FI101376B - Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi - Google Patents
Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101376B FI101376B FI925415A FI925415A FI101376B FI 101376 B FI101376 B FI 101376B FI 925415 A FI925415 A FI 925415A FI 925415 A FI925415 A FI 925415A FI 101376 B FI101376 B FI 101376B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- added
- compound
- mixture
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Description
, 101376
Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperxdiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 3-5 bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmis tamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut piperidiinijohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu suomalaisessa patenttihakemuksessa 910034 (hakemispäivä 3.1.1991; etuoikeus 4.1.1990).
10 Substituoidut piperidiinit, jotka voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat aineen P reseptoriantagonisteja ja tämän vuoksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka välittää aineen P ylimäärä.
Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 15 kuuluu peptidien takykiniiniperheeseen, joka on saanut nimensä niiden suorasta stimuloivasta vaikutuksesta pehmeään lihaskudokseen. Täsmällisemmin aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota muodostuu nisäkkäissä (alunperin erotettu suolesta), ja sillä on 20 luonteenomainen aminohapposekvenssi, jonka D. F. Veber et ai. ovat kuvanneet US-patenttijulkaisussa 4 680 283.
, Aineen P ja muiden takykiniinien suurta merkitystä useiden " sairauksien patofysiologiassa on kuvattu laajasti alan julkaisuissa. Aineen P on esimerkiksi osoitettu liittyvän 25 kivun tai migreenin transmissioon [katso B. E. B. Sandberg • · · ··· · et a., Journal of Medicinal Chemistry 25 (1982) 1009], • · • « · *. *: kuten myös keskushermoston häiriöihin, kuten levot- • · · V · tomuuteen ja skitsofreniaan, hengitystie- ja tulehdus sairauksiin, kuten astmaan ja vastaavasti nivelreumaan, 30 reumaattisiin sairauksiin, kuten sidekudos tulehdukseen, • · sekä gastrointestinaalihäiriöihin ja maha-suoli-kanavan sairauksiin, kuten haavaiseen paksusuolentulehdukseen ja • · · • ·' Crohnin tautiin jne. (katso D. Regoli "Trends in Cluster « «
Headache", toim. F. Sicuteri et ai., Elsevier Scientific ·;··· 35 Publishers, Amsterdam, 1987, s. 85 - 95).
2 101376 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 3- bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) I ,_, (I) y***o 10 jossa R' ja R" ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkok-si, Cj^.g-alkyyli tai halogeeni edellyttäen, että ainakin toinen radikaaleista R' ja R" on muu kuin vety, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 15 (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) MH j I ^ (IV) , reagoimaaan kaavan 25 0HC O'-*" • · · • · · • · · · • · ·.**: mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' ja R" ovat edellä mää- ··· V * ritellyt lämpötilassa noin - 60 °C - noin 50 °C, natrium- syanoboorihydridin ollessa läsnä pelkistimenä kaavan (II) ·’·*· 30 • · · * * P 1 g: ^OC, ™ r 35 3 101376 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' ja R" ovat edellä määritellyt; ja (b) pelkistetään mainittu kaavan (II) mukainen yhdiste hydraamalla katalyyttisesti platinaoksidin läsnäol-5 lessa lämpötilassa noin 20 °C - noin 120 °C.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalikeskuksia ja sen vuoksi ne esiintyvät erilaisissa enantiomeerisissä muodoissa. Edellä esitetty kaava I käsittää kaikki tällaisten yhdisteiden optiset isomeerit ja niiden seokset.
10 Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio R',R"-sub- stituoidun bentsaldehydin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa sopivassa inertissä liuottimessa, joita tätä reaktiota varten ovat alemmat alkoholit (esimerkiksi metanoli, etanoli ja isopropanoli), 15 etikkahappo ja tetrahydrofuraani (THF).
Kaavan II mukaisen yhdisteen hydraus kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi menetelmävaiheessa b suoritetaan yleensä vetypaineessa noin 1,5 - noin 4 atm, edullisesti noin 3,0 atm.
20 Kaavan I mukaisen yhdisteen raseemiselle seokselle voidaan suorittaa resoluutio tällaisen yhdisteen (+)-enan-. tiomeerin valmistamiseksi. Tällöin käytetään yleensä ‘‘‘ ! metanolia, etanolia tai isopropanolia, edullisesti
isopropanolia, orgaanisena inerttinä liuottimena. Edul-25 lisesti resoluutio suoritetaan yhdistämällä kaavan I
• » · ί·! ’ mukaisen yhdisteen raseeminen seos ja (R) - (-)-mantelihappo • · *. ·: isopropanolissa ja sekoittamalla seosta optisesti • · · V ; rikastetun mantelihapposuolasakan muodostamiseksi. Sitten optisesti rikastettu sakka kiteytetään uudelleen kaksi 30 kertaa isopropanolista, jonka jälkeen uudelleen kiteytetty • · sakka muutetaan kaavan I mukaisen optisesti puhtaan yh-ei*t disteen vapaaksi emäkseksi jakamalla se dikloorimetaanin v · « : ' ja emäksen, kuten natriumhydroksidin, natriumbikarbonaatin tai kaliumbikarbonaatin vesiliuoksen, edullisesti natrium-35 hydroksidin vesiliuoksen, kesken tai sekoittamalla suolan 4 101376 alkoholiliuosta emäksisen ioninvaihtohartsin kanssa. Vapaa emäs, joka on liunneena metyleenikloridiin, voidaan sitten muuttaa vastaavaksi hydrokloridisuolaksi. Mantelihapon suolan erottaminen voidaan suorittaa lämpötiloissa noin 5 0 - noin 40 °C. Noin 25 °C on edullinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja eristää hydrokloridisuoloina, muuttaa takaisin vapaaseen emäsmuotoon ja sitten hajottaa enantiomeereikseen, kuten edellä on kuvattu, sekoittamalla (R)-(-)-mantelihapon 10 kanssa. Tätä menettelyä havainnollistetaan esimerkeissä 1 ja 4. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavia kaavan II mukaisia yhdisteitä, kuten edellä on kuvattu, ja hajottaa ne suoraan enantiomeereikseen edellä kuvatulla tavalla sekoittamalla 15 (R)-(-)-mantelihapon kanssa. Tätä menettelyä havain nollistetaan esimerkissä 6.
Missään edellä esitetyissä tai kuvatuissa reaktioissa paine ei ole kriittinen, jollei toisin mainita. Paine noin 0,5 ilmakehästä noin 5,0 ilmakehään on yleensä 20 hyväksyttävä ja ympäristön paine, eli noin yksi ilmakehä, on edullinen mukavuussyistä.
, .·, Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista « « « ! menetelmää, kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistusta ja kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutiota enan- 25 tiomeereikseen.
**· · Esimerkki 1 » « • · · *. *: Keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (b) M* V · Cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiinin HCl-suola 30 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-f enyylipyridiiniä • · (34,5 g, 0,119 mol) liuotettiin 0,8 litraan etikkahappoa 2 litran Parr-pullossa. Tähän liuokseen lisättiin 7,3 g « · « • ·* (0,032 mol) platinaoksidia, jonka jälkeen astia, joka si- • « sälsi katalyyttiä, huuhdeltiin 0,2 litralla etikkahappoa ·;· 35 ja huuhdevesi lisättiin pulloon. Seos laitettiin Parr- I I 4 t 5 101376 laitteeseen ja hydrattiin 138 - 414 kPa:n vetypaineessa (20 - 60 psi H2) 9,5 tuntia. Platinaoksidia (3,6 g, 0,016 mol) lisättiin ja reaktiota hydrattiin vielä 13 tuntia saman painevälin puitteissa. Vielä gramma (0,004 mol) 5 platinaoksidia lisättiin ja seosta hydrattiin 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 0,4 litralla 2B etanolia, suodatettiin piimään (CeliteR) läpi ja konsentroitiin tyhjössä öljyksi. Öljy liuotettiin 0,6 litraan metyleenik-loridia ja pH tuotiin arvoon 10 lisäämällä 0,8 1 IN NaO-10 H:a. Kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin metyleeni-kloridilla (2 x 0,2 1 kukin). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin öljyksi. Öljy liuotettiin 40 ml:aan 2B-etanolia ja 60 ml HC1 konsentroitua 2B-etanolia lisättiin. Valkoista 15 kiinteää ainetta saostui ja liete jäähdytettiin 0 5 °C:seen ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Kiinteät aineet erotettiin suodattamalla ja tyhjökuivattiin 45 °C:ssa 12 -18 tuntia, jolloin saatiin 30,6 g (69,6 %) cis-piperidii-nin HC1-suolaa, s.p. 223 - 226 °C. Ή NMR (DMSO) δ 1,8 -20 1,85 (d, 1H) , 2,1 - 2,4 (m, 3H) , 3,18 (m, 1H) , 3,4 - 3,6 (m, 5H) , 3,7 (s, 3H) , 3,8 - 3,9 (d, 1H) , 4,05 (s, 1H) , . 6,9 - 7,0 (m, 2H) , 7,3 - 7,4 (m, 2H) , 7,45 - 7,55 (m, 3H) , i « · .'".I 7,75 (d, 2H) .
Esimerkki 2 25 Kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutio • · · ··· · (+)-cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipipe- • · · '· "! ridiinin hydrokloridisuola » · · V* Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin 7,6 g (+)-cis- 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiiniä ja 30 ml 30 metanolia. Tähän liuokseen lisättiin 3,9 g (100 mol-%) • ♦ ;*·*; (R) -(-) -mantelihappoa 30 mltssa metanolia. Seos konsen- troitiin pyöröhaihduttimessa ja jäännöstä trituroitiin « » 4 * ’ noin 200 ml :11a eetteriä. Tuloksena saatu kiinteä aines • I < 4 * (10,4 g) otettiin talteen imusuodatuksella. Annos (4 g) 35 tätä kiinteää ainetta kiteytettiin uudelleen 384 millilit- 6 101376 rasta isopropyylialkoholia. Sekoitetun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi yön yli ja tuloksena saatu kiinteä aines otettiin talteen imusuodatuksella ja sitä huuhdeltiin 100 ml :11a eetteriä, jolloin saatiin 2,0 g 5 valkoista kiinteää ainetta, [o]D = +6,6 (MeOH, c = 0,48). Annos tätä kiinteää ainetta (1,9 g) kiteytettiin uudelleen 400 millilitrasta isopropanolia ja sekoitetun seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöiseksi yön yli. Näin saatu kiinteä aines otettiin talteen imusuodatuksella ja sitä 10 huuhdeltiin 80 ml :11a eetteriä, jolloin saatiin 1,6 g valkoista kiinteää ainetta, [a]D = +7,4 (MeOH, c = 0,50). Annos tätä materiaalia (1,5 g) jaettiin dikloorimetaanin (150 ml) ja 1 M natriumhydroksidin vesiliuoksen (150 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin 50 15 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 1,0 g (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperidiiniä kirkkaana öljynä. Tämä öljy liuotettiin 5 ml:aan CH2Cl2:a. Tähän liuokseen lisättiin HCl-kyl-20 lästettyä eetteriä. Näin saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin 1,2 g enantiomeerisesti homogeenista (+)-cis-3-(2- • · · ··· · metoksibentsyyliamino)-2 - fenyylipiperidiinihydrokloridia ' ’ valkoisena kiinteänä aineena, [a]D = +79,5 (MeOH, c = 0,98).
2 5 Esimerkki 3 :*·.· Keksinnön mukainen menetelmä • ·
Cis-3- (2-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii-ni 1. Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin typpiatmos- • · · I.I 30 fäärissä 500 mg (2,9 mmol) 2-fenyyli-3-aminopyridiiniä, • · ·
*. 10 ml metanolia ja 1 g 3A-molekyyliseuloja. Systeemin pH
• · · • säädettiin noin 4,5:ksi käyttämällä HCl:lla kyllästettyä metanolia ja 190 mg (2,9 mmol) natriumsyaaniboorihydridiä lisättiin systeemiin. Systeemin pH säädettiin arvoon 4,5, 35 474 mg (3,5 mml) 2-metoksibentsaldehydiä lisättiin ja se- 7 101376 osta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Seos suodatettiin piimään (CeliteR) läpi ja suodos konsentroitiin. Jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia 5 uutettiin kolmella annoksella CH2Cl2:a. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin pyörö-haihduttimessa. Raakatuote puhdistettiin flash-pyl-väskromatografiällä, jolloin saatiin 475 mg 3-(2-metok-sibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiiniä, s.p. 128 - 129 °C. 10 XH NMR (CDC13) δ 7,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 6
Hz), 7,32 (m, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,92 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,75 (s, 3H). Massaspektri m/z 290 (alkuperä).
15 Analyysi yhdisteelle C19H18N20 - 1,85 HC1:
Laskettu: C 63,76; H 5,58; N 7,83 Havaittu: C 63,63; H 5,38; N 7,50.
2. 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiini (25 mg) liuotettiin 3 ml:aan etikkahappoa. Tähän liuokseen 20 lisättiin 3 mg platinaoksidia ja seos laitettiin Parr- laitteeseen 241 - 276 kPa:n vetypaineeseen (35 - 40 psi H2) ; noin 2,5 tunniksi. Tämän jakson aikana lisättiin vielä
« I I I I
‘ ' kolme kertaa 2,5 mg:n annoksia katalyyttiä systeemiin.
Seos suodatettiin piimään (CeliteR) läpi, joka oli 25 huuhdeltu hyvin etanolilla, ja suodos konsentroitiin : ·.: pyöröhaihduttimessa. Jäännös jaettiin CH2Cl2:n ja kyl- :*·*; lästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken, kerrokset erotettiin ja vesifaasia uutettiin kolmella an-noksella CH2Cl2:a. Yhdistetyt orgaaniset fraktiot kuivat- • · · I.'.' 30 tiin (Na2S04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin 15 mg ot- • · · sikon mukaista yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena pieni • # ♦ • *.· määrä 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipyridiiniä se- « « « kä sellaista materiaalia, jossa 2-fenyylisubstituentti oli pelkistynyt sykloheksyyliryhmäksi. Tällä tavalla val-35 laistetulla materiaalilla on spektriominaisuudet, jotka 8 101376 ovat identtisiä esimerkin 1 otsikon mukaisen yhdisteen vapaan emäksen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 4
Kaavan I mukaisen yhdisteen resoluutio 5 (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe- ridiinin HCl-suola 22-litraiseen kolmikaulaiseen pyöröpohjaiseen astiaan laitettiin mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja lisäyssuppilo. Metyleenikloridia (5,8 1) ja 125,5 g (0,326 10 mol) (+)-cis-3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipiperi- diinin hydrokloridisuolaa lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 20 - 25 °C:ssa. Natriumhydroksidin vesiliuosta (2 1, 1 N) lisättiin 30 minuutin aikana ja reaktioseos-ta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin pH-arvo oli 15 12,25. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin kaksi ker taa 2 litralla metyleenikloridia, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 4 litralla vettä. Orgaanista kerrosta kuivattiin 150 grammalla natriumsulfaattia 30 minuuttia ja kuivausaine poistettiin suodattamalla ja se 20 pestiin metyleenikloridilla. Suodos konsentroitiin nor maalipaineessa ja korvattiin 1 litralla isopropanolia, ’·' · jolloin saatiin noin 90 g öljyä (93,3 %) . Öljystä vapaa emäs liuotettiin 12,6 litraan isopropanolia ja 47,1 g (0,310 mol) (R)-(-)-mantelihappoa lisättiin, jolloin 25 saatiin vaaleankeltaista liuosta sekoittamalla. Liuos :*·.· kuumennettiin refluksilämpötilaan ja se konsentroitiin 5,5 • · ·*;*. litran tilavuuteen, jolloin saatiin valkoista lietettä.
Liete kuumennettiin 80 °C:seen ja sitten sen annettiin hitaasti jäähtyä ja rakeistua 12 - 18 tunnin aikana. Reak- • « · M 30 tioseos suodatettiin ja valkoinen kiinteä aines pestiin • · · • · « *. 100 ml :11a isopropyylieetteriä ja tyhjökuivattiin • · · • 50 °C:ssa 3 tuntia. Eristetyn mantelihapon suolan paino oli 57,4 g (84,3 %) ja sulamispiste 180 - 187 °C. Suodos konsentroitiin tyhjössä 1 litraksi ja jäljelle jäänyt ,, , 35 kiinteä aines (0,6 g) erotettiin suodattamalla. Ensim- 9 101376 mäisen ja toisen erotuksen spesifiset rotaatiot olivat + 5,63 (MeOH, c = 0,64) ja vastaavasti +5,65 (MeOH, c = 0,76).
12-litrainen kolmikaulainen pyöröpohjainen astia 5 oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhduttimella ja lämpömittarilla. Suodatettua isopropanolia (5,6 1) ja 58 g mantelihapon suolaa lisättiin ja seosta kuumennettiin refluksilämpötilaan (noin 80 °C) 30 minuuttia. Reaktios- eoksen annettiin jäähtyä hitaasti ja kiinteä aines alkoi 10 saostua 50 °C:ssa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 tuntia, oli lämpötila 20 - 25 °C. Sitten kiinteä aines erotettiin suodattamalla ja se pestiin isopropanolilla ja isopropyylieetterillä. Kiinteitä aineita kuivattiin tyhjössä 12 - 18 tuntia 50 °C:ssa, jolloin saatiin 54,7 g ma- 15 teriaalia. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio oli +6,82 (MeOH, c = 0,60). Eristetty materiaali (52,7 g) kiteytettiin taas uudelleen käyttäen samaa menettelytapaa. 50 g kuivattua kiinteää materiaalia eristettiin ja sen spesifinen rotaatio oli +6,7 (MeOH, c = 0,78).
20 12-litrainen kolmikaulainen pyöröpohjainen astia . varustettiin mekaanisella sekoittajalla. Tähän systeemiin ·· · lisättiin 4,9 1 metyleenikloridia, 49,3 g mantelihapon ’ ' suolaa, 4,9 1 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, ja tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia 20 - 25 °C:ssa. Kerrokset 25 erotettiin ja vesikerros pestiin kaksi kertaa 750 milli-:\j litralla metyleenikloridia. Nämä uutteet yhdistettiin or- :*·*; gaanisten kerrosten kanssa ja ne pestiin 2 litralla vettä.
Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, konsen-troitiin atmosfäärisesti ja korvattiin 2B-etanolilla öl- • · · l.l' 30 jyksi. 220 ml 2B-etanolia käsiteltiin 32 grammalla HC1-• · · kaasua ja 150 ml tuloksena saatua liuosta lisättiin öl- ·· · • V jyyn, joka oli liuotettu 220 millilitraan 2B-etanolia.
• · ·
Valkoista kiinteää ainetta kiteytyi ja lietettä sekoitet-tiin 20 - 25 °C:ssa 1 tunti ja 2 tuntia 0-5 °C:ssa.
.. . 35 Kiinteä aines erotettiin suodattamalla, pestiin 2B-etano- 10 101376 lilla ja kuivattiin 45 - 50 °C:ssa 12 - 18 tuntia, jolloin saatiin 39,4 g materiaalia. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio oli +79,63 (MeOHm, c = 0,70), ja sulamispiste oli 267 - 268 °C. Resoluutiosaanto enantiomeerille oli 62,9 %.
5 Esimerkki 5
Kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistus 3-amino-2-fenyylipyridiini
Kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu painetta tasaavalla lisäyssuppilolla sekä läm-10 pömittarilla, laitettiin typpiatmosfäärissä 12,2 g (94,9 mmol) 3-amino-2-klooripyridiiniä ja 1,05 1 THF:a. Systeemiin lisättiin 25,0 g (47,3 mmol) [1,2-bis(difenyylifosfi-no)etaani]nikkeli(II)kloridia ja orgaanista lietettä sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia. Systeemiin lisät-15 tiin tipoittain 40 ml (120 mmol) 3 M fenyylimagnesium-bromidia eetterissä (reaktioseoksen lämpötila nousi 35 °C:seen) ja seosta sekoitettiin 2 päivää. Tämän ajanjakson aikana vielä 100 ml 3 M fenyylimagnesiumbromidia lisättiin systeemiin. Reaktioseos jäähdytettiin jäähau-20 teessä, 300 ml 1 M vesipitoista HCl:a lisättiin systeemiin, kerrokset erotettiin ja orgaanista faasia uutettiin • · « : 1 M vesipitoisella suolahapolla. HCl-uutteet pestiin koi- • « 4 « < ' ' mella annoksella etyyliasetaattia ja ne tehtiin emäksisik si kiinteällä NaOH:lla. Emäksistä liuosta sekoitettiin 25 etyyliasetaatin ja CelitenR kanssa 0,5 tuntia. Seos suoda- :*·.· tettiin, kiinteät aineet huuhdeltiin etyyliasetaatilla ja • · suodoskerrokset erotettiin. Vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattifraktiot pestiin suolave-dellä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin (pyöröhaihdu- • · · I.I 30 tin), jolloin saatiin 11,4 g ruskeaa öljyä. Raakatuote • ♦ » *. puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä käyt- • · · • V täen 4:1 heksaaneja/etyyliasetaattia eluenttina, jolloin : saatiin 7,7 g (48 %) otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena, s.p. 59 - 62 °C, [kirjallisuus: 62 - 64 °C Can. 35 J. Chem. 38 (1960) 2152].
< « « U 101376
Analyysi yhdisteelle C1;lH10N2 :
Laskettu: C 77,62; H 5,92; N 16,46 Havaittu: C 77,30; H 5,99; N 16,57.
Esimerkki 6 5 (Kaavan II mukaisen yhdisteen pelkistys ja tuotteen resoluutio) (2S,3S)-3- (2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyylipipe-ridiinin R-mantelihapon suola 2,5 litran Parr-pulloon laitettiin 75 g 5 % Pt/C:a, 10 625 ml 1,5 M metanolista vetykloridia ja liuosta, jossa 011 25 g (0,09 mol) 3-(2-metoksibentsyyliamino)-2-fenyyli-pyridiiniä 625 millilitrassa 1,5 M vetykloridin metanoli-liuosta. Systeemi puhdistettiin kolme kertaa typellä ja se laitettiin vetypaineeseen 206 - 414 kPa (30 - 60 psi) 6,5 15 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin Celiten (tavaramerkki) läpi ja suodoskakku pestiin 600 millilitralla metanoli/vettä ja sitä pidettiin liuoksena 20 - 25 °C:ssa
12 - 16 tuntia. Liuos konsentroitiin tyhjössä 300 ml:aan ja se lisättiin 750 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen pH
20 säädettiin arvoon 10 200 ml :11a 25-prosenttista NaOH:a.
. Kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin 250 ml :11a '·· ; metyleenikloridia ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla 30 minuuttia. Sen jälkeen kun kuivausaine oli suodatettu pois, konsentroitiin 25 metyleenikloridisuodos normaalipaineessa öljyksi ja kor- * * vattiin isopropanolilla. Öljy liuotettiin 718 ml:aan :*·*: isopropanolia, siihen lisättiin 9,5 g (0,06 mol) R- mantelihappoa ja sitä sekoitettiin 12 -18 tuntia 20 - 25 °C:ssa. Valkoinen kiinteä aines eristettiin suodat- • · · 30 tamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,8 g (45,5 %) « · · mantelihapon suolaa. Tämän materiaalin spesifinen rotaatio • · · : V oli [a]D = 1,93° (CH3OH, c = 0,76). Raakamateriaali (8,6 g) • · · puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen. Siihen lisättiin 654 ml isopropanolia, minkä jälkeen seos kuumennettiin ;··_ 35 reiluksi lämpötilaan, jäähdytettiin 20 - 25 °C:seen, sitä 12 101376 sekoitettiin 2 tuntia tuossa lämpötilassa, seos suodatettiin ja sitä kuivattiin 12 - 18 tuntia 40 °C:ssa, jolloin saatiin 7,7 g (89,5 %) uudelleenkiteytettyä materiaalia. Spesifinen rotaatio oli +5,50° (c = 0,7, Me- 5 OH) .
XH NMR (DMSO/CDjOD) δ 1,5 - 1,75 (m, 2H) , 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,15 (s, 4H), 4,3 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 - 7,1 (d, 1H), 7,15 -10 7,25 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (m, 7H).
Esimerkki 7
Keksinnön mukainen menetelmä
Cis-3-(2-metoksi-5-metyylibentsyyliamino)-2-fenyy- lipiperidiini 15 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaisesti korvaamalla 2-metoksi-bentsaldehydi 2-metoksi-5-metyylibentsaldehydillä, s.p. 245 - 247 °C (HCl-suola).
XH NMR (CDCI3) δ 1,30 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 1,98 20 (m, 2H) , 2,04 - 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68 - 2,70 . (m, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 12), 3,40 ; (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,53 (d, 1H, J = 8) , 6,71 (d, 1H, J = 2), 6,88 (dd, lh, J = 4, 10) , 7,14 - 7,26 (m, 5H) .
25 HRMS laskettu yhdisteelle C20H26N2O: 310,2041, ha- : vaittu 310,2024.
• · :*·*: Analyysi yhdisteelle C20H26N2O * 2 HCl - 1,2 H20:
Laskettu: C 59,31; H 7,56; N 6,92
Havaittu: C 59,31; H 7,40; N 6,85.
• · · ·.' 3 0 Esimerkki 8 • · · • · ·
Keksinnön mukainen menetelmä ·· · • *,· Cis-3- (3-metoksibentsyyliamino) -2-fenyylipiperidii- t · · : : ni • · ·
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä • « ... 35 3 kuvatun menetelmän mukaisesti korvaamalla 2-metoksi- 13 101376 bentsaldehydi 3-metoksibentsaldehydillä, s.p. 243 - 246 °C (HCl-suola).
XH NMR (CDC13) 6 1,32 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 1,90 (τη, 2H) , 1,96 - 2,04 (m, 1H) , 2,68 - 2,78 (ra, 1H) , 2,85 5 (d, 1H, J = 4), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J = 12), 3,46 (d, 1H, J = 12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 6,62 - 6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 8) , 7,16 - 7,38 (m, 5H) .
HRMS laskettu yhdisteelle C19H24N20 : 296,1885 ha- 10 vaittu 296,1873.
Analyysi yhdisteelle C19H24N20 - 2 HCl 1 0,3 H20:
Laskettu: C 60,89; H 6,75; N 7,48 Havaittu: C 60,72; H 6,84; N 7,27.
« · · • < · 1
I I I I I
* · • · · • · · • ·
Ml • · · • · « * • « • · · • · « • · • I1 • « · • · 1 • · 1 • · · c · • · « « • «
t I
Claims (2)
1. Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidii-nijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 /R' R" (I) - "Ό
10 N' jossa R' ja R" ovat toisistaan riippumatta vety, C1.6-alkok-si, Ci.g-alkyyli tai halogeeni edellyttäen, että ainakin toinen radikaaleista R' ja R" on muu kuin vety, tunnettu siitä, että 15 (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) NHj CC/=\ 2. • · · • M ! R. reagoimaaan kaavan / \ 0HC ! 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R' ja R" ovat edellä mää- *,.· ritellyt lämpötilassa noin - 60 C - noin 50 C, natrium- • · · syanoboorihydridin ollessa läsnä pelkistimenä kaavan (II) '7' so ™ 2 • · mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' ja 15 101376 (b) pelkistetään mainittu kaavan (II) mukainen yhdiste hydraamalla katalyyttisesti platinaoksidin läsnäollessa lämpötilassa noin 20 °C - noin 120 °C.
1« 101376
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 25 °C. • · • · · • · · • · · • · » I · • · • · • CC. • t · • c · • • · · • · · • · • · 1 I t · · • · 16 101376
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 | |
| US53126590 | 1990-05-31 | ||
| US9102541 | 1991-04-12 | ||
| PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Preparation of substituted piperidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925415A FI925415A (fi) | 1992-11-27 |
| FI925415A0 FI925415A0 (fi) | 1992-11-27 |
| FI101376B1 FI101376B1 (fi) | 1998-06-15 |
| FI101376B true FI101376B (fi) | 1998-06-15 |
Family
ID=24116944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925415A FI101376B (fi) | 1990-05-31 | 1992-11-27 | Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532515B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0794439B2 (fi) |
| KR (1) | KR0160142B1 (fi) |
| CN (2) | CN1037768C (fi) |
| AT (1) | ATE144498T1 (fi) |
| AU (1) | AU648558B2 (fi) |
| BR (1) | BR9106518A (fi) |
| CA (1) | CA2080249C (fi) |
| CZ (1) | CZ284663B6 (fi) |
| DE (1) | DE69122866T2 (fi) |
| DK (1) | DK0532515T3 (fi) |
| ES (1) | ES2093099T3 (fi) |
| FI (1) | FI101376B (fi) |
| GR (1) | GR3022079T3 (fi) |
| HU (1) | HU226529B1 (fi) |
| IE (1) | IE911841A1 (fi) |
| IL (3) | IL98256A (fi) |
| MY (1) | MY107819A (fi) |
| NO (1) | NO180083C (fi) |
| NZ (2) | NZ250217A (fi) |
| PL (2) | PL168236B1 (fi) |
| PT (1) | PT97796B (fi) |
| RU (1) | RU2077531C1 (fi) |
| WO (1) | WO1991018878A1 (fi) |
| YU (1) | YU48030B (fi) |
| ZA (1) | ZA914133B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| WO1992017449A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Pfizer Inc. | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| CA2324959C (en) * | 1991-11-12 | 2002-11-12 | Pfizer Limited | Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists |
| CA2150123C (en) * | 1992-12-10 | 2004-12-07 | Harry R. Howard | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles |
| DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| CA2291734A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| AU5411799A (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-14 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
| JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
| CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
| CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
| GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
| CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
| EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
| US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
| FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
| WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
-
1991
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
-
1992
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B/fi active
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101376B (fi) | Menetelmä 3-bentsyyliamino-2-fenyylipiperidiinijohdannaisten valmistam iseksi | |
| CS1091A3 (en) | 3-aminopiperidine derivatives and method of their production | |
| FR2718136A1 (fr) | Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| PL167994B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL | |
| EP0619806B1 (en) | Preparation of substituted piperidines | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| KR20040007672A (ko) | 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체 | |
| NZ286340A (en) | Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions | |
| JP2001081089A (ja) | ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20070107043A (ko) | 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염 | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| JPH0559045A (ja) | ピリジルオキシ誘導体の製造方法 | |
| EP2432778B1 (en) | Process for the preparation of ibodutant (men15596) and related intermediates | |
| JPH0967347A (ja) | 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |