PT97796B

PT97796B - Processo para a preparacao de piperidinas substituidas

Info

Publication number: PT97796B
Application number: PT97796A
Authority: PT
Inventors: Dennis Michael Godek; Terry Jay Rosen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-05-31
Filing date: 1991-05-29
Publication date: 1998-10-30
Also published as: NO924598L; CS162391A3; CZ284663B6; AU648558B2; NZ250217A; IE911841A1; DE69122866D1; CN1056876A; KR0160142B1; JPH07206819A; HU9203761D0; DK0532515T3; HU226529B1; HUT68166A; ZA914133B; IL113011A; FI101376B; DE69122866T2; MY107819A; ATE144498T1

Description

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIPERIDINAS SUBSTITUÍDAS f

de compostos afins, bem como de intermediários novos, utilizados em tais processos, em que R^ representa arilo, heteroarilo ou cicloalquilo, substtiuidos ou não substituidos 2 e R representa tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituidos com de um a três substifuintes.

referido processo de preparação consiste, por exemplo em se fazer reagir um composto da fórmula (IV)

(IV) com um composto da fórmula R^C(=O)X, em que X é um grupo separável, seguido por tratamento da amida resultante com um agente de redução, e em seguida se reduzir o composto obtido.

Este invento diz respeito a processos novos, para a preparação e para a resolução de piperi^ dinas substituídas e de compostos afins, bem como aos intermediários novos, empregados em tais processos.

As piperidinas substituídas e os compostos afins, que podem ser preparados pelos processos deste invento, são antagonistas de receptor da substância P, e são, por isso, proveitosos para o tratamento de doenças provocadas por um excesso da substância P.

A substância P é um undecapéptido, que se desenvolve naturalmente e pertence à familia taquiquinina de péptidos, sendo esta familia referenciada pela sua acção estimuladora rápida, sobre o tecido muscular liso. Mais especificamente, a substância P é um neuropéptido activo farmacologicamente que é produzido nos mamíferos (tendo sido isolado primitivamente do intestino) e possui uma graduação de aminoácido característica, que é revelada por D.F. Veber et al na Patente N2 4.680.283, dos Estados Unidos da América. O envolvimento amplo da substância P e de outras taquiquiminas, na patofisiologia de numerosas doenças, tem sido demonstrado amplamente na técnica. Por exemplo, a substância P tem sido revelada como estando envolvida na transmissão da dor ou da enxaqueca (veja B.E.B. Sandberg et al em Journal of Medicinal Chemistry, Volume 25, página 1.009, de 1982) bem como nas doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade e a esquizofrenia nas doenças respiratórias e inflamatórias, tais como a asma e o reumatismo articular crónico, respectivamente, nas doenças reumáticas tal como a fibrosite, e nas doenças gastrointestinais e nas doenças do aparelho GI, tais como a colite ulcerativa e a doença de Crohn, (veja D. Regoli, em Trends in Cluster Headache, Editado por F. Sicuteri et al Elsevier Scientific Publishers, Amsterdão, 1987, páginas 85 a 95).

As piperidinas substituídas e os compostos relacionacbs, que podem ser preparados pelos processos deste invento, estão reivindicadas no Pedido de Patente PCT, PCT/US90/00116 apresentado em 4 de Janeiro de 1990 , e cedido em comum com o presente pedido de patente

Sumário do Invento

O invento em consideração diz receito a um processo, para a preparação de compostos de fórmula

em que R¹ é arilo seleccionado de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre tienilo, furilo, piridilo e quinolilo, e cilcoalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e hetero arilo pode, facultativamente ser substtiuido por ,um mais substituintes, e o referido cicloalquilo pode, facult

I

tivamente ser substituido por um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes seleccionados, independentemente de entre halo, nitro, alquilo C^-Cg, alcoxi C^-Cg, trifluorometilo, amino, alquil C^-Cg-amino,

0

II II

-NHCH e de -NHC-alquil C-^-Cg, em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino podem, facultativamente ser protegidos por um grupo de protecção apropriados; e R é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituidos facultativamente por um a três substituintes seleccionados, independentemente, de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, alquil C^-Cg, alcoxi C^-Οθ e trifluorometilo, processo esse que compreende:

(a) a reacção de um composto da fórmula

em que R é o que foi definido no pecedente, com

II (i) um composto da fórmula R^CX, em que R^ é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável (por exemplo, cloro, bromo, iodo ou imidazol) seguida pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, (ii) um composto da fórmula R^CHO, em que R¹ é o que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução ou com (iii) um composto da fórmula R^Ct^X, em que é ,o que foi definido no precedente e X é um grupo separável (por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato), para se produzir um composto da fórmula em que R e R

são o que foi definido no precedente; e (b) a redução do composto da fórmula II, formado deste modo.

Os compostos da fórmula I têm centros quirais, e por isso, existem em diversas formas enantioméricas. A fórmula I tal como foi apresentada no precedente, inclui todos os isómeros ópticos de tais compostos , e as suas misturas.

invento em consideração diz também, respeito a um processo, para a preparação de composto da fórmula I, tal como foi apresentada no precedente, em 1 2 que R .e R são o que foi definido no precedente, compreendendo a reacção de um composto da fórmula IV, tal como foi apresentada no precedente em que R é o que foi definido no precedente, com um composto da fórmula R¹CHO, em que r! é o que foi definido no precedente, na presençá de um agente de secagem, ou empregando-se um aparelho concebido para remover azeotropicamente a água gerada, para se produzir uma imina da fórmula

í
l
1 2 em que R e R são seguida, reduzindo	o que foi definido no precedente, e, em a imina com o hidrogénio, para se formar

directamente, um composto da fórmula I, ou fazendo reagir a imina com um agente de redução para se formar um composto da fórmula II, tal como foi apresentada no precedente, em 1 2 que R e R são o que foi definido no precedente, e, em seguida, se fazer reagir o composto da fórmula II com um

agente de redução, para se formar um composto da fórmula I.

invento em consideração diz também, respeito a um processo para a preparação de compostos da fórmula II, tal como foi apresentada no psecedente, em que R·*· é o que foi definido no precedente, compreendendo:

(a) a reacção de um composto da fórmula

<v>

em que Q é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo, com /1 1 (i) um composto da fórmula R CX, em que R*· é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável (por exemplo, cloro, bromo, iodo ou imidazol) seguida pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, (ii) um composto da fórmula R¹CHO, em que R¹ éo que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução ou com

(iii) um composto da fórmula R^CE^, em que é o que foi estabelecido no precedente e X é um grupo separável (por exemplo cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato), para se produzir um composto da fórmula

Q (IIP em que R

Q são o que ficou definido no precedente;

(b) a reacção do composto da fórmula III, formado deste modo, com (R )-halogénio, em que R é o que foi definido no precedente, e halogénio representa cloro, flúor, bromo ou iodo, na presença de um catalisador de um metal de transiçao, ou com um composto organometalico contendo R ,

2 _f tal como o haleto de (R )-magnésio ou o (R )-lítio, em que R é o que foi definido no precedente, e haleto representa cloreto, fluoreto, brometo ou iodeto.

O invento em consideração diz também, respeito a um processo, para a transformação de compostos da fórmula V, tal como a apresentada no precedente em que Q é definido como no precedente, em compostos da fórmula II, como a que foi apresentada no precedente, em que r! é definido tal como no precedente, processo esse que compreende:

tal como no pre

1 (a) a adição de -Cf^R em que R é definido cedente, ao grupo de amino, por reacção com

II (i) um composto da fórmula R^CX, em que R^ é definido tal como no precedente, e X é um grupo separável (por exemplo cloro, bromo, iodo ou imidazol), seguida pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, (ii) um composto da fórmula R^CHO, em que R^ é definido tal como no precedente, na presença de um agente de redução, ou com (iii) um composto da fórmula R^Ct^X em que R^ é definido tal como no precedente, e X é um grupo separável (por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato); e (b) a substituição de Q por R , por reacção com um composto

2 organometálico contendo R , tal como o brometo de (R )z 2 2

-magnésio ou o (R )-lítio, ou com (R )-halogénio, em que halogénio representa cloro, o flúor, bromo ou iodo; ou levando a efeito as fases (a) e (b) da reacção precedente por ordem inversa.

invento em consideração diz também respeito a um processo, para a preparação de compostos da fórmula I, como a apresentada no precedente, em

2 que R e R sao o que ficou definido no precedente, processo esse que compreende a reacção de um composto da fórmula III, tal como a que foi apresentada no precedente, em que R e Q são o que foi definido no precedente, com R -halogénio, em que R é definido como no precedente, e halogénio representa cloro, flúor, bromo ou iodo, na presen ça de um catalisador de um metal de transição, ou com um

rí n composto organometálico contendo R , tal como o brometo z 2 z 2 z de (R )-magnésio, ou o (R )-lítio, em que R é definido como no precedente, para se produzir um composto da fórmula

II, como a que foi apresentada no precedente, em que R¹ e 2

R são definidos como no precedente, e em seguida, a redução do composto da fórmula II, formado deste modo.

invento em consideração diz também respeito a um processo, para a preparação do enantió mero de um composto da fórmula I, que possui a estereoquimica absoluta, apresentada no precedente para a fórmula I, em que é o que foi definido no precedente, processo esse que compreende a reacção de uma mistura racémica de um tal' composto com o ácido (R)-(-)-mandélico, num solvente inerte à reacção, orgânico adequado, a remoção do solvente por filtração e o tratamento do sal resultante com uma base adequada.

invento em consideração diz, também respeito a compostos, que têm a fórmula

em que em que definido como no precedente, e Z é R Q são definidos como no precedente.

ou Q,

χ χ

Descrição Pormenorizada do Invento

Os processos e os produtos do invento em consideração estão representados no esquema de reacções que se segue. Salvo indicação em contrário, no esquema de reacções e na discussão que se seguem as fórmulas I, II, III, IV e V e os substituintes R¹, R², R³, Q, Xe halogénio são definidos como no precedente.

H

A reacção de um composto da fórmula IV, com um composto da fórmula R^CHO para se produzir um composto da fórmula II, é levada a efeito, tipicamente, na presença de um agente de redução, tal como o cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, hidrogénio e um catalisador de metal zinco e ácido cloridrico ou ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -60°c e cerca de 50°C. Os solventes inertes à reacção adequados, para esta reacção, incluem os álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol e isopropanol), ácido acético e tetra-hidrofurano (THF).

De preferência, o solvente é ácido acético e a temperatura é cerca de 252C, e o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio.

Alternativamente, a reacção de um composto da fórmula IV, com um composto da fórmula R^CHO, pode ser levada a efeito na presença de um agente de secagem, ou empregando-se um aparelho concebido para se remover azeotropicamente a água gerada, para se produzir uma imina da fórmula ,N.

Ν'

que é, em seguida, feita reagir com um agente de redução, tal como o descrito no precedente, de preferência com triacetoxiboro-hidreto de sódio, a cerca da temperatura ambiente. A preparação da imina é, de um modo geral, levada a efeito num solvente inerte à reacção, tal como benzeno, xileno ou tolueno, de preferência tolueno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25SC e cerca de 1102C e de preferência, a cerca da temperatura do refluxo do solvente. Os adequados agentes de secagem/sistemas solventes incluem tetracloreto de titânio/diclorometano e cri vos moleculares/tetra-hidrofurano. 0 tetracloreto de titânio/diclorometano é preferido.

A reacção de um composto da fórmula IV , com um composto da fórmula R^Cí^X é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte à reacção, tal como diclorometano ou tetrahidrofurano, e de preferência o diclorometano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 02C e cerca de 60°C e de preferência, a cerca de 25QC.

A reacção de um composto da fórmula IV, com um composto da fórmula

O

R CX é levada a efeito, tipicamente, num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano (THF) ou diclorometano, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°c e cerca de 60QC e, de preferência em diclorometano, a cerca de 25QC. . A redução da amida resultante é levada a efeito por tratamento com um agente de redução, tal como o complexo borano-dimetilsulfureto, hidreto de alumínio e litio, ou hidreto de di-isobutilaluminio, num solvente inerte, tal como éter etílico ou o tetra-hidrofurano. A temperatura da reacção pode oscilar entre cerca de O°C e cerca da tem-15-

peratura do refluxo do solvente. De preferência, a redução é levada a efeito, empregando-se o complexo borano-dimetilsulfureto em tetra-hidrofurano, a cerca de 60 QC.

A redução da piridina de fórmula II, para se formar a correspondente piperidina de fórmula I é de um modo geral levada a efeito empregando-se sódio em álcool, hidreto de litio e aluminio/tricloreto de aluminio redução electrolitica ou o hidrogénio na presença de um catalisador de um metal. A redução com o sódio é, de um modo geral, conduzida num álcool fervente, de preferência, butanol a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 SC e cerca da temperatura do refluxo do solvente, e de preferência a cerca de 120QC. A redução com o hidreto de aluminio e litio/tricloreto de aluminio é, habitualmente levada a efeito em éter, tetra-hidrofurano ou dimetoxietano e, de preferência em éter, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25QC e cerca de 100SC, e de preferência a cerca da temperatura ambiente. A redução éLectrolitica é conduzida, de preferência à temperatura ambiente, mas as temperaturas compreendidas entre cerca de 10SC e cerca de 60QC são também adequadas.

A hidrogenação, na presença de um catalisador de um metal é o processo preferido da redução. Os catalisadores de hidrogenação adequados incluem paládio, platina, niquel e ródio. 0 catalisador preferido, para a hidrogenação, é a platina sobre carbono. A temperatura da reacção está compreendida entre cerca de 10 SC e cerca de 50SC, sendo a preferida a de cerca de 25QC. A hidrogenação é, de um modo geral, levada a efeito a uma pressão compreendida entre cerca de 1,5 e cerca de 4 atmosferas e, de preferência cerca de 3 atmosferas.

A reacção de um composto da fórmula V, com um composto da fórmula R^CHO, para se formar

um composto da fórmula III, é tipicamente, conduzida na presença de um agente de redução, tal como o cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidrogénio e um catalisador de metal, zinco e ácido clorídrico ou ácido fórmico, a uma temperatura compreendida entre cerca de -60SC e cerca de 50SC. Os solventes inertes à reacção adequados, para esta reacção, incluem álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol e isopropanol), ácido acético e tetra-hidrofurano. O solvente preferido é o ácido acético e a temperatura preferida é cerca de 25QC. O triacetoxiboro-hidreto de sódio é o agente de redução preferido.

A preparação de compostos da fórmula II, a partir de compostos correspondentes da fórmula

III, é levada a efeito, como foi indicado no precedente, fazendo reagir o composto adequado da fórmula III com (R )-halogénio na presença de um catalisador de metal de transiçãc 2 ou com um composto organometálico contendo R . O catalisador de um metal de transição é facultativo nas reacções em que t 2 se emprega um composto organometálico contendo R . Os 2 exemplos de compostos orgânicos contendo R , adequados são z 2 o brometo de (R )-magnésio e o (R )-litio. Esta reacção é levada a efeito, tipicamente num solvente inerte à reacção, na presença de um catalisador, tal como niquel, cobre ou paládio, e a uma temperatura compreendida entre cerca de O°C e cerca de 60°C, e, de preferência cerca de 252C.

Os exemplos de solventes inertes à reacção, que podem ser empregados, são o tetra-hidrofurano, o éter e o tolueno.

Um solvente preferido é o tetra-hidrofurano e um catalisador preferido é o cloreto de / 1,2-bís-(difenilfosfino)etano7 niquel (II).

A resolução de uma mistura racémica de um composto da fórmula I, para se preparar o enantiómero (+) de um tal composto, é de um modo geral, levada a

efeito empregando-se metanol, etanol ou isopropanol e de preferência, isopropanol como solvente inerte à reacção, orgânico. De preferência, a resolução é levacà a efeito combinando uma mistura racémica de um composto da fórmula I com ácido (R)-(-)-mandélico em isopropanol, e agitando-se a mistura, para formar um precipitado de um sal do ácido mandélico enriquecido opticamente. 0 precipitado enriquecido optioamente é, em seguida recristalizado por duas vezes, em isopropanol, após o que o precipitado recristalizado é convertido na base livre do composto opticamente puro de fórmula I, por partilha entre diclorometano e uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio, e de preferência hidróxido de sódio ou agitando uma solução alcoólica do sal, com uma resina de permuta iónica básica. A base livre, que é dissolvida no cloreto de metileno pode ser transformada no sal correspondente do ácido cloridrico. 0 isolamento do mandelato pode ser levado a efeito a temperaturas compreendidas entre cerca de 02C e cerca de 40 QC, cerca de 25QC é a temperatura preferida.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados e isolados como sais de cloridrato, podem ser transformados inversamente na forma base livre e, em seguida, podem ser resolvidos, como foi descrito no precedente, por mistura com ácido (R)-(-)-mandélico. Este processo é exemplificado nos Exemplos IC e 4. Alternativamente, os compostos da fórmula I podem ser preparados por redução dos compostos correspondentes de fórmula II, como foi descrito no precedente, e podem ser resolvidos directamente como foi descrito no precedente, por mistura com o ácido (R)-(-)-mandélico. Este processo é exemplificado no Exemplo 8.

A oxidação de compostos da fórmu la I, para formar os compostos correspondentes da fórmula II é de um modo geral, levada a efeito empregando-se paládio sobre o carvão vegetal, platina ou niquel, como o agente de oxidação, e xileno, benzeno ou tolueno, como solvente.

paládio sobre carvão vegetal e o xileno são os preferidos. Esta reacção pode ser levada a efeito a temperaturas compreendidas entre cerca de 50 SC e cerca de 150 SC e, de preferência a cerca de 100SC.

Em cada uma das reacções, discutidas ou reveladas no precedente, a pressão não é pormenor fundamental, salvo indicação em contrário. As pressões cerca de 0,5 atmosfera até cerca de 5 atmosferas são, de um modo geral aceitáveis, e a pressão ambiente, isto é, cerca de uma atmosfera, é a preferida, por uma questão de conveniência

Os exemplos que se seguem, revelam os processos e os compostos do invento em consideração, mas não limitam o seu âmbito.

EXEMPLO 1

Cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

A. 2-Cloro-3-(2-metoxibenzilamino)piridina

Num balão de 5 litros, de fundo redondo, com 3 tubuladuras equipado com um agitador mecânico , um termómetro, um funil de adição e um orificio de admissão de azoto, introduziram-se 1,6 litros de ácido acético e 80,0 gramas (0,62 mole) de 3-amino-2-cloropiridina. A mistura foi agitada durante cerca de 10 minutos a 252C, para dissolução. À solução resultante, adicionaram-se 105,9 gramas (119,3 ml/0,78 moles/1,25 equivalentes) de 0-anisaldeido (2-metoxibenzaldeido) após o que se obteve uma solução amarela, depois de se agitar durante 10 minutos, a 252C. Durante um periodo de mais de 30 minutos, adicionaram-se em parcelas 263,7 gramas (1,24 moles, 2,0 equivalentes) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, enquanto se mantinha a temperatura de 202C. A mistura foi agitada, durante 12 a 18 horas, e foi concentrada até se obter um semi-sólido, que foi partilhado entre cloreto de metileno e água (800 ml de cada). O pH foi ajustado a 9,5 com 700 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 25%, enquanto a temperatura se mantinha entre 25 e 302C, por arrefecimento.

As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com o cloreto de metileno (3 χ 300 ml cada) e as camadas de cloreto de metileno foram reunidas. A camada orgânica foi lavada com 300 ml de uma solução de cloreto de sódio saturada, e em seguida foi seco com o sulfato de magnésio, durante 30 minutos. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e o filtrado de cloreto de metileno foi evaporado e foi substituido pelo acetato de etilo, deixando ficar uma substância pegajosa esbranquiçada (174 gramas). O produto foi novamente misturado com 120 ml de acetato de etilo recente

a 02 e 5°C, durante 1,5 horas, foi filtrado, foi lavado com o acetato de etilo frio, e foi seco, dando origem a

133,2 gramas (86,1% do composto em epigrafe, com o ponto de fusão de 121-125QC.

¹H RMN (CDC1₃) £ 7,70 (dd, 1H, J = 1Hz, 2Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H) , 4,40 (d, 2H, J=6) 3,85 (s, 3H).

B. 3-(2-Metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina

Num balão de 22 litros, de fundo redondo, com 3 tbuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um funil de adição e um orificio de admissão de azoto, introduziram-se 3,84 litros de tetra-hidrofurano, 91,6 gramas (0,17 mole) de cloreto de bis(difenilfosfino)etanoniquel (II) e 96 gramas (0,39 mole) de 2-cloro-3-(2-metoxibenzilamino)piridina. A mistura alaranjada foi agitada a 25SC, durante cerca de 30 minutos. O brometo de fenilmagnésio (3M em éter, 231,6 ml, 0,69 mole) foi adicionado durante um período superior a 4 horas, e a mistura negra resultante foi agitada, durante 22 horas, a 25°C. Durante este tempo, a reacçâo foi controlada pela análise da cromatografia de camada fina, e um total de 86 ml (0,26 mole) de solução de brometo de fenilmagnésio adicional foi adicionado ao sistema. A mistura da reacçâo foi arrefecida até 10°C e a reacçâo foi temperada com 3,84 litros de ácido clorídrico aquoso a 20% durante mais de 30 minutos. O acetato de etilo (3,84 litros) foi adicionado e a mistura da reacçâo foi agitada durante mais de 10

minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 4 litros de ácido cloridrico aquoso a 25%. 0 pH da camada aquosa foi ajustado de 0,98 a 11,6, com 1,6 litros de hidróxido de sódio aquoso a 50%. Adicionaram-se terra diatomáceas (Celite (a marca registada)) (1 kg) e 7 litros de acetato de etilo. A mistura foi agitada, durante 15 minutos e foi filtrada através da terra diatomácea (Celite (a marca registada)) e o bolo foi lavado com cerca de 1 litro de acetato de etilo.

As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada por duas vezes com 2 litros de acetato de etilo, e as camadas orgânicas foram reunidas e foram secas com sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração, o bolo foi lavado com o acetato de etilo, e o filtrado foi concentrado no vácuo até um volume de cerca de 2 litros. Esta solução foi tratada com 510 gramas de gel de silica, durante 30 minutos a 20 a 252 C, e foi filtrada, e o gel de silica foi lavado, por duas vezes, com 2 litros de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado no vácuo até uma mistura amarela, e foi substituído por 1 litro de isopropanol, até um volume final de cerca de 275 ml. A mistura foi granulada a 0 a 52C, durante 30 minutos, foi filtrada, foi lavada com o isopropanol frio, e foi seca, dando origem a 83,8 gramas (74,8%) de material bruto, com o ponto de fusão de 122 a 1252C. Uma parcela (48,3 gramas) deste material foi purificada pela cromatografia, dando origem a 38,6 gramas do composto em epígrafe, como um sólido amarelo, com o ponto de fusão de 124 a 1282C. Os dados espectrais deste composto são idênticos aos dados registados na fase 1 do Exemplo 3.

c.

Sal de HC1 de Cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

Dissolveram-se a 3-(2-metoxibenzilamino )-2-fenilpiridina (34,5 gramas, 0,119 mole) em 0,8 litro de ácido acético, numa garrafa de Parr, de 2 litros. A esta solução, adicionaram-se 7,3 gramas (0,032 mole) de óxido de platina, após o que o recipiente, que continha o catalisador, foi enxaguado com 0,2 litro de ácido acético e o liquido de enxaguamento foi adicionado ao balão. A mistura foi deitada num aparelho Parr, e foi hidrogenada (20 a 60 p.s.i. ) durante 9,5 horas. Adicionou-se um suplemento de óxido de platina (3,6 gramas,

0,016 mole), e a mistura da reacção foi hidrogenada, durante mais 13 horas, na mesma gama de pressão. Adicionou-se um outro gama (0,00 4 mole) de óxido de platina, e a mistura foi hidrogenada durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluida com 0,4 litros de etanol 2B, foi filtrada através da terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) e foi concentrada no vácuo, dando origem a um óleo. 0 óleo foi dissolvido em 0,6 litro de cloreto de metileno, e o pH foi levado a 10, com a adição de 0,8 litro de NaOH IN.

As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com o cloreto de metileno (2 X 0,2 litro de cada vez).

As camadas orgânicas foram reunidas, foram secas com o sulfata de sódio, e foram concentradas, dando origem a um óleo. O óleo foi dissolvido em 40 ml de etanol, e adicionaram-se 60 ml de etanol 2B saturado com o ácido clorídrico. Precipitaram sólidos brancos, e a mistura foi arrefecida até 02 a 52C e foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram isolados por filtração, e foram secos no vácuo a 452C, durante 12 a 18 horas, dando origem a 30,6 gramas (69,6%) do sal de HC1 de cis-piperidina, com o ponto de fusão de 223 a 2262C.

¹H RMN (DMSO) ^1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,3-7,4 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).

EXEMPLO 2

Sal de cloridrato de ( + )-Cis-3-(2-metoxibenzilamino )-2-fenilpiperidina

Num balão, de fundo redondo, introduziram-se 7,6 gramas de (+)-cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina e 30 ml de metanol. A esta solução adicionaram-se 3,9 gramas (100 moles %) de ácido (R)-(-)-mandélico em 30 ml de metanol. A mistura foi concentrada com um vaporizador rotativo e o residuo foi triturado com cerca de 200 ml de éter. O sólido branco resultante (10,4 gramas) foi recolhido por filtração por sucção. Uma parcela (4 gramas) deste sólido foi cristalizado novamente em 384 ml de álcool isopropilico. A mistura em agitação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente, de um dia para o outro, e o sólido resultante foi recolhido por filtração por sucção, e foi enxaguado com 100 ml de éter, para se obterem 2,0 gramas de um sólido branco, / °$_7_d = + 6,6, (MeOH, c = 0,48). Uma parcela deste sólido (1,9 gramas) foi recristalizada em 400 ml de isopropanol, e a mistura em agitação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente, de um dia para o outro. O sólido resultante foi recolhido por filtração por sucção, e foi enxaguado com 80

ml de éter, para se obterem 1,6 gramas de um sólido branco, /õó 7^ = + 7,4, (MeOH. c- 0,50). Uma parcela deste material (1,5 gramas) foi partilhada entre 150 ml de diclorometano e 150 ml de hidróxido de sódio aquoso 1M, as camadas foram separadas e a parcela aquosa foi extraída com 50 ml de diclorometano. As parcelas orgânicas reunidas foram secas (Na2SO^) e foram concentradas com um vaporizador rotativo para se obter 1,0 grama de (+)-cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina, como um óleo límpido. Este óleo foi dissolvido em 5 ml de A esta solução, adicionou-se o éter saturado com o ácido clorídrico. A mistura resultante foi filtrada, para dar origem a 1,2 gramas de cloridrato de (+)-cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina enantiomericamente homogénea, como um sólido branco, /7<_7_d = + 79,5 (MeOH, c = 0,98).

EXEMPLO 3

Cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

1. Sob uma atmosfera de azoto, num balão de fundo redondo, introduziram-se 500 mg (2,9 mmoles) de 2-fenil-3-aminopiridina, 10 ml de metanol e 1 grama de crivos moleculares 3A.

A pH do sistema foi ajustado a cerca de 4,5, utilizando metanol saturado com HC1, e adicionaram-se ao sistema,

190 mg (2,9 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio. O pH do sistema, 190 mg (2,9 mmoles) foi ajustado a 4,5, adicionaram -se 474 mg (3,5 mmoles) de 2-metoxibenzaldeido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro.

A mistura foi filtrada, através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) e o filtrado foi concentrado.

resíduo foi partilhado entre CB^C^ e bicarbonato de sódio aquoso, saturado, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três porções de Cf^C^. As parcelas orgânicas reunidas foram secas (Na2S0^) e foram concentradas num evaporador rotativo. 0 material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna Flash, dando origem a 475 mg de 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina, com o ponto de fusão de 128 a 1292C.

¹H RMN (CDC1₃)^ 7,60 (d, 1H, J=6 Hz), 7,57 (d, 2H, J =6 Hz), 7,42 (t, 2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H, J =6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J =7 Hz) 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,75 (s, 3H).

Espectro de massa m/z 290 (afim).

Calculada para C_igH_lgN₂O.l,85 HC1: C, 63,76; H, 5,58;

N, 7,83.

Verificada: C, 63,63; H, 5,38; N, 7,50.

2. Dissolveu-se a 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina (25 mg), em 3 ml de ácido acético. A esta solução, adicionarara-se 3 mg de óxido de platina, e a mistura foi introduzida num aparelho Parr (35 a 40 p.s.i.) , durante cerca de

2,5 horas. Durante este período, adicionaram-se, ao sistema três parcelas suplementares de 2,5 mg cada do catalisador.

A mistura foi filtrada, através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) que tinha sido bem enxaguada com etanol, e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O residuo foi partilhado entre CH₂C1₂ e o bicarbonato de sódio aquoso, saturado, as canadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com três parcelas de Cí^C^.

As parcelas orgânicas reunidas foram secas (Na₂SO^) e foram concentradas, dando origem a 15ng do composto em epígrafe contaminado com'um vestígio de 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina e com um vestígio de material, no qual o substituinte de 2-fenilo tinha sido reduzido até uma porção ciclo-hexilo. O material preparado deste modo, tinha propriedades idênticas às da base livre, do composto em epígrafe do Exemplo 1C.

EXEMPLO 4

Sal de HCl de (+)-Cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

Um balão de 22 litros, de fundo redondo, com três tubuladuras, foi equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um funil de adição. 0 cloreto de metileno (5,8 litros) e 125 gramas (0,326 moles) de sal de cloridrato de (+)-cis-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina foram nesse balão introduzidos, e a mistura foi agitada, durante 15 minutos, a 20 a 252C. Adicionou-se o hidróxido de sódio aquoso (2 litros,IN), durante um periodo de mais de 30 minutos, e a mistura da reacção foi agitada durante mais 30 minutos, resultando daí um pH de 12,25.

As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada por duas vezes com 2 litros de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas foram reunidas e foram lavadas com 4 litros de água. A camada orgânica foi seca com 150 gramas de sulfato de sódio, durante 30 minutos, e o agente de secagem foi removido por filtração e foi lavado asm o cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado atmosfericamente e foi deslocado por 1 litro de isopropanol, dando origem a cerca de 90 gramas de um óleo (93,3%). A base livre óleo foi dissol vida em 12,6 litros de isopropanol, e adicionaram-se 47,1 gramas (0,310 moles) de ácido (R)-(-)-mandélico,dando origem a uma solução amarela clara, sob agitação. A solução foi aquecida até o refluxo, e foi concentrada até um volume de

5,5 litros, dando origem a uma pasta branca. A mistura foi aquecida até 80QC, e em seguida, foi deixada arrefecer lentamente e granular durante mais de 12 a 18 horas. A mistura da reacção foi filtrada, e os sólidos brancos foram lavados com 100 ml de éter isopropilico e foram secos no vácuo a 50°c, durante 3 horas.

peso do sal de mandelato isolado foi de 57,4 gramas, e o ponto de fusão era 180 a 1872C. 0 filtrado foi concentrado no vácuo até 1 litro, e os sólidos resultantes (0,6 grama) foram isolados por filtração.

Os turnos específicos das primeira e segundas colheitas foram + 5,63 (MeOH, c = 0,64) e + 5,65 (MeOH, c = 0,76) respectivamente.

Um balão de 12 litros, de fundo redondo, com três tubuladuras, foi equipado com um agitador mecânico, um condensador, e um termómetro. Introduziram-se nele o isopropanol filtrado (5,6 litros) e 58 gramas do sal de mandelato, e a mistura foi aquecida até o refluxo (cerca de 80SC) durante 30 minutos. A mistura da reacção foi deixada arrefecer, lentamente e os sólidos começaram a precipitar a 50 2C. Depois de se agitar, durante 5 horas a temperatura foi de 20 a 25SC. Os sólidos foram, em seguida isolados, por filtração, e foram lavados com o isopropanol e com o éter isopropilico. Os sólidos foram secos no vácuo durante 12 a 18 horas a 50SC dando origem a 54,7 gramas de material. O turno especifico deste material foi de + 6,82 (MeOH, c =0,60). O material isolado (52,7 gramas) foi nova) mente cristalizado, empregando-se o mesmo processo. Cinquenta gramas de sólidos secos foram isolados, e a rotação especifica foi de + 6,7 (MeOH, c =0,78).

Um balão de 12 litros, de fundo ) redondo, com três tubuladuras, foi equipado com um agitador mecânico. No sistema, introduziram-se 4,9 litros de cloreto de metileno, 49,3 gramas de sal de mandelato, 4,9 litros de hidróxido de sódio aquoso IN, e a mistura foi agitada durante 15 minutos, a 20 a 25QC. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada, por duas vezes, com 750 ml de cloreto de metileno. Estes extractos foram reunidos às camadas orgânicas e foram lavados com 2 litros de água. A

camada orgânica foi seca com o sulfato de sódio, foi concentrada atmosfericamente e foi deslocada com etanol 2B,dando origem a um óleo. Duzentos e vinte mililitros de etanol 2B foram tratados com 32 gramas de gás HC1 e 150 ml da solução resultante foram adicionados ao óleo dissolvido em 220 ml de etanol 2B. Sólidos brancos precipitaram e a mistura foi agitada a 20 a 252C, durante 1 hora e a 0 a 5°C durante 2 horas. Os sólidos foram isolados por filtração, foram lavados com etanol 2B e foram secos a 45 a 50 2C, durante 12 a 18 horas, dando origem a 39,4 graias de material. A rotação especifica deste material foi + 79,63 (MeOH, c =0,70) e ponto de fusão era 267 a 2682C. O rendimento da resolução para o enantiómero foi 62,9%.

EXEMPLO 5

3-(2-Metoxibenzilamino) 2-fenilpiridina

O licor mãe da resolução por ácido R-mandélico da cis-3-(2-metoxibeEÍlamino)-2-fenilpiperidina (85 gramas) foi partilhado entre 1,5 litros de cloreto de metileno e 1,5 litros de hidróxido de sódio aquoso a IN. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada por duas vezes, com 0,5 litro de cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram reunidas, foram secas com o sulfato de magnésio e foram filtradas, e o bolo de sulfato de magnésí foi lavado com o cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado atmosfericamente dando origem a um óleo, e em seguida foi bombeado sob vácuo,dando origem a 50 gramas de um óleo.

Este material foi reunido com 0 ,5 litro de xilenos e 50 gramas de Paládio a 10% sobre o carbono (humedecido com água a 50%) e foi aquecido até o refluxo (10 62C). A mistura da reacção foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas, foi arrefecida até 20 a 25°C e foi filtrada através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada)) o bolo foi lavado com o xileno, e o filtrado foi concentrado no vácuo até 39,6 gramas de um óleo. A cromatografia de camada fina revelou que o óleo continha dois componentes principais, um com o mesmo Rf (distância percorrida pelo soluto, dividida pela distância percorrida pela fase móvel) que o do produto desejado. A quantidade total foi, em seguida, purificada por cromatografia, para se isolar o material desejado (400 gramas de gel de silica de 63 a 200 microns, sendo o eluente constituído por 3 partes de hexanos e 1 parte de acetato de etilo). O eluente foi recolhi do em parcelas de 0,5 litro, e o material desejado foi recuperado em parcelas de 5 a 9 litros. As parcelas reunidas foram concentradas no vácuo, dando origem a um sólido amarelo (6,5 gramas). Este material foi novamente transformado em polpa com 25 ml de isopropanol frio, foi filtrado, foi lavado com isopropanol frio e foi seco, dando origem a 4,5 gramas do material desejado, com o ponto de fusão de 123 a 127SC. Este material apresentou as propriedades espectrais que eram idênticas às do composto em epígrafe do Exemplo 3, parte 1.

EXEMPLO 6

3-Amino-2-fenilpiridina

Sob uma atmosfera de azoto, num balão de fundo redondo, com três tubuladuras, equipado com um funil de adição igualizador de pressão, e um termómetro, introduziram-se 12,2 gramas (94,9 mmoles) de 3-amino-2-cloropiridina e 1,05 litros de tetra-hidrofurano. Ao sistema adicionaram-se 25,0 gramas (47,3 mmoles) de cloreto de /”1,2-bis-(difenilfosfino)etano7niquel (II) e a mistura alaranjada foi agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 hora. A este sistema, adicionaram-se gota a gota e lentamente 40 ml (120 mmoles) de brometo de fenilmagnésio 3M, em éter (a temperatura cã mistura da reacção subiu a 35°c) e a mistura foi agitada durante 2 dias. Durante este periodo adicionou-se ao sistema um suplemento (100 ml) de brometo de fenilmagnésio 3M. A mistura da reacção foi arrefecida, num banho de gelo, adicionaram-se, ao conjunto, 300 ml de HC1 aquoso 1M, as camadas foram separadas, e a fase orgânica foi extraída com HC1 aquoso 1M. Os extractos de HC1 foram lavados com três parcelas de acetato de etilo e foram tornados básicos com HaOH sólido. A solução básica foi agitada com o acetato de etilo e Celite (marca registada) durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada, os sólidos foram enxaguados com o acetato de etilo e as camadas de filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo, e as parcelas do acetato de etilo foram lavadas com salmoura, foram secas (Na^O^) e foram concentradas (evaporador rotativo) para se obterem 11,4 gramas de um óleo castanho. O material bruto foi purificado, por cromatografia de coluna flash sobre o gel de silica, empregando-se os hexanos/acetato de etilo, na proporção de 4:1, como o eluente, para se obterem 7,7 gramas (redimento de 48%) do composto em epigra-32-

fe, como um sólido, com o ponto de fusão de· 59 a 62°C; literatura 62-64SC Can. J. Chem. 38, 2152 (1960).

Análise Calculado para ^C' ^7,62; H, 5,92; N, 16,46

Verificada: C, 77,30; H, 5,99; N, 16,57.

EXEMPLO 7

3-(2-Metoxibenzilamino) -2-fenilpiridina

Num balão de 22 litros, de fundo redondo, com três tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, um funil de adição e um orificio de admissão para azoto, introduziram-se 6,3 litros de tetra-hidrofurano (THF) 103 gramas (0,16 mole) de cloreto de bis (trifenilfosfino)niquel (II) e 157 gramas (0,63 mole) de 2-cloro-3-(2-metoxibenzilamino)piridina. A mistura alaranjada foi agitada a 259C, durante 30 minutos. Um total de 555 ml (1,7 moles) de brometo de fenil magnésio foi adicionado, durante um periodo superior a 4,5 horas e a pasta negra resultante foi agitada, durante 17,5 horas a 25SC. A mistura da reacção foi arrefecida até 18°C, e 190 ml de ácido acético foram adicionados, lentamente, durante um periodo superior a 45 minutos. A mistura da reacção foi arrefecida até 8°C e foi granulada a esta temperatura, durante 2,5 horas. A pasta negra foi filtrada, e o material húmido foi seco, dando origem a 182 gramas (100%) de produto bruto.

A 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina bruta (182 gramas) foi partilhada entre 2,7 litros de tolueno e 2,7 litros de água. O pH do meio era

2,1 e foi ajustado a pH 12,0 com 60 ml de NaOH a 25%. A mistura bifásica foi filtrada através de Celite (marca registada) e o bolo foi lavado com tolueno. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com 910 ml de toleuno e as camadas orgânicas foram reunidas e foram lavadas, novamente com 1 litro de água. A camada de tolueno foi tratada com 25 gramas de cada um de KBB Darco (marca registada) e sulfato de magnésio, durante 30 minutos e foi filtrado através de Celite (marca registada) e o bolo foi lavado com tolueno. O filtrado foi concentrado no vácuo até um volume de~200 ml e, em seguida, foi deslocado por 200 ml de isopropanol. Depois de ter sido agitada, durante 12 a 18 horas, a 20 a 25°C, a pasta amarela foi arrefecida até 52C foi granulada durante 30 minutos, foi filtrada, foi lavada com isopropanol frio, e foi seco ao ar, dando origem a 92 gramas de 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina, com o ponto de fusão de 126 a 129QC. A reacção e a purificação totais renderam 50,3%. O material obtido exibiu propriedades espectrais, idênticas às das registadas no passo 1, do Exemplo 3.

EXEMPLO 8

Sal do ácido R-mandélico de (2S,3S)-3-(2-metoxibenzilamino)~ -2-fenilpiperidina

Num balão Parrde 2,5 litros introduziram-se 75 gramas de Platina a 5%/Carbono, 625 ml de cloreto de hidrogénio metanólico 1,5M, e uma solução de 25 gramas (0,09 mole) de 3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiridina em 625 ml de cloreto de hidrogénio metanólico

1.5 Μ. O conjunto foi purificado, por três vezes com azoto e foi introduzido numa atmosfera de hidrogénio (30 a 60 psi) durante 6,5 horas. A mistura da reacção foi filtrada, através de Celite (marca registada) e o bolo foi lavado com 600 ml de metanol/água e foi mantido como uma solução a 20 a 252C durante 12 a 16 horas. A solução foi concentrada no vácuo até 300 ml, e foi adicionada a 750 ml de cloreto de metileno. 0 pH da mistura foi ajustado a 10, com 200 ml de NaOH a 25%. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi lavada com 250 ml de cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram reunidas e foram secas com sulfato de magnésio, durante 30 minutos. Depois de se filtrar o agente de secagem, o filtrado de cloreto de metileno foi concentrado atmosfericamente até um óleo e foi deslocado com isopropanol. O óleo foi dissolvido em 718 ml de isopropanol, foi impregnado com

9.5 gramas (0,0 6 mole) de ácido R-mandélico, e foi agitado durante 12 a 18 horas, a 20 a 25QC. Os sólidos brancos foram isolados por filtração e foram secos, dando origem a 8,8 gramas (45,5%) de sal de mandelato.

A rotação especifica, para este material foi _D = 1,93° (CH₃OH, c = 0,76). O material bruto (8,6 gramas) foi purificado por recristalização. Depois de se combiar com 654 ml de isopropanol, a mistura foi

aquecida até o refluxo, foi arrefecida até 20 a 25QC, foi agitada durante 2 horas àquela temperatura, foi filtrada e foi seca durante 12 a 18 horas a 40 2C, dando origem a 7,7 gramas (89,5%) de material cristalizado novamente. A rotação especifica foi + 5,50°.

(C =0,7 MeOH). ¹H RMN (DMSO/CDgOD)1,5-1,75 (m, 2H),

1,9-2,1 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 4,15 (s, 4H), 4,3 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,1 (d, 1H) ,

7,15-7,25 (m, 4H) , 7,3-7,5 (m, 7H).

EXEMPLO 9

Cis-3-(fluoro-4-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

O composto em epigrafe foi preparado em conformidade com o processo do Exemplo 1, substituindo o 2-metoxibenzaldeido no passo A, por 3-fluoro-4-metoxibenzaldeido. Ponto de fusão 272 a 274SC.

(HC1 sal). ·*-Η RMN (CDC1₃) 1,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J = 12), 3,40 (d, 1H, J =12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J =4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H).

EMAR Calculado para ^C]_ç)^H23^FN2^O : 314.1791.

Verificado: 314,1773.

Análise Calculado para C₁₉H₂₃FN₂O.2HC1.1.1H₂O: C, 56,05;

H, 6,73; N, 6,88.

Verificado: C, 55,96; H, 6,48; N, 6,71.

EXEMPLO 10

Cis-3- (2,5-dimetoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

O composto em epígrafe foi preparado em conformidade com o processo do Exemplo 1, substtiuindo o 2-metoxibenzaldeido no passo A, por 2,5-dimetoxibenzaldeido.

Ponto de fusão 252 a 254SC (sal de HC1) ^TH RMN (CDC1₃) 1,28-1,40 (m, ÍH), 1,48-1,92 (m, 2H),

2,02-2,14 (m, ÍH), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, ÍH) 3,32 (d, ÍH) J = 18, 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, ÍH, J = 18) 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, ÍH, J = 3), 6,48-6,62 (m, 3H),

7,10-7,26 (m, 5H).

EMAR Calculado para C„_n : 326.1995 .

26 2 2

Verificado: 326,1959.

Análise Calculada para ^C20^H26^N2°2 .2HC1.0 . 31^0 :C , 59,34; H, 7,12; N, 6,92.

Verificado: C, 59,33; H, 6,96; N, 6,76.

EXEMPLO 11

Cis-3-(2-metoxi-5-metilbenzilamino)-2-fenilpiperidina

O composto em epígrafe foi preparado em conformidade com o processo do Exemplo 3, substituindo o 2-metoxibenzaldeido por 2-metoxi-5-metilbenzaldeido. Ponto de Fusão 245 a 2472C (Sal de Hcl).

¹H RMN (CDC1₃) 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-1,98 (m, 2H),

2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J =12), 3,85 (d, 1H, J =3), 6,53 (d, 1H, J = 8), 6,71 (d, 1H, J =2), 6,88 (dd, 1H, J =4, 10), 7,14-7,26 (m, 5H).

EMAR Calculado para ^C20^H26^N2^O: 310,2041

Verificado: 310,2024.

Análise Calculado para C_2Q . 2HC1.1.2H₂O: C, 59,31;

H, 7,56; N, 6,92.

Verificado: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85.

EXEMPLO 12

Cis-3-(3-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

O composto em epigrafe foi preparado em conformidade com o processo do Exemplo 3 substituindo o 2-metoxibenzaldeido por 3-metoxibenzaldeido. Ponto de fusão 243 a 246QC (Sal de HC1).

-’-Η RMN (CDC1₃) ή 1,32-3.,42 (m, 1H), 1,48-1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J =4),

3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J =12), 3,46 (d, 1H, J =12) 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J =3), 6,50-6,58 (m, 2H), 6,62-6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J =8), 7,16-7,38 (m, 5H).

EMAR Calculado para 296,1885

Verificado: 296,1873.

Análise Calculada para C-^f^^O. 2HC1.0.3^0: C, 60,89;

H, 6,75; N, 7,48.

Verificado: C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27.

R Ε I V INDICAÇÕES:

lê. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que R^ é arilo, seleccionado de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo, seleccionado de entre tienilo, furilo, piridilo e quinolilo, e cicloalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente ser substituído com um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo C^-C^ pode facultativamente ser substituído por um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes seleccionados independentemente de entre halo, nitro, alquilo C^-C^q, alcoxi trifluorometilo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo C^-Cg-amino, dialquilo C^-Cg-amino,

O 0

II II

-NHCH e -NHC-alquil ^-Cg,

em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino podem ser protegidos, facultativamente, por um grupo de protecção apropriado; e é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituido com de um a três substituintes, seleccionados , independentemente de entre cloro, bromo, fluoro, iodo alquilo , alcoxi C^-C^g e trifluorometilo, caracterizado por compreender:

a) a reacção de um composto da fórmula em que

R²

< I V>

é definido anteriormente, com

O

II

1 z (i) um composto de R CX, em que R é definido como no precedente e X é um grupo separável, seguido pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, ou com (ii) um composto da fórmula R¹CHO, em que R¹ é o que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução , ou com

(iii) um composto da fórmula R^Ct^X, em que é o que foi definido no precedente, e X é um grupo separável, para produzir um composto da fórmula:

2 em que R e R sao o que foram definidos no precedente; e

b) a redução do referido composto cã fórmula II.

2ã. - Processo para a preparação de um composto da fórmula

X, <II>

χ em que é arilo seleccionado de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre tienilo, furilo, piridilo e quinolilo; e cilcoalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode, facultativamente, ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente ser substituído com um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo C^-C^, pode facultativamente ser substtiuido com um ou dois substituintes sendo os referidos substituintes seleccionados, independentemente de entre ahlo, nitro, alquilo alcoxi C^^_C10' ^trl^uorometilo, amino, ciano, hidroxilo, alquil C^-Cg-amino, dialquil-C^-Cg amino

0

II II

-NHCH e -NHC-alquil C-^Cg em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino, podem estar protegidos facultativamente por um grupo de protecção apropriado; e é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituídos facultativamente por um a três substituintes seleccionados, independentemente , de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, alquilo alcoxi ^C]_^_C]_q ® trifluorometilo; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula nh₂

<v>

em que Q é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo, com:

II

1 (i) um composto da fórmula R CX, em que R é o que ficou estabelecido no precedente e X é um grupo separável, seguido pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, ou com z 1 i (ii) um composto da fórmula R CHO em que R é o que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução ou com

1 (iii) um composto da fórmula R CH₂X em que R é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável, para se produzir um composto da fórmula:

em que R^ e Q são o que foram definidos no precedente, e em seguida, a redução do referido composto da fórmula III, com um (R )-hidrogénio, em que R é o que ficou estabelecido no precedente e halogénio representa cloro, fluor, bromo ou iodo, na presença de um catalisador de metal de transição, ou com um composto organometálico contendo (R ), em z

que R é o que ficou estabelecido no precedente.

3â. - Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto da fórmula II, formado desse modo, ser reduzido, para produzir o composto correspondente da fórmula:

H Rl

H em que R^ é arilo, seleccionado, de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre, furilo, piri dilo e quinolilo; um cilcoalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente, ser substituintes por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente, ser substituido por um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo C^-C.? pode, facultativamente, ser substituido com um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes selecciona dos, independentemente, de entre halo, nitro, alquilo C^-^C1Q, alcoxi , trifluorometilo, amino, ciano, hidroxilo, alquil C^-Cg-amino, dialquil C^-Cg-amino,

-NHCH

-NHC-alquil

em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino podem estar protegidos, facultativamente por um grupo de protecção apropriado; e é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituídos facultativamente com um a três substituintes, seleccionados independentemente, de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, alquilo C^-C^q, alcoxi e trifluorometilo.

4ã. _ Processo de acordo com a preparação de compostos da fórmula:

em que é arilo, seleccionado, de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre, furilo, piridi lo e quinolilo; um cicloalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente, ser substituintes por azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente, ser substtiuido por um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo C^-C^ pode, facultativamente ser substituído com um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes seleccionados , independentemente, de entre halo,nitro, alquilo C^-C_1Q, alcoxi ^C3“^C3Q, trifluorometilo, amino, ciano, hidro-46-

xilo, alquil C-^-Cg-amino, dialquil C^-Cg-amino,

0 u

-NHCH e -NHC-alquil em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C-^-Cg-amino podem estar protegidos, facultativamente por um grupo de protecção apropriado; e R³ é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituidos facultativamente com um a três substituintes, seleccionados infependentemente de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, alquilo C^-C^, alcoxi ^cj_-^ClO ^{e tr}i^fl^uorometi^l01 caracterizado pr compreender a reacção de um composto de fórmula:

em que R³ é o que ficou estabelecido no precedente e Q é _z 2 hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo com (R )-halogénio em que R é o que ficou estabelecido no precedente, e halogénio representa cloro, bromo fluoro ou o iodo, em que R é o que ficou estabelecido no precedente, na presença de um catalisador de um metal de transição, ou com um composto organometálico contendo (R ) , para se produzir um

-47composto da fórmula:

♦ff»*·»

2 em que R e R sao o que ficou estabelecido no precedente e em seguida a redução do composto da fórmula II, formado deste modo.

5â. - Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto da fórmula III ser obtido pela reacção de um composto da fórmula:

<v>

em que Q é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo, com:

II ζ 1 1 ζ (i) um composto da fórmula R CX, em que R e o que ficou estabelecido na reivindicação 5 e X é um grupo separável, seguida pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução, ou com (ii) um composto da fórmula R^CHO, em que R^ é o que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução , ou com (iii) um composto da fórmula R^CE^X, em que R¹ é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável,

6ã. - Um composto da fórmula:

em que R^ é um arilo, seleccionado de indanilo, de fenilo e de naftilo, um heterroarilo, seleccionado de tienilo, de furilo, de piridilo e de quinolilo; e um eieloalquilo tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos citados ácidos de carbono pode, facultativamente, ser substituido por nitrogénio, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos

citados grupos de arilo e de heteroarilo pode, facultativamente, ser substituído por um, ou por mais substituintes, e o citado cicloalquilo de C^-C^ pode, facultativamente, ser substituido por um, ou por dois, substituintes, sendo os citados substituintes seleccionados, independentemente de halo, de nitro, de alquilo de C^-C^q, de alcoxi de C₁-C^g, de trifluorometilo, de amino, de ciano, de hidroxilo, de alquilo de C^-Cg amino, de dialquilo de C -Cg amino de ¹

0 u n

-NHCH e -NHC-alquilo em que os átomos de nitrogénio dos citados grupos de amino e de alquilo de C^-Cg amino podem ser protegidos, facultativamente por um grupo de protecção apropriado;

Z é R² ou Q;

,

R e tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituido, facultativamente, por um a três substituintes, seleccionados , independentemente, de cloro,de bromo, de fluor, de iodo, de alquilo de C^-C-^ , de alcoxi de e de trifluorometilo; e

Q é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo.

Claims

7ã. - Processo, para a preparação de (+)-cis-3-(2-metoxibenzilamino-2-fenilpiperidina, caracterizado por compreender a reacção de uma mistura racémica do referido composto com o ácido (R)-(-)-mandélico num solvente orgânico adequado inerte, à reacção, remoção do solvente por filtração e o tratamento do sal resultante com uma base.

8ã. - Processo para a preparação de. compostos da fórmula:

em que R¹ é arilo, seleccionado de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo, seleccionado de entre tienilo, furilo, piridilo e quinolilo; e cicloalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode, facultativamente ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente ser substituído por um ou mais substituintes, e o referido cicloalquilo C₃-C₇ pode, facultativamente ser substituido por um ou dois substituintes sendo os referidos substituintes seleccionados, independentemente, entre halo, nitro, alquilo ^Cl~^C10' ^{alcoxi C}l^ClO ' ^trifl^uorome'tilo, amino, ciano, hidroxilo, alquil C^-Cg-amino, dialquil C^-Cg-amino, * r

-51-NHCH

-NHC-alquil de C^-Cg, em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino podem ser protegidos, facultativamente, por um grupo de protecção apropriado, e R é tienilo benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituído por um a três substituintes seleccionados independentemente de entre cloro, bromo, f luoro, iodo, alquilo , alcoxi C^-C^q e trifluorometilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

(IV) em que R é o que ficou estabelecido no precedente, com um composto da fórmula R^CHO, em que R^ é o que ficou estabelecido no precedente, na presença de um agente de secagem, ou empregando-se um aparelho concebido para remover azeotropicamente a água gerada, de modo a produzir-se uma imina da fórmula:

N

1 2 ' ^ν ' em que R e R sao o que ficou estabelecido no precedente e, em seguida, a reduçãoimina com hidrogénio, para se formar um composto da fórmula I ou a reacçâo a imina com um agente de redução, para se formar um composto da fórmula:

1 2 em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente e em seguida, a reacçâo do referido composto da fórmula II, com um agente de redução para se formar um composto da fórmula I.

9^ Processo, para a conversão de compostos da fórmula:

Q (V) em que Q é hidrogénio, cloro, fluoro, bromo ou iodo, em compostos da fórmula em que R é arilo, seleccionado de entre indanilo, fenilo e naftilo; heteroarilo, seleccionado de entre tienilo, furilo, piridilo e quinolilo; e cicloalquilo, tendo de 3 a 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode, facultativamente, ser silstituido por azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo pode, facultativamente, ser substituido por um ou mais substifuintes, e o referido cicloalquilo C^-C^ pode, facultativamente ser substtiuido por um ou dois substifuintes sendo os referidos substifuintes seleccionados, independentemente, de entre halo, nitro, alquilo ^Cl^-C10' ^{alcoxi C}l^-C10' ^trf^fluorometi^l0/ amino, ciano, hidroxilo, alquil C^-Cg-amino, dialquil C^-Cg-amino,

0 0

II II

-NHCH e -NHC-alquil de C^-Cg em que os átomos de azoto dos referidos grupos amino e alquil C^-Cg-amino podem ser protegidos, facultativamente, por um grupo de protecção apropriado; e R^ é tienilo, benzidrilo, naftilo ou fenilo, substituido por um a três substifuintes seleccionados independentemente de entre cloro, bromo, fluoro, iodo, alquilo ^ci-C₁₀ , alcoxi C^-C^q e trifluorometilo, caracteh^;i'zàdò por compreender :

(a) a adição de -Cí^R ao grupo amino por reacção com (I (i) um compostocà fórmula R^CX, em que R^ é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável, seguida pelo tratamento da amida resultante com um agente de redução , ou com

1 i (ii) um composto da fórmula R CHO, em que R é o que foi definido no precedente, na presença de um agente de redução, ou com (iii) um composto da fórmula R^H^X, em que R^ é o que foi definido no precedente e X é um grupo separável e ~ 2 7 (b) a substituição de Q por R , em que R é o que foi definido no precedente por reacção com um (R )-halogénio, na presença de um catalisador de um metal de transição, ou com um composto organometálico contendo (R );

ou se levar a cabo os passos de reacção (a) e (b) precedentes pela ordem contrária.

10a. _ o sal do ácido R-mandélico de (2s, 3s)-3-(2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina

-55--/;ΐΊ λ ,

112. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto da fórmula I, formado desse modo,ser um composto em que

12 12 R e R são iguais ou diferentes, e cada umcfe R e R é fenilo substituido facultativamente por um ou mais substituintes, seleccionacbs independentemente, de entre cloro, fluoro, alquilo C^-Cg e alcoxi C₁-Cg.

Lisboa, 29 de Maio de 1991