FI114985B - Piperatsiinijohdoksia 5-HT1A antagonisteina - Google Patents
Piperatsiinijohdoksia 5-HT1A antagonisteina Download PDFInfo
- Publication number
- FI114985B FI114985B FI964815A FI964815A FI114985B FI 114985 B FI114985 B FI 114985B FI 964815 A FI964815 A FI 964815A FI 964815 A FI964815 A FI 964815A FI 114985 B FI114985 B FI 114985B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- chr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
114985
Piperatsiinijohdoksia 5-HTia-antagonisteina
Keksintö koskee uusia piperatsiinijohdoksia, niiden käyttöä, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia sa-5 moin kuin menetelmiä ja välituotteita niiden valmistamiseksi. Uudet piperatsiinijohdokset ovat käyttökelpoisia 5-HTiA-reseptoreihin sitoutuvina aineina, erityisesti 5-HTiA-antagonisteina.
EP-hakemusjulkaisussa 0 512 755 on tuotu esille yh-10 disteitä, joilla on yleinen kaava
R
, rf~\ ^ m R—N N—A—N (I)
N-/ ^CZRJ
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja, jossa kaavassa 15 A on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla a1kyy1iryhmä11ä, : ·. Z on happi tai rikki, • · · % R on vety tai alempi alkyyliryhmä, * » 20 R1 on mono- tai bisyklinen aryyli- tai heteroaryyliryhmä, * · * * 2 l R on mono- tai bisyklinen heteroaryyliryhmä ja * * » R3 on vety, alempi alkyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkenyy-li-, sykloalkyylisubstituoitu alempi alkyyli-, aryyli-, • · · *·* * aryylisubstituoitu alempi alkyyli-, heteroaryyli- tai hete- 25 roaryylisubstituoitu alempi alkyyliryhmä, ryhmä, jonka kaa-va on -NR R [jossa R on vety, aryyliryhmä tai aryylisubs-tituoitu alempi alkyyliryhmä ja R5 on vety tai alempi al-kyyliryhmä, ryhmä -CO-(alempi alkyyli), aryyliryhmä, ryhmä
» I
, -CO-aryyli tai aryylisubstituoitu alempi alkyyli-, sykloal- 30 kyyli- tai sykloalkyylisubstituoitu alempi alkyyliryhmä tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon *;··· ne molemmat ovat sitoutuneet, tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, joka voi sisältää lisäheteroatomin] tai ryhmä, 2 114985 jonka kaava on -OR6 (jossa R6 on alempi alkyyli-, sykloal-kyyli-, sykloalkyylisubstituoitu alempi alkyyli-, aryyli-, aryylisubstituoitu alempi alkyyli-, heteroaryyli- tai hete-roaryylisubstituoitu alempi alkyyliryhmä).
5 Kyseisiä yhdisteitä on kuvattu 5-HTiA-reseptoreihin sitoutuviksi aineiksi, erityisesti 5-HTiA-antagonisteiksi, jotka soveltuvat esimerkiksi keskushermoston häiriöiden hoitoon, esimerkiksi ahdistuksen hoitoon.
Olemme havainneet, että pienellä ryhmällä yhdistei-10 tä, jotka kuuluvat kaavan I piiriin mutta joita ei ole erikseen tuotu esille EP-hakemusjulkaisussa 0 512 755, on erikoisen edullisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä erityisen käyttökelpoisia 5-HTia-antagonisteina keskushermoston häiriöiden hoidossa, kun niitä annetaan suun kautta.
15 Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat yhdisteitä, joilla on yleinen kaava /=*]
HN
·: Q-.Q-a.W-k Ό > · “ 2 0 jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja.
• i Esimerkkejä keksinnön mukaisista uusista yhdisteis- tä ovat 25 (AI) (R)-N-[l-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli)- , etyyli] -N- (2-pyridyyli) sykloheksaanikarboksamidi, * · (A2) (R)-N-[2-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli)- *· etyyli] -N- (2-pyridyyli) sykloheksaanikarboksamidi, ’· ’· (A3) N-[2-(4-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli) etyyli]-N-(2- 30 pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi 3 114985 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-lat.
Olemme havainneet, että keksinnön mukaiset uudenlaiset yhdisteet ovat voimakkaita 5-HTiA:han sitoutuvia ai-5 neita ja ne ovat voimakkuudeltaan samanlaisia kuin voimakkaimmat EP-hakemusjulkaisussa 0 512 755 esitetyistä yhdisteistä. Nämä uudenlaiset yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti 5-HTia-reseptoreihin ja näiden uudenlaisten yhdisteiden selektiivisyys (ts. yhdisteiden 5-H1iA-reseptorisitou-10 tumisaf f initeetin suhde niiden ai-reseptorisitoutumis-affiniteettiin) on vähintään vertailukelpoinen EP-hake-musjulkaisussa 0 512 755 esitettyjen selektiivisimpien yhdisteiden kanssa. Nämä uudenlaiset yhdisteet ovat 5-ΗΤχΑ-antagonisteja tavanomaisin farmakologisin menettelyin tes-15 tattuina. Olemme yllättävästi havainneet, että nämä uudenlaiset yhdisteet ovat erityisen voimakkaita 5-ΗΤχΑ-antagonisteina suun kautta annettuina· Nämä uudenlaiset yhdisteet ovat monta kertaa voimakkaampia 5-HTiA-antagonisteina suun kautta annettuina kuin voimakkaimmat EP-hakemus-20 julkaisussa 0 512 755 esitetyt yhdisteet. Tämän keksinnön mukaisia 5-HTiA-antagonisteja voidaan käyttää keskushermos-’·> ’ ton häiriöiden, kuten skitsofrenian (ja muiden psykoottis- • * ten häiriöiden, kuten paranoian ja maanis-depressiivisen • t sairauden) ja ahdistuksen (esimerkiksi yleisten ahdistus-_ t' 25 häiriöiden, paniikkikohtausten ja pakkomiellehäiriöiden) : hoitoon nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä. 5-HTiA-antago- nisteja voidaan käyttää myös antidepressant teinä, verenpainetta alentavina aineina ja uni-valvesykliä, syömiskäyt-täytymistä ja/tai seksuaalitoimintaa säätelevinä aineina ja ’!!! 30 havaitsemiskykyä parantavina aineina. Keksinnön mukaisten » · uudenlaisten yhdisteiden parantunut biologinen hyötyosuus suun kautta annettuina verrattuna EP-hakemus julkaisussa 0 512 755 esitetyn yhdisteryhmän vastaaviin ominaisuuksiin ,·’ : on erityisen edullinen, koska voidaan antaa oraalisesti * > · ‘ ! 35 paljon pienempi annos yhdistettä ja saada aikaan vastaava terapeuttinen vaikutus.
4 114985
Alla olevissa taulukoissa I ja II on yhteenveto EP-hakemusjulkaisussa 0 512 755 esitettyjen yhdisteiden ja tämän keksinnön mukaisten uudenlaisten yhdisteiden 5-HTiA-re-septorisitoutumisaffiniteetista, «i -reseptorisitoutumis- 5 affiniteetista, sitoutumisselektiivisyydestä (ts. 5-HTiA-sitoutumisen suhteesta αι-sitoutumiseen) ja 5-H1iA-antagonistiaktiivisuudesta suun kautta annettuina.
Taulukko I
1 2 3 4 5 6 10 Tekniikan 5-HTjA-si- αι-sitou- Suhde 5-HTiA-an- 5-HTiA-antago- tasoa vas- toutuminen tuminen 5-HTia/cki tagonis- nisti, suhde taavat yh- IC50 IC50 tiaktii- (ED50, antago- disteet (nmol/1) (nmol/1) visuus nisti ®3 mg/kg EP- MED pO.)/EDso.
15 0 512 755 mg/kg po. vehikkeli ESIM. NO.
3 2,2 230 105 1 4,2 20 5 12 230 19,2 >10 6 60 245 4 8 90 140 2,5 11 1 197 197 10 17 3,1 63 19,3 1 7,6 25 20 4,1 385 93,9 >10 30 14 74 5,3 10 I 33 1,4 125 89,3 10 7,0 ··* · 46 2,3 798 346,9 3 *: i 47 4,9 64 13 3 - 10 . , 30 48 6,4 126 19,7 49 2,7 1403 519,6 10 50 4 40 10 ···’' 51 3,7 46 12,4 <10 : : : 52 147 ... 3 5 53 8 558 69,8 10 # · · V * 54 175 55 2,3 688 299,1 1 3,2 56 2,7 56 20,7 '!* 57 12,7 281 22,1
• · · I
t.·^ 40 58 16 28 1,75 1 -3 *...· 59 67 , 60 3 312 104 0,3 7,4 * ‘ 61 18 136 7,1 62 10 144 14,4 4 5 63 131 : 64 35 ’· ’· 65 13 115 8,8 *:* *; 66 1,8 28 15,5 5 114985
Taulukko II
1 2 3 4 5 6
Keksinnön 5-HTiA-si- ai-sitou- Suhde 5-HTiA-an- 5-HTiA-antago- 5 mukaiset toutuminen tuminen 5-HTiA/oh tagonis- nisti, suhde yhdisteet IC50 IC5o tiaktii- (ED5o, antago- (nmol/1) (nmol/1) visuus nisti ®3 mg/kg MED po.l/EDso, mg/kg po. vehikkeli 10------- AI 4,3 2427 564,4 0,3 33,5 A2 6,8 969 142,5 0,3 23,4 A3 3,2 1016 317,5 1 34,4 15
Yhdisteiden 5-HTiÄ-sitoutumisaktiivisuus (palsta 2) testattiin rotan aivotursokalvohomogenaatissa B. S. Alexanderin ja M. D. Woodin menetelmällä [J. Pharm. Pharmacol. 40 (1988) 888 - 891].
20 Yhdisteiden ai-sitoutumisaktiivisuus (palsta 3) testattiin A. L. Marrowin et ai. menettelyllä [Mol. Pharma-i col. 29 (1986) 321] .
’* · 5-HTiA-reseptoriantagonistiaktiivisuus (palstat 5 ja 6) testataan selektiivisen 5-HTiA-reseptoriagonistin, 8-_ 25 OH-DPAT:n, kyvyllä rotissa indusoida 8-OH-DPAT-oireisto, : jolle on tunnusmerkillistä pitkäksi ojentunut kehon asento, : polkeminen etujaloilla ja yliliikkuvuus. 8-OH-DPAT-oireisto arvostellaan läsnä olevaksi (selkeä oireistovaste) tai poissa olevaksi (epävarma tai puuttuva oireistovaste) aika- 30 välillä 0-5 min testattavan agonistin antamisesta laskimonsisäisesti (iv.) ulomman häntälaskimon kautta.
: · Testattavalle agonistille valittiin logaritmisella : asteikolla oleva annosalue, joka käsitti odotetun ED50:n, ; alustavan arvioinnin jälkeen. Ensimmäinen eläin sai odote- ! 35 tun ED5o:n lähellä olevan annoksen testattavaa agonistia.
Jos eläin reagoi (oireisto läsnä) seuraava eläin sai as- 6 114985 teikolla seuraavaksi alimman annoksen; jos eläin ei reagoinut (oireisto poissa tai epävarma) seuraava eläin sai valitulla asteikolla seuraavaksi ylimmän annoksen. Menettely toistettiin vähintään 10 eläimellä ja eläimet testattiin 5 peräkkäin.
Antagonisteja annettiin suun kautta (po.) 60 min ennen 8-OH-DPAT:n antoa iv. 8-0H-DPAT:N ED50-arvot määritettiin erilaisille esikäsittelyryhmille käyttämällä edellä kuvatun kaltaista menettelyä, joka perustui peräkkäisiin 10 annoksen suurentamisiin ja pienentämisiin.
Pienimpinä vaikuttavana annoksena (MED) pidetään pienintä testattua annosta, jolla antagonistilla ja vehik-kelillä esikäsitellyille ryhmille saatujen EDso-arvojen luotettavuusrajat eivät mene päällekkäin.
15 Vaste selektiiviseen 5-HTiÄ-reseptoriagonistiin, 8- OH-DPAT:hen, esitetään 8-OH-DPAT-oireiston indusoinnin ED50-arvona, joka määritetään laskimonsisäisen annon jälkeen tehtävällä analyysillä, joka perustuu peräkkäisiin annoksen suurentamisiin ja pienentämisiin. 5-HTiA-antago-20 nistiaktiivisuuden määrää testattavan yhdisteen kyky anta-gonisoida vastetta 8-OH-DPAT:hen, ts. suurentaa 8-OH-DPAT-: ί oireiston indusoinnin ED50-arvoa vehikkeliesikäsittelyyn ’: ’ · verrattuna. Suhteet edustavat tutkittavalla yhdisteellä an- : ; : noksella 3 mg/kg po. tehdyn esikäsittelyn jälkeen 8-OH- 25 DPAT-.lle saatua ED5o-arvoa (ED50, antagonisti) jaettuna ve-; hikkelillä tehdyn esikäsittelyn jälkeen 8-OH-DPAT;lie saa- tua EDso-arvoa (ED50, vehikkeli) .
, Suhde = (ED50, antagonisti @ 3 mg/kg po.)/(ED5o, vehikkeli) 30
Laskemalla tämä suhde kaikille yhdisteille samalla \ annoksella, ts. 3 mg/kg po., voidaan vertailla suoraan nii- den tehoa kyseisellä annoksella. Mitä suurempi suhde on, . ‘ . sitä suurempi on ero 5-HT1Ä-antagonistilla ja vehikkelillä I 35 tehdyn esikäsittelyn jälkeen saatujen EDso-arvojen välillä ja siten sitä voimakkaampi myös antagonistivaikutus. Lyhy- 7 114985 esti esitettynä, mitä suurempi suhde on, sitä voimakkaampi 5-HTiA-antagonisti on oraalisen annon jälkeen.
Testattiin niiden EP-hakemusjulkaisun 0 512 755 mukaisten yhdisteiden 5-HTiA-antagonistiaktiivisuus, joilla 5 oli paras 5-HTiA-af f initeetti ja 5-HTiA/o!i-selektiivisyys (palsta 5) , ja yhdisteet, joilla oli paras 5-HTiA-antago-nistiaktiivisuus (palsta 5) , testattiin edelleen palstan 6 mukaisella menettelyllä. Tulokset osoittavat selvästi, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä AI, A2 ja A3 oli hy-10 vä 5-HTiA-sitoutumisaf f initeetti ja 5-HTiA/o!i-selektiivisyys ja niiden aktiivisuus 5-HTiA-antagonisteina suun kautta annettuina oli lisääntynyt yllättävästi verrattuna julkaisussa EP-A 512 755 yleisesti esitettyyn yhdisteryhmään. Yhdisteiden AI, A2 ja A3 5-HTiA-antagonistisuhteita suun kautta 15 annettuina (33,5, 23,4 ja 34,4) tulisi verrata tekniikan tasoa vastaavien analogisten yhdisteiden, ts. esimerkkien 55, 60 ja 3, vastaaviin arvoihin (3,2, 7,4 ja vastaavasti 4,2) .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 tunnetuin menetelmin tunnetuista lähtöaineista, tai lähtöaineista, joita voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. ·,; · Yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi EP-hakemusjulkai- *: : sussa 0 512 755 esitetyin yleisin menetelmin.
: Yksi menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden vai- • • · 25 mistamiseksi käsittää kaavan • · · · • · · • · · 0’: HN^ '; ‘ »O chr3chr<,nh (B) II1 ^ • » · , , (jossa Ra ja R ovat edellä esitettyjen määritelmien mukai- 8 114985 lidi-imidatsolista saatavat), aktivoidut esterit ja 0-asyyliureat, joita saadaan karbodi-imidistä, kuten dialkyy-likarbodi-imidistä, erityisesti sykioheksyylikarbodi-imi-distä.
5 Lähtöaineina käytettävät amidit, joilla on yleinen kaava B, ovat uusia yhdisteitä ja keksintö koskee myös niitä. Joitakin niistä voidaan valmistaa käyttämällä EP-hakemusjulkaisussa 0 512 755 esitettyä yleistä reittiä, esimerkiksi reittiä, josta on annettu esimerkki alla: 10 HN^
1/ + Hai — CHRaCONH
HN/ —- ο-ΟΉ} —‘ • 1 • · • # un ^ N-— CHRaCH„NH—<λ /) ··: ^ u-y • · · • ♦ · •«* (jossa Ra on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja Hai on . halogeeni, erityisesti kloori tai bromi). Pelkistys voidaan > 15 toteuttaa esimerkiksi kompleksisella metallihydridillä, ·;* esimerkiksi litiumalumiinihydridillä.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan B mukaisten :*’* lähtöaineiden valmistamiseksi oksatiatsolidiini-2,2-dioksi- . din, jolla on kaava ’ ; 20 9 114985 ,CHR# / ^ b N N CHR \ /
^S—0 H O
(jossa Ra ja Rb ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia) , annetaan reagoida 4-piperatsinoindolin kanssa. Reak-5 tiota ja menetelmää mainitun sulfoksidin valmistamiseksi valaisee alla esitetty reaktiokaavio: NH,CHRaCHRb0H a b /^Λ L II _J_h NH,CHRCHR“0-{\ /) " N—' A .(liuote) C j] , (0 SOC^ mahdollisesti ^ N^NHCHR’CHR OH happokatalyytin . ollessa läsnä ♦ * * > * ; * a .CHR liuote / \ -► . . n N CHR5 hn yhdiste b \ / \ : : *S—0 f=\ / \ ° i v> vr I 1 . > 10 (jossa Ra ja Rb ovat edellä esitettyjen määritelmien mukai-; siä ja X on poistuva ryhmä, edullisesti kloori, bromi tai ; fluori).
, Eräät yllä olevassa kaaviossa esitetyn prosessin ! vaiheet ja eräät kaavion mukaiset uudet välituotteet ovat : 15 patenttivaatimusten kohteina nimissämme olevassa, rinnak kaisessa patenttihakemuksessa, jonka otsikkona on Novel 10 114985
Processes and Intermediates for the Preparation of Piperazine Derivatives. Tässä rinnakkaisessa hakemuksessa hakijat ovat samat kuin tässä hakemuksessa, ja sille vaaditaan prioriteettia GB-patenttihakemuksen 9411108.5 perusteella, 5 joka on jätetty 3. kesäkuuta 1994.
Toinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan X)
""“-O
10 mukaisen amidin alkyloimisen alkylointiaineella, joka tarjoaa ryhmän HN^ O CHRacHRb'“ * r j 15 Alkylointiaine voi olla esimerkiksi yhdiste, jolla , on kaava • I » ΗΝ/=Γ
Vf— CHRaCHRb·— X* > > 20 jossa Ra ja Rb ovat edellä esitettyjen määritelmien mukai-’ siä ja X1 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- » t tai aryylisulfonyylioksiryhmä.
: > Eräs toinen menetelmä keksinnön mukaisten yhdistei- • : den valmistamiseksi käsittää kaavan 25 11 114985 HN^~ y=\ /—\ (C) V //\ /m mukaisen yhdisteen alkyloimisen yhdisteellä, jolla on kaava /)
X1—CHR'CHR^^N
"co-O
5 (jossa Ra, Rb ja X1 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia) .
Yksi menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan 10 HN/ r· | \ /N~ CHRJCHRbNHCO ^ • » • · : » ...l mukaisen yhdisteen Nind-suojatun johdoksen reaktion 2- f luoripyridiini-N-oksidin kanssa ja suojausryhmän ja N-ί(· 15 oksidiryhmän poistamisen sen jälkeen. Reaktio voidaan to teuttaa voimakkaan, ei-nukleofiilisen emäksen (esim. liti-··· umdi-isopropyyliamidin) ollessa läsnä. Indolin typpi voi- i » t » .daan suojata esimerkiksi bentsoyyli- tai bentsyyliryhmällä, _ joka voidaan sitten poistaa miedolla hydrolyysillä tai hyd- > · 20 rogenolyysillä. N-oksidiryhmä voidaan poistaa esimerkiksi i s » ’ tributyylitinahydridillä.
Edellä kuvatut menetelmät voidaan toteuttaa niin, .: että keksinnön mukainen yhdiste saadaan vapaan emäksen muo dossa tai happoadditiosuolana. Jos keksinnön mukainen yh- 12 114985 diste saadaan happoadditiosuolana, vapaa emäs voidaan saada aikaan tekemällä happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Kääntäen, mikäli prosessin tuote on vapaa emäs, happoaddi-tiosuola, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-5 additiosuola, voidaan saada aikaan liuottamalla vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuotteeseen ja käsittelemällä liuos hapolla noudattaen menettelytapoja, joita happoaddi-tiosuolojen valmistamisessa emäsyhdisteistä tavanomaisesti käytetään.
10 Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat suolat, joi ta muodostetaan epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikki-, vetykloridi-, vetybromidi-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, me-taanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja meripihkaha-15 posta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, joten jotkut yhdisteet voivat esiintyä eri stereoisomeerisissa muodoissa. Yhdisteet voivat olla esimerkiksi rasemaatteja tai optisesti 20 aktiivisia muotoja. Optisesti aktiivisia muotoja voidaan saada aikaan rasemaattien resoluutiolla tai asymmetrisellä 1 synteesillä tai käyttämällä helposti saatavissa olevia ki- » '· · raalisia esiasteita, esimerkiksi R- tai S-alaninolia.
1/: Keksintö koskee myös farmaseuttista koostumusta, 25 joka sisältää yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyt- : ; tävää happoadditiosuolaa yhdistettynä farmaseuttisesti hy- . . väksyttävän kantaja-aineen kanssa. Farmaseuttisen koostu muksen valmistamiseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa kantaja-ainetta, joka on alalla tunnettu. Sellaisessa koos-! 30 tumuksessa kantaja-aine on yleensä kiinteä aine tai neste ’ tai kiinteän aineen ja nesteen seos.
"· Kiinteitä koostumuksia ovat jauheet, rakeet, table- ; tit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gelatiinikapselit), . peräpuikot ja pessaarit. Kiinteä kantaja-aine voi olla esi- ’ » ; 35 merkiksi yksi tai useampia aineita, jotka voivat toimia myös makuaineina, muotin liukuaineina, solubilisointiainei- 13 114985 na, suspensointlaineina, täyteaineina, liukuaineina, puris-tusapuaineina, sideaineina tai tabletin hajotusaineina; se voi olla myös kapselointiainetta. Jauheissa kantaja-aine on hienojakoista kiinteää ainetta, joka on seoksena hienoja-5 koisen vaikuttavan aineosan kanssa. Tableteissa vaikuttava aineosa sekoitetaan kantaja-aineen kanssa, jolla on vaadittavat puristusominaisuudet, sopivina osuuksina ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät edullisesti korkeintaan 99 %, esim. 0,03 - 99 %, 10 edullisesti 1 - 80 % vaikuttavaa aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaatti, mag-nesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natri-umkarboksimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, al-15 haalla sulavat vahat ja ioninvaihtohartsit.
Termin "koostumus" on tarkoitus käsittää formulaa-tio, joka sisältää vaikuttavaa aineosaa sekä kapselointiainetta kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa vaikuttava aineosa (yhdessä kantaja-aineen kanssa tai ilman 20 sitä) on kantaja-aineen ympäröimä ja siten yhteydessä sen kanssa. Tärkkelyskapselit kuuluvat mukaan samalla tavoin.
: Nestemäisiä koostumuksia ovat esimerkiksi liuokset, ’ · suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja painekoostu- ·. : mukset. Vaikuttava aineosa voidaan esimerkiksi liuottaa tai " ' 25 suspensoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen : : : kantaja-aineeseen, kuten veteen, orgaaniseen liuottimeen, näiden kummankin seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai rasvoihin. Nestemäinen kantaja-aine voi .sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäaineita, kuten ! 30 solubilisointiaineita, emulgaattoreita, puskureita, säily- tysaineita, makeutusaineita, makuaineita, suspensointiai-: neita, täyteaineita, värejä, viskositeetin säätöaineita, ; stabilisaattoreita tai osmoottisen paineen säätöaineita.
; Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantaja-aineista suun ! 35 kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvaa antoa varten ovat vesi (erityisesti vesi, joka sisältää edellä 1 1 4985 14 olevia lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, edullisesti natriumkarboksimetyyliselluloosaliuos) , alkoholeja (esim. glyseroli ja glykolit) sekä niiden johdannaisia, sekä öljyjä (esim. fraktioitu kookospähkinäöljy ja maapäh-5 kinäöljy). Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvaa antoa varten kantaja-aine voi olla myös öljyesteri, kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyristaatti. Steriilejä nestemäisiä kantaja-aineita käytetään steriileissä nestemäisissä koostumuksissa, jotka annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuo-10 lelle.
Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää hyväksi esimerkiksi annettaessa injektio lihakseen, vatsaonteloon tai ihon alle. Steriilejä liuoksia voidaan antaa 15 myös suonensisäisesti. Kun yhdiste on suun kautta annettaessa vaikuttava, se voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän koostumuksen muodossa.
Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkölää-kemuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa 20 muodossa koostumus jaetaan ala-annoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät vaikuttavaa aineosaa; yksikkölääkemuodot : voivat olla pakattuja koostumuksia, esimerkiksi pakattuja ’·*’: jauheita, lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskeita : tai nestettä sisältäviä kapseleita. Yksikkölääkemuoto voi ' · 25 olla esimerkiksi itse kapseli tai tabletti tai se voi olla · » 1 ; : j sopiva määrä mitä tahansa koostumusta pakatussa muodossa.
. Vaikuttavan aineosan määrää koostumuksen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää 0,5 mg:sta 750 mg:aan tai suu-remmaksi vaikuttavan aineosan nimenomaisen tarpeen ja vai-1 ) 3 0 kutuksen mukaan.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä: »
I I
15 114985
Esimerkki 1 (R)-N-[l-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli)- etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi (a) 4-piperatsinoindoli 5 4-aminoindolihydrokloridia (89,4 g, 0,53 mol), bis- kloorietyyliamiinihydrokloridia (94,5 g, 0,53 mol)ja di-isopropyylietyyliamiinia (185 ml, 1,03 mol) sekoitettiin ja kuumennettiin klooribentseenissä (1 1) palautusjäähdytys-olosuhteissa argonin alla 3 tuntia. Sitten lisättiin hi-10 taasti 1 tunnin aikana di-isopropyylietyyliamiinia (92,5 ml, 68,5 g, 0,5 mol). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdytysolosuhteissa vielä 1 tunti, ja se jätettiin huoneenlämpötilaan yön ajaksi. Tulokseksi saatu kumimainen aine liuotettiin isopropanoliin (500 ml) . Kuiviin haihdutuk-15 sen jälkeen tuotteeseen lisättiin tolueenia ja suoritettiin uusi haihdutus, jolloin jäi jäljelle musta kumimainen aine. Etyyliasetaatti-isopropanoliseoksen kanssa trituroinnin jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin puhdistamatonta 4-piperatsino-20 indolihydrokloridia (90 g) savenharmaana jauheena.
Harmaa jauhe liuotettiin veteen (1 1), ja liuos ; tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella ja uutet- : tiin sitten dikloorimetaani-metanoliseoksella (3 1, .* CH2Cl2=MeOH = 10:1). Orgaaninen kerros pestiin vedellä, • · 25 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, : ; ; jolloin jäi jäljelle harmaa kiinteä aine. Tätä kiinteää ai- . ; , netta trituroitiin isopropanoli-etyyliasetaattiseoksen kanssa ja se erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin vaaleanharmaata kiinteää ainetta (40 g).
! 30 (b) (R)-N-(2-pyridyyli)-2-aminopropanoli i t
Liuokseen, joka sisälsi kalium-t-butoksidia (160 g, ·’ 1,43 mol) tetrahydrofuraanissa (1 1), lisättiin pisaroit- ; tain ja samalla sekoittaen (R) -alaninolia (107,3 g, 1,43 mol) . Seoksen jäähdyttyä eksotermisen reaktion jälkeen ! 35 huoneenlämpötilaan lisättiin pisaroittain 2-klooripyri- diiniä (162,4 g, 1,43 mol). Reaktioseosta kuumennettiin pa- 16 114985 lautusjäähdytysolosuhteissa yön yli, se jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin ksyleeniin (1,5 1), ja lisättiin p-tolueeni-sulfonihappoa (0,5 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdy-5 tysolosuhteissa yön yli. Huoneenlämpötilaan jäähdytettäessä tuote kiteytyi, jolloin saatiin (R)-N-(2-pyridyyli)-2-aminopropanolia (190 g), [q;]d6 = 30° (c = 1, CHC13) .
(c) (R)-4-metyyli-3-pyrid-2-yyli-[1,2,3]oksatiatso- lidiini-2-oksidi 10 Liuos, joka sisälsi (R)-N-(2-pyridyyli)-2-amino- propanolia (20,0 g, 0,13 mol) ja N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia (33,6 g, 0,13 mol) dikloorimetaanissa (500 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C. Sitten lisättiin hitaasti tionyylikloridia (15,5 g, 0,13 mol) dikloorimetaanissa 15 (100 ml) pitäen lämpötila samalla arvon 10 °C alapuolella.
Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia, ja siihen lisättiin jääkylmää vettä (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä (5 x 500 ml) . Vesifaasi uutettiin takaisin dikloo-rimetaanilla (2 x 500 ml) ja orgaaniset faasit yhdistet-20 tiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin ruskea öljy. Se puhdistettiin silikageeli-: : pylväässä käyttämällä eluenttina dietyylieetteriä, jolloin · saatiin (R)-4-metyyli-3-pyrid-2-yyli-[1,2,3]oksatiatsoli- ί#· ·’ diini-2-oksidia (154,4 g) kirkkaana öljynä.
^ ‘ 25 (d) (R)-4-metyyli-3-(2-pyridyyli)-[1,2,3]oksatiat- ; solidiini-2,2-dioksidi ; Liuokseen, joka sisälsi (R)-4-metyyli-3-pyrid-2- yyli-[1,2,3]oksatiatsolidiini-2-oksidia (15,4 g, 0,78 mol) ja rutenium(III) kloridia (20 mg) asetonitriilissä 30 (1 540 ml), lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi natrium- 1 · perjodaattia (21 g, 0,10 mol) vedessä (150 ml), pitäen läm- • pötila samalla arvon 5 °C alapuolella. Muodostui raskas i sakka. Seos kaadettiin etyyliasetaatin (500 ml) ja veden (500 ml) seokseen, ja sitä ravistettiin sitten. Orgaaninen ! 35 faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin vielä etyyliase- taatilla (2 x 500 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, uu- 17 114985 tettiin takaisin vedellä (500 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin (R)-4-metyyli-3-(2-pyridyyli)-[1,2,3]oksatiätsolidiini-2,2-dioksidia (15,5 g) keltaisena öljynä, joka jähmettyi seisoes-5 saan.
(e) (R)-1-(4-indolyyli)-4-[2-metyyli-2-(2-pyridyy- liamino)etyyli]piperatsiini
Liuos, joka sisälsi (R)-4-metyyli-3-pyrid-2-yyli-[1,2,3]oksatiatsolidiini-2,2-dioksidia (4,04 g, 0,019 mol) 10 ja 4-piperatsinoindolia (3,80 g, 0,019 mol) asetonitriilis-sä (200 ml), kuumennettiin 0,5 h:ksi lämpötilaan 60 °C ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös liuotettiin laimeaan HCl-liuokseen (100 ml), liuos kuumennettiin 0,5 tunniksi lämpötilaan 60 °C, jäähdytettiin, pestiin etyyliase-15 taatilla (2 x 100 ml) , tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) ja uut-toliuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin ruskea lasimainen aine. Se puhdistettiin silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina dikloo-20 rimetaania, joka sisälsi 10 % propan-2-olia, jolloin saatiin (R)-1-(4-indolyyli)-4-[2-metyyli-2-(2-pyridyyliamino)-: etyyli]piperatsiinia (4,3 g) kirkkaana lasimaisena aineena.
’· : (f) (R)-N-[l-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyy- V ·' li) etyyli] -N- (2-pyridyyli) sykloheksaanikarboksamidi • 25 Liuos, joka sisälsi (R)-1-(4-indolyyli)-4-[2- ; ; ; metyyli-2-(2-pyridyyliamino) etyyli]piperatsiinia (4,3 g, ; 0,012 mol), trietyyliamiinia (2,47 g, 0,024 mol) ja syklo- « heksaanikarbonyylikloridia (1,8 g, 0,012 mol) dikloorime-taanissa (100 ml), kuumennettiin 0,5 h:ksi lämpötilaan 30 60 °C ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös liuo- • · tettiin laimeaan HCl-liuokseen (100 ml) , liuos pestiin » *ί*‘ί etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), tehtiin emäksiseksi kalium- ί karbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) / . ja uuttoliuos pestiin takaisin vedellä (100 ml), kuivattiin » t I 35 (MgS04) ja haihdutettiin sitten alipaineessa, jolloin saa tiin (R)-N-[1-metyyli-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli)etyy- 18 114985
li]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidia (4,3 g, 80 %) vaaleanpunaisena kiteisenä aineena. Tuote liuotettiin me-tanoliin ja käsiteltiin sitten yhdellä mooliekvivalentilla laimeata suolahappoa. Kuiviin haihdutuksen ja isopropanolin 5 lisäyksen jälkeen suoritettiin uusi haihdutus ja tuote kiteytettiin IPA-Et20-seoksesta monohydrokloridina; valkeita mikrokiteitä, sp. 154 - 156,5 °C. Todettu koostumus: C
67,0, H 7,6, N 14,4 %. C27H35N5O.HCI edellyttää: C 67,3, H
7,5, N 14,7 %.
10 Esimerkki 2 (R)-N-[2-metyyli-(4-indolyyli-l-piperatsinyyli)- etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi) (a) (S)-N-(2-pyridyyli)-l-amino-2-propanoli
Liuokseen, joka sisälsi kalium-t-butoksidia 15 (64,2 g, 0,66 mol) tetrahydrofuraanissa (500 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin (S)-l-amino-2-propanolia (43 g, 0,57 mol). Sitten lisättiin pisaroittain 2-klooripyridiiniä (65,1 g, 0,66 mol). Eksotermisen reaktion päätyttyä reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa yön 20 yli ja se suodatettiin kaiiumkloridin poistamiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Epäpuhdas öljy liuo-; : tettiin ksyleeniin (500 ml) ja lisättiin p-tolueeni- "·' · sulfonihappoa (2 g), ja seosta kuumennettiin palautusjääh- : : : dytysolosuhteissa argonin alla yön yli. Huoneenlämpötilaan :· 25 jäähdytyksen jälkeen seos uutettiin 2 M suolahapolla. Hap- : ; pouuttoliuokset tehtiin happamiksi 2 M natriumhydroksidlla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuuttoliuok-set kuivattiin (MgSC>4) ja etikkahapon poiston jälkeen tuote , tislattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä "Il 30 (73,5 g), kp. 100 - 110 °C paineessa 0,2 mbar.
(b) (S)-4,5-dihydro-5-metyyli-3-(2-pyridyyli)-3H- » ! [1,2,3]oksatiatsoli-2-oksidi • Liuokseen, joka sisälsi (S)-N-(2-pyridyyli)-1- . amino-2-propanolia (18,28 g, 0,12 mol) ja di-isopropyyli- ; 35 etyyliamiinia (31 g, 0,24 mol) dikloorimetaanissa (180 ml) ja jota jäähdytettiin ja sekoitettiin, lisättiin pisaroit- 19 114985 tain tionyylikloridia (8,8 ml, 14,35 g, 0,12 mol) dikloori-metaanissa (20 ml) pitäen lämpötila arvon 5 °C alapuolella.
Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 1 tunti lämpötilassa 0 °C, lisättiin kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta pi-5 täen lämpötila arvon 5 °C alapuolella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin keltainen öljy (27,6 g). Öljy puhdistettiin kroma-tografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin (40 %) ja heksaanin seosta, jolloin saatiin kello täinen öljy (20,28 g), joka sisälsi diastereomeerien seoksen (4:3) .
(c) (S)-4,5-dihydro-5-metyyli-3-(2-pyridyyli)-3H- [1,2,3]oksatiatsoli-2,2-dioksidi
Liuokseen, joka sisälsi (S)-4,5-dihydro-5-metyyli-15 3- (2-pyridyyli)-3H-[1,2,3]oksatiatsoli-2-oksidia (20,23 g, 0,1 mol) ja rutenium(III)kloridia (21 mg, 0,1 mmol, 0,1 mol-%) asetonitriilissä, lisättiin lämpötilassa -10 - 0 °C ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi natriumper-jodaattia (27,3 g, 0,13 mol) vedessä (200 ml), 25 minuutin 20 aikana. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 1 tunti lämpötilassa 0 °C ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa, se » > i lisättiin veteen (800 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml) ja uuttoliuos kuivattiin (Na2S04) ja haihdu-li: tettiin alennetussa paineessa (lämpötila <30 °C) , jolloin .· 25 saatiin öljy. Triturointi asetonitriilin kanssa tuotti tu- ««tl . lokseksi likaisenvalkean kiinteän aineen (14,86 g), sp.
99 - 100 °C (hajosi), [a]” = +28° (c = 1, CHC13) . Todettu • * · koostumus: C 44,9, H 4,65, N 13,0 %. C8HioN203S edellyttää: C 44,85, H 4,7, N 13,1 %.
"K 30 (d) (R)-1-(4-indolyyli)-4-[2-metyyli-2-(2-pyridyy- ·;·’ li amino) etyyli] piperatsiini *:·'.* Seosta, joka sisälsi (S)-4,5-dihydro-5-metyyli-3- ·;"· (2-pyridyyli)-3H-[1,2,3]oksatiatsoli-2,2-dioksidia (2,02 g, . 9,5 mmol) ja 4-piperatsinoindolia (1,9 g, 9,5 mmol) ase- * ; 35 tonitriilissä (100 ml) , sekoitettiin ja kuumennettiin 1 tunti. Liuote poistettiin alennetussa paineessa, ja jään- 20 114985 nös liuotettiin laimeaan suolahappoon. Liuos kuumennettiin 10 min:ksi lämpötilaan 60 °C ja pestiin CH2Cl2:lla (100 ml). Liuos tehtiin emäksiseksi (K2CO3) , jolloin saatiin musta kiinteä aine, joka uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 5 100 ml), joka sisälsi vähän metanolia. Jäljelle jäänyt
kiinteä aine suodatettiin ja orgaaninen jae pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin tummanruskeaa ainetta (2,5 g). Öljy liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin kuivaan eetteriin tehdyllä vetykloridiliuok-10 sella, jolloin saatiin valkea hydrokloridisakka, sp. 125 -130 °C, [a]o4 = -16° (c = 1, MeOH) . Todettu koostumus: C
53,9, H 6,75, N 15,5 %. C20H25NS.2HC1. 2H20 edellyttää: C 54,0, H 7,0, N 15,8 %.
(e) (R)-N-[2-metyyli-(4-indolyyli-l-piperatsinyy- 15 li)etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi
Liuokseen, joka sisälsi esimerkissä 2d saatua amiinia (1,26 g, 3,6 mmol) ja trietyyliamiinia dikloorime-taanissa (20 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroit-tain sykloheksaanikarboksyylihappokloridia (0,53 g, 20 3,6 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml). Sen jälkeen kun seos ta oli kuumennettu 20 min lämpötilassa 50 °C ja liuote 1 .
· poistettu, jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon. Suo- : datuksen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi (K2C03) ja uu- :Y: tettiin dikloorimetaanilla. Kuivauksen (MgS04) jälkeen liu- 25 ote poistettiin, jolloin saatiin ruskea lasimainen aine, I I « > . . . joka liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuokseen lisättiin . kuivaan eetteriin tehtyä vetykloridiliuosta, jolloin saa- • · » tiin otsikon mukaista yhdistettä hydrokloridina (1,5 g, sp.
, 125 - 130 °C) valkean jauheen muodossa, [α]ο4 = +25° (c = 1, ·;;; 30 MeOH). Todettu koostumus: C 63,6, H 7,4; N 13,6 %.
*·;·' C27H35N5O.1,5HC1.0,5H20 edellyttää: C 63,7, H 7,4, N 13,8 %.
* » · » 21 114985
Esimerkki 3 N- [2-(4-(4-indolyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]-N- (2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi (a) 2-kloori-N-(2-pyridyyli)asetamidi 5 Seokseen, joka sisälsi 2-aminopyridiiniä (50 g, 0,53 mol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (75 ml, 0,53 mol) dikloorimetaanissa (500 ml), lisättiin klooriasetyyliklori-dia (60 g, 0,53 mol) pitäen lämpötila arvon 5 °C alapuolella ja samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun reaktioseos oli 10 lämmitetty huoneenlämpötilaan, se suodatettiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (72,6 g).
(b) 2-{l-[4-(4-indolyyli)piperatsinyyli]}-N-(2-py-15 ridyyli)asetamidi
Edellä saatu klooriasetamidi (8,9 g, 52 mmol), 4-piperatsinoindoli (10 g, 49 mmol) ja di-isopropyylietyy-liamiini (8,6 ml, 50 mmol) liuotettiin DMFriin ja kuumennettiin argonin alla lämpötilaan 60 °C. 2 tunnin kuluttua 20 seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uuttoliuokset uutettiin t : sitten 2 M suolahapolla. Yhdistetyt happouuttoliuokset teh- ; tiin emäksisiksi (NaHC03) ja uutettiin etyyliasetaatilla.
: Vesipesun jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja 25 haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saanto oli • · * > . 7,63 g. Tämä aine puhdistettiin kromatografisesti silika- geelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti- • « % heksaaniseosta (1:2), jolloin saatiin keltainen öljy ... (7,34 g) .
*;;; 30 (c) l-(4-indolyyli) -4-[2-(2-pyridyyliamino) etyyli] - piperatsiini *:* i Edellä esimerkissä 3b saatu tuote (4,88 g, 13,4 ·;· · mmol) liuotettiin kuivaan t et rahydrof uraani in (200 ml) ar- . gonin alla, ja lisättiin vähitellen litiumalumiinihydridiä * » * ’ ; 35 (2,3g, 53,3 mmol) samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun seosta oli kuumennettu 20 min palautusjäähdytysolosuhteis- 22 114985 sa, lisättiin perätysten vettä (2 ml) , natriumhydroksidia (15-%:ista vesiliuosta, 2 ml) ja vettä (6 ml). Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Haihdutuksen jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 5 uudelleen etyyliasetaattiin, ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Liuotteen poiston jälkeen jäi jäljelle öljy (4,12 g). Öljy kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin kiinteää ainetta (2,64 g) .
10 Kiinteä aine (1,36 g) liuotettiin dikloorimetaaniin
ja hydrokloridi saostettiin eetteriin liuotetulla vetyklo-ridilla, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta (1,52 g), sp. 153 - 160 °C (Todettu koostumus: C 53,9, H 6,5, N
16,2 %. C19H23N5.2,5HC1.0,75H2O edellyttää: C, 53,6, H 6,4, N 15 16,4 %.) .
(d) N-[2-(4-(4-indolyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]-N- (2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi
Liuokseen, joka sisälsi edellä esimerkissä 3c saatua amiinia (2,33 g, 7,24 mmol) ja trietyyliamiinia (1 ml, 20 7,3 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml) ja jota pidettiin ar gonin alla, lisättiin lämpötilassa 0 °C ja samalla sekoit-• 1 taen liuos, joka sisälsi sykloheksaanikarbonyylikloridia (0,97 ml, 7,3 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml). 2 tunnin ku-; luttua lisättiin toinen erä (0,1 ml) happokloridia, ja 25 15 min myöhemmin reaktio oli mennyt loppuun. Reaktioseos » 1 - , , haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin etyy liasetaattiin ja pestiin vedellä ja kylläisellä natriumve- 1 1 tykarbonaattiliuoksella. Kuivauksen (MgS04) ja liuotteiden poiston jälkeen jäi jäljelle öljy, joka puhdistettiin kro- ' ; 30 matografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina di- etyylieetteriä, jolloin saatiin 1,89 g tuotetta, joka muun- * nettiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla se dikloorimetaa- j niin ja saostamalla suola eetteriin liuotetulla vetyklori- , dilla, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta (1,88 g), »
j 35 sp. 181 - 187 °C. Todettu koostumus: C 63,6, H 7,3, N
» 23 114985
14,05 %. C26H33N5O.HCI.1,25H2O edellyttää: C 63,7, H 7,5, N
14,3 %.
• » • » • » 1 ·
Claims (5)
114985
1. Yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, tunnettu siitä, että mainitulla 5 yhdisteellä on yleinen kaava (A), /*1 I I HN X N— CHRaCHRb—N (A) W ^CO X) jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä. 10 2. (R)-N-[l-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyy- li)etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 3 . (R)-N-[2-metyyli-2-(4-indolyyli-l-piperatsinyy- li)etyyli]-N-(2-pyridyyli)sykloheksaanikarboksamidi tai sen *; 15 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. s
4. N-[2-(4-(4-indolyyli)-1-piperatsinyyli)etyyli]- .* ·. N-(2-pyridyyli) sykloheksaanikarboksamidi tai sen farmaseutin tisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu sii- • · ;;; 20 tä, että se sisältää jonkin edellä esitetyn patenttivaati- muksen mukaista yhdistettä yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa. , 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai- \ ,·* sen yhdisteen käyttö keskushermoston häiriöiden hoitoon 25 tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa. : 7. Amiini, tunnettu siitä, että sillä on kaava (B), 114985 ΗΝ/=Γ V- CHR1CHRbNH (T^j> (B) jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä.
8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis-5 teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) amiini, jolla on kaava (B) Hi/^ 1/ V- CHRSCHRbNH (B) 10 (jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä) , asyloidaan sykloheksaanikarboksyylihapolla tai sen asyloivalla johdoksella, b) amidi, jolla on kaava J X) HN N ;·; 15 f · i alkyloidaan alkylointlaineella, jolla on kaava Hl/ ! (S-N ^ N—CHR’CHR6—x' 114985 jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä ja X1 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryyli sulfonyylioks iryhmä, c) yhdiste, jolla on kaava (C), 5 Hl/” )=\ r-\ (C) (j/ alkyloidaan yhdisteellä, jolla on kaava X) x1—CHRaCHRbC^N 10 '-' jossa kumpikin ryhmistä Ra ja Rb on vety tai metyyliryhmä ja X1 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai : 15 d) kaavan \ Hl/ ! . nQn- CHR3CHRbNHCO ^ » · • > · mukaisen yhdisteen Nind-suoj atun johdoksen annetaan reagoida * 2-fluoripyridiini-N-oksidin kanssa ja sen jälkeen poiste-20 taan suojausryhmä ja N-oksidiryhmä. » 1 » 114985
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411099 | 1994-06-03 | ||
| GB9411099A GB9411099D0 (en) | 1994-06-03 | 1994-06-03 | Piperazine derivatives |
| PCT/GB1995/001263 WO1995033743A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-06-01 | Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists |
| GB9501263 | 1995-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964815A FI964815A (fi) | 1996-12-02 |
| FI964815A0 FI964815A0 (fi) | 1996-12-02 |
| FI114985B true FI114985B (fi) | 2005-02-15 |
Family
ID=10756114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964815A FI114985B (fi) | 1994-06-03 | 1996-12-02 | Piperatsiinijohdoksia 5-HT1A antagonisteina |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723464A (fi) |
| EP (1) | EP0763031B1 (fi) |
| JP (1) | JPH10500989A (fi) |
| KR (1) | KR100359393B1 (fi) |
| CN (2) | CN1048985C (fi) |
| AT (1) | ATE192744T1 (fi) |
| AU (1) | AU680147B2 (fi) |
| BR (1) | BR9507910A (fi) |
| CA (1) | CA2191871C (fi) |
| CZ (1) | CZ287381B6 (fi) |
| DE (1) | DE69516867T2 (fi) |
| DK (1) | DK0763031T3 (fi) |
| ES (1) | ES2145275T3 (fi) |
| FI (1) | FI114985B (fi) |
| GB (1) | GB9411099D0 (fi) |
| GR (1) | GR3033449T3 (fi) |
| HU (1) | HUT76466A (fi) |
| IL (1) | IL113967A (fi) |
| MX (1) | MX9605915A (fi) |
| NZ (2) | NZ331452A (fi) |
| PT (1) | PT763031E (fi) |
| RU (1) | RU2165933C2 (fi) |
| SK (1) | SK281418B6 (fi) |
| WO (1) | WO1995033743A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA954525B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| DK0763024T3 (da) * | 1994-06-03 | 2002-12-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Fremgangmåde og mellemprodukter til fremstilling af piperazinderivater |
| EP0773942A1 (en) * | 1994-07-26 | 1997-05-21 | Pfizer Inc. | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5519025A (en) * | 1995-04-10 | 1996-05-21 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
| US5486518A (en) * | 1995-04-10 | 1996-01-23 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| IT1282705B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| DE19615232A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck Patent Gmbh | Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten |
| DE19725664A1 (de) | 1997-06-18 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-Benzylpiperidine |
| US6271234B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-08-07 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| JP2001512110A (ja) * | 1997-08-01 | 2001-08-21 | レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー | １，４−ジ置換ピペラジン |
| US6399614B1 (en) | 1997-08-01 | 2002-06-04 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring |
| IT1293807B1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico |
| IT1293804B1 (it) | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie |
| EP1087954A1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-04-04 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US20060223824A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
| US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
| JPWO2002070482A1 (ja) * | 2001-02-27 | 2004-07-02 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法 |
| CN101492383A (zh) | 2002-03-12 | 2009-07-29 | 惠氏公司 | 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法 |
| US7091349B2 (en) | 2002-03-12 | 2006-08-15 | Wyeth | Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution |
| US7361773B2 (en) | 2002-03-12 | 2008-04-22 | Wyeth | Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines |
| CN1982307A (zh) * | 2002-03-12 | 2007-06-20 | 惠氏公司 | 合成手性n－芳基哌嗪的方法 |
| KR20040091720A (ko) * | 2002-03-12 | 2004-10-28 | 와이어쓰 | Ｎ1-(2'-피리딜)-1,2-프로판디아민 설팜산의 제조방법 및생물학적 활성 피페라진 합성시의 이의 용도 |
| US7179813B2 (en) * | 2003-06-11 | 2007-02-20 | Wyeth | Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents |
| CN100436448C (zh) * | 2003-06-11 | 2008-11-26 | 惠氏公司 | 二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用 |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| AU2007258553A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Wyeth | Method for enhancing cognitive function |
| BR112016028255A2 (pt) | 2014-06-06 | 2017-08-22 | Flexus Biosciences Inc | agentes imunorreguladores |
| UY36391A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen |
| JP2017538678A (ja) | 2014-11-05 | 2017-12-28 | フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． | 免疫調節剤 |
| UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| ES2130116T3 (es) * | 1989-04-22 | 1999-07-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivados de piperazina. |
| GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
| GB9300195D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-06-03 GB GB9411099A patent/GB9411099D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-01 NZ NZ331452A patent/NZ331452A/xx unknown
- 1995-06-01 ZA ZA954525A patent/ZA954525B/xx unknown
- 1995-06-01 RU RU97100151/04A patent/RU2165933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 EP EP95921017A patent/EP0763031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 CZ CZ19963507A patent/CZ287381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 JP JP8500531A patent/JPH10500989A/ja not_active Withdrawn
- 1995-06-01 IL IL11396795A patent/IL113967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 HU HU9603315A patent/HUT76466A/hu unknown
- 1995-06-01 BR BR9507910A patent/BR9507910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-01 MX MX9605915A patent/MX9605915A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 KR KR1019960706880A patent/KR100359393B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 AT AT95921017T patent/ATE192744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 PT PT95921017T patent/PT763031E/pt unknown
- 1995-06-01 SK SK1541-96A patent/SK281418B6/sk unknown
- 1995-06-01 DE DE69516867T patent/DE69516867T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 NZ NZ287498A patent/NZ287498A/xx unknown
- 1995-06-01 CN CN95193383A patent/CN1048985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 CA CA002191871A patent/CA2191871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 AU AU26230/95A patent/AU680147B2/en not_active Ceased
- 1995-06-01 ES ES95921017T patent/ES2145275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 WO PCT/GB1995/001263 patent/WO1995033743A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-01 DK DK95921017T patent/DK0763031T3/da active
- 1995-06-02 US US08/459,205 patent/US5723464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-02 FI FI964815A patent/FI114985B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-10 CN CN98122461A patent/CN1093122C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401137T patent/GR3033449T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114985B (fi) | Piperatsiinijohdoksia 5-HT1A antagonisteina | |
| EP1497266B1 (en) | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands | |
| WO2005082893A2 (en) | Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses | |
| NZ236335A (en) | Heteroaryl or aryl substituted cyclohexanols and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH07113013B2 (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| CA2227386C (en) | Piperazine derivatives and their use as 5-ht1a antagonists | |
| JPH0676395B2 (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| FI101376B (fi) | Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| JP2004507530A (ja) | Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| PH26522A (en) | Improvements in or relating to ergoline derivatives | |
| US6844338B2 (en) | Piperidyindoles as serotonin receptor ligands | |
| HUT77940A (hu) | Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| JPH04288073A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| MXPA97002089A (en) | Biciclic carboxamides as antagonists de5-h | |
| NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. | |
| JPH0723371B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
| NO900130L (no) | Aromatiske carboxylsyrederivater. | |
| IE871908L (en) | Fused benzazepines | |
| HU217805B (hu) | Tetrahidro-kinolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114985 Country of ref document: FI |