HU226529B1 - Process for preparing substituted piperidines - Google Patents
Process for preparing substituted piperidines Download PDFInfo
- Publication number
- HU226529B1 HU226529B1 HU9203761A HU9203761A HU226529B1 HU 226529 B1 HU226529 B1 HU 226529B1 HU 9203761 A HU9203761 A HU 9203761A HU 9203761 A HU9203761 A HU 9203761A HU 226529 B1 HU226529 B1 HU 226529B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- amino
- reducing agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 226 529 Β1
A találmány tárgyát szubsztituált piperidinek és rokon vegyületek előállítására és szétválasztására alkalmas új eljárások, valamint az ezekben használt új köztitermékek képezik.
A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált piperidinek és rokon vegyületek P-anyag („substance P) receptor antagonisták és ezáltal P-anyag-felesleg közvetítette betegségek kezelésére használhatók.
A P-anyag természetes előfordulású undekapeptid, mely a tachykinin peptidcsaládba tartozik; az utóbbi elnevezés a simaizomszövetre kifejtett gyors serkentő hatásra vezethető vissza. Közelebbről meghatározva a P-anyag farmakológiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben képződik (eredetileg bélből izolálták), jellemző aminosavszekvenciával rendelkezik, amit Veber D. F. és munkatársai a 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. A szakirodalomban többen leírták, hogy a P-anyag és más tachykininek különböző betegségek patofiziológiájában vesznek részt. Kimutatták például, hogy a P-anyag szerepet játszik a fájdalom vagy migrén átvitelében [lásd Sandberg Β. E. F. és munkatársai, J. Med. Chem. 25, 1009 (1932)], valamint központi idegrendszeri zavarokban, mint szorongás és skizofrénia, légzési és gyulladásos betegségekben, mint asztma, illetve sokízületi gyulladás, reumás megbetegedésekben, mint izomreuma, és gyomor-bél rendszeri rendellenességekben, mint fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség és mások (lásd Regoli D„ „Trends in Cluster Headache”, kiadók: Sicuteri F. és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, 85-95. oldal).
A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált piperidinek és rokon vegyületek ismertek a PCT/US90/00116 számú, 1990. január 4-én benyújtott és WO 91/09844 számon 1991. július 11-én nyilvánosságra hozott szabadalmi leírásból.
A találmány tárgya tehát új eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése arilcsoport, mint indanil-, fenil- vagy naftilcsoport; heteroarilcsoport, mint tienil-, furil-, piridil- vagy kinolilcsoport; vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok egyikét adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatom helyettesítheti; az aril- és heteroarilcsoportot adott esetben egy vagy több szubsztituens, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot adott esetben egy vagy két szubsztituens szubsztituálhatja és a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, amino-, (1-6 szénatomos
O O
II II alkil)-amino-, -NHCH vagy -NHC-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az amino- és az (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportok nitrogénatomjait adott esetben alkalmas védőcsoport védheti meg; és
R2 jelentése tienil-, benzhidril-, naftíl- vagy fenilcsoport, melyeket adott esetben egymástól függetlenül 1-3 szubsztituens, mint klór-, bróm-, fluor-, jódatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport szubsztituál.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (IV) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése a fenti O
II (i) egy R1CX általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti és
X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot vagy imidazolcsoportot jelent reagáltatunk, majd a képződött amidot redukálószerrel kezeljük; vagy (ii) a (IV) általános képletű vegyületet egy
R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, vagy (iii) a reakciót egy R1CH2X általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti és
X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent hajtjuk végre és így (II) általános képletű vegyietekhez jutunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti; és a képződött (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyület királis centrumokkal rendelkezik és ezért különböző enantiomer formákban fordul elő. Az (I) általános képlet magában foglalja az ilyen vegyületek összes optikai izomeijét és keverékeiket.
Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - úgy is előállíthatok, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése megadott - egy R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk szárítószer jelenlétében, vagy a képződött víz azeotrópos eltávolítására alkalmas készüléket használva, és így (Ha) általános képletű imint kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti; ezután az imint hidrogéngázzal redukálva közvetlenül az (I) általános képletű vegyülethez jutunk, vagy pedig az imint redukálószerrel kezelve a (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - állítjuk elő, majd az utóbbit redukálószer segítségével (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
A (II) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése megadott - úgy is előállíthatok, hogy
a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Q, jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom O
II (i) egy RqCX általános képletű vegyülettel ahol μ
R1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot vagy imidazolcsoportot jelent2
HU 226 529 Β1 reagáltatunk, majd a kapott amidot redukálószerrel kezeljük; vagy (ii) az (V) általános képletű vegyületet egy R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése megadott - reagáltatjuk redukálószer jelenlétében; vagy (iii) a reakciót egy R1CH2X általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent hajtjuk végre és így (Ili) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R1 és Q jelentése a fenti; és
b) a képződött (III) általános képletű vegyületet egy (R2)-halogén általános képletű vegyülettel ahol
R2 jelentése a fenti és a halogén klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom lehet reagáltatjuk átmenetifém-katalizátor jelenlétében, vagy reakciót R2-fémorganikus vegyülettel, mint (R2)-magnézium-halogeniddel vagy (R2)-lítiummal hajtjuk végre, ahol R2 jelentése megadott és a halogenid klorid, fluorid, bromid vagy jodid lehet.
Az (V) általános képletű vegyületek - ahol Q jelentése a fenti - (II) általános képletű vegyületekké úgy alakíthatók át, hogy
a) -CH2R1 általános képletű csoportot - ahol R1 jelentése megadott - adunk az aminocsoporthoz
II (i) RqCX általános képletű vegyülettel
- ahol
R1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot vagy imidazolcsoportot jelent reagáltatva, majd a képződött amidot redukálószerrel kezelve; vagy (ii) az (V) általános képletű vegyületet R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, vagy (iii) a reakciót R1CH2X általános képletű vegyülettel - ahol
R1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezilát- vagy tozilátcsoportot jelent hajtjuk végre; és
b) a Q szubsztituenst R2 csoporttal szorítjuk le R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyület, mint (R2)-magnézium-bromid vagy (R2)-lítium, vagy (R2)-halogén segítségével, ahol a halogén klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot jelent; vagy a fenti a) és b) műveletet fordított sorrendben hajtjuk végre.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - előállítására szolgáló azon eljárás is, melynek során a (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 és Q jelentése a fenti - R2-halogén általános képletű vegyülettel - ahol
R2 jelentése a fenti és a halogén klór-, fluor-, brómvagy jódatomot jelent reagáltatjuk átmenetifém-katalizátor jelenlétében, vagy a reakciót R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel, mint (R2)-magnézium-bromiddal vagy (R2)-lítiummal - ahol R2 jelentése megadott - hajtjuk végre és így (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - kapunk, melyet azután redukálunk.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó és az (I) általános képlettel - ahol R1 jelentése a fenti - megadható abszolút sztereokémiájú enantiomer vegyületek előállítására is kiterjed, mely szerint az ilyen vegyület racém keverékét (R)-(-)-mandulasawal reagáltatjuk megfelelő közömbös szerves oldószerben, majd az oldószert szűréssel eltávolítjuk és a képződött sót alkalmas bázissal kezeljük.
A találmány szerinti eljárásokat és termékeket az 1. reakcióvázlat mutatja be. Egyéb megjelölés híján a reakcióvázlatban és a vele kapcsolatos megbeszélésben előforduló (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képleteket, valamint az R1, R2, R3, Q és X szubsztituens, továbbá a halogénatom jelentését már meghatároztuk.
Az 1. reakcióvázlat szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet egy R1CHO általános képletű vegyülettel reagáltatva (II) általános képletű vegyületet állítunk elő; e reakciót jellemzően redukálószer, mint nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, hidrogén és fémkatalizátor, cink és sósav, vagy hangyasav jelenlétében hajtjuk végre mintegy -60 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. E reakcióhoz alkalmas közömbös oldószerek a rövid szénláncú alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), ecetsav és tetrahidrofurán (THF). Előnyösen ecetsav oldószert használunk mintegy 25 °C-on, redukálószerként pedig nátrium-triacetoxi-bór-hidridet alkalmazunk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet az R1CHO általános képletű vegyülettel szárítószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy a képződött víz azeotrópos lepárlására alkalmas készüléket alkalmazunk, majd a kapott (Ha) általános képletű imint a fent leírtak szerint redukálószerrel, előnyösen nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az imin előállítását általában közömbös oldószerben, mint benzolban, xilolban vagy toluolban, előnyösen toluolban hajtjuk végre mintegy 25°-110 °C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérsékletén. Alkalmas szárítószer/oldószer kombináció például a titán-tetraklorid/diklór-metán és a molekulaszita/THF. Előnyben részesítjük a titán-tetraklorid/diklór-metán rendszert.
A (IV) általános képletű vegyületet az R1CH2X általános képletű vegyülettel jellemzően közömbös oldószerben, mint diklór-metánban vagy THF-ban, előnyösen diklór-metánban reagáltatjuk mintegy 0 °C-60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 25 °C-on.
A (IV) általános képletű vegyületet az R1CX általános képletű vegyülettel közömbös oldószerben, mint THF-ban vagy diklór-metánban reagáltatjuk mintegy
HU 226 529 Β1
-20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen diklór-metánban mintegy 25 °C-on. A képződött amid redukálását redukálószer, mint borán-dimetil-szulfid komplex, lítium-alumínium-hidrid vagy diizobutil-alumínium-hidrid segítségével, közömbös oldószerben, mint etil-éterben vagy THF-ban hajtjuk végre, 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete között. A redukciót előnyösen borán-dimetil-szulfid komplex segítségével THF-ban, mintegy 60 °C-on hajtjuk végre.
A (Ii) általános képletű piridin (I) általános képletű piperidinné történő redukálását nátriummal alkoholban, lítium-alumínium-hidrid/alumínium-triklorid rendszerrel, elektrolitikus redukcióval vagy hidrogéngázzal fémkatalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A nátriummal végzett redukcióhoz szokásosan forró alkoholt, előnyösen butanolt használunk mintegy 20 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete között, előnyösen 120 °C-on. A lítium-alumínium-hidrid/alumínium-triklorid rendszerrel végzett redukciót éterben, THF-ban vagy dimetoxietánban, előnyösen éterben hajtjuk végre mintegy 25°-100 °C között, előnyösen mintegy szobahőmérsékleten. Az elektrolitikus redukciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de mintegy 10°-60 °C közötti hőmérsékleteket is alkalmazhatunk.
A fémkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés a redukció előnyös módja. Alkalmas hidrogénező katalizátor például a palládium, platina, nikkel és ródium. Előnyös hidrogénező katalizátor a szénre leválasztott platina. A reakció-hőmérséklet mintegy 10°-50 °C közé esik, előnyben részesítjük a 25 °C körüli hőmérsékletet. A hidrogénezéshez általában mintegy 1,5-4 bar, előnyösen mintegy 3,0 bar nyomást alkalmazunk.
Az (V) általános képletű vegyületet R1CHO általános képletű vegyülettel reagáltatva (Ili) általános képletű vegyületet kapunk; e reakciót általában redukálószer, mint nátrium-ciano-bór-hidrid, nátrium-triacetoxibór-hidrid, hidrogéngáz és fémkatalizátor, cink- és hidrogén-klorid, vagy hangyasav jelenlétében, mintegy -60 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz alkalmas közömbös oldószerek a rövid szénláncú alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), ecetsav és THF. Előnyös oldószer az ecetsav és előnyös hőmérséklet a mintegy 25 °C. Előnyben részesítjük a nátrium-triacetoxi-bór-hidrid redukálószert.
A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből a fentiek szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet (R2)-halogén általános képletű vegyülettel reagáltatjuk átmenetifém-katalizátor jelenlétében, vagy egy R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel hajtjuk végre a reakciót. R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyület alkalmazásakor tetszőleges átmenetifém-katalizátort használhatunk. Alkalmas R2-tartalmú szerves vegyület például az (R2)-magnézium-bromid és az (R2)-lítium. E reakciót általában közömbös oldószerben, katalizátor, mint nikkel, réz vagy palládium jelenlétében és mintegy 0°-60 °C között, előnyösen mintegy 25 °C-on hajtjuk végre. Alkalmas közömbös oldószer például a THF, éter és toluol. Előnyös oldószer a THF és előnyös katalizátor az [1,2-bisz/difenilfoszfino/-etán]-nikkel(ll)-klorid.
Az (I) általános képletű vegyület racém keverékének szétválasztása útján a vegyület (+) enantiomerjéhez jutunk; e reakciót közömbös szerves oldószerben, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban, előnyösen az utóbbiban hajtjuk végre. A szétválasztást előnyösen úgy végezzük el, hogy az (I) általános képletű vegyület racém keverékét izopropanolban (R)-(-)mandulasawal hozzuk össze és keverés útján optikailag aktív mandulasavas sóban dús csapadékot kapunk. Az optikailag feldúsult csapadékot azután ízopropanolból kétszer átkristályosítjuk, majd az átkristályosított csapadékot optikailag tiszta (I) általános képletű vegyület szabad bázisává alakítjuk át díklór-metánnal és vizes bázissal, mint nátrium-hidroxiddal, nátriumhidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal, előnyösen nátrium-hidroxiddal összerázva, vagy a só alkoholos oldatát bázikus ioncserélő gyantával keverve. A szabad bázis metilén-kloridban való feloldás után a megfelelő sósavas sóvá alakítható át. A mandelát mintegy 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten izolálható; előnyben részesítjük a mintegy 25 °C hőmérsékletet.
Az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridsókként állíthatók elő és izolálhatok, visszaalakíthatok a szabad bázis formává, majd a fentebb leírtak szerint (R)-(-)-mandulasawal való összekeverés útján szeparálhatók. Ezt az eljárást az 1C. és a 4. példa mutatja be. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű vegyületek redukciója útján is előállíthatok a fentiek szerint, és közvetlenül szétválaszthatok (R)-(-)-mandulasawal történő összekeverés útján. Ezt az eljárást a 8. példa illusztrálja.
Az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő (II) általános képletű vegyületekké általában paliádium/szén, platina- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében, xilol, benzol vagy toluol oldószerben oxidáljuk. Előnyben részesítjük a palládium/szén katalizátort és a xilol oldószert. E reakció mintegy 50°-150 °C között, előnyösen mintegy 100 °C-on hajtható végre.
A fent megtárgyalt vagy illusztrált reakciókban - ellenkező utalás híján - a nyomás nem kritikus. Általában elfogadhatók a mintegy 0,5-5,0 bar közötti nyomások, és kényelmi okokból előnyös a légköri nyomás, azaz körülbelül 1 bar.
A következő példák bemutatják a találmány szerinti eljárásokat és vegyületeket, a találmány hatókörének korlátozása nélkül.
1. példa cisz-3-/2-Matoxí-benzil-amino/-2-fenil-piperidin
A. 2-Klór-3-/2-metoxi-benzil-amino/-piridin
Mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetéssel ellátott 5 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 1,6 liter ecetsavat és 80,0 g (0,62 mól) 3-amino-2-klór-piridint. A keveréket feloldás céljából körülbelül 10 percen át 25 °C-on rázzuk. A képződött oldathoz 105,9 g (119,3 ml; 0,78 mól;
1,25 ekvivalens) o-ánizsaldehidet (2-metoxi-benzalde4
HU 226 529 Β1 híd) adunk és a kapott sárga oldatot 10 percen át 25 °Con keverjük. 30 perc alatt az oldathoz részletekben 263,7 g (1,24 mól, 2,0 ekvivalens) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk, miközben a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. A keveréket 12-18 órán át keverjük, félszilárd halmazállapot eléréséig bepároljuk, és összerázzuk metilén-klorid-víz keverékkel (800-800 ml). 700 ml 25% nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 9,5-re állítjuk be, a hőmérsékletet hűtéssel 25-30 °C-on tartva. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget metilénkloriddal (3*300 ml) mossuk és a metilén-kloridos rétegeket egyesítjük. A szerves réteget 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 30 percen át magnézium-szulfáttal szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, a metilén-kloridos szűrletet bepároljuk és etil-acetáttal helyettesítjük. A visszamaradt sárgásfehér ragadós terméket (174 g) 0°-5 °C hőmérsékleten 120 ml friss etil-acetátban újraszuszpendáljuk,
1,5 óra múlva átszűrjük, a csapadékot hideg etíl-acetáttal mossuk és megszárítjuk. 133,2 g (86,1%) címben megadott vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 121-125 °C. 1H-NMR (CDCI3) delta 7,70 (dd, 1H, J=1 Hz, 2 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J=6), 3,85 (s, 3H).
B. 3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-plridin
Mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetéssel ellátott 22 literes 3 nyakú lombikba bemérünk 3,84 liter tetrahidrofuránt, 91,6 g (0,17 mól) bisz/difenil-foszfino/-etán-nikkel(ll)-kloridot és 96 g (0,39 mól) 2-klór-3-/2-metoxi-benzil-amino/-piridint. A narancsszínű szuszpenziót 25 °C-on mintegy 30 percen át keverjük. 4 óra alatt fenil-magnézium-bromidot (3 M éterben, 231,6 ml, 0,69 mól) adunk hozzá és a képződött fekete szuszpenziót 22 órán át 25 °C-on keverjük, miközben a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követjük. További 86 ml (0,26 mól) fenil-magnézium-bromidot adunk a rendszerhez. A reakcióelegyet lehűtjük 10 °C-ra és a reakciót 30 perc alatt 3,84 liter 20% vizes sósavoldattal leállítjuk. Etil-acetátot adunk a keverékhez (3,84 liter) és további 10 percen át keverjük.
A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget 4 liter 25% vizes sósavoldattal mossuk. A vizes réteg pH-ját 0,98-ról 11,6-ra állítjuk be 1,6 liter 50% vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével. 1 kg diatómaföldet (Celite®) és 7 liter etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük, diatómaföldön (Celite) átszűrjük és a szűrőpogácsát mintegy 1 liter etil-acetáttal mossuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 2*2 liter etilacetáttal mossuk, a szerves rétegeket egyesítjük és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrőtésztát etil-acetáttal mossuk és a szűrletet vákuumban mintegy 2 liter térfogatra bepároljuk. 30 percen át 20-25 °C-on 510 g szilikagéllel kezeljük, átszűrjük és a szilikagélt 2*2 liter etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepárolva sárga iszapszerű anyagot kapunk, melyhez mintegy 275 ml végtérfogat eléréséig 1 liter izopropanolt adunk. Az iszapot 0-5 °C-on 30 percen át granuláljuk, szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk. 83,8 g (74,8%) nyersterméket kapunk (olvadáspont 122-125 °C). Az anyag egy részét (48,3 g) kromatográfiával tisztítva 38,6 g címben megadott vegyületet kapunk sárga szilárd termék alakjában; olvadáspont 124-128 °C. A vegyület spektrumadatai azonosak a 3. példa 1. műveletében kapottakkal.
C. cisz-3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin
HCI-só literes Parr-palackba 3-/2-metoxi-benzil-amíno/-2fenil-piridint (34,5 g, 0,119 mól) 0,8 liter ecetsavban oldunk. Az oldathoz 7,3 g (32 mmol) platina-oxidot adunk, majd a katalizátort tartalmazó edényt kiöblítjük 0,2 liter ecetsavval és az öblítőfolyadékot hozzáadjuk a palackhoz. A keveréket Parr-készülékben 9,5 órán át hidrogénezzük (1,4-4,1 bar H2). További platina-oxidot (3,6 g, 16 mmol) adunk hozzá és a hidrogénezést azonos nyomástartományban további 13 órán át folytatjuk. Újabb gramm (4 mmol) platina-oxid hozzáadása után a keveréket 2 órán át hidrogénezzük. A reakciókeveréket 0,4 liter etanollal hígítjuk, diatómaföldön (Celite) átszűrjük és vákuumban bepárolva olajat kapunk. Az olajat 0,6 liter metilén-kloridban oldjuk és a pH-t 0,8 liter 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 10-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget kétszer 0,2 liter metilén-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A képződött olajat 40 ml etanolban oldjuk és 60 ml HCI-dal telített etanolt adunk hozzá. Fehér szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót lehűtjük 0°-5 °C-ra és 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrés útján izolálva, vákuumban 45 °C-on 12-18 órán át szárítva 30,6 g (69,6%) cisz-piperidin HCI-sót kapunk. Olvadáspont 223-226 °C.
1H-NMR (DMSO) delta 1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-2,4 (m,
3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H),
3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).
2. példa /+/-cisz-3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin hidroklorídsó
Gömblombikba bemérünk 7,6 g /±/-cisz-3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidint és 30 ml metanolt. Ezt az oldatot hozzáadjuk 3,9 g /100 mol%/ (R)-(—)mandulasav 30 ml metanollal készült oldatához. A keveréket forgóbepárló készülékben bepároljuk és a maradékot mintegy 200 ml éterrel trituráljuk. A képződött fehér szilárd anyagot szűrőn leszívatjuk. Az anyag egy részét (4 g) 384 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Az anyag hőmérsékletét keverés közben szobahőmérsékletig hagyjuk emelkedni éjszakán át, és a képződött szilárd anyagot szűrőn leszívatjuk. 100 ml éterrel átöblítve 2,0 g fehér szilárd anyagot kapunk. aD=+6,6 (MeOH, c=0,48). E szilárd anyag egy részét (1,9 g) 400 ml izopropanolból átkristályosítjuk és keverés közben, éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A képződött szilárd anyagot szívó szűrőn összegyűjtve és 80 ml éterrel átmosva 1,6 g fehér szilárd anyagot kapunk. aD=+7,4 (MeOH, c=0,50). Az anyag
HU 226 529 Β1 egy részét (1,5 g) összerázzuk 150 ml diklór-metánnal és 150 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves frakciókat megszárítjuk (Na2SO4) és forgóbepárló készülékkel bepárolva 1,0 g /+/-cisz-3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidint kapunk áttetsző olaj formájában. Az olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk és sósavgázzal telített étert adunk hozzá. A keveréket leszűrve 1,2 g fehér szilárd /+/-cisz-3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin hidrokloridot kapunk homogén enantiomer formájában. aD=+79,5 (MeOH, c=0,98).
3. példa cisz-3-/2-Metoxi-benzit-amino/-2-fenil-piperidin
1. Nitrogénatmoszféra alatt egy 3 nyakú gömblombika bemérünk 500 mg (2,9 mmol) 2-fenil-3-amino-piridint, 10 ml metanolt és 1 g 3A molekulaszitát. A rendszer pH-ját mintegy 4,5-re állítjuk be sósavgázzal telített metanol segítségével, és 190 mg (2,9 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A rendszer pH-ját 4,5-re állítjuk be, 474 mg (3,5 mmol) 2-metoxi-benzaldehidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A keveréket diatómaföldön (Celite) átszűrjük és a szűrletet bepároljuk.
A maradékot összerázzuk metilén-kloriddal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat szárítjuk (Na2SO4) és forgóbepárló készüléken bepároljuk. A nyersterméket „flash” oszlopkromatográfiával tisztítva 475 mg 3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridint kapunk; olvadáspont 128-129 °C.
1H-NMR (CDCI3) delta 7,60 (d, 1H, J=6 Hz), 7,57 (d,
2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H,
J=6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H),
6,92 (d, 1H, J=7 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H,
J=6 Hz), 3,75 (s, 3H).
Tömegspektrum m/z 290 (eredeti).
Elemanalízis a C19H18N2O.1,85 HCI képlet alapján: számított: C: 63,76 H: 5,58 N: 7,83;
talált: C: 63,63 H: 5,38 N: 7,50%.
2. 3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridint /25 mg/ 3 ml ecetsavban oldunk. Hozzáadunk 3 mg platina-oxidot és a keveréket mintegy 2,5 órára Parr-készülékbe helyezzük (2,41-2,76 bar H2). Ezalatt a katalizátor további 3*2,5 mg mennyiségét adjuk a rendszerhez. A keveréket etanollal alaposan átmosott diatómaföldön (Celite) átszűrjük és a szűrletet forgóbepárló készüléken bepároljuk. A maradékot összerázzuk metilén-kloriddal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. 15 mg címben megadott vegyületet kapunk, melyet nyomokban 3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridin és egy olyan vegyület szennyez, ahol a 2-fenil szubsztituens ciklohexilcsoporttá redukálódott. Az így előállított anyag spektrális tulajdonságai azonosak az 1C. példa címében megadott vegyület szabad bázisának spektrumadataival.
4. példa /+/-cisz-3-/2-Metoxl-benzil-amino/-2-fenil-piperídin
HCI-só
Egy 22 literes 3 nyakú gömblombikot mechanikus keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel szerelünk fel. Metilén-kloridot (5,8 liter) és 125,5 g (326 mmol) /±/-cisz-3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin HCIsót adunk hozzá és 15 percen át 20-25 °C-on keverjük. 30 perc alatt vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2 liter, 1 n) adunk hozzá, az elegyet 30 percen át tovább keverjük és ezalatt pH-ja 12,25-ig emelkedik. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget kétszer 2 liter metilénkloriddal mossuk, a szerves rétegeket egyesítjük és liter vízzel mossuk. A szerves réteget 30 percen át 150 g nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A szűrietet légköri nyomáson bepároljuk és 1 liter izopropanol hozzáadása után mintegy 90 g (93,3%) olajat kapunk. Az olaj alakú szabad bázist 12,6 liter izopropanolban oldjuk és 47,1 g (310 mmol) (R)-(-)-mandulasavat adunk hozzá; keverés hatására halványsárga oldat képződik. Az oldatot visszafolyatásig forralva és 5,5 liter térfogatra bepárolva fehér iszapszerű anyag képződik. Az iszapot 80 °C-ig melegítjük, majd lassan lehűlni hagyjuk és 12-18 órán át granuláljuk. A reakciókeveréket átszűrjük és a fehér szilárd anyagot 100 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 50 °C-on 3 órán át vákuumban szárítjuk. Izolálás után 57,4 g (84,3%) mandelátsót kapunk, melynek olvadáspontja 180-187 °C A szűrletet vákuumban 1 üteme pároljuk be és a kapott szilárd anyagot (0,6 g) szűréssel izoláljuk. Az első és a második sarzs fajlagos forgatóképessége +5,63 (MeOH, c=0,64), illetve +5,65 (MeOH, c=0,76).
literes gömblombikot mechanikus keverővei, kondenzátorral és hőmérővel szerelünk fel. Szűrt izopropanolt (5,6 liter) és 58 g mandelátsót adunk hozzá és a keveréket visszafolyatás közben (körülbelül 80 °C) 30 percen át forraljuk. A reakciókeveréket lassan lehűlni hagyjuk és 50 °C-on szilárd anyag kezd kiválni.
órai keverés után a hőmérséklet 20-25 °C. Ekkor a szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, és izopropanollal és izopropil-éterrel-mossuk. A szilárd anyagot vákuumban, 50 °C-on 12-18 órán át szárítva 54,7 g anyagot kapunk, melynek fajlagos forgatóképessége +6,82 (MeOH, c=0,60). Az izolált anyagot (52,7 g) azonos módon ismét átkristályosítjuk. 50 g száraz szilárd anyagot izolálunk, melynek fajlagos forgatóképessége +6,7 (MeOH, c=0,78).
literes háromnyakú gömblombikot mechanikus keverővei látunk el. A rendszerhez 4,9 liter metilénkloridot, 49,3 g mandelátsót, 4,9 liter 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és 15 percen át 20-25 °C-on keverjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget kétszer 750 ml metilén-kloriddal mossuk. E kivonatokat egyesítjük a szerves rétegekkel és 2 liter vízzel mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, légköri nyomáson bepároljuk és etanol hozzáadása után olaj képződik. 220 ml etanoit 32 g hidrogén-klorid-gázzal kezelünk, és a kapott oldat 150 ml-ét hozzáadjuk az olaj 220 ml etanollal készült oldatához. Fehér csapa6
HU 226 529 Β1 dék képződik és a szuszpenziót 20-25 °C-on 1 órán át, és 0-5 °C-on 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel izolálva, etanollal mosva és 45-50 °C-on 12-18 órán át szárítva 39,4 g anyag keletkezik, melynek fajlagos forgatóképessége +79,63 (MeOH, c=0,70) és olvadáspontja 267-268 C. A szeparált enantiomer kitermelése 62,9%.
5. példa
3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridin
A cisz-2-/metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin R-mandulasavas sójának elválasztásakor képződött anyalúgot (85 g) összerázzuk 1,5 liter metilén-kloriddal és 1,5 liter 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget kétszer 0,5 liter metilén-kloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, átszűrjük és a magnézium-szulfát pogácsát metilén-kloriddal átmossuk. A szűrletet légköri nyomáson bepárolva, majd a kapott olajat vákuumban szivattyúzva 50 g olajat kapunk. Az utóbbit 0,5 liter xilollal és 50 g 10% Pd/C (50% víztartalom) katalizátorral egyesítjük és visszafolyásig (106 °C) melegítjük. A reakciókeveréket visszafolyatás közben
3,5 órán át forraljuk, lehűtjük 20-25 °C-ra, diatómaföldön átszűrjük (Celite), a szűrőtésztát xilollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepárolva 39,6 g olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint az olaj két fő komponenst tartalmaz, ezek egyikének Rrértéke (az elválasztott komponens vándorlási távolsága osztva az oldószer vándorlási távolságával) azonos a várt anyagéval. A teljes termékmennyiséget ezután kromatográfiával tisztítjuk (400 g 63-200 mikron szemcseméretű szilikagél; eluens: 3 rész hexán+1 rész etil-acetát) a várt termék izolálása céljából. Eluáláskor 0,5 literes frakciókat gyűjtünk, a várt terméket az 5-9. frakció tartalmazza. Az egyesített frakciókat vákuumban bepárolva sárga szilárd anyagot kapunk (6,5 g). Ezt az anyagot 25 ml hideg izopropanollal ismét pépesítjük, leszűrjük, hideg izopropanollal mossuk. Szárítás után 4,5 g várt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 123-127 °C, és spektrumtulajdonságai megegyeznek a 3. példa 1. pontja szerint előállított vegyületével.
6. példa
3-Amino-2-fenil-piridin
Nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel és hőmérővel felszerelt háromnyakú gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt bemérünk 12,2 g (94,9 mmoi) 3-amino-2-klórpiridint és 1,05 liter THF-t. A rendszerhez hozzáadunk 25,0 g (47,3 mmoi) [1,2-bisz/difenil-foszfino/-etán]-nikkel(ll)-kloridot, és a narancsszínű iszapszerű anyagot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 40 ml (120 mmoi) 3 M fenilmagnézium-bromid-oldatot (éteres oldat; a reakció-hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik) és az elegyet 2 napon át keverjük. Ezalatt további 3 M fenil-magnézium-bromidoldatot (100 ml) adunk a rendszerhez. A reakciókeveréket jeges fürdőn lehűtjük, 300 ml 1 M vizes sósavoldatot adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist 1 M vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas kivonatokat háromszor etil-acetáttal mossuk és szilárd HaOH segítségével meglúgosítjuk. A lúgos oldatot etilacetáttal és Celite-tel 0,5 órán át keverjük. A keveréket átszűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk és a szűrlet rétegeit elkülönítjük. A vizes réteget etil-acetáttal extrahálva és az etil-acetátos frakciókat sóoldattal mosva, Na2SO4-tal szárítva és bepárolva (forgó filmbepárlón) 11,4 g barna olajat kapunk. A nyersterméket szilikagélen „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán-etil-acetát (4:1) elegyet használva. 7,7 g (48% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk szilárd formában; olvadáspont 59-62 °C [irodalmi olvadáspont: 62-64 °C /Can. J. Chem. 38, 2152 (1960)/]. Elemanalízis a C11H10N2 képlet alapján: számított: C: 77,62 H: 5,92 N: 16,46;
talált: C: 77,30 H: 5,99 N: 16,57%.
7. példa
3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridin
Mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és nitrogénbevezetéssel ellátott 22 literes 3 nyakú gömblombikba bemérünk 6,3 liter THF-t, 103 g (0,16 mól) bisz/trifenil-foszfin/-nikkel(ll)-kloridot és 157 g (0,63 mól) 2-klór-3-/2-metoxi-benzil-amino/-piridint. A narancsszínű sűrű szuszpenziót 25 °C-on 30 percen át keverjük. 4,5 óra alatt összesen 555 ml (1,7 mól) fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá és a képződött fekete szuszpenziót 25 °C-on 17,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük 18 °C-ra és lassan, 45 perc alatt 190 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakciókeveréket lehűtjük 8 °C-ra és ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át szemcsésítjük. A fekete iszapot leszűrve és a nedves anyagot megszárítva 182 g (100%) nyersterméket kapunk.
A nyers 3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridint /182 g) összerázzuk 2,7 liter toluollal és 2,7 liter vízzel. A közeg pH-ja 2,1 és 60 ml 25% NaOH-oldat segítségével 12,0-re állítjuk be. A kétfázisú keveréket Celite-en átszűrjük és a szűrőtésztát toluollal mossuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 910 ml toluollal mossuk, a szerves rétegeket pedig egyesítjük és 1 liter vízzel mossuk. A toluolos réteget 25 g KBB Darco-val és magnézium-szulfáttal kezeljük 30 percen át, Celite-en átszűrjük és a szűrőtésztát toluollal mossuk. A szűrletet vákuumban mintegy 200 ml térfogatra bepároljuk, majd 200 ml izopropanolt adunk hozzá. 12-18 órán át 20-25 °C-on keverjük, a sárga szuszpenziót lehűtjük 5 °C-ra, 30 percen át szemcsésítjük, szüljük, hideg izopropanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. 92 g 3-/2-metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piridint kapunk, melynek olvadáspontja 126-129 °C. Tisztítás után a reakciótermék összes kitermelése 50,3%. A kapott anyag spektrumjellemzői megegyeznek a 3. példa
1. műveletében megadottakkal.
8. példa /2S,3S/-3-/2-Metoxi-benzil-amino/-2-fenil-piperidin
R-mandulasavas sója
2,5 literes Parr-palackba bemérünk 75 g 5% Pt/C katalizátort, 625 ml 1,5 M metanolos hidrogén-klorid-ol7
HU 226 529 Β1 datot és 25 g (0,09 mól) 3-/2-metoxi-benzil-amino/-2fenil-piridin 625 ml 1,5 M metanolos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát. A rendszert háromszor átöblítjük nitrogéngázzal és 6,5 órán át hidrogéngáznyomás (2,067-4,13 bar) alatt tartjuk. A reakciókeveréket Celite-en átszűrjük és a szűrőpogácsát 600 ml metanol-víz elegygyel mossuk, és az oldatot 12-16 órán át 20-25 °C-on tartjuk. Az oldatot vákuumban 300 ml térfogatra bepároljuk és hozzáadjuk 750 ml metilénkloridhoz. 200 ml 25% NaOH-oldattal a keverék pH-ját 10-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 250 ml metilén-kloriddal mossuk, a szerves rétegeket pedig egyesítjük és 30 percen át MgSO4 felett szárítjuk. A szárítószer leszűrése után a metilénkloridos szűrletet légköri nyomáson bepároljuk és 718 ml izopropanolban oldjuk. Az oldathoz 9,5 g (0,06 mól) R-mandulasavat adunk és 12-18 órán át 20-25 °C-on keverjük. A fehér szilárd anyagot szűrés útján izoláljuk. Szárítás után 8,8 g (45,5%) mandelátsót kapunk. Az anyag fajlagos forgatóképessége [α]ο=1,93° (CH3OH, c=0,76). A nyersterméket átkristályosítás útján tisztítjuk. 654 ml izopropanol hozzáadása után a keveréket visszafolyatásig melegítjük, lehűtjük 20-25 °C-ra, 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, leszűrjük és 12-18 órán át 40 °C-on szárítjuk. 7,7 g (89,5%) átkristályosított anyagot kapunk. A fajlagos forgatóképesség +5,50° (c=0,7; CH3OH).
1H-NMR [DMSO/CD3OD] delta 1,5-1,75 (m, 2H),
1,9-2,1 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s,
1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,15 (s,
4H), 4,3 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H),
7,0-7,1 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H).
9. példa cisz-3-/3-Fluor-4-metoxi-benzil-amino/-2-fenilpiperidin
A címben megadott vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, az A. műveletben a 2-metoxi-benzaldehidet 3-fluor-4-metoxi-benzaldehiddel helyettesítve. Olvadáspont 272-274 °C (HCI-só).
1H-HMR (CDCI3): delta 1,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H).
HRMS a CiqHj.-íFNoO képlet alapján:
számított: 3?4 ,79?;
talált: 314,1773.
Elemanalízis a C19H23FN2O.2HCI.1H2O képlet alapján:
számított: C: 56,05 H: 6,73 N: 6,88;
talált: C: 55,96 H: 6,48 N:6,71%.
10. példa cisz-3-/2,5-Dlmetoxi-benzil-amino/-2-fenil-pipendin
A címben megadott vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, de az A. műveletben a 2-metoxi-benzaldehidet 2,5-dimetoxi-benzaldehiddel helyettesítjük. Olvadáspont: 252-254 ’C (HCI-só).
1H-NMR (CDCI3) delta 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H),
3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18), 3,38 (s, 3H),
3,56 (d, 1H, J=18), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J=3),
6,48-6,62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5H).
HRMS a C20H26N2O2 képlet alapján: számított: 326,1995;
talált: 326, 1959.
Elemanalízis a C2oH26N202.2HCI.O,3H20 képlet alapján:
számított: C: 5934 H:7,12 N: 6,92;
talált: C: 59,33 H: 6,96 N: 6,76%.
11. példa cisz-3-/2-Metoxl-5-metil-benzil-amino/-2-fenilpiperídín
A címben megadott vegyületet a 3. példában leírt eljárással állítjuk elő, a 2-metoxi-benzaldehidet 2-metoxi-5-metil-benzaldehiddel helyettesítve. Olvadáspont: 245-247 ’C (HCI-só).
1H-NMR (CDCI3) delta 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-1,98 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=12),
3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3),
6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2), 6,88 (dd, 1H,
J=4,10), 7,14-7,26 (m, 5H).
HRMS a C20H26N2O képlet alapján: számított: 310, 2041; talált: 310, 2024.
Elemanalízis a C20H26N2O.2HCI.1,2H2O képlet alapján:
számított: C: 59,31 H: 7,56 N: 6,92;
talált: C: 59,31 H: 7,40 N: 6,85%.
12. példa cisz-3-/3-Metoxi-benzll-amino/-2-fenil-piperidin
A címben megadott vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, a 2-metoxi-benzaldehidet 3-metoxibenzaldehiddel helyettesítve.
Olvadáspont: 243-246 ’C (HCI-só).
1H-NMR (CDCI3) delta 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H),
2,85 (d, 1H, J=4), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H,
J=12), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H,
J=3), 6,50-6,58 (m, 2H), 6,62-6,68 (m, 1H), 7,04 (t,
1H,J=8), 7,16-7,38 (m, 5H).
HRMS a C19H24N2O képlet alapján: számított: 296, 1885; talált: 296,1873.
Elemanalízis a C19H24N2O.2HCI.0,3H2O képlet alapján:
számított: C: 60,89 H: 6,75 N: 7,48;
talált: C: 60,72 H:6,84 N: 7,27%.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 jelentése arilcsoport, mint indanil-, fenil- vagy naftilcsoport; heteroarilcsoport, mint tienil-, furil-, piridil- vagy kinolilcsoport; vagy 3-7 szén8HU 226 529 Β1 atomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok egyikét adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatom helyettesítheti; az aril- és heteroarilcsoportot adott esetben egy vagy több szubsztituens, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot adott esetben egy vagy két szubsztituens szubsztituálhatja, és e szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, amino-, ciano-, hidroxil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos dialkil)-amino-, -NHCH vagy -NHC-(1-6 szénatomos alkil)II II o o csoport, ahol az amino- és az (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoportok nitrogénatomját adott esetben alkalmas védőcsoport védheti meg; ésR2 egymástól függetlenül 1-3 klór-, bróm-, fluor-, jódatommal, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált tienil-, benzhidril-, naftil- vagy fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogya) valamely (IV) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése a fenti (i) egy R1CX általános képletű vegyülettel O aholR1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot jelent reagáltatunk, majd a képződött amidot redukálószerrel kezeljük; vagy (ii) a reakciót egy R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti - hajtjuk végre redukálószer jelenlétében, vagy (iii) a reakcióhoz egy R1CH2X általános képletű vegyületet - aholR1 jelentése a fenti és X jó távozócsoportot jelent alkalmazunk, majd a képződött (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, vagyb) egy (III) általános képletű vegyületet - aholR1 jelentése a fenti ésQ jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom (R2)-halogén általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése megadott és a halogén klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jelenlétében, vagy a reakciót R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel hajtjuk végre, majd a kapott (II) általános képletű vegyületeket redukáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyületként (R2)-magnézium-bromidot vagy (R2)-lítiumot használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület előállítása céljából egy (V) általános képletű vegyületet aholQ jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom (i) egy R1-CX általános képletű vegyülettel O aholR1 jelentése az 5. igénypont szerinti és X jó távozócsoportot jelent reagáltatunk, majd a kapott amidot redukálószerrel kezeljük, vagy (ii) a reakciót egy R1CHO általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése megadott hajtjuk végre redukálószer jelenlétében, vagy (iii) a reakcióhoz egy R1CH2X általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholR1 jelentése megadott és X jó távozócsoportot jelent.
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 jelentése arilcsoport, mint indanil-, fenil- vagy naftilcsoport; heteroarilcsoport, mint tienil-, furil-, piridil- vagy kinolilcsoport; vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szénatomok egyikét adott esetben nitrogén-, oxigén- vagy kénatom helyettesítheti; az aril- és heteroarilcsoportot adott esetben egy vagy több szubsztituens, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot adott esetben egy vagy két szubsztituens szubsztituálhatja és a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, nitro-, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, amino-, ciano-, hidroxil-, (1-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos dialkil)-amino-, -NHCH vagy -NHC-(1-6 szénatomos alkil)II II o o csoport, ahol az amino- és az (1-6 szénatomos alkil)amino-csoport nitrogénatomját adott esetben alkalmas védőcsoport védheti meg; ésR2 egymástól függetlenül 1-3 klór-, bróm-, fluor-, jódatommal, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált tienil-, benzhidril-, naftilvagy fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - aholR2 jelentése megadott egy R1CHO általános képletű vegyülettel - aholR1 jelentése megadott reagáltatunk szárítószer jelenlétében, vagy a képződött vizet azeotróposan lepároljuk, és a kapott (Ha) általános képletű imint - aholR1 és R2 jelentése megadott 9HU 226 529 Β1 hidrogéngázzal redukáljuk (I) általános képletű vegyületté, vagy az imint redukálószerrel reagáltatva (II) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyet redukálószerrel (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület előállításakor redukálószerként nátrium-triacetoxi-bór-hidridet használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 és R2 azonos vagy különböző, ésR1 és R2 adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több klór-, fluoratommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 2-metoxi-fenil-csoportot és R2 fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.5
- 8. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 és R2 azonos vagy különböző, ésR1 és R2 adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több klór-, fluoratommal, 1-6 szénatomos 10 alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 9. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 15 képletű vegyületek előállítására, aholR1 2-metoxi-fenil-csoportot és R2 fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53126590A | 1990-05-31 | 1990-05-31 | |
| PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Preparation of substituted piperidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203761D0 HU9203761D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT68166A HUT68166A (en) | 1995-05-29 |
| HU226529B1 true HU226529B1 (en) | 2009-03-30 |
Family
ID=24116944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203761A HU226529B1 (en) | 1990-05-31 | 1991-04-12 | Process for preparing substituted piperidines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532515B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0794439B2 (hu) |
| KR (1) | KR0160142B1 (hu) |
| CN (2) | CN1037768C (hu) |
| AT (1) | ATE144498T1 (hu) |
| AU (1) | AU648558B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106518A (hu) |
| CA (1) | CA2080249C (hu) |
| CZ (1) | CZ284663B6 (hu) |
| DE (1) | DE69122866T2 (hu) |
| DK (1) | DK0532515T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093099T3 (hu) |
| FI (1) | FI101376B (hu) |
| GR (1) | GR3022079T3 (hu) |
| HU (1) | HU226529B1 (hu) |
| IE (1) | IE911841A1 (hu) |
| IL (3) | IL98256A (hu) |
| MY (1) | MY107819A (hu) |
| NO (1) | NO180083C (hu) |
| NZ (2) | NZ250217A (hu) |
| PL (2) | PL168236B1 (hu) |
| PT (1) | PT97796B (hu) |
| RU (1) | RU2077531C1 (hu) |
| WO (1) | WO1991018878A1 (hu) |
| YU (1) | YU48030B (hu) |
| ZA (1) | ZA914133B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332817A (en) * | 1990-01-04 | 1994-07-26 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| WO1992017449A1 (en) * | 1991-03-26 | 1992-10-15 | Pfizer Inc. | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
| MY110227A (en) * | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| CA2324959C (en) * | 1991-11-12 | 2002-11-12 | Pfizer Limited | Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists |
| CA2150123C (en) * | 1992-12-10 | 2004-12-07 | Harry R. Howard | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles |
| DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| CA2291734A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| AU5411799A (en) * | 1998-07-21 | 2000-02-14 | Syngenta Participations Ag | 3-substituted pyridine compounds and related synthesis |
| JP2011016751A (ja) * | 2009-07-08 | 2011-01-27 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体 |
| CN111808017B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-11-28 | 国家纳米科学中心 | 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用 |
| CN116162055B (zh) * | 2023-03-10 | 2023-09-12 | 山东汇智药物研究有限公司 | 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
| CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
| GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
| CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
| EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
| US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
| FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
| WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
-
1991
- 1991-04-12 CA CA002080249A patent/CA2080249C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 AU AU77703/91A patent/AU648558B2/en not_active Ceased
- 1991-04-12 ES ES91908255T patent/ES2093099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DE DE69122866T patent/DE69122866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 EP EP91908255A patent/EP0532515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-12 DK DK91908255.2T patent/DK0532515T3/da active
- 1991-04-12 KR KR1019920703014A patent/KR0160142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 JP JP3508366A patent/JPH0794439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 HU HU9203761A patent/HU226529B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 PL PL91297179A patent/PL168236B1/pl unknown
- 1991-04-12 AT AT91908255T patent/ATE144498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 BR BR919106518A patent/BR9106518A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-12 WO PCT/US1991/002541 patent/WO1991018878A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-12 PL PL91309053A patent/PL169187B1/pl unknown
- 1991-04-12 RU RU9192016444A patent/RU2077531C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL9825691A patent/IL98256A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-24 IL IL11301191A patent/IL113011A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-29 MY MYPI91000939A patent/MY107819A/en unknown
- 1991-05-29 PT PT97796A patent/PT97796B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 ZA ZA914133A patent/ZA914133B/xx unknown
- 1991-05-30 IE IE184191A patent/IE911841A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 YU YU96291A patent/YU48030B/sh unknown
- 1991-05-30 NZ NZ250217A patent/NZ250217A/en unknown
- 1991-05-30 CZ CS911623A patent/CZ284663B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 CN CN91103654A patent/CN1037768C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-30 NZ NZ238340A patent/NZ238340A/xx unknown
-
1992
- 1992-11-27 FI FI925415A patent/FI101376B/fi active
- 1992-11-27 NO NO924598A patent/NO180083C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-26 JP JP6322305A patent/JP2549609B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-16 IL IL11301195A patent/IL113011A0/xx unknown
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403524T patent/GR3022079T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-26 CN CNB971178879A patent/CN1154636C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226529B1 (en) | Process for preparing substituted piperidines | |
| US5364943A (en) | Preparation of substituted piperidines | |
| CA2227814C (en) | Substituted benzylaminopiperidine compounds | |
| RU2105001C1 (ru) | Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов | |
| JPH04217663A (ja) | ４−アミノメチルピペリジン誘導体 | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| US5580883A (en) | Aminobenzene compounds to prevent nerve cell degradation | |
| JP4648544B2 (ja) | （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0449195A2 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| JPH0533696B2 (hu) | ||
| JPH06102657B2 (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| FR2706894A1 (en) | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |