FI101376B - Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi - Google Patents
Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101376B FI101376B FI925415A FI925415A FI101376B FI 101376 B FI101376 B FI 101376B FI 925415 A FI925415 A FI 925415A FI 925415 A FI925415 A FI 925415A FI 101376 B FI101376 B FI 101376B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- added
- mixture
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- GTEURKRBYDHVCE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC1CCCNC1C1=CC=CC=C1 GTEURKRBYDHVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- FTBZNGKWAJSVJX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 FTBZNGKWAJSVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5-benzylamino-2-phenylpiperidine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZMGNBSNJBOVLW-QQTWVUFVSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 RZMGNBSNJBOVLW-QQTWVUFVSA-N 0.000 description 2
- XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 XTHJCITVHCRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C)C=C1C=O CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
, 101376
Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperxdiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 3-5 bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmis tamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut piperidiinijohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 910034 (hakemispäivä 3.1.1991; etuoikeus 4.1.1990).
10 Substituoidut piperidiinit, jotka voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat aineen P reseptoriantagonisteja ja tämän vuoksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka välittää aineen P ylimäärä.
Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 15 kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, joka on saanut nimensä niiden suorasta stimuloivasta vaikutuksesta pehmeään lihaskudokseen. Täsmällisemmin aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota muodostuu nisäkkäissä (alunperin erotettu suolesta), ja sillä on 20 luonteenomainen aminohapposekvenssi, jonka D. F. Veber et ai. ovat kuvanneet US-patenttijulkaisussa 4 680 283.
, Aineen P ja muiden takykiniinien suurta merkitystä useiden " sairauksien patofysiologiassa on kuvattu laajasti alan julkaisuissa. Aineen P on esimerkiksi osoitettu liittyvän 25 kivun tai migreenin transmissioon [katso B. E. B. Sandberg • · · ··· · et a., Journal of Medicinal Chemistry 25 (1982) 1009], • · • « · *. *: kuten myös keskushermoston häiriöihin, kuten levot- • · · V · tomuuteen ja skitsofreniaan, hengitystie- ja tulehdus sairauksiin, kuten astmaan ja vastaavasti nivelreumaan, 30 reumaattisiin sairauksiin, kuten sidekudos tulehdukseen, • · sekä gastrointestinaalihäiriöihin ja maha-suoli-kanavan sairauksiin, kuten haavaiseen paksusuolentulehdukseen ja • · · • ·' Crohnin tautiin jne. (katso D. Regoli "Trends in Cluster « «
Headache", toim. F. Sicuteri et ai., Elsevier Scientific ·;··· 35 Publishers, Amsterdam, 1987, s. 85 - 95).
2 101376 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 3- bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) I ,_, (I) y***o 10 jossa R' ja R" ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkok-si, Cj^.g-alkyyli tai halogeeni edellyttäen, että ainakin toinen radikaaleista R' ja R" on muu kuin vety, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 15 (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) MH j I ^ (IV) , reagoimaaan kaavan 25 0HC O'-*" • · · • · · • · · · • · ·.**: mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' ja R" ovat edellä mää- ··· V * ritellyt lämpötilassa noin - 60 °C - noin 50 °C, natrium- syanoboorihydridin ollessa läsnä pelkistimenä kaavan (II) ·’·*· 30 • · · * * P 1 g: ^OC, ™ r 35 3 101376 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' ja R" ovat edellä määritellyt; ja (b) pelkistetään mainittu kaavan (II) mukainen yhdiste hydraamalla katalyyttisesti platinaoksidin läsnäol-5 lessa lämpötilassa noin 20 °C - noin 120 °C.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalikeskuksia ja sen vuoksi ne esiintyvät erilaisissa enantiomeerisissä muodoissa. Edellä esitetty kaava I käsittää kaikki tällaisten yhdisteiden optiset isomeerit ja niiden seokset.
10 Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio R',R"-sub- stituoidun bentsaldehydin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa sopivassa inertissä liuottimessa, joita tätä reaktiota varten ovat alemmat alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli ja isopropanoli), 15 etikkahappo ja tetrahydrofuraani (THF).
Kaavan II mukaisen yhdisteen hydraus kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi menetelmävaiheessa b suoritetaan yleensä vetypaineessa noin 1,5 - noin 4 atm, edullisesti noin 3,0 atm.
20 Kaavan I mukaisen yhdisteen raseemiselle seokselle voidaan suorittaa resoluutio tällaisen yhdisteen (+)-enan-. tiomeerin valmistamiseksi. Tällöin käytetään yleensä ‘‘‘ ! metanolia, etanolia tai isopropanolia, edullisesti
isopropanolia, orgaanisena inerttinä liuottimena. Edul-25 lisesti resoluutio suoritetaan yhdistämällä kaavan I
• » · ί·! ’ mukaisen yhdisteen raseeminen seos ja (R) - (-)-mantelihappo • · *. ·: isopropanolissa ja sekoittamalla seosta optisesti • · · V ; rikastetun mantelihapposuolasakan muodostamiseksi. Sitten optisesti rikastettu sakka kiteytetään uudelleen kaksi 30 kertaa isopropanolista, jonka jälkeen uudelleen kiteytetty • · sakka muutetaan kaavan I mukaisen optisesti puhtaan yh-ei*t disteen vapaaksi emäkseksi jakamalla se dikloorimetaanin v · « : ' ja emäksen, kuten natriumhydroksidin, natriumbikarbonaatin tai kaliumbikarbonaatin vesiliuoksen, edullisesti natrium-35 hydroksidin vesiliuoksen, kesken tai sekoittamalla suolan 4 101376 alkoholiliuosta emäksisen ioninvaihtohartsin kanssa. Vapaa emäs, joka on liunneena metyleenikloridiin, voidaan sitten muuttaa vastaavaksi hydrokloridisuolaksi. Mantelihapon suolan erottaminen voidaan suorittaa lämpötiloissa noin 5 0 - noin 40 °C. Noin 25 °C on edullinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja eristää hydrokloridisuoloina, muuttaa takaisin vapaaseen emäsmuotoon ja sitten hajottaa enantiomeereikseen, kuten edellä on kuvattu, sekoittamalla (R)-(-)-mantelihapon 10 kanssa. Tätä menettelyä havainnollistetaan esimerkeissä 1 ja 4. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia kaavan II mukaisia yhdisteitä, kuten edellä on kuvattu, ja hajottaa ne suoraan enantiomeereikseen edellä kuvatulla tavalla sekoittamalla 15 (R)-(-)-mantelihapon kanssa. Tätä menettelyä havain nollistetaan esimerkissä 6.
Missään edellä esitetyissä tai kuvatuissa reaktioissa paine ei ole kriittinen, jollei toisin mainita. Paine noin 0,5 ilmakehästä noin 5,0 ilmakehään on yleensä 20 hyväksyttävä ja ympäristön paine, eli noin yksi ilmakehä, on edullinen mukavuussyistä.
, .·, Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista « « « ! menetelmää, kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistusta ja kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutiota enan- 25 tiomeereikseen.
**· · Esimerkki 1 » « • · · *. *: Keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (b) M* V · Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiinin HCl-suola 30 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-f enyylipyridiiniä • · (34,5 g, 0,119 mol) liuotettiin 0,8 litraan etikkahappoa 2 litran Parr-pullossa. Tähän liuokseen lisättiin 7,3 g « · « • ·* (0,032 mol) platinaoksidia, jonka jälkeen astia, joka si- • « sälsi katalyyttiä, huuhdeltiin 0,2 litralla etikkahappoa ·;· 35 ja huuhdevesi lisättiin pulloon. Seos laitettiin Parr- I I 4 t 5 101376 laitteeseen ja hydrattiin 138 - 414 kPa:n vetypaineessa (20 - 60 psi H2) 9,5 tuntia. Platinaoksidia (3,6 g, 0,016 mol) lisättiin ja reaktiota hydrattiin vielä 13 tuntia saman painevälin puitteissa. Vielä gramma (0,004 mol) 5 platinaoksidia lisättiin ja seosta hydrattiin 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 0,4 litralla 2B etanolia, suodatettiin piimään (CeliteR) läpi ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi. Öljy liuotettiin 0,6 litraan metyleenik-loridia ja pH tuotiin arvoon 10 lisäämällä 0,8 1 IN NaO-10 H:a. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin metyleeni-kloridilla (2 x 0,2 1 kukin). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin öljyksi. Öljy liuotettiin 40 ml:aan 2B-etanolia ja 60 ml HC1 konsentroitua 2B-etanolia lisättiin. Valkoista 15 kiinteää ainetta saostui ja liete jäähdytettiin 0 5 °C:seen ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Kiinteät aineet erotettiin suodattamalla ja tyhjökuivattiin 45 °C:ssa 12 -18 tuntia, jolloin saatiin 30,6 g (69,6 %) cis-piperidii-nin HC1-suolaa, s.p. 223 - 226 °C. Ή NMR (DMSO) δ 1,8 -20 1,85 (d, 1H) , 2,1 - 2,4 (m, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 3,4 - 3,6 (m, 5H) , 3,7 (s, 3H) , 3,8 - 3,9 (d, 1H) , 4,05 (s, 1H) , . 6,9 - 7,0 (m, 2H) , 7,3 - 7,4 (m, 2H) , 7,45 - 7,55 (m, 3H) , i « · .'".I 7,75 (d, 2H) .
Esimerkki 2 25 Kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutio • · · ··· · (+)-cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipipe- • · · '· "! ridiinin hydrokloridisuola » · · V* Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 7,6 g (+)-cis- 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiiniä ja 30 ml 30 metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 3,9 g (100 mol-%) • ♦ ;*·*; (R) -(-) -mantelihappoa 30 mltssa metanolia. Seos konsen- troitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännöstä trituroitiin « » 4 * ’ noin 200 ml :11a eetteriä. Tuloksena saatu kiinteä aines • I < 4 * (10,4 g) otettiin talteen imusuodatuksella. Annos (4 g) 35 tätä kiinteää ainetta kiteytettiin uudelleen 384 millilit- 6 101376 rasta isopropyylialkoholia. Sekoitetun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi yön yli ja tuloksena saatu kiinteä aines otettiin talteen imusuodatuksella ja sitä huuhdeltiin 100 ml :11a eetteriä, jolloin saatiin 2,0 g 5 valkoista kiinteää ainetta, [o]D = +6,6 (MeOH, c = 0,48). Annos tätä kiinteää ainetta (1,9 g) kiteytettiin uudelleen 400 millilitrasta isopropanolia ja sekoitetun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi yön yli. Näin saatu kiinteä aines otettiin talteen imusuodatuksella ja sitä 10 huuhdeltiin 80 ml :11a eetteriä, jolloin saatiin 1,6 g valkoista kiinteää ainetta, [a]D = +7,4 (MeOH, c = 0,50). Annos tätä materiaalia (1,5 g) jaettiin dikloorimetaanin (150 ml) ja 1 M natriumhydroksidin vesiliuoksen (150 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin 50 15 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 1,0 g (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiiniä kirkkaana öljynä. Tämä öljy liuotettiin 5 ml:aan CH2Cl2:a. Tähän liuokseen lisättiin HCl-kyl-20 lästettyä eetteriä. Näin saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g enantiomeerisesti homogeenista (+)-cis-3-(2- • · · ··· · metoksibentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiinihydrokloridia ' ’ valkoisena kiinteänä aineena, [a]D = +79,5 (MeOH, c = 0,98).
2 5 Esimerkki 3 :*·.· Keksinnön mukainen menetelmä • ·
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii-ni 1. Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin typpiatmos- • · · I.I 30 fäärissä 500 mg (2,9 mmol) 2-fenyyli-3-aminopyridiiniä, • · ·
*. 10 ml metanolia ja 1 g 3A-molekyyliseuloja. Systeemin pH
• · · • säädettiin noin 4,5:ksi käyttämällä HCl:lla kyllästettyä metanolia ja 190 mg (2,9 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin systeemiin. Systeemin pH säädettiin arvoon 4,5, 35 474 mg (3,5 mml) 2-metoksibentsaldehydiä lisättiin ja se- 7 101376 osta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Seos suodatettiin piimään (CeliteR) läpi ja suodos konsentroitiin. Jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia 5 uutettiin kolmella annoksella CH2Cl2:a. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin pyörö-haihduttimessa. Raakatuote puhdistettiin flash-pyl-väskromatografiällä, jolloin saatiin 475 mg 3-(2-metok-sibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiiniä, s.p. 128 - 129 °C. 10 XH NMR (CDC13) δ 7,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6
Hz), 7,32 (m, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,75 (s, 3H). Massaspektri m/z 290 (alkuperä).
15 Analyysi yhdisteelle C19H18N20 - 1,85 HC1:
Laskettu: C 63,76; H 5,58; N 7,83 Havaittu: C 63,63; H 5,38; N 7,50.
2. 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiini (25 mg) liuotettiin 3 ml:aan etikkahappoa. Tähän liuokseen 20 lisättiin 3 mg platinaoksidia ja seos laitettiin Parr- laitteeseen 241 - 276 kPa:n vetypaineeseen (35 - 40 psi H2) ; noin 2,5 tunniksi. Tämän jakson aikana lisättiin vielä
« I I I I
‘ ' kolme kertaa 2,5 mg:n annoksia katalyyttiä systeemiin.
Seos suodatettiin piimään (CeliteR) läpi, joka oli 25 huuhdeltu hyvin etanolilla, ja suodos konsentroitiin : ·.: pyöröhaihduttimessa. Jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja kyl- :*·*; lästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmella an-noksella CH2Cl2:a. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivat- • · · I.'.' 30 tiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 15 mg ot- • · · sikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena pieni • # ♦ • *.· määrä 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiiniä se- « « « kä sellaista materiaalia, jossa 2-fenyylisubstituentti oli pelkistynyt sykloheksyyliryhmäksi. Tällä tavalla val-35 laistetulla materiaalilla on spektriominaisuudet, jotka 8 101376 ovat identtisiä esimerkin 1 otsikon mukaisen yhdisteen vapaan emäksen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 4
Kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutio 5 (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiinin HCl-suola 22-litraiseen kolmikaulaiseen pyöröpohjaiseen astiaan laitettiin mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja lisäyssuppilo. Metyleenikloridia (5,8 1) ja 125,5 g (0,326 10 mol) (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- diinin hydrokloridisuolaa lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 20 - 25 °C:ssa. Natriumhydroksidin vesiliuosta (2 1, 1 N) lisättiin 30 minuutin aikana ja reaktioseos-ta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin pH-arvo oli 15 12,25. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin kaksi ker taa 2 litralla metyleenikloridia, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 4 litralla vettä. Orgaanista kerrosta kuivattiin 150 grammalla natriumsulfaattia 30 minuuttia ja kuivausaine poistettiin suodattamalla ja se 20 pestiin metyleenikloridilla. Suodos konsentroitiin nor maalipaineessa ja korvattiin 1 litralla isopropanolia, ’·' · jolloin saatiin noin 90 g öljyä (93,3 %) . Öljystä vapaa emäs liuotettiin 12,6 litraan isopropanolia ja 47,1 g (0,310 mol) (R)-(-)-mantelihappoa lisättiin, jolloin 25 saatiin vaaleankeltaista liuosta sekoittamalla. Liuos :*·.· kuumennettiin refluksilämpötilaan ja se konsentroitiin 5,5 • · ·*;*. litran tilavuuteen, jolloin saatiin valkoista lietettä.
Liete kuumennettiin 80 °C:seen ja sitten sen annettiin hitaasti jäähtyä ja rakeistua 12 - 18 tunnin aikana. Reak- • « · M 30 tioseos suodatettiin ja valkoinen kiinteä aines pestiin • · · • · « *. 100 ml :11a isopropyylieetteriä ja tyhjökuivattiin • · · • 50 °C:ssa 3 tuntia. Eristetyn mantelihapon suolan paino oli 57,4 g (84,3 %) ja sulamispiste 180 - 187 °C. Suodos konsentroitiin tyhjössä 1 litraksi ja jäljelle jäänyt ,, , 35 kiinteä aines (0,6 g) erotettiin suodattamalla. Ensim- 9 101376 mäisen ja toisen erotuksen spesifiset rotaatiot olivat + 5,63 (MeOH, c = 0,64) ja vastaavasti +5,65 (MeOH, c = 0,76).
12-litrainen kolmikaulainen pyöröpohjainen astia 5 oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhduttimella ja lämpömittarilla. Suodatettua isopropanolia (5,6 1) ja 58 g mantelihapon suolaa lisättiin ja seosta kuumennettiin refluksilämpötilaan (noin 80 °C) 30 minuuttia. Reaktios- eoksen annettiin jäähtyä hitaasti ja kiinteä aines alkoi 10 saostua 50 °C:ssa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 tuntia, oli lämpötila 20 - 25 °C. Sitten kiinteä aines erotettiin suodattamalla ja se pestiin isopropanolilla ja isopropyylieetterillä. Kiinteitä aineita kuivattiin tyhjössä 12 - 18 tuntia 50 °C:ssa, jolloin saatiin 54,7 g ma- 15 teriaalia. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio oli +6,82 (MeOH, c = 0,60). Eristetty materiaali (52,7 g) kiteytettiin taas uudelleen käyttäen samaa menettelytapaa. 50 g kuivattua kiinteää materiaalia eristettiin ja sen spesifinen rotaatio oli +6,7 (MeOH, c = 0,78).
20 12-litrainen kolmikaulainen pyöröpohjainen astia . varustettiin mekaanisella sekoittajalla. Tähän systeemiin ·· · lisättiin 4,9 1 metyleenikloridia, 49,3 g mantelihapon ’ ' suolaa, 4,9 1 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, ja tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 20 - 25 °C:ssa. Kerrokset 25 erotettiin ja vesikerros pestiin kaksi kertaa 750 milli-:\j litralla metyleenikloridia. Nämä uutteet yhdistettiin or- :*·*; gaanisten kerrosten kanssa ja ne pestiin 2 litralla vettä.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, konsen-troitiin atmosfäärisesti ja korvattiin 2B-etanolilla öl- • · · l.l' 30 jyksi. 220 ml 2B-etanolia käsiteltiin 32 grammalla HC1-• · · kaasua ja 150 ml tuloksena saatua liuosta lisättiin öl- ·· · • V jyyn, joka oli liuotettu 220 millilitraan 2B-etanolia.
• · ·
Valkoista kiinteää ainetta kiteytyi ja lietettä sekoitet-tiin 20 - 25 °C:ssa 1 tunti ja 2 tuntia 0-5 °C:ssa.
.. . 35 Kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin 2B-etano- 10 101376 lilla ja kuivattiin 45 - 50 °C:ssa 12 - 18 tuntia, jolloin saatiin 39,4 g materiaalia. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio oli +79,63 (MeOHm, c = 0,70), ja sulamispiste oli 267 - 268 °C. Resoluutiosaanto enantiomeerille oli 62,9 %.
5 Esimerkki 5
Kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistus 3-amino-2-fenyylipyridiini
Kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu painetta tasaavalla lisäyssuppilolla sekä läm-10 pömittarilla, laitettiin typpiatmosfäärissä 12,2 g (94,9 mmol) 3-amino-2-klooripyridiiniä ja 1,05 1 THF:a. Systeemiin lisättiin 25,0 g (47,3 mmol) [1,2-bis(difenyylifosfi-no)etaani]nikkeli(II)kloridia ja orgaanista lietettä sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia. Systeemiin lisät-15 tiin tipoittain 40 ml (120 mmol) 3 M fenyylimagnesium-bromidia eetterissä (reaktioseoksen lämpötila nousi 35 °C:seen) ja seosta sekoitettiin 2 päivää. Tämän ajanjakson aikana vielä 100 ml 3 M fenyylimagnesiumbromidia lisättiin systeemiin. Reaktioseos jäähdytettiin jäähau-20 teessä, 300 ml 1 M vesipitoista HCl:a lisättiin systeemiin, kerrokset erotettiin ja orgaanista faasia uutettiin • · « : 1 M vesipitoisella suolahapolla. HCl-uutteet pestiin koi- • « 4 « < ' ' mella annoksella etyyliasetaattia ja ne tehtiin emäksisik si kiinteällä NaOH:lla. Emäksistä liuosta sekoitettiin 25 etyyliasetaatin ja CelitenR kanssa 0,5 tuntia. Seos suoda- :*·.· tettiin, kiinteät aineet huuhdeltiin etyyliasetaatilla ja • · suodoskerrokset erotettiin. Vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattifraktiot pestiin suolave-dellä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin (pyöröhaihdu- • · · I.I 30 tin), jolloin saatiin 11,4 g ruskeaa öljyä. Raakatuote • ♦ » *. puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyt- • · · • V täen 4:1 heksaaneja/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin : saatiin 7,7 g (48 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena, s.p. 59 - 62 °C, [kirjallisuus: 62 - 64 °C Can. 35 J. Chem. 38 (1960) 2152].
< « « U 101376
Analyysi yhdisteelle C1;lH10N2 :
Laskettu: C 77,62; H 5,92; N 16,46 Havaittu: C 77,30; H 5,99; N 16,57.
Esimerkki 6 5 (Kaavan II mukaisen yhdisteen pelkistys ja tuotteen resoluutio) (2S,3S)-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe-ridiinin R-mantelihapon suola 2,5 litran Parr-pulloon laitettiin 75 g 5 % Pt/C:a, 10 625 ml 1,5 M metanolista vetykloridia ja liuosta, jossa 011 25 g (0,09 mol) 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-pyridiiniä 625 millilitrassa 1,5 M vetykloridin metanoli-liuosta. Systeemi puhdistettiin kolme kertaa typellä ja se laitettiin vetypaineeseen 206 - 414 kPa (30 - 60 psi) 6,5 15 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin Celiten (tavaramerkki) läpi ja suodoskakku pestiin 600 millilitralla metanoli/vettä ja sitä pidettiin liuoksena 20 - 25 °C:ssa
12 - 16 tuntia. Liuos konsentroitiin tyhjössä 300 ml:aan ja se lisättiin 750 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen pH
20 säädettiin arvoon 10 200 ml :11a 25-prosenttista NaOH:a.
. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin 250 ml :11a '·· ; metyleenikloridia ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla 30 minuuttia. Sen jälkeen kun kuivausaine oli suodatettu pois, konsentroitiin 25 metyleenikloridisuodos normaalipaineessa öljyksi ja kor- * * vattiin isopropanolilla. Öljy liuotettiin 718 ml:aan :*·*: isopropanolia, siihen lisättiin 9,5 g (0,06 mol) R- mantelihappoa ja sitä sekoitettiin 12 -18 tuntia 20 - 25 °C:ssa. Valkoinen kiinteä aines eristettiin suodat- • · · 30 tamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,8 g (45,5 %) « · · mantelihapon suolaa. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio • · · : V oli [a]D = 1,93° (CH3OH, c = 0,76). Raakamateriaali (8,6 g) • · · puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen. Siihen lisättiin 654 ml isopropanolia, minkä jälkeen seos kuumennettiin ;··_ 35 reiluksi lämpötilaan, jäähdytettiin 20 - 25 °C:seen, sitä 12 101376 sekoitettiin 2 tuntia tuossa lämpötilassa, seos suodatettiin ja sitä kuivattiin 12 - 18 tuntia 40 °C:ssa, jolloin saatiin 7,7 g (89,5 %) uudelleenkiteytettyä materiaalia. Spesifinen rotaatio oli +5,50° (c = 0,7, Me- 5 OH) .
XH NMR (DMSO/CDjOD) δ 1,5 - 1,75 (m, 2H) , 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,15 (s, 4H), 4,3 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 - 7,1 (d, 1H), 7,15 -10 7,25 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 7H).
Esimerkki 7
Keksinnön mukainen menetelmä
Cis-3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyliamino)-2-fenyy- lipiperidiini 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti korvaamalla 2-metoksi-bentsaldehydi 2-metoksi-5-metyylibentsaldehydillä, s.p. 245 - 247 °C (HCl-suola).
XH NMR (CDCI3) δ 1,30 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 1,98 20 (m, 2H) , 2,04 - 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68 - 2,70 . (m, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 12), 3,40 ; (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,53 (d, 1H, J = 8) , 6,71 (d, 1H, J = 2), 6,88 (dd, lh, J = 4, 10) , 7,14 - 7,26 (m, 5H) .
25 HRMS laskettu yhdisteelle C20H26N2O: 310,2041, ha- : vaittu 310,2024.
• · :*·*: Analyysi yhdisteelle C20H26N2O * 2 HCl - 1,2 H20:
Laskettu: C 59,31; H 7,56; N 6,92
Havaittu: C 59,31; H 7,40; N 6,85.
• · · ·.' 3 0 Esimerkki 8 • · · • · ·
Keksinnön mukainen menetelmä ·· · • *,· Cis-3- (3-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii- t · · : : ni • · ·
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä • « ... 35 3 kuvatun menetelmän mukaisesti korvaamalla 2-metoksi- 13 101376 bentsaldehydi 3-metoksibentsaldehydillä, s.p. 243 - 246 °C (HCl-suola).
XH NMR (CDC13) 6 1,32 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 1,90 (τη, 2H) , 1,96 - 2,04 (m, 1H) , 2,68 - 2,78 (ra, 1H) , 2,85 5 (d, 1H, J = 4), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J = 12), 3,46 (d, 1H, J = 12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 6,62 - 6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 8) , 7,16 - 7,38 (m, 5H) .
HRMS laskettu yhdisteelle C19H24N20 : 296,1885 ha- 10 vaittu 296,1873.
Analyysi yhdisteelle C19H24N20 - 2 HCl 1 0,3 H20:
Laskettu: C 60,89; H 6,75; N 7,48 Havaittu: C 60,72; H 6,84; N 7,27.
« · · • < · 1
I I I I I
* · • · · • · · • ·
Ml • · · • · « * • « • · · • · « • · • I1 • « · • · 1 • · 1 • · · c · • · « « • «
t I
Claims (2)
1. Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidii-nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 /R' R" (I) - "Ό
10 N' jossa R' ja R" ovat toisistaan riippumatta vety, C1.6-alkok-si, Ci.g-alkyyli tai halogeeni edellyttäen, että ainakin toinen radikaaleista R' ja R" on muu kuin vety, tunnettu siitä, että 15 (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) NHj CC/=\ 2. • · · • M ! R. reagoimaaan kaavan / \ 0HC ! 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' ja R" ovat edellä mää- *,.· ritellyt lämpötilassa noin - 60 C - noin 50 C, natrium- • · · syanoboorihydridin ollessa läsnä pelkistimenä kaavan (II) '7' so ™ 2 • · mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' ja 15 101376 (b) pelkistetään mainittu kaavan (II) mukainen yhdiste hydraamalla katalyyttisesti platinaoksidin läsnäollessa lämpötilassa noin 20 °C - noin 120 °C.
1« 101376
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 25 °C. • · • · · • · · • · · • · » I · • · • · • CC. • t · • c · • • · · • · · • · • · 1 I t · · • · 16 101376
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 | |
| US53126590 | 1990-05-31 | ||
| PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Preparation of substituted piperidines |
| US9102541 | 1991-04-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925415L FI925415L (fi) | 1992-11-27 |
| FI925415A0 FI925415A0 (fi) | 1992-11-27 |
| FI101376B1 FI101376B1 (fi) | 1998-06-15 |
| FI101376B true FI101376B (fi) | 1998-06-15 |
Family
ID=24116944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925415A FI101376B (fi) | 1990-05-31 | 1992-11-27 | Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532515B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0794439B2 (fi) |
| KR (1) | KR0160142B1 (fi) |
| CN (2) | CN1037768C (fi) |
| AT (1) | ATE144498T1 (fi) |
| AU (1) | AU648558B2 (fi) |
| BR (1) | BR9106518A (fi) |
| CA (1) | CA2080249C (fi) |
| CZ (1) | CZ284663B6 (fi) |
| DE (1) | DE69122866T2 (fi) |
| DK (1) | DK0532515T3 (fi) |
| ES (1) | ES2093099T3 (fi) |
| FI (1) | FI101376B (fi) |
| GR (1) | GR3022079T3 (fi) |
| HU (1) | HU226529B1 (fi) |
| IE (1) | IE911841A1 (fi) |
| IL (3) | IL113011A (fi) |
| MY (1) | MY107819A (fi) |
| NO (1) | NO180083C (fi) |
| NZ (2) | NZ250217A (fi) |
| PL (2) | PL169187B1 (fi) |
| PT (1) | PT97796B (fi) |
| RU (1) | RU2077531C1 (fi) |
| WO (1) | WO1991018878A1 (fi) |
| YU (1) | YU48030B (fi) |
| ZA (1) | ZA914133B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| UA41251C2 (uk) * | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| BR9205807A (pt) * | 1991-03-26 | 1994-06-28 | Pfizer | Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| FI942187L (fi) * | 1991-11-12 | 1994-05-11 | Pfizer | Asyklisiä etyleenidiamiinijohdannaisia aine P-reseptoriantagonisteina |
| CA2150123C (en) * | 1992-12-10 | 2004-12-07 | Harry R. Howard | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles |
| ES2105664T3 (es) | 1993-05-28 | 1997-10-16 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion y resolucion de 2-fenil-3-aminopiperidina. |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| EP0991622A1 (en) | 1997-06-27 | 2000-04-12 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| IL140750A0 (en) * | 1998-07-21 | 2002-02-10 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
| CN1131212C (zh) * | 1999-02-24 | 2003-12-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯基－和吡啶基衍生物 |
| CN1134417C (zh) * | 1999-02-24 | 2004-01-14 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用 |
| RS49964B (sr) * | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
| CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
| CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
| GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
| CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
| EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
| US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
| FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
| UA41251C2 (uk) * | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
-
1991
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en not_active Ceased
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
-
1992
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B/fi active
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101376B (fi) | Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi | |
| CS1091A3 (en) | 3-aminopiperidine derivatives and method of their production | |
| EP0619806B1 (en) | Preparation of substituted piperidines | |
| JPH04217663A (ja) | ４−アミノメチルピペリジン誘導体 | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| JP2001081089A (ja) | ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法 | |
| EP2432778B1 (en) | Process for the preparation of ibodutant (men15596) and related intermediates | |
| JPH0559045A (ja) | ピリジルオキシ誘導体の製造方法 | |
| WO2006041636A2 (en) | Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives | |
| KR20070107043A (ko) | 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염 | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |