DE10302781B4

DE10302781B4 - Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen

Info

Publication number: DE10302781B4
Application number: DE10302781.5A
Authority: DE
Inventors: Peer Kirsch; Andreas Taugerbeck
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2002-02-23
Filing date: 2003-01-24
Publication date: 2015-08-27
Anticipated expiration: 2023-01-25
Also published as: DE10302781A1

Abstract

Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen, bei dem a) ein Bis(alkylthio)carbeniumsalz mit mindestens einem Stickstoffnucleophil umgesetzt wird b) und anschließend, vorzugsweise in situ, die erhaltene Dithioortho-Stickstoffverbindung mit einem Fluorierungsmittel und einem Oxidationsmittel oxidativ fluorodesulfuriert wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen. Ferner werden neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen sowie die entsprechenden Dithioorthocarbonsäure-Stickstoffverbindungen als Zwischenprodukte aufgezeigt.
α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen sind von potentiell großem Interesse für Anwendungen als flüssigkristalline oder mesogene Verbindungen, als pharmazeutische Wirkstoffe, als Agrochemikalien, als technische Hilfsstoffe, als Radikalstarter, als Mono-, Oligo- und Polymere sowie als Ausgangssubstanzen oder strukturelle Bestandteile für die Synthese solcher Verbindungen.
Die bisher bekannten Verfahren zum Aufbau einer -CF₂-N-Gruppe basieren auf der Addition von Stickstoffnucleophilen an fluorierte Olefine (V. G. Poludnenko et al., Chem. Heterocycl. Compd. 1984, 20, 426–430) oder auf der nucleophilen Substitution an aktivierten Halogendifluormethylderivaten (A. Haas et al., Chem. Ber. 1988, 121, 1329–1340; G.-V. Röschenthaler et al., Chem. Commun. 1996, 335–336; G.-V. Röschenthaler et al, J. Fluorine Chem. 1997, 84, 41–44). Diese Methoden erfordern die Verwendung teurer, toxischer oder ozonschädlicher Edukte, wie z. B. CF₂Br₂ oder CF₂Cl₂, oder die Edukte müssen zuerst auf aufwendige Weise unter Verwendung korrosiver oder gefährlicher Reagenzien, wie z. B. SF₄ oder Diethylaminoschwefeltrifluorid, hergestellt werden. Ein weiterer Nachteil dieser Verfahren ist auch, dass etliche α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen nach diesen Verfahren überhaupt nicht synthetisierbar sind.
α,α-Difluoralkyl-Sauerstoffverbindungen, die insbesondere als Flüssigkristalle herausragende Eigenschaften besitzen, sind bekannt. Eine neuere Synthese solcher Verbindungen beruht auf der oxidativen Alkoxydifluorodesulfurierung von Bis(alkylthio)carbenium-Salzen ( DE 100 27 102 A1 sowie P. Kirsch et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2001, 1480–1484). Hierbei wird das Carbenium-Salz in Gegenwart einer Base mit einer mindestens eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindung umgesetzt und anschließend, vorzugsweise in situ, mit einem Fluorierungsmitel und einem Oxidationsmittel oxidativ fluoriert. Nach einer ersten Variante werden die Bis(alkylthio)carbenium-Salze aus den entsprechenden Carbonsäuren oder aktivierten Carbonsäurederivaten erhalten. Gemäß einer zweiten Variante sind die Carbenium-Salze über eine Gleichgewichtsreaktion aus Ketendithioketalen durch Protonierung zugänglich. Die hiernach erhältlichen, eine CF₂O-Brücke aufweisenden flüssigkristallinen Verbindungen zeichnen sich im allgemeinen vorteilhaft durch eine niedrige Rotationsviskosität bei hohen Klärpunkten und niedrigen Schmelzpunkten aus.
1,3-Dithian-2-ylium-tetrafluoroborate werden in J. Klaveness et al., Acta Chem. Scand. B 37 (1983) 687–691 und J. Klaveness et al., Acta Chem. Scand. B 40 (1986) 398–399 offenbart. Einige α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen werden in den folgenden Druckschriften offenbart: V. Poludnenko et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedenii (1984), (4), 524–8; JP 06135869 A ; JP 09227475 A und EP 0 590 834 A1 .
Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen zur Verfügung zu stellen, insbesondere das von einfach zugänglichen Edukten ausgeht, eine Isolierung von Zwischenprodukten nicht erfordert und die Produkte in guten Ausbeuten liefert.
Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen zu beschreiben und vorteilhafte Verwendungen dieser aufzuzeigen.
Die Aufgabe wird mit einem Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche betreffen vorteilhafte Varianten dieses Verfahrens.
Gegenstand der Erfindung ist damit ein Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen, bei dem

a) ein Bis(alkylthio)carbeniumsalz mit mindestens einem Stickstoffnucleophil umgesetzt wird
b) und anschließend, vorzugsweise in situ, die erhaltene Dithioorthocarbonsäure-Stickstoffverbindung mit einem Fluorierungsmittel und einem Oxidationsmittel oxidativ fluorodesulfuriert wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein synthetisch einfacher Zugang zu einer Vielzahl auch strukturell komplexer organischer α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen eröffnet. Solche Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen sind von großem Interesse für Anwendungen als flüssigkristalline oder mesogene Verbindungen, als pharmazeutische Wirkstoffe, als Agrochemikalien, als technische Hilfsstoffe, als Radikalstarter, als Mono-, Oligo- und Polymere sowie als Ausgangssubstanzen oder strukturelle Bestandteile für die Synthese der zuvor angeführten Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine leichte Zugänglichkeit der Bis(alkylthio)carbeniumsalze und der Stickstoffnucleophile als Ausgangsverbindungen aus. Ferner erfolgt die oxidative Fluorodesulfurierung unter sehr milden, leicht basischen Bedingungen und ist daher mit einer Vielzahl von ungeschützten funktionellen Gruppen, z. B. einer Nitril- oder Carbonsäureestergruppe, vereinbar.
Des weiteren ist es von besonderem Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass die Umsetzung ausgehend vom Carbeniumsalz und dem Stickstoffnucleophil zum Produkt in einem Reaktionsgemisch, also ohne Isolierung und Aufreinigung der Zwischenprodukte erfolgen kann. Die hierbei erzielbaren Ausbeuten sind bei geringer Nebenproduktbildung hoch bis sehr hoch.
Ferner betrifft ein Gegenstand der Erfindung neue, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen nach Anspruch 17.
Nachfolgend werden bevorzugte Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.
Im Folgenden besitzen die Gruppen, Substituenten und Indizes die zuvor angegebene Bedeutung, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist. Kommt eine Gruppe, ein Substituent und/oder ein Index mehrfach vor, so kann er gleiche oder verschiedene Bedeutungen annehmen.
Die Bedeutung der Formeln schließt alle Isotope der in den Verbindungen der Formeln gebundenen chemischen Elemente ein. Weisen Verbindungen der Formeln ein oder mehrere chirale Zentren auf, so umfassen die Formeln neben den Racematen auch enantiomerenreine und -angereicherte Formen.
Bevorzugt wird ein Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II
in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Hierin bedeuten:
R¹ einen organischen Rest mit 1 bis 32 C-Atomen, der eine oder mehrere geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkyl- und/oder Alkylengruppen mit 1 bis 15 C-Atomen, die ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen können, und/oder eine oder mehrere Aryl- und/oder Heteroarylgruppen aufweist, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CC-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können,
R², R³ unabhängig voneinander eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen, wobei die beiden Reste R² und R³ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können und
Y^– ein nicht- oder schwach-koordinierendes Anion.
Bevorzugt sind R² und R³ derart miteinander verbrückt, dass die Gruppe
als 4- bis 8-gliedriger Ring, insbesondere als als 5- bis 7-gliedriger Ring der Formel
vorliegt, in der R^4a, R^4b H oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, wobei die Gruppe
eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe ausbilden kann, und m 2, 3 oder 4 ist.
Unter einem Stickstoffnucleophil wird hier eine vorzugsweise organische Verbindung verstanden, die ein oder mehrere nucleophile Stickstoffatome aufweist. Diese Verbindungen addieren mit dem oder den nucleophilen Stickstoffatomen unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen an das Kohlenstoffatom mit positiver (Teil-)Ladung des Bis(alkylthio)carbenium-Ions. Besonders geeignete Stickstoffnucleophile sind insbesondere solche mit einer oder mehreren aciden N-H Gruppen, die auch mit einer Schutzgruppe, beispielsweise einer Silylgruppe, geschützt bzw. maskiert sein können. Die Schutzgruppe wird bei der Addition oder nachfolgend vom nucleophilen N-Atom abgespalten.
Bevorzugt werden Stickstoffnucleophile ausgewählt aus der Gruppe der nachstehenden Formeln IIIa, IIIb und IIIc verwendet,

worin
R⁵, R⁶ unabhängig voneinander eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R⁵, R⁶ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können, und wobei R⁵ auch H bedeuten kann, und wobei R⁶ auch
bedeuten kann,
R⁷ eine der für R⁵, einschließlich H, angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei R⁵, R⁷ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können, und
R⁸ einen Alkyliden-Rest mit 1 bis 32 C-Atomen, der eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen und/oder eine oder mehrere Aryl- und/oder Heteroarylgruppen aufweisen kann, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen unabhängig voneinander durch -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, oder =N-R⁹ bedeutet und
R⁹ eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzt, und
W, W' unabhängig voneinander eine Schutzgruppe, ein Kation oder H bedeuten.
Vorteilhaft werden eine oder zwei Gruppen W, W' ausgewählt, die unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen abspaltbar sind. Bevorzugte Schutzgruppen W sind Silyl- und Stannylschutzgruppen, insbesondere -SiR₃ und -SnR₃, worin die Reste R unabhängig voneinander eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise Alkyl, Alkylaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1 bis 12 C-Atomen. Beispiele bevorzugter Schutzgruppen W sind Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, Trimethylstannyl, Triethylstannyl und Tripropylstannyl.
Weiterhin kann W ein Kation bedeuten, das bevorzugt ein Alkalimetallion, ein Ammonium- oder ein Phosphonium-Ion ist. Hierbei bevorzugte Alkalimetallionen sind Li⁺, Na⁺ und K⁺. Bevorzugte Ammonium- und Phosphonium-Ionen sind R₄N⁺ und R₄P⁺, worin die Reste R unabhängig voneinander eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise Alkyl, Dialkylamino, Alkylaryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1 bis 12 C-Atomen. Beispiele bevorzugter Ammonium- und Phosphoniumionen sind Tetraalkylammonium, Tetraalkylguanidinium, Tetraalkylphosphonium und Tetrakis(dialkylamino)phosphonium. Beispiele bevorzugter Ammonium- und Phosphoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetramethylguanidinium, Tetramethylphosphonium, Tetraethylphosphonium, Tetrakis(dimethylamino)phosphonium.
Bevorzugte Bedeutungen der Reste R⁵ und R⁶, die auch R⁷ und R⁹ annehmen können, sind geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, das ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen kann, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen durch -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können. Weitere bevorzugte Bedeutungen sind Aryl oder Heteroaryl mit 1 bis 10 C-Atomen. R⁵ und R⁶ bzw. R⁵ und R⁷ können jeweils unmittelbar durch ein oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unter Ausbildung eines Heterocyclus miteinander verbunden sein. Dieser Heterocyclus, der cycloaliphatisch oder aromatisch sein kann, kann neben dem die beiden Reste R⁵, R⁶ aufweisenden N-Atom oder neben den die beiden Reste R⁵, R⁷ aufweisenden beiden N-Atomen weitere Heteroatome, insbesondere N, O und/oder S aufweisen, und mit einem oder mehreren weiteren Ringsystemen anelliert sein.
Besonders bevorzugt wird mindestens ein Stickstoffnucleophil, insbesondere gemäß einer der zuvor angeführten Formeln, erfindungsgemäß eingesetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe der Amine, Amide, Imide, Sulfonamide, Sulfonimide, Imine, Hydrazine, Hydrazide, Azide, einschließlich Stickstoff-heterocyclischer Verbindungen, die substituiert und/oder mit einem oder mehreren weiteren Ringsystemen anelliert sein können.
Hierbei bevorzugte Stickstoff-heterocyclische Verbindungen sind Pyrrolidin, 2,3-Dihydropyrrol, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, 1,2-Oxazol, 1,3-Oxazol, Thiazol, Piperidin, 1,2,3,4- und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 1,2-Dihydropyridin, des weiteren auch Aziridin, Azetidin, Dihydroazet, 1H-Azepin, 3H-1,4-Diazepin, Purin, Indol, Phenoxazin, Phenothiazin.
Die Stickstoff-heterocyclischen Verbindungen können ein- oder mehrfach substituiert sein mit geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppen mit 1 bis 15 C-Atomen, die ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen können, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen durch -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können.
Des weiteren können auch Amine gemäß der Formel IIIa, die nicht Stickstoff-heterocyclische Verbindungen darstellen, als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierbei bevorzugte Amine sind Dialkylamine, Alkylarylamine und Diarylamine, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können, und worin W die angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele solcher bevorzugter Amine sind nachfolgend wiedergegeben:
worin Ph Phenyl bedeutet.
Des weiteren können auch Amide und Sulfonamide gemäß der Formel IIIa als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierbei bevorzugte Verbindungen sind N-Alkylamide, N-Arylamide und Alkyl- und Arylsulfonamide, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können, und worin W die angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele solcher bevorzugter Amide und Sulfonamide sind nachfolgend wiedergegeben:

worin R* und R** unabhängig voneinander H oder Alkyl und Hal Halogen, insbesondere F oder Cl, bedeuten.
Des weiteren können auch Imide und Sulfonimide gemäß der Formel IIIa als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierbei bevorzugte Verbindungen sind Dialkylimide, Alkylarylimide, Diarylimide, Diarylsulfonimide, Alkylarylsulfonimide und Dialkylsulfonimide, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können, und worin W die angegebene Bedeutung besitzt. Die beiden Reste R⁵ und R⁶ können unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings mit gegebenenfalls einem oder mehreren anellierten weiteren Ringen verbunden sein. Solche heterocyclischen Imide und Sulfonimide sind bevorzugt Phthalimid, Pyrrolidin-2,5-dion, Pyrrol-2,5-dion und die entsprechenden Sulfonimide, in denen 1 oder 2 CO-Gruppen durch 1 bzw. 2 SO₂-Gruppen ersetzt sind, sowie deren Derivate. Beispiele solcher bevorzugter Imide und Sulfonimide sind nachfolgend wiedergegeben:
Des weiteren können auch Hydrazine und Hydrazide gemäß der Formel IIIa, worin R⁶
bedeutet, als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß eingesetzt werden, wobei hier unter Hydrazide sowohl die 1-Carbonylhydrazine als auch die 1,2-Dicarbonylhydrazine verstanden werden. Hierbei bevorzugte Hydrazine und Hydrazide sind Alkylhydrazine, Arylhydrazine, 1,2-Dialkylhydrazine, 1-Alkyl-2-arylhydrazine, 1,2-Diarylhydrazine, Alkylcarbonsäurehydrazid, Arylcarbonsäurehydrazid, 1,2-Dialkylcarbonsäurehydrazid, 1-Alkylcarbonsäure-2-Arylcarbonsäurehydrazid sowie 1,2-Diarylcarbonsäurehydrazid, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können, und worin W und W' die angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele solcher bevorzugter Hydrazine und Hydrazide sind nachfolgend wiedergegeben: H₅C₂-NH-NH-C₂H₅ Ph-NH-NH-Ph CF₃CH₂-NHNH₂ H₃C-NH-NH-C₂H₅ Ph-NHNH₂

worin Ph Phenyl bedeutet.
Ferner können auch Imine gemäß der Formel IIIb als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierbei bevorzugte nicht heterocyclische Imine sind Dialkylimine, Alkylarylimine und Diarylimine, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können, und worin W die angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele solcher bevorzugter Imine sind nachfolgend wiedergegeben:
Darüber hinaus können auch Azide gemäß der Formel IIIc erfindungsgemäß als Stickstoffnucleophile eingesetzt werden. Bevorzugte Azide sind Silylazide, insbesondere Trialkylsilylazide, Dialkylarylsilylazide, Alkyldiarylsilylazide und Triarylsilylazide, worin die Arylgruppen und/oder Alkylgruppen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, unabhängig voneinander 1 bis 12 C-Atomen aufweisen und gegebenenfalls substituiert, insbesondere ein- oder mehrfach fluoriert, sein können. Beispiele bevorzugte Azide sind Trimethylsilylazid, Triethylsilylazid, Tripropylsilylazid, tert-Butyl-dimethylsilylazid und Dimethylphenylsilylazid.
Die zuvor angeführten Beispiele mit einer N-H Gruppe können jeweils auch als N-W Gruppe, worin W eine der angegebenen Bedeutungen, außer H, besitzt, bevorzugt eine Silylschutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl, vorliegen.
Die Umsetzung eines Bis(alkylthio)carbeniumsalzes der Formel II mit einem Stickstoffnucleophil der Formel IIIa ergibt erfindungsgemäß eine α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindung der Formel Ia
worin R¹, R⁵ und R⁶ die angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wird zur Umsetzung ein Stickstoffnucleophil der Formel IIIb eingesetzt, so wird erfindungsgemäß eine α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindung der Formel Ib erhalten
erhalten, worin R¹ und R⁸ die angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Werden Azide der Formel IIIc als Stickstoffnucleophile erfindungsgemäß umgesetzt, so werden α,α-Difluorazide der Formel Ic
erhalten, worin R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
In dem Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II ist Y^– bevorzugt ein Halogenid, Tetrafluoroborat, Hexafluorophosphat, Perchlorat oder Alkyl- oder Arylcarboxylat oder Alkyl- oder Arylsulfonat-Anion, wobei in den Alkyl- oder Arylgruppen ein, mehrere oder alle H-Atome durch Fluor oder Chlor substituiert sein können.
Als Oxidationsmittel können übliche Oxidationsmittel verwendet werden. Bevorzugt wird als Oxidationsmittel eine Verbindung eingesetzt, die Haloniumäquivalente freisetzt. Beispielhafte Oxidationsmittel sind N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Dibromisocyanursäure, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydanthoin, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt ist Brom, da sich die entstehenden Bromide leicht abtrennen lassen. Ebenfalls geeignet sind auch SO₂Cl₂, SO₂ClF, Chloramin T, Nitrosonium- und Nitroniumsalze, beispielsweise NO⁺BF₄ ^–. Die Nitrosonium- und Nitroniumsalze lassen sich gegebenenfalls auch in situ aus geeigneten Vorstufen, beispielsweise aus anorganischen oder organischen Nitriten und/oder Nitraten, herstellen.
Als Fluorierungsmittel können übliche Fluorierungsmittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird das Fluorierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe die gebildet ist von Fluorwasserstoff, aliphatischen und aromatischen Amin-Fluorwasserstoff-Komplexen, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet ist von Pyridin-, Triethylamin-, Melamin-, Polyvinylpyridin-Fluorwasserstoff-Komplexen.
Die einzusetzende Lösung des Stickstoffnucleophils enthält unmittelbar das gewünschte Stickstoffnucleophil, seine protonierte Form, ein lösliches Salz dieses und/oder eine Form, die eine Schutzgruppe, beispielsweise einem N-Silyl-Derivat, aufweist.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Bis(alkylthio)carbeniumsalz zu dem Stickstoffnucleophil vorzugsweise in einem Molverhältnis im Bereich von 3:1 bis 1:3, insbesondere im Bereich von 1,5:1 bis 1:1,5 eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert nicht zwingend den Einsatz einer zusätzlichen Base. Für den Fall, dass in dem einzusetzenden Stickstoffnucleophil die Gruppe W H bedeutet, hat es sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, das Bis(alkylthio)carbeniumsalz in Gegenwart mindestens einer Base mit dem mindestens einen Stickstoffnucleophil umzusetzen. Es ist auch möglich, bei der Verwendung von Stickstoffnucleophilen, in denen der Gruppe W eine andere Bedeutung als H zukommt, ebenfalls die Umsetzung des Carbeniumsalzes in Gegenwart mindestens einer Base durchzuführen. Hierzu vorteilhaft geeignete Basen sind organische Stickstoffbasen, insbesondere tertiäre aliphatische und/oder aromatische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Pyridin-Derivate. Die Base wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 2:1 bezogen auf das Stickstoffnucleophil eingesetzt.
Eine beispielhafte Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden angegeben. Eine Lösung des Bis(alkylthio)carbeniumsalzes wird mit einer Lösung des Stickstoffnucleophils und gegebenenfalls mindestens einer Base versetzt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von –100 bis +50°C, insbesondere von –70 bis etwa 25°C. Als geeignete Lösungsmittel kommen insbesondere polare Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische in Frage, beispielsweise Ether oder Halogenalkane, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und/oder Trichlormethan.
Durch Umsetzung der Bis(alkylthio)carbeniumsalze mit dem Stickstoffnucleophil entstehende Zwischenprodukte, wie Dithioorthocarbonsäure-Stickstoffverbindungen, werden im allgemeinen nicht isoliert, sondern in dem Reaktionsgemisch direkt oxidativ zur α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindung desulfuriert.
Hierzu wird das Reaktionsgemisch mit dem Fluorierungsmittel und dem Oxidationsmittel versetzt. Vorteilhaft wird hiernach die Temperatur des Gemisches erhöht, beispielsweise auf –30°C bis 50°C. Die erhaltene α,α-Difluoralkylverbindung kann nach dem Fachmann geläufigen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation und/oder chromatographisch, aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Die Bis(alkylthio)carbeniumsalze als Edukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind nach bekannten Methoden leicht zugänglich.
Gemäß einer ersten Variante wird das Bis(alkylthio)carbeniumsalz durch Kondensation mindestens einer organischen Thiol- oder Dithiolverbindung, wobei letztere bevorzugt ist, mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat erhalten. Geeignete Carbonsäurederivate sind beispielsweise Carbonsäurehalogenide, Carbonsäurepseudohalogenide, Carbonsäuresulfonylate, welche geeignet substituiert sind, beispielsweise ein Trifluormethansulfonylat. Weiter können verwendet werden Carbonsäureanhydride und Alkyl- bzw. Phenylcarbonsäureester. Die Carbenium-Salze fallen in sauberer Form aus der Reaktionslösung aus und können ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
Bevorzugt besitzt die Carbonsäure oder das Carbonsäurederivat die Formel VII
worin
R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt,
X OH, F, Cl, OQ, OSO₂-Q oder OCO-R¹ bedeutet und
Q einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet.
Bevorzugte Reste Q sind Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor substituiert sein können, oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch gegebenenfalls fluoriertes Alkyl und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, NO₂, CN und/oder Halogen substituiert sein kann. Besonders bevorzugt ist Q ausgewählt aus der Gruppe CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₃, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, C₄F₉, C₅F₁₁, C₆F₁₃, Phenyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Nitrophenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, wobei die in 4-Position substituierten Phenyl-Derivate bevorzugt sind.
Ebenfalls bevorzugt besitzt die mindestens eine Thiol- oder Dithiolverbindung die Formeln R²-SH und/oder R³-SH, wobei R² und R³ identisch oder verschieden die zuvor angebene Bedeutung haben und durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen miteinander verbunden sein können.
Gemäß einer bevorzugten zweiten Variante wird das Carbeniumsalz durch Addition einer Säure an ein Ketendithioketal erhalten. So ist das Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II durch Addition einer Säure HY, worin Y die zuvor angegebene Bedeutung hat, an ein Ketenditihioketal der Formel IV
erhältlich. In der Formel IV besitzen R², R³ die zuvor genannten Bedeutungen und R, R' haben unabhängig voneinander derart eine der zuvor für R¹ angegebenen Bedeutungen, einschließlich H, dass die Gruppe
die selbe Bedeutung wie R¹ besitzt.
Die Säure wird in etwa äquimolarer Menge bezogen auf die umzusetzenden Ketendithioketal-Einheiten eingesetzt. Die Umsetzung mit der Säure HY erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von –80 bis +30°C in einem inerten polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie sie bereits zuvor beispielhaft genannt wurden. Hierbei besonders bevorzugte Säuren HY sind Trifluormethansulfonsäure und ein Tetrafluoroborsäure-Diethyletherkomplex.
Ein Vorteil dieser vom Ketendithioketal ausgehenden Verfahrensvariante ist die bereits unter sehr schonenden Bedingungen durchführbare Säureaddition an die Ketendithioketale. Hierdurch sind Bis(alkylthio)carbeniumsalze zugänglich, die empfindliche funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Ester, Nitrile oder Ketale, enthalten.
Ferner besitzt diese Variante den Vorteil, dass die Bildung des Bis(alkylthio)carbeniumsalzes durch Addition der Säure an das Ketendithioketal reversibel ist. Bei Einsatz von in 4-Stellung substituierten Cyclohexylidenketendithioketalen lassen sich daher mit sehr hoher Selektivität die gegenüber der cis-Konfiguration thermodynamisch günstigeren transsubstituierten Cyclohexanderivate des Bis(alkylthio)carbeniumsalzes und damit trans-substituierte Cyclohexanverbindungen mit einer α,α-Difluoralkyl-Stickstoff-Funktion erhalten.
Zur Equilibrierung zum thermodynamisch günstigeren Isomer ist es daher vorteilhaft, das Reaktionsgemisch aus Ketendithioketal, Säure und entsprechendem Carbeniumsalz eine längere Zeit, insbesondere 10 Minuten bis 6 Stunden oder auch länger, bei einer Temperatur von –80 bis +50°C, insbesondere von 0 bis +30°C, zu rühren.
Die sich an die Umsetzung des Ketendithioketals anschließenden Syntheseschritte werden vorzugsweise in situ, also unter Verwendung des Reaktionsgemisches der ersten Umsetzung und damit ohne Isolierung des Carbeniumsalzes durchgeführt.
Gemäß einer weiteren Verfahrensvariante wird das Ketendithioketal aus einer Carbonylverbindung erhalten. Zum Erhalt eines Ketendithioketals der Formel IV wird eine Carbonylverbindung der Formel V
eingesetzt, in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen.
R und R' können unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe
miteinander verbunden sein. Beispiele cyclischer Verbindungen der Formel V sind Cyclohexanon und in 4-Stellung substituierte Cyclohexanon-Derivate.
Die Carbonylverbindung kann auch zwei oder mehr Carbonylfunktionen aufweisen. Beispiele hiefür sind Cyclohexan-1,4-dion und zwei Cyclohexanon-Gruppen aufweisende Verbindungen. Gemäß einer ersten Untervariante können alle Carbonylfunktionen zu Ketendithioketal-Funktionen und weiter zu α,α-Difluoralkyl-Stickstoff-Funktionen erfindungsgemäß umgewandelt werden. Gemäß einer zweiten Untervariante wird vor der Umsetzung eine oder mehrere Carbonylfunktionen als Ketal geschützt, wobei mindestens eine Carbonylgruppe zur Umsetzung zum Ketendithioketal ungeschützt bleibt. Die hieraus erfindungsgemäß zugänglichen α,α-Difluoralkylverbindungen weisen neben der α,α-Difluoralkyl-Stickstoff-Gruppe ein oder mehrere Carbonylfunktionen, gegebenenfalls geschützt als Ketal auf. Die freie Carbonyl-Funktion kann vorteilhaft zum Aufbau einer gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe verwendet werden.
Die Ketendithioketale sind aus den Carbonylverbindungen nach an sich bekannten Verfahren auf einfache Weise und in hohen Ausbeuten zugänglich. Beispielhaft sei hier D. J. Ager, Org. React. 1990, 38, 1–223, insbesondere die Seiten 63, 95 und 96 genannt. Von Vorteil ist es, dass die Carbonylverbindungen zusätzlich säurelabile Substituenten, beispielsweise Ketale oder Acetale zur Maskierung von Carbonylfunktionen, enthalten können. Ferner sind die hieraus erhältlichen Ketenthioketale in der Regel durch ihre guten Kristallisationseigenschaften gut zu reinigen, wobei dennoch eine gute Löslichkeit in üblichen organischen Lösungsmitteln gegeben ist.
Ein hierbei bevorzugtes Verfahren ist die Umsetzung einer Carbonylverbindung mit einem 2-Silyl-1,3-dithian, das substituiert sein kann. Besonders bevorzugt ist hierbei der Einsatz von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer deprotonierenden Verbindung, wie Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium. Ein vorteilhafter Bereich der Reaktionstemperatur ist –130 bis 0°C. Geeignete Lösungsmittel sind die zuvor angegebenen Lösungsmittel bzw. Gemische.
Das nachfolgende Reaktionsschema 1 stellt Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgehend von der Carbonylverbindung der Formel V dar. Die Carbonylverbindung wird hierzu in das Ketendithioketal der Formel IV überführt, das durch Addition der Säure HY in das Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II' umgesetzt wird. Das Bis(alkylthio)carbeniumsalz kann mit unterschiedlichen Stickstoffnucleophilen erfindungsgemäß weiter umgesetzt werden. In dem Schema 1 sind die Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung der Formel IIIa zu einer α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindung der Formel I'a, die Umsetzung mit einer Stickstoffverbindung der Formel IIIb zu einer α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindung der Formel I'b sowie mit einem Azid der Formel IIIc zu einem α,α-Difluoralkylazid der Formel I'c veranschaulicht. Reaktionsschema 1:
Die Formeln I'a, I'b, I'c und II' sind für den Fall, dass die Gruppe
die selbe Bedeutung wie R¹ besitzt, mit den Formeln Ia, Ib, Ic bzw. II identisch.
Die gesamte Umsetzung ausgehend von der Carbonylverbindung der Formel V bis zu den α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen erfolgt besonders bevorzugt als sogenanntes Eintopfverfahren, d. h. ohne Isolierung und Aufreinigung von Zwischenprodukten.
Insbesondere zur Herstellung flüssigkristalliner oder mesogener Verbindungen oder Ausgangssubstanzen für die Synthese solcher Verbindungen werden vorzugsweise Bis(alkylthio)carbeniumsalze bzw. deren Vorstufen mit Resten R¹ verwendet, die eine Bedeutung gemäß der Formel Ia
besitzen, in der
R^a H, Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ oder Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -E- und/oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder worin auch ein oder mehrere H-Atome durch Halogen und/oder -CN ersetzt sein können, bedeutet,
E CL=CL' oder CHL-CHL',
L, L' jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, F, Cl, Br, CF₃ oder CN bedeutet,
Z -O-CO-, -CO-O-, -C₂H₄-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CF₂-CF₂-, -(CF₂)₃-, -(CF₂)₄-, -CH₂-O-, -CF₂-O-, -O-CH₂-, -O-CF₂-, -CH=CH-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF-, -C≡C- oder eine Einfachbindung,
A 1,4-Phenylen, worin eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, 1,4-Cyclohexylen, worin ein oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch O und/oder S ersetzt sein können, 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Bicyclo(2,2,2)octylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6-diyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6-diyl oder Thiophen-2,5-diyl, wobei in diesen Gruppen ein oder mehrere H-Atome substituiert sein können durch Halogen, -CN und/oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogeniertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und
r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, wobei mehrfach vorkommende Gruppen A und/oder Z gleiche oder verschiedene Bedeutungen besitzen können.
Vorzugsweise ist r größer gleich 1, insbesondere 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 2 oder 3.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von A sind 1,4-Phenylen, das ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiert sein kann, trans-1,4-Cyclohexylen, Tetrahydropyran-2,5-diyl und 1,3-Dioxan-2,5-diyl, für die nachfolgend der Einfachheit halber die Abkürzungen Phe, Cyc, Thp bzw. Dio verwendet werden.
Der Begriff 1,3-Dioxan-2,5-diyl umfasst jeweils die beiden Stellungsisomeren
Der Begriff Tetrahydropyran-2,5-diyl umfasst jeweils die beiden Stellungsisomeren

Folgende Reste R¹ der Teilformeln Ia.1 bis Ia.84 sind bevorzugt:

R^a-	Ia.1
R^a-Cyc-	Ia.2
R^a-Phe-	Ia.3
R^a-Thp-	Ia.4
R^a-Dio-	Ia.5
R^a-Cyc-Cyc-	Ia.6
R^a-Cyc-Phe-	Ia.7
R^a-Cyc-Thp-	Ia.8
R^a-Cyc-Dio-	Ia.9
R^a-Phe-Cyc-	Ia.10
R^a-Phe-Phe-	Ia.11
R^a-Phe-Thp-	Ia.12
R^a-Phe-Dio-	Ia.13
R^a-Thp-Cyc-	Ia.14
R^a-Thp-Phe-	Ia.15
R^a-Dio-Cyc-	Ia.16
R^a-Dio-Phe-	Ia.17
R^a-Cyc-Z-Cyc-	Ia.18
R^a-Cyc-Z-Phe-	Ia.19
R^a-Cyc-Z-Thp-	Ia.20
R^a-Cyc-Z-Dio-	Ia.21
R^a-Phe-Z-Cyc-	Ia.22
R^a-Phe-Z-Phe-	Ia.23
R^a-Phe-Z-Thp-	Ia.24
R^a-Phe-Z-Dio-	Ia.25
R^a-Thp-Z-Cyc-	Ia.26
R^a-Thp-Z-Phe-	Ia.27
R^a-Dio-Z-Cyc-	Ia.28
R^a-Dio-Z-Phe-	Ia.29
R^a-Cyc-Cyc-Cyc-	Ia.30
R^a-Cyc-Cyc-Phe-	Ia.31
R^a-Cyc-Cyc-Thp-	Ia.32
R^a-Cyc-Cyc-Dio-	Ia.33
R^a-Cyc-Phe-Cyc-	Ia.34
R^a-Cyc-Phe-Phe-	Ia.35
R^a-Cyc-Phe-Dio-	Ia.36
R^a-Cyc-Thp-Cyc-	Ia.37
R^a-Cyc-Thp-Phe-	Ia.38
R^a-Cyc-Dio-Cyc-	Ia.39
R^a-Cyc-Dio-Phe-	Ia.40
R^a-Phe-Cyc-Cyc-	Ia.41
R^a-Phe-Cyc-Phe-	Ia.42
R^a-Phe-Cyc-Dio-	Ia.43
R^a-Phe-Phe-Cyc-	Ia.44
R^a-Phe-Phe-Phe-	Ia.45
R^a-Phe-Phe-Dio-	Ia.46
R^a-Phe-Dio-Cyc-	Ia.47
R^a-Phe-Dio-Phe-	Ia.48
R^a-Thp-Cyc-Cyc-	Ia.49
R^a-Thp-Cyc-Phe-	Ia.50
R^a-Thp-Phe-Cyc-	Ia.51
R^a-Thp-Phe-Phe-	Ia.52
R^a-Dio-Cyc-Cyc-	Ia.53
R^a-Dio-Cyc-Phe-	Ia.54
R^a-Dio-Phe-Cyc-	Ia.55
R^a-Dio-Phe-Phe-	Ia.56
R^a-Cyc-Z-Cyc-Z-Cyc-	Ia.57
R^a-Cyc-Z-Cyc-Z-Phe-	Ia.58
R^a-Cyc-Z-Cyc-Z-Thp-	Ia.59
R^a-CyC-Z-Cyc-Z-Dio-	Ia.60
R^a-Cyc-Z-Phe-Z-Cyc-	Ia.61
R^a-Cyc-Z-Phe-Z-Phe-	Ia.62
R^a-Cyc-Z-Phe-Z-Thp-	Ia.63
R^a-Cyc-Z-Phe-Z-Dio-	Ia.64
R^a-Cyc-Z-Dio-Z-Cyc-	Ia.65
R^a-Cyc-Z-Dio-Z-Phe-	Ia.66
R^a-Phe-Z-Cyc-Z-Cyc-	Ia.67
R^a-Phe-Z-Cyc-Z-Phe-	Ia.68
R^a-Phe-Z-Cyc-Z-Thp-	Ia.69
R^a-Phe-Z-Cyc-Z-Dio-	Ia.70
R^a-Phe-Z-Phe-Z-Cyc-	Ia.71
R^a-Phe-Z-Phe-Z-Phe-	Ia.72
R^a-Phe-Z-Phe-Z-Thp-	Ia.73
R^a-Phe-Z-Phe-Z-Dio-	Ia.74
R^a-Phe-Z-Dio-Z-Cyc-	Ia.75
R^a-Phe-Z-Dio-Z-Phe-	Ia.76
R^a-Dio-Z-Cyc-Z-Cyc-	Ia.77
R^a-Dio-Z-Cyc-Z-Phe-	Ia.78
R^a-Dio-Z-Phe-Z-Cyc-	Ia.79
R^a-Dio-Z-Phe-Z-Phe-	Ia.80
R^a-Thp-Z-Cyc-Z-Cyc-	Ia.81
R^a-Thp-Z-Cyc-Z-Phe-	Ia.82
R^a-Thp-Z-Phe-Z-Cyc-	Ia.83
R^a-Thp-Z-Phe-Z-Phe-	Ia.84

Besonders bevorzugt sind die Reste R¹ der Teilformeln Iaa.1 bis Iaa.17, worin -(F) einen optionalen Fluor-Substituenten, d. h. H oder F, bedeutet.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R^a sind F, Cl, CN oder Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen oder Alkenyl oder Alkenyloxy mit 2 bis 8 C-Atomen, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxyreste auch ein- oder mehrfach halogeniert, insbesondere fluoriert sein können.
Bevorzugte Bedeutungen von Z sind -O-CO-, -CO-O-, -C₂H₄-, -CF₂-CF₂-, -CH₂-O-, -CF₂-O-, -O-CH₂-, -O-CF₂-, -CH=CH-, -C≡- oder eine Einfachbindung.
Im Falle der Bedeutung Alkyl in den vorstehend oder nachfolgend angegebenen Gruppen oder Substituenten, insbesondere in Q, R, R', R^a, R¹ bis R⁷, R⁹, kann der Alkyl-Rest linear oder verzweigt sein. Bevorzugt, insbesondere in R^a, besitzt er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome. Bevorzugt ist er linear und bedeutet daher besonders Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Ein verzweigter Alkylrest kann chiral oder achiral sein. Bevorzugte chirale Alkylreste sind 2-Butyl (=1-Methylpropyl), 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethylhexyl, 2-Propylpentyl, 2-Octyl. Bevorzugte achirale Alkylreste sind Isopropyl, Isobutyl (=Methylpropyl), Isopentyl (=3-Methylbutyl). Die Alkylreste können in der angegebenen Weise substituiert sein.
Im Falle der Bedeutung Alkoxy in den vorstehend oder nachfolgend angegebenen Gruppen oder Substituenten, insbesondere in R^a, kann der Alkoxy-Rest linear oder verzweigt sein. Bevorzugt ist er linear und besitzt 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome und bedeutet daher besonders Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy oder Octoxy, des weiteren Nonoxy, Decoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy oder Tetradecoxy.
Die Bezeichnung Halogen bedeutet F, Cl, Br oder I. Sind in einer Gruppe oder einem Rest ein oder mehrere H-Atome durch Halogen ersetzt, so bedeutet Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor.
Im Falle der Bedeutung Alkenyl in den vorstehend oder nachfolgend angegebenen Gruppen oder Substituenten, insbesondere in R^a, kann der Alkenylrest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 2 bis 8 C-Atome. Er bedeutet demnach besonders Vinyl, Prop-1- oder Prop-2-enyl, But-1-, 2- oder But-3-enyl, Pent-1-, 2-, 3- oder Pent-4-enyl, Hex-1-, 2-, 3-, 4- oder Hex-5-enyl, Hept-1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder Hept-6-enyl oder Oct-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder Oct-7-enyl.
Im Falle der Bedeutung Alkenyloxy in den vorstehend oder nachfolgend angegebenen Gruppen oder Substituenten, insbesondere in R^a, kann der Alkenyloxyrest geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und bedeutet demnach insbesondere Vinyloxy, Prop-1- oder Prop-2-enyloxy, But-1-, 2- oder But-3-enyloxy, Pent-1-, 2-, 3- oder Pent-4-enyloxy, Hex-1-, 2-, 3-, 4- oder Hex-5-enyloxy, Hept-1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder Hept-6-enyloxy oder Oct-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder Oct-7-enyloxy.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen gemäß der zuvor angegebenen Formeln Ic.
Ferner werden die als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens auftretenden Dithioorthocarbonsäure-Stickstoffverbindungen, insbesondere die Dithioortho-amide, -imide, -sulfonamide, -sulfonimide, -hydrazide und -azide, vorzugsweise solche gemäß der nachfogenden Formeln VIa, VIb und VIc offenbart. Diese Zwischenprodukte können jeweils zu den bereits beschriebenen Produkten der Formeln Ia, Ib bzw. Ic fluorodesulfuriert werden.
In den Formeln VIa, VIb und VIc besitzen R¹, R², R³, R⁵, R⁶ und R⁸ die angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugt sind diejenigen α,α-Difluoralkyl-Stickstoffverbindungen und Dithioortho-Stickstoffverbindungen, die mindestens eine der zuvor als bevorzugt beschriebenen Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes aufweisen. Hierbei besonders bevorzugt sind die Difluoralkylverbindungen und Dithioortho-Verbindungen, in denen R¹ eine Bedeutung gemäß der zuvor angegebenen Formel Ia, insbesondere der hierzu angegebenen bevorzugten Teilformeln besitzt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Es wird die Abkürzung DBH für 1,3-Dibrom-5,5-dimethyihydanthoin verwendet.
Ausführungsbeispiele
1. Beispiel
30 mmol Imidazol 11 und 36 mmol Triethylamin werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt und eine Lösung von 20 mmol des Dithianyliumtriflats 10 in 100 ml Dichlormethan zügig zugetropft. Man läßt noch 15 min rühren und kühlt auf –70°C ab. Anschließend werden 100 mmol Triethylamin-trishydrofluorid hinzugegeben und dann innerhalb von 30 min portionsweise eine Suspension von 100 mmol DBH in 40 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nach weiterem Rühren über 1.75 h wird das Reaktionsgemisch bis auf –20°C aufgetaut und die so erhaltene gelbe Lösung auf 500 ml eiskalte Natronlauge (ca. 1 M) gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden wie üblich aufgearbeitet unter Erhalt eines schwach gelben Feststoffs 12 (Schmelzpunkt 45°C).
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = 7,56 (s, 1H, imidazole-2-H); 7,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ar-H); 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ar-H), 7,10–7,07 (m, 2H, imidazole-4,5-H); 2,60–2,49 (mc, 1H); 1,94–1,75 (m, 4H); 1,57–0,97 (m, 13H); 0,90 (t, J = 5,1 Hz, 3H, CH₃).
¹⁹F NMR (280 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = –71,8 (s, 2F, CF₂N).
MS (EI): m/z (%) = 346 [M⁺] (12), 279 [M⁺-C₃H₃N₂] (100), 153 (11), 127 (25).
HR-MS (EI): C₂₁H₂₈F₂N₂: berechnet 346,222056; exp. 346,223183.
2. Beispiel
27 mmol des Dithianyliumtriflats 20 werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, 40 mmol Trimethylsilylazid 21 hinzugeben und bei –70°C 3,3 ml Triethylamin-trishydrofluorid zugetropft. Nach 90 min werden weitere 22 ml Triethylamin-trishydrofluorid hinzugetropft, 10 min gerührt und anschließend portionsweise eine Suspension von 133 mmol DBH in 70 ml Dichlormethan innerhalb von 60 min hinzugeben. Man läßt noch 90 min rühren, lässt bis auf –20°C erwärmen und gibt den Ansatz auf eine eiskalte Mischung von 500 ml 2 M Natronlauge und 50 ml Natriumhydrogensulfitlösung (Gehalt 39%). Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden wie üblich aufgearbeitet. Das Produkt 22 kristallisiert bei etwa 8°C und weist bei etwa 13°C einen Phasenübergang einer smektischen in die nematische Phase auf, wobei der Klärpunkt bei etwa 61°C liegt.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = 1,93–1,62 (m, 4H); 1,35–0,75 (m, 23H).
¹⁹F NMR (280 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = –81,3 (d, J = 9,7 Hz, 2F, CF₂O).
MS (EI): m/z (%) = 299 [M⁺] (0,1); 271 [M⁺-N₂] (28); 242 (27); 229 (22); 188 (26); 174 (100); 161 (47); 148 (27); 125 (25).
HR-MS (EI): C₁₆H₂₇F₂N₃: berechnet 299,217305; exp. 299,217803; C₁₆H₂₇F₂N: berechnet 271,211157; exp. 271,211036.
3. Beispiel
27 mmol des Dithianyliumtriflats 30 werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, 40 mmol Trimethylsilylazid 31 hinzugeben und unter Eiskühlung 40 mmol Tetrabutylammoniumfluorid (1 molar in Tetrahydrofuran) zugetropft. Es wird noch 1 h bei 0°C gerührt, auf –70°C gekühlt, 133 mmol Triethylamin-trishydrofluorid hinzugetropft und anschließend portionsweise eine Suspension von 133 mmol DBH in 50 ml Dichlormethan innerhalb von 45 min hinzugegeben. Nach weiteren 90 min Rühren, wird auf –20°C erwärmt und der Ansatz auf eine eiskalte Mischung von 500 ml 1 M Natronlauge und 50 ml Natriumhydrogensulfitlösung (Gehalt 39%) gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 1 M Natronlauge alkalisch eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden wie üblich aufgearbeitet. Das Produkt 22 liegt als farblose Kristalle vor und zeigt bei 44°C einen Übergang von der kristallinen in die nematische Phase auf.
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = 7,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ar-H); 7,27 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ar-H); 2,55–2,44 (mc, 1H); 1,92–1,83 (m, 4H); 1,52–0,97 (m, 18H); 0,93 (t, J = 5,1 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃).
¹⁹F NMR (280 MHz, CDCl₃, 303 K): δ = –67,9 (s, 2F, CF₂O).
MS (EI): m/z (%) = 293 [M⁺] (45); 251 [M⁺-N₃] (100), 195 (15), 153 (21), 127 (18).
HR-MS (EI): C₁₆H₂₁F₂N₃: berechnet 293,170354; exp. 293,170746.
IR (KBr): stärkste Absorption bei 2923, 2130 und 1310 cm^–1.
Analog zu den vorherigen Ausführungsbeispielen werden auch folgende Verbindungen erhalten:

Claims

Verfahren zur α,α-Difluoralkylierung von Stickstoffnucleophilen, bei dem a) ein Bis(alkylthio)carbeniumsalz mit mindestens einem Stickstoffnucleophil umgesetzt wird b) und anschließend, vorzugsweise in situ, die erhaltene Dithioortho-Stickstoffverbindung mit einem Fluorierungsmittel und einem Oxidationsmittel oxidativ fluorodesulfuriert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II
verwendet wird, worin R¹ einen organischen Rest mit 1 bis 32 C-Atomen, der eine oder mehrere geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkyl- und/oder Alkylengruppen mit 1 bis 15 C-Atomen, die ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen können, und/oder eine oder mehrere Aryl- und/oder Heteroarylgruppen aufweist, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen durch -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, bedeutet und R², R³ unabhängig voneinander eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die beiden Reste R² und R³ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können und Y^– ein nicht- oder schwach-koordinierendes Anion ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Stickstoffnucleophil der Formel IIIa
oder ein Stickstoffnucleophil der Formel IIIb W-N=R⁸ IIIb oder ein Stickstoffnucleophil der Formel IIIc
verwendet wird, worin R⁵, R⁶ unabhängig voneinander eine der in Anspruch 1 für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R⁵, R⁶ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können, und wobei R⁵ auch H bedeuten kann, und wobei R⁶ auch
bedeuten kann, R⁷ eine der für R⁵, einschließlich H, angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei R⁵, R⁷ durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen unmittelbar miteinander verbunden sein können, und R⁸ einen Alkyliden-Rest mit 1 bis 32 C-Atomen bedeutet, der eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen und/oder eine oder mehrere Aryl- und/oder Heteroaryl-gruppen aufweisen kann, worin ein oder mehrere H-Atome durch Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ und/oder -NO₂ und/oder eine oder mehrere -CH₂-Gruppen durch -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -O-, -S- und/oder -SO₂- und/oder eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, oder =N-R⁹ bedeutet und R⁹ eine der in Anspruch 1 für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzt und W, W' unabhängig voneinander eine Schutzgruppe, ein Kation oder H bedeuten.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Stickstoffnucleophil ausgewählt ist aus der Gruppe der Amine, Amide, Imide, Sulfonamide, Sulfonimide, Imine, Hydrazine, Hydrazide, Azide, einschließlich Stickstoff-heterocyclischer Verbindungen, die substituiert und/oder mit einem oder mehreren weiteren Ringsystemen anelliert sein können.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das W, W' unabhängig voneinander eine Silylschutzgruppe, eine Stannylschutzgruppe, ein Alkalimetallion, ein Ammonium-Ion, ein Phosphonium-Ion oder H bedeuten.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y^– ein Halogenid, Tetrafluoroborat, Hexafluorophosphat, Perchlorat, Alkyl- oder Arylcarboxylat oder Alkyl- oder Arylsulfonat-Anion ist, wobei in den Alkyl- oder Arylgruppen ein, mehrere oder alle H-Atome durch Fluor oder Chlor substituiert sein können.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel eine Verbindung ist, die Haloniumäquivalente freisetzt, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe Dimethyldibromhydanthoin, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Dibromisocyanursäure, Chlor, Brom, SO₂Cl₂, SO₂ClF, Nitrosonium- und Nitroniumsalze, organische und anorganische Nitrite, Chloramin T.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Fluorierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe Fluorwasserstoff, aliphatische und aromatische Amin-Fluorwasserstoff-Komplexe, insbesondere Pyridin-, Triethylamin-, Melamin-, Polyvinylpyridin-Fluorwasserstoff-Komplexe.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis(alkylthio)carbeniumsalz in Gegenwart mindestens einer Base mit dem mindestens einen Stickstoffnucleophil umgesetzt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis(alkylthio)carbeniumsalz durch Kondensation mindestens einer organischen Thiol- oder Dithiolverbindung mit einer Carbonsäure oder einem Carbonsäurederivat erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure oder das Carbonsäurederivat die Formel VII
besitzt, worin R¹ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, X OH, F, Cl, OQ, OSO₂-Q oder OCO-R¹ bedeutet und Q einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 1 bis 15 C-Atomen bedeutet und die mindestens eine Thiol- oder Dithiolverbindung die Formeln R²-SH und/oder R³-SH besitzt, wobei R² und R³ identisch oder verschieden die in Anspruch 2 angebene Bedeutung haben und durch eine oder mehrere Einfach- und/oder Doppelbindungen miteinander verbunden sein können.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis(alkylthio)carbeniumsalz durch Addition einer Säure an ein Ketendithioketal erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Bis(alkylthio)carbeniumsalz der Formel II durch Addition einer Säure HY, worin Y die in Anspruch 2 oder 6 angegebene Bedeutung hat, an ein Ketendithioketal der Formel IV
worin R² und R³ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen und R, R' unabhängig voneinander derart eine der in Anspruch 2 für R¹ angegebenen Bedeutungen, einschließlich H, besitzen, dass die Gruppe
die selbe Bedeutung wie R¹ besitzt, erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketendithioketal aus einer Carbonylverbindung durch Umsetzung mit einer oder mehreren organischen Thiol- oder Dithiolverbindungen erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonylverbindung die Formel V
besitzt, worin R und R' die in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R¹ eine Bedeutung gemäß der Formel X
besitzt, in der R^a H, Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -E- und/oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder worin auch ein oder mehrere H-Atome durch Halogen und/oder -CN ersetzt sein können, bedeutet, E CL=CL' oder CHL-CHL', L, L' jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF₃, CN und/oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, bedeutet, Z -O-CO-, -CO-O-, -C₂H₄-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CF₂-CF₂-, -(CF₂)₃-, -(CF₂)₄-, -CH₂-O-, -CF₂-O-, -O-CH₂-, -O-CF₂-, -CH=CH-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF-, -C≡C- oder eine Einfachbindung, A 1,4-Phenylen, worin eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, 1,4-Cyclohexylen, worin ein oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch O und/oder S ersetzt sein können, 1,4-Cyclohexenylen, 1,4-Bicyclo(2,2,2)octylen, Piperidin-1,4-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Decahydronaphthalin-2,6-diyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,6-diyl oder 2,5-Thiophendiyl, wobei in diesen Gruppen ein oder mehrere H-Atome substituiert sein können durch Halogen, -CN und/oder durch gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogeniertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, wobei mehrfach vorkommende Gruppen A und/oder Z gleiche oder verschiedene Bedeutungen besitzen können.
α,α-Difluoralkylazid der Formel Ic
worin R¹ eine Bedeutung gemäß der Formel Ia
besitzt, in der R^a H, Halogen, -CN, -NCS, -SF₅ oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte -CH₂-Gruppen durch -O-, -S-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -E- und/oder -C≡C- ersetzt sein können und/oder worin auch ein oder mehrere H-Atome durch Halogen und/oder -CN ersetzt sein können, bedeutet, E CL=CL' oder CHL-CHL', L, L' jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF₃, CN und/oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, bedeutet, Z -O-CO-, -CO-O-, -C₂H₄-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CF₂-CF₂-, -(CF₂)₃-, -(CF₂)₄-, -CH₂-O-, -CF₂-O-, -O-CH₂-, -O-CF₂-, -CH=CH-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF-, -C≡C- oder eine Einfachbindung, A 1,4-Phenylen, worin eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sein können, 1,4-Cyclohexylen, wobei in diesen Gruppen ein oder mehrere H-Atome substituiert sein können durch Halogen, -CN und/oder durch gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogeniertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und r 2, 3 oder 4 ist, wobei mehrfach vorkommende Gruppen A und/oder Z gleiche oder verschiedene Bedeutungen besitzen können.