JP2549609B2 - 置換ピペリジンの光学分割法 - Google Patents
置換ピペリジンの光学分割法Info
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/56—Nitrogen atoms
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換ピペリジン分割の新
規な方法に関する。
規な方法に関する。
【０００２】本発明方法で製造し得る置換ピペリジン及
び関連化合物は物質Ｐ受容体拮抗物質であり、それ故に
過剰の物質Ｐが伝達する疾病の治療に有用である。
び関連化合物は物質Ｐ受容体拮抗物質であり、それ故に
過剰の物質Ｐが伝達する疾病の治療に有用である。
【０００３】物質Ｐは、平滑筋組織に敏速な刺激作用を
することから命名されたタキキニン系のペプチドに属
し、自然に産生するウンデカペプチドであり、更に特
に、物質Ｐは、哺乳類中で生成される（腸管から最初に
単離された）薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.
F.Veber 等の米国特許第 4,680,283号に記載されている
特有のアミノ酸配列を有する。物質Ｐ及び他のタキキニ
ンが多くの疾病の病態に広く係わっていることは、当該
技術分野で十分に証明されている。例えば、物質Ｐは、
不安症及び精神分裂症のような中枢神経系疾患、ぜん息
及びリウマチ様動脈炎のようなそれぞれ呼吸性及び炎症
性の疾患、結合組織系のようなリウマチ性疾患、潰瘍性
大腸炎及びクローン病のような消化器系疾患及びＧＩ路
疾患(D.Regoli の“Trends in Cluster Headache”、F.
Sicuteri等の編集によるElsevier Scientific Publishe
rs, Amsterdam, 1987, PP.85-95 参照）のような痛み又
は片頭痛の伝搬に係っていることが見出されている［B.
E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry, Vo
l.25, p.1009(1982)参照］。
することから命名されたタキキニン系のペプチドに属
し、自然に産生するウンデカペプチドであり、更に特
に、物質Ｐは、哺乳類中で生成される（腸管から最初に
単離された）薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.
F.Veber 等の米国特許第 4,680,283号に記載されている
特有のアミノ酸配列を有する。物質Ｐ及び他のタキキニ
ンが多くの疾病の病態に広く係わっていることは、当該
技術分野で十分に証明されている。例えば、物質Ｐは、
不安症及び精神分裂症のような中枢神経系疾患、ぜん息
及びリウマチ様動脈炎のようなそれぞれ呼吸性及び炎症
性の疾患、結合組織系のようなリウマチ性疾患、潰瘍性
大腸炎及びクローン病のような消化器系疾患及びＧＩ路
疾患(D.Regoli の“Trends in Cluster Headache”、F.
Sicuteri等の編集によるElsevier Scientific Publishe
rs, Amsterdam, 1987, PP.85-95 参照）のような痛み又
は片頭痛の伝搬に係っていることが見出されている［B.
E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry, Vo
l.25, p.1009(1982)参照］。
【０００４】本発明方法で製造し得る置換ピペリジン化
合物は、1990年 1月 4日に出願された本出願人のＰＣＴ
／US90/00116に記載されている。
合物は、1990年 1月 4日に出願された本出願人のＰＣＴ
／US90/00116に記載されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、シス− 3−(2
−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピペリジン
の絶対的な立体化学を有する鏡像異性体を製造する方法
に関し、該化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸と、適切な反応不活性な有機溶媒中で反応さ
せ、瀘過によって溶媒を除去し、得られた塩を適切な塩
基で処理することに係る。
−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピペリジン
の絶対的な立体化学を有する鏡像異性体を製造する方法
に関し、該化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸と、適切な反応不活性な有機溶媒中で反応さ
せ、瀘過によって溶媒を除去し、得られた塩を適切な塩
基で処理することに係る。
【０００６】本発明の方法及び生成物は、1990年 1月 4
日に出願された本出願人のＰＣＴ／US90/00116、並びに
本願の原出願である特表平５−５０２２３８号に詳細に
記載されている。これらの記載は、参考として本願明細
書の一部とする。
日に出願された本出願人のＰＣＴ／US90/00116、並びに
本願の原出願である特表平５−５０２２３８号に詳細に
記載されている。これらの記載は、参考として本願明細
書の一部とする。
【０００７】シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）
− 2−フェニルピペリジンのラセミ混合物を分割して、
該化合物の（＋）鏡像異性体を製造する本発明方法は、
反応不活性有機溶媒として通常メタノール、エタノール
又はイソプロパノール、好ましくはイソプロパノールを
用いて実施される。好ましくは、分割は該化合物のラセ
ミ混合物及び（Ｒ）−（−）−マンデル酸とをイソプロ
パノール中で混合し、混合物を撹拌して光学的に純度の
高いマンデル酸塩の沈殿を生成することによって実施さ
れる。この光学的に純度の高い沈殿は次にイソプロパノ
ールから２回再結晶され、その後再結晶した沈殿は、ジ
クロロメタンと水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又
は重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムのよう
な水性塩基との間に分配するか、又は塩のアルコール溶
液を塩基性イオン交換樹脂と撹拌することによって、光
学的に純粋な該化合物の遊離塩基に転化される。メチレ
ンクロリドに遊離塩基を溶かし、次に相当する塩酸塩に
転化し得る。マンデル酸塩の転化は約０℃〜約40℃の温
度で実施し得る。約25℃が好ましい。
− 2−フェニルピペリジンのラセミ混合物を分割して、
該化合物の（＋）鏡像異性体を製造する本発明方法は、
反応不活性有機溶媒として通常メタノール、エタノール
又はイソプロパノール、好ましくはイソプロパノールを
用いて実施される。好ましくは、分割は該化合物のラセ
ミ混合物及び（Ｒ）−（−）−マンデル酸とをイソプロ
パノール中で混合し、混合物を撹拌して光学的に純度の
高いマンデル酸塩の沈殿を生成することによって実施さ
れる。この光学的に純度の高い沈殿は次にイソプロパノ
ールから２回再結晶され、その後再結晶した沈殿は、ジ
クロロメタンと水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又
は重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムのよう
な水性塩基との間に分配するか、又は塩のアルコール溶
液を塩基性イオン交換樹脂と撹拌することによって、光
学的に純粋な該化合物の遊離塩基に転化される。メチレ
ンクロリドに遊離塩基を溶かし、次に相当する塩酸塩に
転化し得る。マンデル酸塩の転化は約０℃〜約40℃の温
度で実施し得る。約25℃が好ましい。
【０００８】シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）
− 2−フェニルピペリジンの化合物が生成し、塩酸塩と
して単離され、遊離塩基の形に戻され、次に上記の如く
（Ｒ）−（−）−マンデル酸と混合することによって分
割される。この方法は実施例１Ｃ及び４に例示する。ま
た、実施例７に例示する方法も可能である。
− 2−フェニルピペリジンの化合物が生成し、塩酸塩と
して単離され、遊離塩基の形に戻され、次に上記の如く
（Ｒ）−（−）−マンデル酸と混合することによって分
割される。この方法は実施例１Ｃ及び４に例示する。ま
た、実施例７に例示する方法も可能である。
【０００９】
【実施例】次の実施例は本発明の方法及び化合物を説明
するものであり、その範囲を制限するものではない。
するものであり、その範囲を制限するものではない。
【００１０】実施例１ シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニ
ルピペリジン Ａ． 2−クロロ− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）ピ
リジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた５
ｌ３つ口丸底フラスコに、酢酸 1.6ｌ及び 3−アミノ−
2−クロロピリジン80.0ｇ（0.62モル）を加えた。混合
物を溶解するために25℃で約10分間撹拌した。得られた
溶液にＯ−アニスアルデヒド(2−メトキシベンズアルデ
ヒド) 105.9g(119.3ml／0.78モル／1.25当量) を仕込
み、25℃で10分間撹拌して黄色の溶液を得た。トリアセ
トキシ水素化硼素ナトリウム 263.7ｇ（1.24モル， 2.0
当量）を温度20℃に保持しながら30分かけて少しずつ加
えた。混合物を12〜18時間撹拌し、半固体まで濃縮し、
塩化メチレンと水（各 800ml）の間に分配した。冷却し
て温度を25〜30℃に保持しながら25％水酸化ナトリウム
溶液 700mlでpHを 9.5に調整した。相を分離し、水相を
塩化メチレンで(300ml×３）洗浄し、塩化メチレン相を
合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 300mlで洗
浄し、次に硫酸マグネシウムを用いて30分間脱水した。
硫酸マグネシウムを瀘過により除去し、塩化メチレン瀘
液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換えると黄白色の粘着
性物質(174ｇ) が残留した。生成物を０〜５℃で 1.5時
間新しい酢酸エチル 120ml中で再懸濁化し、瀘過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題の化合物 133.2ｇ
（86.1％）を得た。m.p. 121-125℃。 1H NMR(CDCl3 )
δ7.70(dd,1H,J=1Hz,2Hz) ，7.25(m,2H)，7.05(m,1H)，
6.90(m,3H)，4.95(t,1H)，4.40(d, 2H,J=6) ，3.85(s,3
H)。
ルピペリジン Ａ． 2−クロロ− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）ピ
リジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた５
ｌ３つ口丸底フラスコに、酢酸 1.6ｌ及び 3−アミノ−
2−クロロピリジン80.0ｇ（0.62モル）を加えた。混合
物を溶解するために25℃で約10分間撹拌した。得られた
溶液にＯ−アニスアルデヒド(2−メトキシベンズアルデ
ヒド) 105.9g(119.3ml／0.78モル／1.25当量) を仕込
み、25℃で10分間撹拌して黄色の溶液を得た。トリアセ
トキシ水素化硼素ナトリウム 263.7ｇ（1.24モル， 2.0
当量）を温度20℃に保持しながら30分かけて少しずつ加
えた。混合物を12〜18時間撹拌し、半固体まで濃縮し、
塩化メチレンと水（各 800ml）の間に分配した。冷却し
て温度を25〜30℃に保持しながら25％水酸化ナトリウム
溶液 700mlでpHを 9.5に調整した。相を分離し、水相を
塩化メチレンで(300ml×３）洗浄し、塩化メチレン相を
合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 300mlで洗
浄し、次に硫酸マグネシウムを用いて30分間脱水した。
硫酸マグネシウムを瀘過により除去し、塩化メチレン瀘
液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換えると黄白色の粘着
性物質(174ｇ) が残留した。生成物を０〜５℃で 1.5時
間新しい酢酸エチル 120ml中で再懸濁化し、瀘過し、冷
酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題の化合物 133.2ｇ
（86.1％）を得た。m.p. 121-125℃。 1H NMR(CDCl3 )
δ7.70(dd,1H,J=1Hz,2Hz) ，7.25(m,2H)，7.05(m,1H)，
6.90(m,3H)，4.95(t,1H)，4.40(d, 2H,J=6) ，3.85(s,3
H)。
【００１１】Ｂ． 3−(2−メトキシベンジルアミノ）−
2−フェニルピリジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
ｌ三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン3.84ｌ、
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（II）ク
ロリド91.6ｇ（0.17モル）及び 2−クロロ− 3−(2−メ
トキシベンジルアミノ）ピリジン96ｇ（0.39モル）を加
えた。橙色のスラリーを25℃で約30分間撹拌した。フェ
ニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ， 231.6m
l，0.69モル）を４時間かけて加え、得られた黒色のス
ラリーを25℃で22時間撹拌した。この間、反応を薄層ク
ロマトグラフィーアッセイで観察し、更に、フェニルマ
グネシウムブロミド溶液を全部で86ml（0.26モル）系に
加えた。反応混合物を10℃に冷却し、20％ＨＣｌ水溶液
3.84ｌで30分かけて反応を終了させた。酢酸エチル（3.
84ｌ）を加え、反応混合物を更に10分撹拌した。層を分
離し、有機層を25％ＨＣｌ水溶液４ｌで洗浄した。水性
層のpHを50％水酸化ナトリウム水溶液 1.6ｌで0.98から
11.6に調整した。ケイ藻土（セライト（登録商標））
（１kg）及び酢酸エチル７ｌを加えた。混合物を15分間
撹拌し、ケイ藻土（セライト（登録商標））を瀘過し、
ケーキを酢酸エチル約１ｌで洗浄した。層を分離し、水
性層を酢酸エチル２ｌで２回洗浄し、有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を瀘過によって除去
し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、瀘液を容量が約２ｌ
になるまで真空濃縮した。この溶液を20〜25℃でシリカ
ゲル 510ｇで30分間処理し、瀘過し、シリカゲルを酢酸
エチル２ｌで２回洗浄した。瀘液を真空濃縮して黄色の
スラリーとし、イソプロパノール１ｌで置き換え、最終
容積を約 275mlにする。スラリーを０〜５℃で30分間粒
状化し、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥
し、粗物質（m.p. 122〜125 ℃）83.8ｇ（74.8％）を得
た。この物質の１部（48.3ｇ）をクロマトグラフィーで
精製し、標題の化合物38.6ｇを黄色固体として得た。m.
p. 124〜128 ℃。この化合物のスペクトルのデータは実
施例３の段階１で報告するデータと同一である。
2−フェニルピリジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
ｌ三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン3.84ｌ、
ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（II）ク
ロリド91.6ｇ（0.17モル）及び 2−クロロ− 3−(2−メ
トキシベンジルアミノ）ピリジン96ｇ（0.39モル）を加
えた。橙色のスラリーを25℃で約30分間撹拌した。フェ
ニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ， 231.6m
l，0.69モル）を４時間かけて加え、得られた黒色のス
ラリーを25℃で22時間撹拌した。この間、反応を薄層ク
ロマトグラフィーアッセイで観察し、更に、フェニルマ
グネシウムブロミド溶液を全部で86ml（0.26モル）系に
加えた。反応混合物を10℃に冷却し、20％ＨＣｌ水溶液
3.84ｌで30分かけて反応を終了させた。酢酸エチル（3.
84ｌ）を加え、反応混合物を更に10分撹拌した。層を分
離し、有機層を25％ＨＣｌ水溶液４ｌで洗浄した。水性
層のpHを50％水酸化ナトリウム水溶液 1.6ｌで0.98から
11.6に調整した。ケイ藻土（セライト（登録商標））
（１kg）及び酢酸エチル７ｌを加えた。混合物を15分間
撹拌し、ケイ藻土（セライト（登録商標））を瀘過し、
ケーキを酢酸エチル約１ｌで洗浄した。層を分離し、水
性層を酢酸エチル２ｌで２回洗浄し、有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を瀘過によって除去
し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、瀘液を容量が約２ｌ
になるまで真空濃縮した。この溶液を20〜25℃でシリカ
ゲル 510ｇで30分間処理し、瀘過し、シリカゲルを酢酸
エチル２ｌで２回洗浄した。瀘液を真空濃縮して黄色の
スラリーとし、イソプロパノール１ｌで置き換え、最終
容積を約 275mlにする。スラリーを０〜５℃で30分間粒
状化し、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥
し、粗物質（m.p. 122〜125 ℃）83.8ｇ（74.8％）を得
た。この物質の１部（48.3ｇ）をクロマトグラフィーで
精製し、標題の化合物38.6ｇを黄色固体として得た。m.
p. 124〜128 ℃。この化合物のスペクトルのデータは実
施例３の段階１で報告するデータと同一である。
【００１２】Ｃ．シス− 3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ）− 2−フェニルピペリジンＨＣｌ塩 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピリ
ジン（34.5ｇ， 0.119モル）を２ｌパールボトル中の酢
酸 0.8ｌに溶解した。この溶液に酸化プラチナ7.3ｇ(0.
032モル) を加え、その後触媒を含む容器を酢酸 0.2ｌ
でゆすぎ、ゆすぎ液をびんに加えた。混合物をパール装
置に置き、 9.5時間水素化した（20〜60p.s.i. H2 ）。
更に酸化プラチナ(3.6ｇ， 0.016モル) を加え、同一の
圧力範囲で更に13時間反応物を水素化した。酸化プラチ
ナ(0.004モル) を更に1g加え、混合物を２時間水素化し
た。反応混合物を２Ｂエタノール 0.4ｌで希釈し、ケイ
藻土（セライト（登録商標））を通して瀘過し、真空濃
縮して油状物を得た。油状物をメチレンクロリド 0.6ｌ
に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ 0.8ｌを加えてpHを10にし
た。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した（
0.2ｌ×２）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮して油状物とした。油状物を２Ｂエタノール40
mlに溶解し、ＨＣｌ飽和２Ｂエタノール60mlを加えた。
白色固体が沈殿し、スラリーを０〜５℃に冷却し、２時
間撹拌した。固体を瀘過により単離し、45℃で12〜18時
間乾燥してシス−ピペリジンＨＣｌ塩30.6ｇ（69.6％）
を得た。m.p. 223-226℃。 1H NMR(DMSO) δ1.8-1.85
(d,1H)，2.1-2.4 (m, 3H) ，3.18(m,1H) ，3.4-3.6(m,5
H) ，3.7(s,3H) ，3.8-3.9(d,1H) ，4.05(s,1H)，6.9-
7.0(m,2H) ，7.3-7.4(m,2H) ，7.45-7.55(m,3H) ，7.75
(d,2H)。
ノ）− 2−フェニルピペリジンＨＣｌ塩 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピリ
ジン（34.5ｇ， 0.119モル）を２ｌパールボトル中の酢
酸 0.8ｌに溶解した。この溶液に酸化プラチナ7.3ｇ(0.
032モル) を加え、その後触媒を含む容器を酢酸 0.2ｌ
でゆすぎ、ゆすぎ液をびんに加えた。混合物をパール装
置に置き、 9.5時間水素化した（20〜60p.s.i. H2 ）。
更に酸化プラチナ(3.6ｇ， 0.016モル) を加え、同一の
圧力範囲で更に13時間反応物を水素化した。酸化プラチ
ナ(0.004モル) を更に1g加え、混合物を２時間水素化し
た。反応混合物を２Ｂエタノール 0.4ｌで希釈し、ケイ
藻土（セライト（登録商標））を通して瀘過し、真空濃
縮して油状物を得た。油状物をメチレンクロリド 0.6ｌ
に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ 0.8ｌを加えてpHを10にし
た。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した（
0.2ｌ×２）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水
し、濃縮して油状物とした。油状物を２Ｂエタノール40
mlに溶解し、ＨＣｌ飽和２Ｂエタノール60mlを加えた。
白色固体が沈殿し、スラリーを０〜５℃に冷却し、２時
間撹拌した。固体を瀘過により単離し、45℃で12〜18時
間乾燥してシス−ピペリジンＨＣｌ塩30.6ｇ（69.6％）
を得た。m.p. 223-226℃。 1H NMR(DMSO) δ1.8-1.85
(d,1H)，2.1-2.4 (m, 3H) ，3.18(m,1H) ，3.4-3.6(m,5
H) ，3.7(s,3H) ，3.8-3.9(d,1H) ，4.05(s,1H)，6.9-
7.0(m,2H) ，7.3-7.4(m,2H) ，7.45-7.55(m,3H) ，7.75
(d,2H)。
【００１３】実施例２ （＋）−シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2
−フェニルピペリジン塩酸塩 丸底フラスコに（±）−シス− 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ）− 2−フェニルピペリジン 7.6ｇ及びメタノ
ール30mlを入れた。この溶液に（Ｒ）−（−）−マンデ
ル酸 3.9ｇ(100モル％）のメタノール30ml液を加えた。
混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残分を、エ
ーテル約 200mlで粉砕した。得られた白色固体（10.4
ｇ）を吸引瀘過して収集した。この固体の１部（４ｇ）
をイソプロピルアルコール 384mlから再結晶した。撹拌
した混合物を一晩室温に冷却し、得られた固体を吸引瀘
過で収集し、エーテル 100mlでゆすいで白色固体 2.0ｇ
を得た、［α］D ＝＋6.6 （メタノール，Ｃ＝0.48）。
この固体の１部(1.9ｇ) をイソプロパノール 400mlから
再結晶し、撹拌した混合物を室温に１晩冷却した。得ら
れた固体を吸引瀘過して収集し、エーテル80mlでゆす
ぎ、白色固体 1.6ｇを得た。［α］D ＝＋7.4 （メタノ
ール，Ｃ＝0.50）。この物質の１部(1.5ｇ) をジクロロ
メタン 150ml及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 150mlの
間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで
抽出した。合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、ロータリーエバポレータで濃縮して（＋）−シ
ス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニル
ピペリジン 1.0ｇを透明な油状物として得た。この油状
物をＣＨ2 Ｃｌ2 ５mlに溶解した。この溶液にＨＣｌ飽
和エーテルを加えた。得られた混合物を瀘過して、均一
な鏡像異性体（＋）−シス− 3−(2−メトキシベンジル
アミノ）− 2−フェニルピペリジン塩酸塩 1.2ｇを白色
固体として得た，［α］D ＝＋79.5（メタノール，Ｃ＝
0.98）。
−フェニルピペリジン塩酸塩 丸底フラスコに（±）−シス− 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ）− 2−フェニルピペリジン 7.6ｇ及びメタノ
ール30mlを入れた。この溶液に（Ｒ）−（−）−マンデ
ル酸 3.9ｇ(100モル％）のメタノール30ml液を加えた。
混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残分を、エ
ーテル約 200mlで粉砕した。得られた白色固体（10.4
ｇ）を吸引瀘過して収集した。この固体の１部（４ｇ）
をイソプロピルアルコール 384mlから再結晶した。撹拌
した混合物を一晩室温に冷却し、得られた固体を吸引瀘
過で収集し、エーテル 100mlでゆすいで白色固体 2.0ｇ
を得た、［α］D ＝＋6.6 （メタノール，Ｃ＝0.48）。
この固体の１部(1.9ｇ) をイソプロパノール 400mlから
再結晶し、撹拌した混合物を室温に１晩冷却した。得ら
れた固体を吸引瀘過して収集し、エーテル80mlでゆす
ぎ、白色固体 1.6ｇを得た。［α］D ＝＋7.4 （メタノ
ール，Ｃ＝0.50）。この物質の１部(1.5ｇ) をジクロロ
メタン 150ml及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 150mlの
間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン50mlで
抽出した。合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、ロータリーエバポレータで濃縮して（＋）−シ
ス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニル
ピペリジン 1.0ｇを透明な油状物として得た。この油状
物をＣＨ2 Ｃｌ2 ５mlに溶解した。この溶液にＨＣｌ飽
和エーテルを加えた。得られた混合物を瀘過して、均一
な鏡像異性体（＋）−シス− 3−(2−メトキシベンジル
アミノ）− 2−フェニルピペリジン塩酸塩 1.2ｇを白色
固体として得た，［α］D ＝＋79.5（メタノール，Ｃ＝
0.98）。
【００１４】実施例３ シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニ
ルピペリジン 1．窒素雰囲気下、丸底フラスコに 2−フェニル− 3−
アミノピリジン 500mg(2.9mmol) 、メタノール10ml及び
３Ａモレキュラーシーブ１ｇを入れた。この系のpHをＨ
Ｃｌで飽和されたメタノールを用いて、約 4.5に調整
し、シアノ水素化硼素ナトリウム 190mg(2.9mmol) を加
えた。系のpHを 4.5に調整し、 2−メトキシベンズアル
デヒド 474mg(3.5mmol) を加え、混合物を室温で１晩撹
拌した。混合物をケイ藻土（セライト（登録商標））を
通して瀘過し、瀘液を濃縮した。残分をＣＨ2 Ｃｌ2 及
び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、層を分離
し、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出した。合わせた有
機画分を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ロータリーエバポレ
ータで濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して 3−(2−メトキシベンジルアミノ）
− 2−フェニルピリジン475mgを得た。m.p. 128-129
℃。 1H NMR(CDCl3 ) δ7.60(d,1H,J=6Hz)，7.57(d,2H,
J=6Hz)，7.42(t,2H,J=6Hz)，7.42(t,2H,J=6Hz)，7.32
(m,1H)，7.19(m, 2H),7.00(m,1H)，6.92(d,1H,J=7Hz)，
6.83(m,2H)，4.26(d, 2H,J=6Hz) ，3.75(s,3H)。質量ス
ペクトルm/z 290(parent) 。Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ・1.85ＨＣ
ｌとしての計算値：Ｃ63.76 ；Ｈ5.58；Ｎ7.83。実測
値：Ｃ63.63 ；Ｈ5.38；Ｎ7.50。
ルピペリジン 1．窒素雰囲気下、丸底フラスコに 2−フェニル− 3−
アミノピリジン 500mg(2.9mmol) 、メタノール10ml及び
３Ａモレキュラーシーブ１ｇを入れた。この系のpHをＨ
Ｃｌで飽和されたメタノールを用いて、約 4.5に調整
し、シアノ水素化硼素ナトリウム 190mg(2.9mmol) を加
えた。系のpHを 4.5に調整し、 2−メトキシベンズアル
デヒド 474mg(3.5mmol) を加え、混合物を室温で１晩撹
拌した。混合物をケイ藻土（セライト（登録商標））を
通して瀘過し、瀘液を濃縮した。残分をＣＨ2 Ｃｌ2 及
び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、層を分離
し、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で３回抽出した。合わせた有
機画分を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ロータリーエバポレ
ータで濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して 3−(2−メトキシベンジルアミノ）
− 2−フェニルピリジン475mgを得た。m.p. 128-129
℃。 1H NMR(CDCl3 ) δ7.60(d,1H,J=6Hz)，7.57(d,2H,
J=6Hz)，7.42(t,2H,J=6Hz)，7.42(t,2H,J=6Hz)，7.32
(m,1H)，7.19(m, 2H),7.00(m,1H)，6.92(d,1H,J=7Hz)，
6.83(m,2H)，4.26(d, 2H,J=6Hz) ，3.75(s,3H)。質量ス
ペクトルm/z 290(parent) 。Ｃ19Ｈ18Ｎ2 Ｏ・1.85ＨＣ
ｌとしての計算値：Ｃ63.76 ；Ｈ5.58；Ｎ7.83。実測
値：Ｃ63.63 ；Ｈ5.38；Ｎ7.50。
【００１５】2． 3−(2−メトキシベンジルアミノ）−
2−フェニルピリジン（25mg）を酢酸３mlに溶解した。
この溶液に酸化プラチナ３mgを加え、混合物をパール装
置（35〜40p.s.i. H2 ）に約 2.5時間置いた。この間、
この系に触媒 2.5mgずつを更に３回加えた。この混合物
をエタノールで良くゆすいだケイ藻土（セライト（登録
商標））を通して瀘過し、瀘液をロータリーエバポレー
タで濃縮した。残分をＣＨ2 Ｃｌ2 と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液の間に分配し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で３回抽出した。合わせた有機の画分を脱水し（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）、濃縮して極少量の 3−(2−メトキシベン
ジルアミノ）− 2−フェニルピリジン及び極少量の 2−
フェニル置換基がシクロヘキシル基に還元された物質を
含有する標題の化合物15mgを得た。この方法で調製した
物質は実施例１Ｃの標題の化合物の遊離塩基とスペクト
ルの性質が同一であった。
2−フェニルピリジン（25mg）を酢酸３mlに溶解した。
この溶液に酸化プラチナ３mgを加え、混合物をパール装
置（35〜40p.s.i. H2 ）に約 2.5時間置いた。この間、
この系に触媒 2.5mgずつを更に３回加えた。この混合物
をエタノールで良くゆすいだケイ藻土（セライト（登録
商標））を通して瀘過し、瀘液をロータリーエバポレー
タで濃縮した。残分をＣＨ2 Ｃｌ2 と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液の間に分配し、層を分離し、水層をＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で３回抽出した。合わせた有機の画分を脱水し（Ｎ
ａ2 ＳＯ4 ）、濃縮して極少量の 3−(2−メトキシベン
ジルアミノ）− 2−フェニルピリジン及び極少量の 2−
フェニル置換基がシクロヘキシル基に還元された物質を
含有する標題の化合物15mgを得た。この方法で調製した
物質は実施例１Ｃの標題の化合物の遊離塩基とスペクト
ルの性質が同一であった。
【００１６】実施例４ （＋）−シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2
−フェニルピペリジンＨＣｌ塩 22ｌ３つ口丸底フラスコに撹拌機、温度計及び滴下ロー
トを備えた。塩化メチレン(5.8ｌ）及び（±）−シス−
3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピペ
リジン塩酸塩 125.5ｇ（0.326 モル）を加え、混合物を
20〜25℃で15分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２
ｌ，１Ｎ）を30分間かけて加え、更に30分反応混合物を
撹拌し、pHを12.25 にした。層を分離し、水性層を塩化
メチレン２ｌで２回洗浄し、有機層を合わせて水４ｌで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム 150ｇで30分間脱水
し、脱水剤を瀘過により除去し、塩化メチレンで洗浄し
た。瀘液を常圧で濃縮し、イソプロパノール１ｌで置換
して油状物約90ｇ（93.3％）を得た。油状の遊離塩基を
イソプロパノール12.6ｌに溶解し、（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸47.1ｇ(0.310モル）を加え撹拌により淡黄色溶
