KR100359393B1

KR100359393B1 - 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100359393B1
Application number: KR1019960706880A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 이안 브라이트웰; 미첼 제라드 켈리
Original assignee: 존 와이어쓰 앤드 브라더 리미티드
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2003-01-24
Also published as: IL113967A; FI114985B; SK281418B6; DK0763031T3; CN1093122C; ATE192744T1; DE69516867T2; PT763031E; NZ331452A; IL113967A0; NZ287498A; GB9411099D0; AU680147B2; CN1227841A; DE69516867D1; GR3033449T3; HUT76466A; BR9507910A; MX9605915A; FI964815A0

Abstract

본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태인 하기 화학식 A 의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 A]

상기식에서,

R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이고,

R^c는 수소, 할로 또는 C_1-4알킬이다.

상기 화합물은 CNS 질환의 치료에 유용하다.

Description

5-HT1A 길항제로서의 피페라진 유도체 및 이의 제조방법

본 발명은 신규한 피페라진 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규한 화합물은 5-HT_1A결합제, 특히 5-HT_1A-길항제로서 유용하다.

EP-A 제0512755호에는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 기술되어 있다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

A는 치환되지 않거나 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 쇄이고,

Z는 산소 또는 황이며,

R은 수소 또는 저급 알킬이고,

R¹은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며,

R²는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이고,

R³은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬(저급) 알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 화학식 -NR₄ ⁴R⁵의 2급[여기서, R⁴는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이고, R⁵는 수소, 저급 알킬, -CO(저급)알킬, 아릴, CO아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-(저급)알킬이며, 또한 R⁴및 R⁵가 이들이 둘 다 결합하고 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다] 또는 화학식 OR⁶의 그룹[여기서, R⁶은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급)알킬이다]이다.

상기 화합물은 5-HT_1A결합제, 특히, 중추신경계(CNS) 질환, 예를 들면, 불안증 치료용의 5-HT_1A길항제로서 기술되어 있다.

본 발명자들은, 상기 화학식 I의 화합물에 속하지만 EP-A 제0512755호에는 특정하게, 기술되어 있지 않은 화합물의 소 그룹이, 경구 투여되는 경우, CNS 질환의 치료시 5-HT_1A길항제로서 특히 유용한 매우 유리한 특성을 가짐을 발견하였다.

본 발명의 신규한 화합물은 화학식 A의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.

[화학식 A]

위의 화학식 A에서,

R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이고,

R^c는 수소, 할로 또는 C_1-4알킬(바람직하게는 수소 또는 메틸)이다.

본 발명의 신규한 화합물의 예는 다음과 같다:

(A1) (R)-N-(1-메틸-2-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리딜)-사이클로헥산카복스아미드;

(A2) (R)-N-(2-메틸-2-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리딜)-사이클로헥산카복스아미드;

(A3) N-(2-[4-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염.

본 발명자들은 본 발명의 신규한 화합물이 EP-A 제0512755호에 기술된 효능이 가장 강력한 화합물과 유사한 효능을 갖는, 강력한 5-HT_1A결합제임을 발견하였다. 이 신규한 화합물은 5-HT_1A수용체에 선택적으로 결합하며 신규한 화합물의 선택성(예를 들면, α₁수용체에서의 화합물의 결합 친화도와 비교되는 5-HT_1A수용체 화합물에서의 화합물의 결합 친화도)은 EP-A 제0512755호에 기술된 화합물의 최대 선택성에 필적하거나 이보다 우수하다. 신규한 화합물은 표준 약리학적 공정에 의한 시험시 5-HT_1A길항제이다. 놀랍게도 본 발명자들은 신규한 화합물이 경구 투여되는 경우 5-HT_1A길항제로서 특히 강력하다는 사실을 발견하였다. 신규한 화합물은, 경구 투여시, 효능이 가장 강력한 EP-A 제512755호의 화합물보다도 몇배 더 강력한 5-HT_1A길항제이다. 본 발명의 5-HT_1A길항제는 포유동물, 특히 사람에 있어서, 정신분열증[및 편집광 및 마노-억울병(mano-depressive illness)과 같은 다른 정신 질환] 및 불안증(예를 들면, 범화 흥분 질환, 공황성 발작 및 강박 반응성 질환)과 같은 CNS 질환의 치료에 사용할 수 있다. 5-HT_1A길항제는 또한 우울증치료제, 고혈압치료제 및 수면/기상 주기, 식이 거동 및/또는 성기능 조절제로서 및 인식 증진제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물의 경구 생물학적 이용효율의 증가는, EP-A 제512755호에 기술된 화합물 부류의 것과 비교할 때, 매우 소량의 화합물을 경구 투여하는 경우에도 유사한 치료 효과를 발휘할 수 있다는 점에서 특히 유리하다.

하기 표 1 및 표 2는 EP-A 제512755호에 기술된 화합물 및 본 발명의 신규한 화합물의 경구 투여에 의한 5-HT_1A수용체 결합 활성, α₁-수용체 결합 활성, 결합선택성(즉, 5-HT_1A결합 대 α₁-결합의 비) 및 5-HT_1A길항제 활성을 요약한 것이다.

당해 화합물을 비. 에스. 알렉산더(B. S. Alexander) 및 엠. 디. 우드(M. D. Wood)의 방법(참조: J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891)에 의해서 랫트의 해마 막 균질물에서의 5-HT_1A결합 친화성(컬럼 2)에 대해 시험한다.

화합물을 에이. 엘. 마로우(A. L. Marrow) 등의 방법(참조: Mol. Pharmacol., 1986, 29, 321)에 의해 α₁결합 친화성(컬럼 3)에 대해 시험한다.

5-HT_1A수용체 길항제 활성(컬럼 5 및 6)을, 늘어난 편평 체위, 앞발 보행 및 과운동이 특징인 랫트에서의 8-OH-DPAT 증후군을 유도하는, 선택적인 5-HT_1A수용체 작용제인 8-OH-DPAT의 능력으로 평가한다. 8-OH-DPAT 증후군은 시험 작용제를 꼬리의 측 정맥에 정맥내(i.v.) 투여한 지 0 내지 5분 동안 정의된 증후군 반응의 존재(명확한 증후군 반응) 또는 부재(부정확한 증후군 반응 또는 증후군 반응이 없는 상태)로서 기록한다.

로그 스케일로 산정되며 ED₅₀예측치를 포함하는 용량 범위를 시험 작용제에대해 선택하고 예비 평가한다. 첫 번째 랫트에게는 ED₅₀예측치에 근사한 시험 작용제 용량을 투여한다. 랫트가 반응하는 경우(증후군이 나타나는 경우) 다음 랫트에게 로그 스케일로 최소량인 다음 용량을 투여하는 반면, 랫트가 반응하지 않는 경우(증후군 반응이 없거나 부정확한 경우) 다음 랫트에게 로그 스케일로 최대량인 다음 용량을 투여한다. 이 과정을 10마리 이상의 랫트에게 연속해서 반복 시험한다.

8-OH-DPAT를 정맥내 투여하기 60분 전에 시험 길항제를 경구투여(p.o.)한다. 상술한 바와 같이 투여 용량의 연속적인 증강/감소 과정을 사용하여 상이한 예비처리 그룹들에 대해 8-OH-DPAT에 대한 ED₅₀값을 평가한다.

최소 유효 용량(MEDs)은 길항제로 예비처리한 그룹과 비히클로 예비처리한 그룹에 대한 ED₅₀치의 신뢰 한계 범위가 겹치지 않도록 시험되는 최소 용량으로서 취한다.

선택적인 5-HT_1A수용체 작용제인, 8-OH-DPAT에 대한 반응은 8-OH-DPAT 증후군을 유도시키기 위한 ED₅₀치로써 나타내며, 이는 정맥내 투여 이후의 투여용량의 연속적인 증강/감소 분석을 사용하여 측정한다. 5-HT_1A길항제 활성은 8-OH-DPAT에 대한 반응을 길항하는 시험 화합물의 능력, 즉 비히클 예비처리에 비해 8-OH-DPAT 증후군의 유도를 위한 ED₅₀을 증가시키는 시험 화합물의 능력으로 측정한다. 이는 시험 화합물 3mg/kg을 경구 투여함으로써 예비처리한 후의 8-OH-DPAT에 대한ED₅₀(ED₅₀길항제)값을 비히클로 예비처리한 후의 8-OH-DPAT에 대한 ED₅₀(ED₅₀비히클)에 의한 비율로 나타낸다. 즉,

비율 = (ED₅₀길항제 @ 3mg/kg 경구투여) / (ED₅₀비히클)이다.

동일한 용량, 즉 3 mg/kg을 경구 투여한 경우의 모든 화합물에 대한 비를 계산함으로써, 이 용량에서의 이들의 효과에 대해 비교할 수 있다. 즉 상기한 비율이 클수록 5-HT_1A길항제 예비처리 후의 ED₅₀값과 비히클 예비처리 후의 ED₅₀값 사이의 차이가 크므로, 길항제 효과가 크다. 요약하면, 상기 비율이 클수록, 경구 투여에 따른 5-HT_1A길항제가 더욱 강력하다.

가장 우수한 5-HT_1A친화성과 5-HT_1A/α1 선택성을 나타내는 EP-A 제512755호의 화합물을 5-HT_1A길항제 활성에 대해 시험하고(컬럼 5) 가장 우수한 5-HT_1A길항제 활성(컬럼 5)을 나타내는 화합물을 컬럼 6의 공정으로 더 시험한다. 결과는 본 발명의 화합물 A1, A2 및 A3의 5-HT_1A결합 친화성과 5-HT_1A/α₁선택성이 우수하고 EP-A 제512755호에 일반적으로 기술된 화합물 부류와 비교한 5-HT_1A길항제로서의 경구 활성이 놀랍도록 증가됨을 명백히 보여준다. 화합물 A1, A2 및 A3에 대한 경구적 5-HT_1A-길항제 비(33.5, 23.4 및 34.4)를 선행 분야의 각각의 동족성 화합물, 즉 실시에 55, 60 및 실시예 3의 화합물의 비(각각의 경우 이 비는 3.2, 7.4 및 4.2이다)와 비교한다.

본 발명의 화합물은 공지된 출발 물질 또는 통상의 방법으로 제조할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 EP-A 제0512755호에 기술된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 한가지 방법은 화학식 B의 아민을 사이클로헥산카복실산 또는 이의 아실화 유도체를 사용하여 아실화시킴을 포함한다.

[화학식 B]

위의 화학식 B에서,

R^a및 R^b는 앞서 정의한 바와 같다.

아실화 유도체의 예에는 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 아지드, 무수물, 이미다졸리드(예: 카보닐디이미다졸로부터 수득한 것), 활성화 에스테르, 또는 디알킬카보디이미드, 특히 사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드로부터 수득한 O-아실 우레아가 포함된다.

화학식 B의 출발 아미드는 신규한 화합물이며 또한 본 발명에 의해 제공된다. 일부는 EP-A 제0512755호에 기술된 일반적인 경로, 즉 다음 예시된 경로에 의해 제조할 수 있다:

(여기서, R^a는 앞서 정의한 바와 같고, Hal은 할로, 특히 클로로 또는 브로모이다). 환원은, 예를 들면, 금속 착물 수소화물, 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 B의 출발 화합물을 제조하는 다른 방법에서는 화학식

의 옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(여기서, R^a및 R^b는 앞서 정의한 바와 같다)를 4-피페라지노 인돌과 반응시킨다. 이러한 방법과 설폭사이드를 제조하기 위한 방법은 다음 반응식에 나타나 있다:

(여기서, R^a및 R^b는 앞서 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 플루오로이다).

상기 반응식에서의 특정 공정 단계 및 반응식의 특정한 신규 중간체는 "피페라진 유도체를 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체"라는 명칭으로 현재 계류중인 특허원에 청구되어 있다. 현재 계류 중인 특허원은 본 출원에서와 동일한 출원인에 의해 이루어졌으며 1994년 6월 3일 출원된 영국 특허원 제9411108.5호의 우선권을 주장하고 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 화학식

들면 , 화학식

앞서 정의한 바와 같고, X¹은 할로겐, 알킬 설포닐옥시 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹과 같은 아탈 그룹이다)이다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법은 화학식

앞서 정의한 바와 같다)로 알킬화시킴을 포함한다.

본 발명의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 화학식

체를 2-플루오로피리딘 N-옥사이드와 반응시킨 후 연속하여 보호 그룹과 N-옥사이드 그룹을 제거함을 포함한다. 이 반응은 강한 비친핵성 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에서 수행할 수 있다. 인돌 질소는 예를 들면 온화한 가수분해 또는 가수소분해에 의해 제거할 수 있는 벤조일 또는 벤질 그룹을 사용하여 보호할 수 있다. N-옥사이드 그룹은, 예를 들면, 트리부틸 주석 수소화물에 의해 제거할 수 있다.

상술한 방법을 수행하여 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물을 산 부가염으로서 수득할 경우, 유리 염기

는 산 부가 염의 용액을 염기성화시켜 수득할 수 있다. 역으로, 이 방법의 산물이 유리 염기일 경우, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해하고, 이 용액을, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하는 통상의 방법에 따라 산으로 처리하여 수득할 수 있다.

산 부가염의 예는 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산과 같은 무기산 및 유기산으로부터 형성시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로 일부 화합물은 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 당해 화합물은, 예를 들면, 라세메이트 또는 임의의 활성 형태일 수 있다. 임의의 활성 형태는 라세메이트를 분해하거나 비대칭 합성하거나 용이하게 입수 가능한 키랄성 전구체, 즉 R 또는 S 알라닌올을 사용하여 수득할 수 있다.

본 발명은 또한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 회합된 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 담체도 약제학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 고체 또는 액체이거나 고체 또는 액체의 혼합물이다.

고체 형 조성물은 산제, 입제, 정제, 캅셀제(즉, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제), 좌제 및 페서리제를 포함한다. 고체 담체는, 예를 들면, 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 봉입성 물질일 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필수적인 압착 특성을 갖는 담체를 적합한 비로 혼합하고 바람직한 형태와 크기로 압착시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하, 즉 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀롤로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.

용어 "조성물"은 담체로서의 봉입성 물질과 함께 활성 물질을 포함하여 활성 성분(다른 담체의 존재 또는 부재하)이 담체로 둘러싸여 있음으로써 담체와 회합된 캅셀제를 제공할 수 있다. 유사하게는 샤세제(cachet)도 포함된다.

액상 조성물은, 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서르제 및 가압 조성물을 포함한다. 활성 성분은, 예를 들면 물, 유기 용매, 이들 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 혀용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체 중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 경구용 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 즉 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(예: 글리세롤 및 글리콜) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별증류된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용의멸균 액상 조성물에서 사용된다.

멸균 액제 또는 현탁제인 액상 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용할 수 있다. 멸균 액제 또한 정맥내 투여할 수 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우, 이는 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.

바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 용량형, 예를 들면, 정제 또는 캅셀제이다. 이와 같은 형태로써, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며; 단위 용량형은 패키지된 조성물, 예를 들면, 패키지된 산제, 바이알, 앰플제, 예비충전된 주사제, 또는 액체를 함유하는 샤세제일 수 있다. 단위 용량형은, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 자체이거나, 패키지된 형태로서의 적절한 수의 상기 조성물 중의 어느 것일 수 있다. 조성물 단위 용량 중의 활성 성분의 양은 가변적이거나, 특정한 필요 및 활성 성분의 활성에 따라, 0.5mg 내지 750mg 또는 이보다 다소 넓은 범위로 조정될 수 있다.

하기 실시예에서 본 발명을 설명한다.

[실시예]

실시예 1

(R)-N-(1-메틸-2-(4-인돌릴-1-피페라지닐에틸)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드

(a) 4-피페라지노인돌

4-아미노인돌 하이드로클로라이드(89.4g, 0.53몰), 비스클로로에틸아민HCl(94.5g, 0.53몰) 및 디이소프로필에틸아민(185ml, 1.03몰)을 교반하고 아르곤하 클로로벤젠(1L)중에서 환류하에 3시간 동안 가열한다. 다음 디이소프로필에틸아민(92.5ml, 68.5g, 0.5몰)을 1시간에 걸쳐서 서서히 가한다. 이 혼합물을 환류하에 추가로 1시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 방치한다. 수득되는 검을 이소프로판올(500ml) 중에 용해시킨다. 증발 건조시킨 후 생성물을 톨루엔으로 다시 증발시켜 검은색 검을 잔류시킨다. 에틸아세테이트/이소프로판올의 혼합물로 연마한 후, 고체를 여과하고 메탄올로 세척하여 청회색 분말로서의 조 4-피페라지노인돌 하이드로클로라이드 90g을 수득한다.

회색 분말을 물(1L)에 용해하고, 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후에 디 클로로메탄/메탄올(CH₂Cl₂:MeOH 10:1 3L)로 추출한다. 유기 층을 물로 세척한 후, 이것을 건조(MgSO₄)시키고 감압하에 증발시켜 회색 고체를 잔류시킨다. 이 고체를 이소프로판올/에틸 아세테이트로 연마하고 여과하여 담회색 고체 40g을 수득한다.

(b)(R)-N-(2-피리딜)-2-아미노프로판올

(R)-알라닌올(107.3g, 1.43M)을 교반하면서 테트라하이드로푸란(1L) 중의 칼륨 3급 부톡사이드(160g, 1.43M)의 용액에 적가한다. 발열 반응후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2-클로로피리딘(162.4g, 1.43M)을 적가한다. 이 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 냉각시키고 여과하여 오일로 증발시킨다. 이 오일을 크실렌(1.5L) 중에 용해하고 톨루엔-p-설폰산(0.5g)을 가한다. 이 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 결정화시켜 (R)-(R)-N-(2-피리딜)-2-아미노프로판올(190g)을 수득한다. [α]_D ²⁶= 30°(CHCl₃중 약 1)

(c) (R)-4-메틸-3-피리드-2-일[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2-옥사이드

디클로로메탄(500ml) 중의 (R)-N-(2-피리딜)-2-아미노프로판올(20.0g, 0.13 몰)과 N,N-디이소프로필에틸아민(33.6g, 0.13몰)의 용액을 5℃로 냉각한다. 다음 디클로로메탄(100ml) 중 티오닐 클로라이드(15.5g, 0.13몰)를, 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 서서히 가한다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 빙 냉수(500ml)를 가한다. 유기 상을 분리하고 물(500ml로 5회)로 세척한다. 수성 상을 디클로로메탄(500ml로 2회)으로 역 추출하고, 유기 상을 합하여, 건조(MgSO₄)시키고 진공중에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 이것을 디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카 칼럼에서 정제하여 선명한 오일로서 (R)-4-메틸-3-(2-피리딜)-[1,2,3]옥사티아졸리딘 2-옥사이드(154.4g)를 수득한다.

(d)(R)-4-메틸-3-(2-피리딜)-2-일-[1,2,3]옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드

물(150ml) 중의 과요오드화나트륨(21g, 0.10몰)의 용액을 아세토니트릴(1540ml) 중의 (R)-4-메틸-3-피리딘-2-일-[1,2,3]옥사티아졸리딘-2-옥사이드(15.4g, 0.78몰)과 루테늄(III)클로라이드(20mg)의 용액에 서서히 가하며, 그 동안 온도를 5℃로 유지시킨다. 무거운 침전물이 생성된다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml) 및 물(500ml)의 혼합물에 부은 후 교반한다. 유기 상을 유지시키고 수성 상을 에틸 아세테이트(500ml로 2회)로 더 추출한다. 유기 상을 합하고, 물(500ml)로 다시 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후 진공 중에 증발시켜 정치시 고화되는 황색 오일로서의 (R)-4-메틸-3-(2-피리딜)-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(15.5g)를 수득한다.

(e) (R)-1-(4-인돌릴)-4-[2-메틸-2-(2-피리딜아미노)에틸]피페라진

아세토니트릴(200ml) 중의 (R)-4-메틸-3-피리딘-2-일-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(4.04g, 0.019몰)과 4-피페라지노인돌(3.80g, 0.019몰)의 용액을 0.5시간 동안 60℃로 가열한 후 진공하에 증발시킨다. 잔사를 희석 HCl(100ml) 중에 넣고, 0.5시간 동안 60℃로 가온하고, 에틸 아세테이트(100ml로 2회)로 세척하고 탄산칼륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄(100ml로 3회)중에 추출하고, 건조(MgSO₄)한 후 진공 하에 증발시켜 갈색 유리를 수득한다. 디클로로메탄 중에 10%프로판-2-올로 용출하는 실리카 칼럼에서 정제하여 투명한 유리로서의 (R)-1-(4-인돌릴)-4-[2-메틸-2-(2-피리디닐아미노)에틸]피페라진(4.3g)을 수득한다.

(f) (R)-N-(1-메틸-2-(4-인돌릴-1-피페라지닐에틸)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드

디클로로메탄(100ml) 중의 (R)-1-(4-인돌릴)-4-[2-메틸-2-(2-피리딜아미노)에틸 피페라진(4.3g, 0.012몰), 트리에틸아민(2.47g, 0.024몰) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.8g, 0.012몰)의 용액을 0.5시간 동안 60℃로 가온한 후 진공 하에 증발시킨다. 잔사를 희석 HCl(100ml) 중에 넣고, 탄산칼륨으로 염기성화한 에틸 아세테이트(100ml로 3회)로 세척하고, 디클로로메탄(100ml로 3회) 내로 추출하고, 물(100ml)로 역세척하며, 건조(MgSO₄)시킨 후, 진공 하에 증발시켜 연분홍색 결정고체로서 (R)-N-(1-메틸-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸-N-(2-피리딜)사이클로헥산 카복스아미드(4.3g, 80%)를 수득한다. 생성물을 메탄올 중에 용해하고 1몰 당량의 희석 염산으로 처리한다. 증발 건조시키고 이소프로판올로 다시 증발시켜 융점이 154 내지 156.5℃인, 모노하이드로클로라이드로서의 백색 미세결정 생성물을 IPA/Et₂O로부터 결정화한다. C₂₇H₃₅N₅O·HCl에 대한 원소 분석: 실측치: C,67.0; H,7.6; N,14.4%, 이론치: C,67.3, H,7.5; N,14.7%.

실시예 2

(R)-N-(2-메틸-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드

(a)(S)-NO-(2-피리딜)-1-아미노-2-프로판올

(S)-1-아미노-2-프로판올(43g, 0.57M)을 테트라하이드로푸란(500ml) 중의 칼륨 3급 부톡사이드(64.2g, 0.66M)의 교반 용액에 가한다. 이후 2-클로로피리딘(65.1g, 0.66M)을 적가한다. 발열 반응이 정지된 후, 반응물을 환류하에 밤새 가열하고, 여과하여 염화칼륨을 제거하고 오일로 증발시킨다. 조 오일을 크실렌(500ml) 중에 용해하고 톨루엔-p-설폰산(2g)을 가하고 아르곤하에서 환류하에 밤새 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 2M 염산으로 추출한다. 산 추출물을 2M 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 속에서 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조(MgSO₄)시키고 아세트 산을 제거한 후에 생성물을 증발시켜 0.2mbar에서 비점이 100 내지 110℃인 표제 화합물 73.5g을 수득한다.

(b) (S)-4,5-디하이드로-5-디메틸-3-(2-피리딜)-3H-[1,2,3]옥사티아졸-2-옥사이드

디클로로메탄(20ml) 중의 티오닐클로라이드(8.8ml, 14.35g, 0.12M)를 5℃이하의 온도를 유지시키면서 디클로로메탄(180ml) 및 디이소프로필에틸아민(31g, 0.24M ) 중의 (S)-N-(2-피리디닐)-1-아미노-2-프로판올(18.28g, 0.12M)의 냉각된 교반 용액에 적가한다. 0℃에시 1시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 가한다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na₂SO₄) 및 농축시켜 황색 오일 27.6g을 수득한다. 오일을 핵산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카에서 크로마토그래피하여 부분입체이성체의 4:3의 혼합물을 함유하는 황색 오일 20.28g을 수득한다.

(c) (S)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(2-피리딜)-3H-[1,2,3]옥사티아디아졸-2,2-디옥사이드

물(200ml) 중의 과요오드화나트륨(27.3g, 0.13M)의 용액을 루테늄(III) 클로라이드(21mg, 0.1밀리몰, 0.1몰%)를 함유하는 아세토니트릴 중 (S)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(2-피리디닐)-3H-[1,2,3]옥사타아디아졸-2-옥사이드(20.23g, 0.1M)에 -10 내지 0℃에서 25분에 걸쳐 교반하면서 가한다. 0℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물(800ml)에 가하고 에틸 아세테이트(200ml로 2회)로 추출하고 건조(Na₂SO₄) 및 감압(<30℃의 온도)하에 오일로 증발시킨다. 아세토니트릴로 연마하여 회백색 고체 14.86g을 수득한다. 융점 99 내지 100℃(분해) [α]_D ²⁷+28° [CHCl₃중 약 1]. C₈H₁₀N₂O₃S에 대한 원소 분석: 실측치: C,44.9; H,4.65; N,13.0%, 이론치 C,44.85; H,4.7; N,13.1%.

(d) (R)-1-(4-인돌릴)-4-[2-메틸-2-(2-피리딜아미노에틸)피페라진

아세토니트릴(100ml) 중의 (S)-4,5-디하이드로-5-메틸-3-(2-피리디닐)-3H(1,2,3)옥사티아졸-2,2-디옥사이드(2.02g, 9.5mM), 4-피페라지노인돌(1.9g, 9.5mM)의 혼합물을 교반하고 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 희석 염산중에 용해한다. 용액을 60° 로 10분간 가열한 후 CH₂Cl₂(100ml)로 세척한다. 용액을 염기성(K₂CO₃)화하여 흑색 고체를 수득하고 이를 메탄올을 일부 함유하는 디클로로메탄(100ml로 2회)으로 추출한다. 잔류하는 고체를 여과하고, 유기 분획을 물로 세척, 건조(MgSO₄) 및 증발시켜 암갈색 물질 2.5g을 수득한다. 이 오일을 메탄올 중에 용해하고 무수 에테르 중 염화수소 용액으로 처리하여 융점이 125 내지 130℃인 하이드로클로라이드의 백색 침전물을 수득한다. [α]_D ²⁴-16° [MeOH 중 약 1]. C₂₀H₂₅NS2HCl · 2H₂O에 대한 원소 분석: 실측치: C,53.9: H,6.75; N,15.5%: 이론치: C,54.0: N,7.0: N,15.8%.

(e) (R)-N-(2-메틸-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸-N-(2-피리딜)사이클로헥산 카복스아미드

디클로로메탄(20ml) 중의 사이클로헥산 카복실산 클로라이드(0.53g, 3.6mM)를 디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 2(d)에서 수득한 아민(1.26g, 3.6mM)과 트리에틸아민의 교반 용액에 적가한다. 50 °에서 20분간 가열하고, 용매를 제거한 후, 잔사를 희석 염산에 넣는다. 여과한 후 용액을 염기성(K₂CO₃)화 하고 디클로로메탄으로 추출한다. 건조(MgSO₄)시키고 용매를 제거하여 갈색 유리를 수득하고 이를 에틸 아세테이트에 용해하고 무수 에테르 중의 염화수소 용액을 가하여 융점이 125 내지 130 °인 하이드로클로라이드로서의 표제 화합물 1.5g을 백색 분말로써 수득한다. [α]_D ²⁴+25 °[MeOH 중 약 1]. C₂₇H₃₅N₅O에 대한 원소 분석: 실측치; C,63.6; H,7.4; N,13.6: 이론치: C,63.7: N,7.4; N,13.8%.

실시예 3

N-[2-(4-(4-인돌릴)-1-피페라지닐)에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드

(a) 2-클로로-N-(2-피리디닐)아세트아미드

클로로아세틸클로라이드(60g, 0.53M)를, 온도를 5℃이하로 유지하면서 디클로로메탄(500ml) 중의 2-아미노피리딘(50g, 0.53M) 및 디이소프로필에틸아민(75ml, 0.53M)의 혼합물에 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이것을 여과하고 물로 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜 갈색 고체 72.6g을 수득한다.

(b) 2-(1-(4-(4-인돌릴)피페라지닐))-N-(2-피리딜)아세트아미드

위에서 수득한 클로로아세트아미드(8.9g, 52mM), 4-피페라지노 인돌(10g, 49mM) 및 디이소프로필에틸아민(8.6ml, 50mM)을 DMF(30ml) 중에 용해하고 아르곤하에 60℃로 가열한다. 2시간 후 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염산(2M)으로 추출한다. 합한 산 추출물을 염기성(NaHCO₃)화하고 에틸아세테이트 속에서 추출한다. 물로 세척한 후 유기 상을 건조(MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜 7.63g을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트와 헥산(1:2)으로 용출하는 실리카에서 크로마토그래피하여 황색 오일 7.34g을 수득한다.

(c) 1-(4-인돌릴)-4-[2-(2-피리딜아미노)에틸]피페라진

상기 실시예 3(b)의 생성물(4.88g, 13.4mM)을 아르곤하에 무수 테트라하이드로푸란(200ml) 중에 용해하고, 리튬 알루미늄 수소화물(2.03g, 53.3mM)을 교반하면서 적가한다. 환류하에 20분간 가열한 후, 물(2ml), 수산화나트륨(15%수성, 2ml) 및 물(6ml)을 연속하여 가한다. 수득되는 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 증발시킨 후, 잔류하는 오일을 에틸 아세테이트 중에 재용해하고, 물로 세척하고 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 제거하면 오일 4.12g이 잔류한다. 이 오일을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 고체 2.64g을 수득한다.

고체 1.36g을 디클로로메탄 중에 용해하고 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시켜 융점이 153 내지 60℃인 백색 고체 1.52g을 수득한다(C₁₉H₂₃N₅2.5HCl에 대한 원소 분석: 실측치: C,53,9; H,6.5; N,16.2%. 이론치: C,53.6: H,6.4; N,16.4%).

(d) N-[2-(4-(4-인돌릴)-1-피페라지닐)에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드

아르곤 하에 디클로로메탄(20ml) 및 트리에틸아민(1ml, 7.3mM)중 상기 실시예 3(c)의 아민(2.33g, 7.24mM)을 0℃에서 교반하면서 디클로로메탄(2ml) 중의 사이클로헥산 카보닐 클로라이드(0.97ml, 7.3mM)의 용액으로 처리한다. 2시간 후, 산 클로라이드의 추가 분획(0.1ml)을 가하고 다시 15분 후 반응을 완료시킨다. 이 반응 혼합물을 오일로 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해하고 물 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한다. 건조(MgSO₄)시킨 후, 용매를 제거하여 오일을 남기고, 이를 디에틸 에테르로 용출하는 실리카에서 크로마토그래피하여, 생성물 1.89g을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중에서 용액에 의해 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 염을 에테르성 염화수소로 침전시켜 융점이 181 내지 187°인 백색 고체 1.88g을 수득한다. C₂₆H₃₃N₅OHCl1.25H₂O에 대한 원소 분석: 실측치: C,63.6; H,7.3; N,14.05%: 이론치: C,63.7; H,7.5; N,14.3%).

Claims

화학식 A의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

화학식 A

상키식에서,

R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이고,

R^c는 수소, 할로 또는 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, R^c가 수소인 화합물.
(R)-N-(1-메틸-2-(4-인돌릴-1-피페라지닐에틸)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
(R)-N-(2-메틸-(4-인돌릴-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-(피리딜)사이클로헥산카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
N-[2-(4-(4-인돌릴)-1-피페라지닐)에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 배합하여 포함하는, CNS 질환 치료용 약제학적 조성물.
화학식 B의 아민,

화학식 B

상기식에서,

R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이다.
화학식 B의 아민을 사이클로헥산카복실산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화시킴을 포함하는, 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.

화학식 B

상기식에서,

R^a및 R^b는 각각 수소 또는 메틸이다.
소 또는 메틸이고, X¹은 할로겐, 알킬설포닐옥시 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이다)로 알킬화시킴을 포함하는, 제 2항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
화학식

또는 메틸이고, X¹은 할로겐, 알킬설포닐 옥시 그룹 또는 아릴설포닐옥시 그룹으로부터 선택된 이탈 그룹이다)로 알킬화시킴을 포함하는, 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
화학식

로피리딘 N-옥사이드를 반응시킨 다음, 후속적으로 보호 그룹과 N-옥사이드 그룹을 제거함을 포함하는, 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법