液を得た。溶液を加熱還流させ、容積 5.5ｌまで濃縮し
て白色のスラリーを得た。スラリーを80℃に加熱し、次
にゆっくり冷却し、12〜18時間かけて粒状化した。反応
混合物を瀘過し、白色固体をイソプロピルエーテル 100
mlで洗浄し、50℃で３時間真空乾燥した。単離したマン
デル酸塩は57.4ｇ（84.3％）であり、融点は 180〜187
℃であった。瀘液を１ｌまで真空濃縮し、得られた固体
(0.6ｇ）を瀘過により単離した。第１及び第２の単離物
の比旋光度はそれぞれ＋5.63（メタノール，Ｃ＝0.64）
及び＋5.65（メタノール，Ｃ＝0.76）であった。
−フェニルピペリジンＨＣｌ塩 22ｌ３つ口丸底フラスコに撹拌機、温度計及び滴下ロー
トを備えた。塩化メチレン(5.8ｌ）及び（±）−シス−
3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピペ
リジン塩酸塩 125.5ｇ（0.326 モル）を加え、混合物を
20〜25℃で15分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２
ｌ，１Ｎ）を30分間かけて加え、更に30分反応混合物を
撹拌し、pHを12.25 にした。層を分離し、水性層を塩化
メチレン２ｌで２回洗浄し、有機層を合わせて水４ｌで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム 150ｇで30分間脱水
し、脱水剤を瀘過により除去し、塩化メチレンで洗浄し
た。瀘液を常圧で濃縮し、イソプロパノール１ｌで置換
して油状物約90ｇ（93.3％）を得た。油状の遊離塩基を
イソプロパノール12.6ｌに溶解し、（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸47.1ｇ(0.310モル）を加え撹拌により淡黄色溶
液を得た。溶液を加熱還流させ、容積 5.5ｌまで濃縮し
て白色のスラリーを得た。スラリーを80℃に加熱し、次
にゆっくり冷却し、12〜18時間かけて粒状化した。反応
混合物を瀘過し、白色固体をイソプロピルエーテル 100
mlで洗浄し、50℃で３時間真空乾燥した。単離したマン
デル酸塩は57.4ｇ（84.3％）であり、融点は 180〜187
℃であった。瀘液を１ｌまで真空濃縮し、得られた固体
(0.6ｇ）を瀘過により単離した。第１及び第２の単離物
の比旋光度はそれぞれ＋5.63（メタノール，Ｃ＝0.64）
及び＋5.65（メタノール，Ｃ＝0.76）であった。
【００１７】12ｌ３つ口丸底フラスコに撹拌機、凝縮器
及び温度計を備えた。瀘過したイソプロパノール(5.6
ｌ）及びマンデル酸塩58ｇを加え、混合物を30分間還流
（約80℃）加熱した。反応混合物をゆっくり冷却する
と、50℃で固体が沈殿し始めた。５時間撹拌後、温度は
20〜25℃であった。次に固体を瀘過により単離し、イソ
プロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄した。固
体を50℃で12〜18時間真空乾燥し、物質54.7ｇを得た。
この物質の比旋光度は＋6.82（メタノール，Ｃ＝0.60）
であった。単離した物質（52.7ｇ）は同様の方法を用い
て再び再結晶した。乾燥固体50ｇを単離し、比旋光度は
＋6.7 （メタノール，Ｃ＝0.78）であった。
及び温度計を備えた。瀘過したイソプロパノール(5.6
ｌ）及びマンデル酸塩58ｇを加え、混合物を30分間還流
（約80℃）加熱した。反応混合物をゆっくり冷却する
と、50℃で固体が沈殿し始めた。５時間撹拌後、温度は
20〜25℃であった。次に固体を瀘過により単離し、イソ
プロパノール及びイソプロピルエーテルで洗浄した。固
体を50℃で12〜18時間真空乾燥し、物質54.7ｇを得た。
この物質の比旋光度は＋6.82（メタノール，Ｃ＝0.60）
であった。単離した物質（52.7ｇ）は同様の方法を用い
て再び再結晶した。乾燥固体50ｇを単離し、比旋光度は
＋6.7 （メタノール，Ｃ＝0.78）であった。
【００１８】12ｌ３つ口丸底フラスコに撹拌機を備え
た。その系にメチレンクロリド 4.9ｌ、マンデル酸塩4
9.3ｇ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム 4.9ｌを加え、混合
物を20〜25℃で15分間撹拌した。層を分離し、水性層を
メチレンクロリド 750mlで２回洗浄した。これらの抽出
物を有機層と合わせ、水２ｌで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、常圧で濃縮し、２Ｂエタノールで
置き換えて油状物とした。２Ｂエタノール 220mlをＨＣ
ｌガス32ｇで処理し、得られた溶液 150mlを２Ｂエタノ
ール 220mlに溶解した油状物に加えた。白色固体が沈殿
し、スラリーを20〜25℃で１時間、０〜５℃で２時間撹
拌した。瀘過により固体を単離し、２Ｂエタノールで洗
浄し、45〜50℃で12〜18時間乾燥して物質39.4ｇを得
た。この物質の比旋光度は＋79.63 （メタノール，Ｃ＝
0.70）であり、融点は 267〜268 ℃であった。鏡像異性
体の分割収率は62.9％であった。
た。その系にメチレンクロリド 4.9ｌ、マンデル酸塩4
9.3ｇ、１Ｎ水性水酸化ナトリウム 4.9ｌを加え、混合
物を20〜25℃で15分間撹拌した。層を分離し、水性層を
メチレンクロリド 750mlで２回洗浄した。これらの抽出
物を有機層と合わせ、水２ｌで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、常圧で濃縮し、２Ｂエタノールで
置き換えて油状物とした。２Ｂエタノール 220mlをＨＣ
ｌガス32ｇで処理し、得られた溶液 150mlを２Ｂエタノ
ール 220mlに溶解した油状物に加えた。白色固体が沈殿
し、スラリーを20〜25℃で１時間、０〜５℃で２時間撹
拌した。瀘過により固体を単離し、２Ｂエタノールで洗
浄し、45〜50℃で12〜18時間乾燥して物質39.4ｇを得
た。この物質の比旋光度は＋79.63 （メタノール，Ｃ＝
0.70）であり、融点は 267〜268 ℃であった。鏡像異性
体の分割収率は62.9％であった。
【００１９】実施例５ 3−(2−メトキシベンジルアミノ)2−フェニルピリジン シス− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニ
ルピペリジン（85ｇ）のＲ−マンデル酸分割による母液
をメチレンクロリド 1.5ｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液 1.5ｌの間に分配した。層を分離し、水性層をメチ
レンクロリド 0.5ｌで２回洗浄した。有機層を合わせ、
硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過し、硫酸マグネシウム
ケーキを塩化メチレンで洗浄した。瀘液を常圧濃縮して
油状物とし、次に真空にして油状物50ｇを得た。この物
質をキシレン 0.5ｌ及び10％Pd/C（50％水で湿らせた）
50ｇと合わせ、還流(106℃）加熱した。反応混合物を3.
5時間還流加熱し、20〜25℃に冷却し、ケイ藻土（セラ
イト（登録商標））を通して瀘過し、ケーキをキシレン
で洗浄し、瀘液を真空濃縮して油状物39.6ｇを得た。薄
層クロマトグラフィーは油状物が２つの主要な成分を含
んでいることを示し、油状物のその１つの成分が所望の
生成物のものと同じＲf （溶質の移動した距離を移動相
の移動した距離で割ったもの）であることを示した。次
にすべての成分をクロマトグラフィーで精製して所望の
物質（63〜200 ミクロンシリカゲル 400ｇ、溶離剤：ヘ
キサン３部／酢酸エチル１部）を単離した。溶離剤を各
々 0.5ｌの画分にし、所望の物質を画分５〜９に集め
た。合わせた画分を真空濃縮して黄色固体(6.5ｇ) を得
た。この物質を冷イソプロパノール25mlで再びどろどろ
にし、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
所望の物質 4.5ｇを得た。m.p. 123〜127 ℃。この物質
は実施例３、パート１の標題の化合物と同一のスペクト
ルの性質を有していた。
ルピペリジン（85ｇ）のＲ−マンデル酸分割による母液
をメチレンクロリド 1.5ｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液 1.5ｌの間に分配した。層を分離し、水性層をメチ
レンクロリド 0.5ｌで２回洗浄した。有機層を合わせ、
硫酸マグネシウムで脱水し、瀘過し、硫酸マグネシウム
ケーキを塩化メチレンで洗浄した。瀘液を常圧濃縮して
油状物とし、次に真空にして油状物50ｇを得た。この物
質をキシレン 0.5ｌ及び10％Pd/C（50％水で湿らせた）
50ｇと合わせ、還流(106℃）加熱した。反応混合物を3.
5時間還流加熱し、20〜25℃に冷却し、ケイ藻土（セラ
イト（登録商標））を通して瀘過し、ケーキをキシレン
で洗浄し、瀘液を真空濃縮して油状物39.6ｇを得た。薄
層クロマトグラフィーは油状物が２つの主要な成分を含
んでいることを示し、油状物のその１つの成分が所望の
生成物のものと同じＲf （溶質の移動した距離を移動相
の移動した距離で割ったもの）であることを示した。次
にすべての成分をクロマトグラフィーで精製して所望の
物質（63〜200 ミクロンシリカゲル 400ｇ、溶離剤：ヘ
キサン３部／酢酸エチル１部）を単離した。溶離剤を各
々 0.5ｌの画分にし、所望の物質を画分５〜９に集め
た。合わせた画分を真空濃縮して黄色固体(6.5ｇ) を得
た。この物質を冷イソプロパノール25mlで再びどろどろ
にし、瀘過し、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して
所望の物質 4.5ｇを得た。m.p. 123〜127 ℃。この物質
は実施例３、パート１の標題の化合物と同一のスペクト
ルの性質を有していた。
【００２０】実施例６ 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フェニルピリ
ジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
ｌ３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ） 6.3ｌ、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II）クロリド 103ｇ（0.16モル）及び 2−クロロ− 3
−(2−メトキシベンジルアミノ) ピリジン 157ｇ（0.63
モル）を仕込んだ。橙色のスラリーを25℃で30分間撹拌
した。フェニルマグネシウムブロミド 555ml(1.7モル)
全部を 4.5時間かけて添加し、生じた黒色スラリーを25
℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を18℃に冷却し、酢
酸 190mlを45分かけてゆっくり仕込んだ。反応混合物を
８℃に冷却し、この温度で 2.5時間粒状化した。薄黒い
スラリーを瀘過し、湿った物質を乾燥して粗生成物 182
ｇ(100％) を得た。
ジン 撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた22
ｌ３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ） 6.3ｌ、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II）クロリド 103ｇ（0.16モル）及び 2−クロロ− 3
−(2−メトキシベンジルアミノ) ピリジン 157ｇ（0.63
モル）を仕込んだ。橙色のスラリーを25℃で30分間撹拌
した。フェニルマグネシウムブロミド 555ml(1.7モル)
全部を 4.5時間かけて添加し、生じた黒色スラリーを25
℃で17.5時間撹拌した。反応混合物を18℃に冷却し、酢
酸 190mlを45分かけてゆっくり仕込んだ。反応混合物を
８℃に冷却し、この温度で 2.5時間粒状化した。薄黒い
スラリーを瀘過し、湿った物質を乾燥して粗生成物 182
ｇ(100％) を得た。
【００２１】粗 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2
−フェニルピリジン(182ｇ）をトルエン 2.7ｌ及び水
2.7ｌの間に分配した。媒体のpHは 2.1であり、25％Ｎ
ａＯＨ60mlでpH12.0に調整した。２相混合物をセライト
（登録商標）を通して瀘過し、ケーキをトルエンで洗浄
した。層を分離し、水性層をトルエン 910mlで洗浄し、
有機層を合わせ、水１ｌで逆洗した。トルエン層をＫＢ
Ｂ Ｄａｒｃｏ（登録商標）及び硫酸マグネシウム各25
ｇで30分間処理し、セライト（登録商標）を通して瀘過
し、ケーキをトルエンで洗浄した。瀘液を容量〜 200ml
まで真空濃縮し、次にイソプロパノール 200mlで置き換
えた。20〜25℃で12〜18時間撹拌後、黄色のスラリーを
５℃に冷却し、30分間粒状化し、瀘過し、冷イソプロパ
ノールで洗浄し、空気乾燥して 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ）− 2−フェニルピリジン92ｇを得た：m.p 12
6 〜129 ℃。すべての反応及び精製で収率は50.3％であ
った。得られた物質は実施例３段階１で報告したのと同
一のスペクトルの性質を示した。
−フェニルピリジン(182ｇ）をトルエン 2.7ｌ及び水
2.7ｌの間に分配した。媒体のpHは 2.1であり、25％Ｎ
ａＯＨ60mlでpH12.0に調整した。２相混合物をセライト
（登録商標）を通して瀘過し、ケーキをトルエンで洗浄
した。層を分離し、水性層をトルエン 910mlで洗浄し、
有機層を合わせ、水１ｌで逆洗した。トルエン層をＫＢ
Ｂ Ｄａｒｃｏ（登録商標）及び硫酸マグネシウム各25
ｇで30分間処理し、セライト（登録商標）を通して瀘過
し、ケーキをトルエンで洗浄した。瀘液を容量〜 200ml
まで真空濃縮し、次にイソプロパノール 200mlで置き換
えた。20〜25℃で12〜18時間撹拌後、黄色のスラリーを
５℃に冷却し、30分間粒状化し、瀘過し、冷イソプロパ
ノールで洗浄し、空気乾燥して 3−(2−メトキシベンジ
ルアミノ）− 2−フェニルピリジン92ｇを得た：m.p 12
6 〜129 ℃。すべての反応及び精製で収率は50.3％であ
った。得られた物質は実施例３段階１で報告したのと同
一のスペクトルの性質を示した。
【００２２】実施例７ (2S,3S)− 3−(2−メトキシベンジルアミノ）− 2−フ
ェニルピペリジンのＲ−マンデル酸塩 2.5ｌパールボトルに５％Pt/C75ｇ、 1.5Ｍメタノール
性塩化水素 625ml及び3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ）− 2−フェニルピリジン25ｇ（0.09モル）の1.5Ｍ
メタノール性塩化水素 625ml溶液を仕込んだ。この系を
窒素で３回パージし、水素雰囲気（30〜60psi ）に 6.5
時間置いた。反応混合物をセライト（登録商標）を通し
て瀘過し、ケーキをメタノール／水 600mlで洗浄し、溶
液として20〜25℃で12〜16時間保持した。溶液を 300ml
に真空濃縮し、塩化メチレン ７５０ｍｌに加えた。２
５％ＮａＯＨ 200mlで混合物のpHを10に調整した。層を
分離し、水性層を塩化メチレン 250mlで洗浄し、有機層
を合わせ、硫酸マグネシウムで30分間脱水した。脱水剤
を瀘別した後、塩化メチレン瀘液を常圧で濃縮して油状
物を得、イソプロパノールで置換した。油状物をイソプ
ロパノール 718mlに溶解し、Ｒ−マンデル酸9.5g（0.06
モル）を仕込み、20〜25℃で12〜18時間撹拌した。瀘過
により白色固体を単離し、乾燥してマンデル酸塩 8.8ｇ
（45.5％）を得た。この物質の比旋光度は［α］D ＝1.
93°（ＣＨ3 ＯＨ，Ｃ＝0.76）であった。粗物質(8.6
ｇ）を再結晶で精製した。イソプロパノール 654mlと合
わせた後、混合物を還流加熱し、20〜25℃に冷却し、こ
の温度で２時間撹拌し、瀘過し、40℃で12〜18時間乾燥
して、再結晶物質 7.7ｇ（89.5％）を得た。比旋光度は
＋5.50°（Ｃ＝0.7 ，メタノール）であった。 1H NMR
(DMSO/CD3 OD) δ1.5-1.75(m,2H)，1.9-2.1(m,2H) ，2.
85(s,1H)，2.95(t,1H)，3.25(s,1H)，3.3 (d,1H)，3.4
(s,3H)，3.55(d,1H)，4.15(s,4H)，4.3(s,1H) ，4.55
(s, 1H) ，6.8-6.9(m,2H) ，7.0-7.1(d,1H) ，7.15-7.2
5 (m,4H)，7.3-7.5(m,7H) 。
ェニルピペリジンのＲ−マンデル酸塩 2.5ｌパールボトルに５％Pt/C75ｇ、 1.5Ｍメタノール
性塩化水素 625ml及び3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ）− 2−フェニルピリジン25ｇ（0.09モル）の1.5Ｍ
メタノール性塩化水素 625ml溶液を仕込んだ。この系を
窒素で３回パージし、水素雰囲気（30〜60psi ）に 6.5
時間置いた。反応混合物をセライト（登録商標）を通し
て瀘過し、ケーキをメタノール／水 600mlで洗浄し、溶
液として20〜25℃で12〜16時間保持した。溶液を 300ml
に真空濃縮し、塩化メチレン ７５０ｍｌに加えた。２
５％ＮａＯＨ 200mlで混合物のpHを10に調整した。層を
分離し、水性層を塩化メチレン 250mlで洗浄し、有機層
を合わせ、硫酸マグネシウムで30分間脱水した。脱水剤
を瀘別した後、塩化メチレン瀘液を常圧で濃縮して油状
物を得、イソプロパノールで置換した。油状物をイソプ
ロパノール 718mlに溶解し、Ｒ−マンデル酸9.5g（0.06
モル）を仕込み、20〜25℃で12〜18時間撹拌した。瀘過
により白色固体を単離し、乾燥してマンデル酸塩 8.8ｇ
（45.5％）を得た。この物質の比旋光度は［α］D ＝1.
93°（ＣＨ3 ＯＨ，Ｃ＝0.76）であった。粗物質(8.6
ｇ）を再結晶で精製した。イソプロパノール 654mlと合
わせた後、混合物を還流加熱し、20〜25℃に冷却し、こ
の温度で２時間撹拌し、瀘過し、40℃で12〜18時間乾燥
して、再結晶物質 7.7ｇ（89.5％）を得た。比旋光度は
＋5.50°（Ｃ＝0.7 ，メタノール）であった。 1H NMR
(DMSO/CD3 OD) δ1.5-1.75(m,2H)，1.9-2.1(m,2H) ，2.
85(s,1H)，2.95(t,1H)，3.25(s,1H)，3.3 (d,1H)，3.4
(s,3H)，3.55(d,1H)，4.15(s,4H)，4.3(s,1H) ，4.55
(s, 1H) ，6.8-6.9(m,2H) ，7.0-7.1(d,1H) ，7.15-7.2
5 (m,4H)，7.3-7.5(m,7H) 。
Claims (3)
- 【請求項１】 シス− 3−(2−メトキシベンジルアミ
ノ）− 2−フェニルピペリジンのラセミ混合物を適切な
反応不活性有機溶媒中で（Ｒ）−（−）−マンデル酸と
反応させ、濾過によって溶媒を除去し、得られた塩を塩
基で処理することからなる（＋）−シス− 3−(2−メト
キシベンジルアミノ）− 2−フェニルピペリジンの製造
方法。 - 【請求項２】 反応不活性溶媒がイソプロパノールであ
る請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 塩基が水酸化ナトリウムである請求項１
に記載の方法。
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