JPH05502238A - 置換ピペリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換ピペリジン及び関連化合物の製造及び分割の新規な方法及びこの方 法で使用する新規な中間体に関する。

本発明方法で製造し得る置換ピペリジン及び関連化合物は物質Ｐ受容体拮抗物質 であり、それ故に過剰の物ｉｉＰが伝達する疾病の治療に有用である。

物質Ｐは、平滑筋組織に敏速な刺激作用をすることから命名されたタキキニン系 のペプチドに属し、自然に産生ずるウンデカペプチドであり、更に特に、物質Ｐ は、哺乳類中で生成される（腸管から最初に単離された）薬理学的に活性な神経 ペプチドであり、Ｄ、　ＦＶｅｂｃ＋等の米国特許第４．　ｌｉ８［１，２８３ 号に記載されている特有のアミノ酸配列を有する。物ｉＰ及び他のタキキニンが 多くの疾病の病態に広く係わっていることは、当該技術分野で十分に証明されて いる。例えば、物質Ｐは、不安症及び精神分裂症のような中枢神経系疾患、ぜん 息及びリウマチ様動脈炎のようなそれぞれ呼吸性及び炎症性の疾患、結合組織系 のようなりウマチ性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような消化器系疾患及 びＧ回路疾！！（Ｄ、ＲＢｏｌｉの”Ｔｔｅａｄ＋　ｉｎ　ＣＩｕｔｔｅ「Ｈ＋ ｚｄｚｃｈｅ”　、Ｆ、５ｉｃｕｔｅ＋ｉ等の編集によるＥｌ＋＋マｉｅ＋　５ ＣｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉ＋ｈ＋＋３　人ｍ＋ｚＩｄ＋１１．　１９８７． 　ＰＰ、８５−９５参照）のような痛み又は片頭漬の伝搬に係っていることが見 出されている［　Ｂ、　Ｅ、　Ｂ、　Ｓ！口ｄｂ＋＋ｇ等、ＩｏＩＩ＋ｎｉｌ　 ｏｒ　Ｍｅｄｉ＋１ｎｚｌ　Ｃｈ＋ｍｉ＋ｔＢ。

Ｙｏｌ、２５．　＋、１００１００９（１９参照］。

本発明方法で製造し得る置換ピペリジン化合物は、１９９０年１月　４日に出願 された本出願人のｐ　ＣＴ　／ＵＳ９０１００１１６に記載さ本発明は、式 れるアリール；チェニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロ アリール；並びに３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該炭素原 子の１つは任意に窒素、酸素又は硫黄で置き換えられていても良く、該アリール 基及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１個又はそれ以上の置換基で置換さ れていても良く、そして該（Ｃ３〜Ｃ７）クロロアルキルは任意に１又は２個の 置換基で置換されていても良く、該置換基はハロ、ニトロ、（Ｃ＋〜Ｃ６）アル キル、（０１〜Ｃ６）アルコキン、トリフルオロメチル、アミハｏ　Ｏ ：１ｉ１ （Ｃ，〜Ｃ６）アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ及び−Ｎ　ＨＣ−（０１〜Ｃ６）ア ルキルから独立して選択され、該アミン基及び（Ｃ−Ｃ６）アルキルアミノ基の 窒素原子は任意に適切な保護基で保護されていても良い、またＲ２はクロロ、ブ ロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ−Ｃ）アルコキン及びト リフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されて もよいチェニル、ベンズヒドリル、ナフチル又フェニルである） で表わされる化合物の製造方法に関するものであり、ぐ式中、Ｒ２は上記の定義 と同一である）同一であり、Ｘは脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード又は イミダゾール）である）で表わされる化合物と反応させ、次に得られたアミドを 還元剤で処理するか、（ロ）式Ｒ［ＣＨＯｃ　Ｒｌは上記の定義と同一である） で表される化合物と還元剤Σ　１ の存在下で反応させるか、又は（ｉｉｉ　）式ＲＣＨ２Ｘ　（Ｒは上記の定義と 同一であり、Ｘは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メンレート又はトン レート）である）で表わされる化合物と反応させて、式 （式中、Ｒ及びＲ２は上記の定義と同一である）で表される化合物を製造し、次 に、（ｂ）このようにして生成した式Ｈの化合物を還元することからなる。

式Ｉの化合物はキラル中心を有し、それ故に異なる鏡像異性体が存在する。上記 の式ｒはこのような化合物のすべての光学異性体及びこれらの混合物を包含する ものである。

また、本発明は上記の式Ｉ　（式中、Ｒ１及びＲ２（よ上ｇ己の定義と同一であ る〕で表わされる化合物の製造法（こも関するものであり、上記の弐■（式中、 Ｒは上記の定義と同一である）で表わされる化合物を、式ＲＣＨＯ（Ｒ’　は上 記の定義と同−である）で表わされる化合物と、脱水剤の存在下、又（よ発生す る水を共沸混合物として除去するようにデザインされた装置を用いて反応させ、 式 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同一である）で表わされるイミンを製造し 、次にイミンを水素で還元して、直接式Ｉの化合物を生成するか、又はイミンを 還元剤と反応させて上記の式ｎ　（Ｒ’及びＲ２は上記の定義と同一である）で 表わされる化合物を生成し、次に式■の化合物を還元剤と反応させて式１の化合 物を生成することからなる。

また、本発明は上記の式ＩＩ　（Ｒ’及びＲ２は上記の定義と同一である）で表 わされる化合物の製造方法にも関するものであり、（ａ）式 （式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである） で表わされる化合物を、（１）式Ｒ’　ＣＸ　（Ｒ’は上記の定義と同一であり 、Ｘは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード又はイミダゾール）である）で表 わされる化合物と反応させ、次に得られたアミドを還元剤で処理するか、（１１ ）式Ｒ’　ＣＨＯ（Ｒ’　は上記の定義と同一である）で表わされる化合物と還 元剤の存在下で反応させるか、または（ｉｉｉ　）式Ｒ’ＣＨＸ（Ｒ１は上記の 定義と同一であり、Ｘは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート又 はトンレート）である）で表される化合物と反応させて、式 （式中、Ｒ１及びＱは上記の定義と同一である）で表される化合物を製造し、次 に、（ｂ）このようにして生成した式■の化合物を、（Ｒ）−ハロゲン（Ｒ２は 上記の定義と同一であり、ハロゲンは塩素、ふっ素、臭素又はよう素を示す）と 遷移金属触媒の存在下で反応させるか、又は、（Ｒ２）−マグネシウムハロゲン 化物又は（Ｒ’）−リチウム（Ｒ２は上記のの定義と同一であり、ハロゲン化物 は塩化物、ぶつ化物、臭化物又はヨウ化物を示す）のようなＲ２−含有有機金属 化合物と反応させることからなる。

また、本発明は上記式Ｖの化合物（Ｑは上記の定義と同一である）を上記式■の 化合物（Ｒ及びＲ２は上記の定義と同一口、ブロモ、ヨード又はイミダゾール） である）で表わされる化合物と反応させ、次に得られたアミドを還元剤で処理す るか、■ （＋１）式ＲＣＨＯ（Ｒ’は上記の定義と同一である）で表わされる化合物を還 元剤の存在下で反応させるか、又は（ｉｉｉ　）式ＲＣＨ２Ｘ（Ｒは上記の定義 と同一であり、Ｘは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート又はト ンレート）である）で表わされる化合物と反応させることによってアミノ基に− ＣＨＲ’　（Ｒ’は上記の定義と同一である）を加え。

次に、（ｂ）（Ｒ２）−マグネシウムブロミドもしくは（Ｒ２）−リチウムのよ うなＲ２含有有機金属化合物か、又は（Ｒ２）−ハロゲン（ハロゲンは塩素、ふ っ素、臭素又はヨウ素を示す）ワ と反応させてＱをＲ″で置換するか、或は前記の反応段階（ａ）及び（ｂ）を反 対の順序で実施することなる。

また、本発明は上記の式Ｉの化合物（Ｒ及びＲ２は上記の定義と同一である）の 製造方法に関するものであり、上記式■の化合物（Ｒ及びＱは上記の定義と同一 である）を、Ｒ２−［ ・・ロゲン＜　Ｒ２は上記の定義と同一であり、）・ロゲンは塩素、ふっ素、臭 素又はヨウ素を示す）と、遷移金属触媒の存在下で反応させるか、又はＲ２−マ グネシウムブロミドもしくは（Ｒ２）−リチウムのようなＲ２−含有有機金属化 合物＜　Ｒ２は上記の定義と同一である）と反応させて上記式■の化合物（Ｒ及 びＲ２は上記の定義と同一である）を生成し、次に生成した式■の化合物を還元 することからなる。

また、本発明は上記式Ｉ　（Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同一である）の絶対的 な室体化学式を有する式１で表わされる化合物の鏡像異性体を製造する方法に関 し、該化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）−マンデル酸と、適切な反応不活 性な有機溶媒中で反応させ、ｆ過によって溶媒を除去し、得られた塩を適切な塩 基で処理することからなる。

本発明は、式 （式中、Ｒは上記の定義と同一であり、ＺはＲ２もしくはＱＣＲ２及びＱは上記 の定義と同一である〕である）を有する化合物に関するものでもある。

発明の詳細な記述 本発明の方法及び生成物は次の反応式で図示される。別に示すもの以外は、反応 式及び次の記述中の式Ｉ、ＩＩ、　ｍ、　ＩＶ及び■並びに置換基Ｒ、Ｒ、Ｒ３ ，Ｑ、Ｘ、及びハロゲンは上記の定義と同一である。

式［Ｖの化合物と式Ｒ’　ＣＨＯの化合物との式■の化合物の生成反応は、典型 的にはシアン水素化硼素ナトリウム、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム、水 素化硼素ナトリウム、水素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸又はギ酸のような還元剤 の存在下約−６０℃〜約５０℃の温度で実施される。この反応に適した反応不活 性溶媒には、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパ ツール）、酢酸及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が包含される。好ましくは、 溶媒は酢酸、温度は約２５℃で、還元剤はトリアセトキン水素化硼素ナトリウム である。

或いは弐■の化合物と式Ｒ’　ＣＨＯの化合物との反応は、脱水剤の存在下、又 は発生する水を共沸混合物として除去するように考えられた装置を用いて次式で 示されるイミンを生成させ、次いで上述の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水 素化硼素ナトリウムとほぼ室温程度で反応させて行なわれる。

イミンの生成反応は、ベンゼン、キンレン又はトルエン、好ましくはトルエンの ような反応不活性溶媒中、約り５℃〜約［［０℃、好ましくはほぼ溶媒の還流温 度で実施される。適切な脱水刑／溶媒系は四塩化チタン／ジクロロメタン及びモ レキュラーンーブ／ＴＨＦを包含する。四塩化チタン／ジクロロメタンが好まし い。

は、代表的にはジクロロメタン又はＴＨＦ、好ましくはジクロロメタンのような 反応不活性溶媒中、約り℃〜約６０’Ｃ１好ましくは約２５℃の１度で実施され る。

○ １］ 式■の化合物と式Ｒ’　ＣＸの化合物との反応は、代表的にはテトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）又はジクロロメタンのような不活性溶媒中、約−２０℃〜約６０℃ の温度で、好ましくはジクロロメタン巾約２５℃の温度で実施される。得られた アミドの還元は、エチルエーテル又はＴＨＦのような不活性溶媒中、ボランジメ チルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアル ミニウムのような還元剤で処理することによって達成される。反応温度は約０℃ 〜はぼ溶媒の還流温度までの範囲で良い。好ましくは、還元は、ＴＨＦ中約６０ ℃でボランジメチルスルフィド錯体を用いて達成される。

式■のピリジンを還元して式１の相当するピペリジンを生成するには、通常アル コール中のナトリウム、水素化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウム、電 解還元又は金属触媒の存在下での水素のいずれかを使用して実施される。ナトリ ウムでの還元は通常沸騰アルコール、好ましくはブタノール巾約２０℃〜はぼ溶 媒の還流温度、好ましくは約１２０℃で実施される。水素化リチウムアルミニウ ム／三塩化アルミニウムでの還元は通常、エーテル、ＴＨＦ又はジメドキンエタ ン、好ましくはエーテル巾約２５℃〜約１０１３℃の温度、好ましくはほぼ室温 で実施される。電解還元は、好ましくは室温で実施されるが、約り０℃〜約６０ ℃の温度も適している。

金属触媒の存在下での水素化は還元の好ましい方法である。

適切な水素化触媒には、パラジウム、白金、ニッケル及びロジウムが包含される 。水素化の好ましい触媒は炭素上の白金である。反応温度は約り０℃〜約５０’ Ｃの範囲であり、約２５℃を用いるのが好ましい。水素化は通常、約１５〜約４ 気圧、好ましくは約３０気圧で実施される。

式Ｖの化合物と式Ｒ１ＣＨ○の化合物とから式■の化合物を生成する反応は、代 表的にはシアノ水素化硼素ナトリウム、トリアセトキン水素化硼素ナトリウム、 水素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸又はギ酸のような還元剤の存在下、約−６０℃ 〜約５０℃の温度で実施される。この反応に適した反応不活性溶媒は低級アルコ ール（例えばメタノール、エタノール及びイソプロパツール）、酢酸及びテトラ ヒドロフランを包含する。好ましい溶媒は酢酸であり、好ましい温度は約２５℃ である。トリアセトキン水素化硼素ナトリウムは好ましい還元剤である。

式■の相当する化合物から式■の化合物を製造するには、上記のように、式■の 適切な化合物を、遷移金属触媒の存在下（Ｒ２）−ハロゲンと、又はＲｏ−含有 有機金属化合物と反応させることによって達成される。遷移金属触媒はＲ２−含 有有機金属化合物を利用する反応では任意である。適切なＲ２−含有有機金属化 合物の例には（Ｒｏ）−臭化マグネシウム及び（Ｒ２）−リチウムがある。この 反応は、代表的にはニッケル、銅又はパラジウムのような触媒の存在下、約り℃ 〜約６０℃、好ましくは約２５℃の温度で反応不活性溶媒中で実施される。使用 し得る反応不活性溶媒にはＴＨＦ、エーテル及びトルエンがある。好ましい溶媒 にはＴＨＦがあり、好ましい触媒には［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ ）エタンコニッケル（■）クロリドがある。

式ｒの化合物のラセミ混合物を分割して、該化合物の（＋）鏡像異性体を製造す る方法は、反応不活性有機溶媒として通常メタノール、エタノール又はイソプロ パツール、好ましくはイソプロパツールを用いて実施される。好ましくは、分割 は式１の化合物のラセミ混合物及び（Ｒ）−（−）−マンデル酸とをイソプロパ ツール中で混合し、混合物を撹拌して光学的に純度の高いマンデル酸塩の沈殿を 生成することによって実施される。この光学的に純度の高い沈殿は次にイソプロ パツールから２回再結晶され、その後再結晶した沈殿は、ジクロロメタンと水酸 化ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリ ウムのような水性塩基との間に分配するか、又は塩のアルコール溶液を塩基性イ オン交換樹脂と撹拌することによって式Ｉの光学的に純粋な化合物の遊離塩基に 転化される。メチレンクロリドに遊離塩基を溶かし、次に相当する塩酸塩に転化 し得る。マノデル酸塩の転化は約り℃〜約４０℃の温度で実施し得る。約２５℃ が好ましい。

式Ｉの化合物が生成し、塩酸塩として単離され、遊離塩基の形に戻され、次に上 記の如＜　（Ｒ）−（−）−マンデル酸と混合することによって分割される。こ の方法は実施例１ｃ及び４に例示する。また、式Ｉの化合物は上記のように、式 ■の相当する化合物を還元することによって生成され、上述のように（Ｒ）〜（ −）−マンデル酸と混合することによって直接分割し得る。この方法は実施例８ に例示する。

式Ｉの化合物を酸化して弐■の相当する化合物を生成するには、通常木炭に担持 したパラジウム、プラチナ又はニッケルのような酸化剤及び溶媒としてのキンレ ン、ベンゼン又はトルエンを用いて実施し得る。木炭に担持したパラジウム及び キンレンが好ましい。この反応は、約５０’Ｃ〜約＋５（１℃、好ましくは約１ ００℃で実施し得る。

上記に記述し又は説明した各反応において、圧力は特に示されない限り重要なも のではない。通常、約０５気圧〜約５０気圧の圧力が許容され、周囲の圧力、す なわち約１気圧が好都合なので好ましい。

次の実施例は本発明の方法及び化合物を説明するものであり、その範囲を制限す るものではない。

撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた５１３つ口先底フラスコに 、酢酸１．６１及び３−アミノ−２−クロロピリジン８Ｇ、Ｇｇ　（（１，ｆｉ ２モル）を加えた。混合物を溶解するために２５℃で約［０分間撹拌した。得ら れた溶液にＯ−アニスアルデヒド（２−メトキノベンズアルデヒド）　１０５． ９ｇ（ＩＨ９，３ｍ１１０．７ｇモル／　１．２５当量）を仕込み、２５℃で１ ０分間撹拌して黄色の溶液を得た。トリアセトキン水素化硼素ナトリウム　２６ ３．７　ｇ　（１，２４モル、２．０当量）を温度２０℃に保持しながら３０分 かけて少しずつ加えた。ｆ１合物を１２〜１８時間撹拌し、半固体まで濃縮し、 塩化メチレンと水（各８０００１１）の間に分配した。冷却して温度を２５〜３ ０℃に保持しながら２５％水酸化ナトリウム溶ｉ１ｆ、　７００ｍ１でｐＩｌを ９５に調整した。相を分離し、水相を塩化メチレンで（３００ｍｌｘ３）洗浄し 、塩化メチレン相を合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍ１で洗 浄し、次に硫酸マグネシウムを用いて３０分間脱水した。硫酸マグネシウムをｉ 濾過により除去し、塩化メチレンが液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換えると黄 白色の粘着性物質（１７４ｇ　）が残留した。生成物を０〜５℃で１５時間祈し い酢酸エチルｌ　２０　ｍｌ中で再墾濁化し、濾過し、冷酢酸二千ルで洗浄し、 乾燥して標題の化合物１３３．２ｇ　（８６，ｉ％）を得た。

工 ｍ、ｐ、１２１−１２５℃。　Ｈ口Ｉｔ（ＣＤＣｌ２）　δ７．７０　Ｃｄｄ、 　ＩＨ，Ｉ＝ｌＨｘ、　２Ｈ＋）　。

７、２５　（ｍ、　２）１１　、　７、ＯＮｍ、ｌ［１１，６，９０（ｍ、３Ｈ ）、４．９５ｆｔ、ｌＨ）、４．４０ｆｄ。

２Ｍ、　Ｊ：６）　、　３．８５　（ｓ、　３Ｈ）。

Ｂ　３−１２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピリン撹拌機、温度計 、滴下ロート及び窒素導入口を備えた２２１！三つ口先底フラスコに、テトラヒ ドロフラン３，８４１、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ） クロリド９１６ｇ（０１７モル）及び２−クロロ−３−（２−メトキンベンジル アミノ）ピリジン９６ｇ　（ＯＪ９モル）を加えた。橙色のスラリーを２５℃で 約３０分間撹拌した。フェニルマグネシウムプロミド（エーテル中３Ｍ、２３１ ．６ｍｌ、　１１．６９モル）を４時間かけて加え、得られた黒色のスラリーを ２５℃で２２時間撹拌した。この間、反応を薄層クロマトグラフィーアッセイで 観察し、更に、フェニルマグネシウムプロミド溶液を全部で８６ｍ１　（０，２ ６モル）系に加えた。

反応混合物を１０℃に冷却し、２０％ＨＣ１水溶液３．８４１で３０分かけて反 応を終了させた。酢酸エチル（３，８４１）を加え、反応混合物を更に１０分撹 拌した。層を分離し、有機層を２５％ＨＣＩ水溶液４１で洗浄した。水性層のｐ ｉ（を５０％水酸化ナトリウム水溶液１，６１で０．９８から１１．６に調整し た。ケイ藻土（セライト（登録商標））（１ｋｇ）及び酢酸エチル７１を加えた 。混合物を１５分間撹拌し、ケイ藻土（セライト（登録商標））を濾過し、ケ− キを酢酸エチル約１１で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル２１で２回 洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤をが過によって除 去し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ｆ液を容量が約２１になるまで真空濃縮し た。この溶液を２０〜２５℃でシリカゲル５１０　ｇで３０分間処理し、濾過し 、シリカゲルを酢酸エチル２１で２回洗浄した。１戸液を真空濃縮して黄色のス ラリーとし、イソプロパツール１１で置き換え、最終容積を約２７５ｍ１にする 。スラリーを０〜５℃で３０分間粒状化し、濾過し、冷イソプロパツールで洗浄 し、乾燥し、組物質（ｆｌ、ｐ、＋２２〜１２５℃）　８３．８ｇ　（７４，８ ％）を得た。この物質の１部（４８，３ｇ）をクロマトグラフィーで精製し、標 題の化合物３８６ｇを黄色固体として得た。ＬＬ　４２４〜１２８℃。この化合 物のスペクトルのデータは実施例３の段階１で報告するデータと３−（２−メト キンベンジルアミン）−２−フェニルピリジン（３４，５ｇ、１１１９モル）を ２１パールボトル中の酢酸０．Ｂｌに溶解した。この溶液に酸化プラチナ　７． ３　ｇ　（ｏ、　ｏ：＋２モル）を加え、その後触媒を含む容器を酢酸０．２Ａ でゆすぎ、ゆすぎ液をびんに加えた。混合物をバール装置に置き、９５時間水素 化した（２０〜５０ｐ、＋、ｉ、　Ｈ２）。更に酸化プラチナｔ３．６ｇ、０． ０１６モル）を加え、同一の圧力範囲で更に１３時間反応物を水素化した。酸化 プラチナ（０，００４モル）を更に１ｇ加え、混合物を２時間水素化した。反応 混合物を２Ｂエタノール　０．４１で希釈し、ケイ藻土（セライト（登録商標） ）を通して濾過し、真空濃縮して油状物を得た。油状物をメチレンクロリド　０ ．６１に溶解し、ＩＮＮ　ａ　ＯＨＯ，８１を加えて９＋１を１０にした。層を 分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した（　Ｑ２Ａ　Ｘ　２）。有機層を合わ せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物とした。油状物を２Ｂ工タノール ４０ｍ１に溶解し、ＨＣ１飽和２Ｂエタノール６０ｍ１を加えた。白色固体が沈 殿し、スラリーを０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。固体をが過により単離し 、４５℃で１２〜１８時間乾燥してノスーピベリジンＨＣＩ塩３０．６ｇ　（６ ９，６％）を得たｏＬｐ２２３−８２６℃。　’ＩＩ　！ｉＭＲ（ＤＭＳＯ）　 δ１．８−１．８５　（ｄ、　ＩＩＩ　、　２．１−２．４　（ｍ。

３Ｈ）　、３．１８（１１，ｉ［ｌ）　、３．４−３．６（ｍ、５旧　、３．７ （ｉ、３旧　、３８−３．９！ｄ、ｌＨ）　、４．０５（＋、ＩＨ）、６．９− ７．Ｏｆｍ、２１’ｌ）　、７Ｊ−７，４（ｍ、２Ｈ）　。

７、４５−７．５５（ｍ、　３Ｈｉ　、７．７５　ｆｄ、　２ｔｌ）。

実施例２ ぐ＋）−シス−３−１″２−メトキノペッツルアミノ）−２−フェニルピペリジ ン塩酸塩 丸底フラスコに（ニ）−ノスー　３−（２−メトキノペッツルアミノ）−２−フ ェニルピペリジン７６ｇ及びメタノール３０ｍ１を入れた。この溶液に（Ｒ）− （−）−マンデル酸３．１ｇｆ１００モル％）のメタノール３０ｍ１液を加えた 。混合物をロータリー二ノくポレータで濃縮し、残分を、エーテル約２００　ｍ ｌで粉砕した。得られた白色固体（１０，４ｇ）を吸引が過して収集した。この 固体の１部（４ｇ）をイソプロピルアルコール３８４　ｍｌから再結晶した。撹 拌した混合物を一晩室温に冷却し、得られた固体を吸引１濾過で収集し、エーテ ルｌ　Ｇ　Ｏｍｌでゆすいで白色固体２．０ｇを得た、口α］Ｄ＝、−６，６（ メタノール、Ｃ＝０．４８）。この固体の１部（１，９ｇ　）をインプロパツー ル４００ｍ１から再結晶し、撹拌した混合物を室温に１晩冷却した。得られた固 体を吸引γ濾過して収集し、エーテル８０　ｍｌでゆすぎ、白色固体１．６　ｇ を得た。

Ｃαコ、＝＋７．４（メタノール、Ｃ＝　０．５０）。この物質の１部（１，５ ｇ　）をジクロロメタン　［５０ｍ１及びＬＭ水酸化ナトリウム水溶Ｍ　１５０ ｍ１の間に分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン５０ｍ１で抽出した。合 わせた有機画分を脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、ロータリーエバポレータ で濃縮して（↓）−ンスー　３−（２−メトキノペッツルアミノ）−２−フェニ ルピペリジン　ｌｏｇを透明な油状物として得た。この油状物をＣＨ２Ｃ１２５ ｍｌに溶解した。この溶液にＨＣＩ飽和エーテルを加えた。得られた混合物を濾 過して、均一な鏡像異性体（〒）−＞Ｍ−３−（２−メトキノペッツルアミノ） −２−フェニルピペリジン塩酸塩１２ｇを白色固体として得た。　［α］　Ｄ＝ ＋７９．５　（、メタノール、ｃ＝１、窒素雰囲気下、丸底フラスコに２−フェ ニル−３−アミノピリジン５０（１■（２９１１１１１Ｏ１）、メタノールｌ　 Ｑ　ｍｌ及び３Ａモレキユラ一シーブ１ｇを入れた。この系のｐ［ＩをＨＣｌで 飽和されたメタノールを用いて、約４，５に調整し、シアノ水素化硼素ナトリウ ム　１９Ｇ＊　ｆ２．９ｍｍｏ　ｌ）　を加えた。系のｐｉｔを４．５に調整し 、　２−メトキンベンズアルデヒド４７４■（３，５ｍｍａｌｌ　を加え、混合 物を室温で１晩撹拌した。混合物をケイ藻土（セライト（登録商標））を通して 濾過し、ｌｙ５液を濃縮した。残分をＣＨ，Ｃ，ｌ。

及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配し、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃ ｌ２で３回抽出した。合わせた有機画分を脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、 ロータリーエバポレータで濃縮した。

粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３−１２−メトキンベ ンジルアミノ）−２−フェニルピリジン　４７５■を得た。１１．ｐ、１．２８ −１２９℃。　Ｈ口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ７．６０　！ｄ、　１８．　Ｉ＝６Ｈ ＋］、　７．５７ｆｄ、２Ｈ，Ｉ＝６Ｈ＋］、　７．４２ｆｔ、２Ｈ，Ｉ＝６Ｈ ＋）、　７．４２１．２ｔ１．Ｉ＝６Ｈ＋）、　７．３２（＋ａ、ＩＨ）、　７ ．１９：ｍ、　２ｆｌ）　、　７．００（ｍ、ｌＨ）、　６．９２！ｄ、ｌＨ， ］＝７Ｈ＋）　、　６．８３１凱、２Ｈ）、４．２６（ｄ、２ｆ１．］＝６Ｈ＋ ）　、　３．．７５！＋、３Ｈ）。買置スペクトルｏ／＋２９０（ｐｉｒｅｎｉ 　ｏ　Ｃ，９Ｈ１ｓＮｑ　Ｏ・１．８５Ｈｃｌとしての計算値　Ｃ６３了６　； 　Ｈ５，５ａ；　Ｎ？　８３゜実測値　Ｃ６３，６３；Ｈ５，３８；　Ｎ　７５ ０゜ ２．３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピリジン（２５■）を 酢酸３　ｍｌに溶解した。この溶液に酸化プラチナ３■を加え、混合物をパール 装置（３５〜４Ｑ１１ｔ、ｉ、　Ｈ）に約２５時問直いた。この間、この系に触 媒２５■ずつを更に３回加えた。この混合物をエタノールで良くゆすいだケイ藻 土（セライト（登録商標））を通してγ濾過し、濾液をロータリー二ノくポレー タで濃縮した。残分をＣＨ，Ｃｉ２と重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間に分配し 、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機の両分を脱水 しくＮａ２Ｓ０４）、濃縮して極少量の　１−（２−メトキンベンジルアミノ） −２−フェニルピリジン及び極少量の２−フェニル置換基がシクロヘキシル基に 還元された物質を含有する標題の化合物１５■を得た。この方法で調製した物質 は実施例１Ｃの標題の化合物の遊離塩基とスペクトルの性質が同一であった。

２２１３つ口丸底フラスコに撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた。塩化メチ レン（５，８，、ｌ　）及び（＝）−ンスー　３−（２−メトキンベンジルアミ ノ）−２−フェニルビペリジン塩酸塩Ｂ５５ｇ　（Ｉｔ、　３２６モル）を加え 、混合物を２０〜２５℃で１５分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム（２１ＩＮ ）を３０分間か番すて加え、更に３０分反応混合物を撹拌し、ｐＲを１２２５に した。層を分離し、水性層を塩化メチレン２１で２回洗浄し、有機層を合わせて 水４１で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム　１５０　ｇで３０分間脱水し、脱 水剤をｉＴｘ過により除去し、塩化メチレンで洗浄した。溶液を常圧で濃縮し、 イソプロパツール１１で置換して油状物約９０ｇ　（９３Ｊ％）を得た。油状の 遊離塩基をイソプロパツール１２．６１に溶解し、（Ｒ）−（−）−マンデル酸 ４７１ｇ＋Ｏ３＋Ｏモル）を加え撹拌により淡黄色溶液を得た。溶液を加熱還流 させ、容積５．５ｆまで濃縮して白色のスラリーを得た。スラリーを８０℃に加 熱し、次にゆっくり冷却し、１２〜１３時間かけて粒状化した。反応混合物を７ 濾過し、白色固体をイソプロピルエーテルｌ　Ｏ［１ｍｌで洗浄し、５０℃で３ 時間真空乾燥した。単離したマンデル酸塩は５７．４ｇ　（８４ｊ％）であり、 融点は　１８０−１８７℃であった。ｉ／ｌｉ液を１１まで真空濃縮し、得られ た固体ｆＯ，６ｇ　）を濾過により単離した。第１及び第２の単離物の比旋光度 はそれぞれ−５６３（メタノール、　Ｃ＝０．６４）及び−５，６５（メタノー ル、Ｃ＝０．７６）であった。

１２１３つ口丸底フラスコに撹拌機、凝縮器及び温度計を備えた。濾過したイソ プロパツール（５，６１）及びマンデル酸塩５８ｇを加え、混合物を３０分間還 流（約８０℃）加熱した。反応混合物をゆっくり冷却すると、５０℃で固体が沈 殿し始めた。５時間撹拌後、温度は２０〜２５℃であった。次に固体を濾過によ り単離し、イソプロパツール及びイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を５０ ℃で１２〜１８時間真空乾燥し、物質５４７ｇを得た。この物質の比旋光度は− ６８２（メタノール、Ｃ＝０．６０）であった。単離した物！（５２，７ｇ）は 同様の方法を用いて再び再結晶した。

乾燥固体５０ｇを単離し、比旋光度は−６７（メタノール、Ｃ＝ＯＴ８〕　であ った。

［２１３つ口丸底フラスコに撹拌機を備えた。その系にメチレンクロリド４９１ １マンデル酸塩４９．３ｇ、ＩＮ水性水酸化ナトリウム４．９１を加え、混合物 を２０〜２５℃で１５分間撹拌した。層を分離し、水性層をメチレンクロリド７ ５０　ｍｌで２回洗浄した。

これらの抽出物を有機層と合わせ、水２１で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム で脱水し、常圧で濃縮し、２Ｂエタノールで置き換えて油状物とした。２Ｂ工タ ノール２２０ｍ１をＨＣｌガス３２ｇで処理し、得られた溶液１５０　ｍｌを２ Ｂ工タノール２２０ｍ１に溶解した油状物に加えた。白色固体が沈殿し、スラリ ーを２０〜２５℃で１時間、０〜５℃で２時間撹拌した。Ｉ過により固体を単離 し、２Ｂエタノールで洗浄し、４５〜５０℃で１２〜１８時間乾熾して物質３９ ４ｇを得た。この物質の比旋光度は÷７９．６３　（メタノール、Ｃ＝０．７０ ）であり、融点は２６７〜２６８℃であった。鏡像異性体の分割収率は６２９％ であった。

シス−３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン（８５ｇ ）のＲ−マンデル酸分割による母液をメチレンクロリド　１．５１及びＩＮ水酸 化ナトリウム水溶１１ｔｌ、５１の間に分配した。層を分離し、水性層をメチレ ンクロリド０５ｉで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し 、γ濾過し、硫酸マグネシウムケーキを塩化メチレンで洗浄した。

ろ液を常圧濃縮して油状物とし、次に真空にして油状物５０ｇを得た。この物質 をキルン０．５１及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水で湿らせた）５０ｇと合わせ、 還流（１０６℃）加熱した。反応混合物を３５時間還流加熱し、２０〜２５℃に 冷却し、ケイ藻土（セライト（登録商標））を通して濾過し、ケーキをキンレノ で洗浄し、が液を真空濃縮して油状物３９６ｇを得た。薄層クロマトグラフィー は油状物が２つの主要な成分を含んでいることを示し、油状物のその１つの成分 が所望の生成物のものと同じＲ，（溶質の移動した距離を移動相の移動した距離 で割ったもの）であることを示した。次にすべての成分をクロマトグラフィーで 精製して所望の物質（６３〜２０Ｇミクロンンリカゲル４Ｈｇ　、溶離剤：ヘキ サン３部／酢酸エチル１部）を単離した。溶離剤を各々０．５１の画分にし、所 望の物質を国分５〜９に集めた。合わせた国分を真空濃縮して黄色固体（６，５ ｇ　）を得た。この物質を冷イソプロパツール２５ｍ１で再びどろどろにし、濾 過し、冷イソプロパツールで洗浄し、乾燥して所望の物質４．５ｇを得た。ｍ、 ｐ１２３〜［２７℃。この物質は実施例３、パート１の標題の化合物と同一のス ペクトルの性質を有していた。

窒素雰囲気下、圧力を一定に保つ滴下ロート及び温度計を備えた３つ口丸底フラ スコに、３−アミノ−２−クロロピリジン１２、２ｇ　（９４，９ｍｍｏｌ）及 びＴ　ＨＦ　１．　ｔＪ５１を入れた。この系に［１，２−ビス−（ジフェニル ホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）クロリド２５．０ｇ　（４７，３ｍｍｏ ｌ）を加え、橙色のスラリーを室温で０５時間撹拌した。この系に３Ｍフェニル マグネシウムプロミドのエーテル液４０ｍ１　（１２０ｍｎａｌ）を滴下しく反 応混合物の温度は３５℃に上昇した）、混合物を２日間撹拌した。この間、更に ３Ｍフェニルマグネシウムプロミド！！００ｍ１）をこの系に加えた。

反応′ａ合物を水浴中で冷却、ＩＭ水性ＨＣＩ　３００ｍ１をこの系に加え、層 を分離し、有機層をＩＭ水性ＨＣ４で抽出した。

ＨＣ１抽出物を酢酸エチルで３回に分けて洗浄し、固体のＮａＯＨで塩基性にし た。塩基性溶液を酢酸エチル及びセライト（登録商標）と共に　０５時間撹拌し た。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルでゆすぎ、ろ液層を分離した。水層を酢 酸エチルで抽出し、酢酸エチル画分を塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）し、 濃縮しくロータリーエバポレータ）、茶色の油状物１１４ｇを得た。粗物質を溶 離剤として４１ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物７７ｇ（収率４８％）を固体と して得た；　Ｉｌ、　ｉｔ、　５９−６２℃、［文献値　６２〜６４℃　Ｃ！ｎ ］、Ｃｂ＋ｍ、３８２１５２　！１９６０）コ”１ｌＨ１ＯＮ２　としての計算 値Ｃ７７，６２；　Ｈ５，９２；　Ｎｉ２．４６゜実測値・Ｃ７７，３０；　Ｈ ５，９９：撹拌機、温度計、滴下ロート及び窒素導入口を備えた２２１３つ口丸 底フラスコに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６．３ｔｔ。

ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド　１０３ｇ（０，ｉ 、６モル）及び２−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）ピリノン　１ ５７ｇ　（０，６３モル）を仕込んだ。橙色のスラリーを２５℃で３０分間撹拌 した。フェニルマグネシウムプロミド５５５ｍ１（１，７モル）全部を４５時間 かけて添加し、生じた黒色スラリーを２５℃で１７５時間撹拌した。反応混合物 を１８℃に冷却し、酢酸１９０　ｍｌを４５分かけてゆっくり仕込んだ。反応混 合物を８℃に冷却し、この温度で２５時間粒状化した。薄黒いスラリーを１濾過 し、湿った物質を乾燥して粗生成物１８２ｇ　（１００％）を得た。

粗３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピリジン（１８２ｇ）を トルエン　２７１及び水２．７Ａ’の間に分配した。媒体の９１１は　２Ｉであ り、２５％Ｎ　ａ　ＯＨ６０ｍｌで９１１１２．０に調整した。

２相混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ケーキをトルエンで洗浄し た。層を分離し、水性層をトルエン　９１０ｍ１で洗浄し、有機層を合わせ、水 １１で逆洗した。トルエン層をＫＢＢ　Ｄａｒｃｏ　（登録商標）及び硫酸マグ ネシウム各２５ｇで３０分間処理し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ケ ーキをトルエンで洗浄した。濾液を容量〜２００ｍ１まで真空濃縮し、次にイソ プロパツール２００ｍ１で置き換えた。２０〜２５℃で１２〜１８時間撹拌後、 黄色のスラリーを５℃に冷却し、３０分間粒状化し、濾過し、冷イソプロパツー ルで洗浄し、空気乾燥して３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル ピリジン９２ｇを得た＝１１．９１２６〜１２９℃。すべての反応及び精製で収 率は５０３％であった。得られた物質は実施例３段階１で報告したのと同一のス ペクトルの性質を示した。

実施例８ （２Ｓ、３Ｓ）−３−＋２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ ンのＲ−マンデル酸塩 ２、５１バールボトルに５％Ｐｔ／Ｃ７５ｇ　、１．５Ｍメタノール性塩化水素 ６２５ｍ１及び３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピリジン２ ５ｇ　＜ｖ、ｈモルフの　１．５Ｍメタノール性塩化水素６２５ｍ１溶液を仕込 んだ。この系を窒素で３回パージし、水素雰囲気（３０〜５Ｑｐ＋ｉ　）に６５ 時間装いた。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ケーキをメタ ノール／水６０［１ｍｌで洗浄し、溶液として２０〜２５℃で１２〜Ｌ６時間保 持した。溶液を　３００ｍ１に真空濃縮し、塩化メチレン　７５０　ｍｌに加え た。２５％Ｎ　ａ　ＯＨ２００ｍ１で混合物のｐＨを１０に調整した。層を分離 し、水性層を塩化メチレン２５０ｍ１で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシ ウムで３０分間脱水した。脱水剤を炉別した後、塩化メチレンが液を常圧で濃縮 して油状物を得、イソプロパツールで置換した。油状物をイソプロパツール７１ ８ｍ１に溶解し、Ｒ−マンデル酸９．５ｇ　（０，Ｈモル）を仕込み、２０〜２ ５℃で１２〜１８時間撹拌した。濾過により白色固体を単離し、乾燥してマンデ ル酸塩８．８ｇ　（４５，５％）を得た。この物質の比旋光度は［α］、＝１． ９３’　（ＣＨＯＨ，Ｃ＝０．７６）　テアツタ。粗巻１ｆ（８，６ｇ）ヲ再結 晶で精製した。イソプロパツール６５４ｍ１と合わせた後、混合物を還流加熱し 、２０〜２５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌し、濾過し、４０℃で１２〜１ ８時間乾燥して、再結晶物ｉ７．７ｇ（８９５％）を得た。比旋光度は↓５．５ ０’　（Ｃ＝０．７．　メタノール）であった。’　ＩＩＮＭＲｆＤＭｓＯ／Ｃ Ｄ　ＯＤ）　δ１．５−１．７５４ｉ、　２ｉｆ）　。

ｉ、９−２．１（ｍ、２Ｈ）　、２．８５（＋、Ｉｔｌ）、２．９５ｆｔ、ＩＨ ）、３．２Ｎ＋、ｌＨ，３，３（ｄ、１）ｌ）、３．４ｆｔ、３Ｈ）　、　３． ５５［ｄ、ｌ［ｌ）、４．１５ｆｘ、４１（）、４．３ｆ＋川旧。

４．５５（ｓ、ＩＨ）　、　６．１．−６．９（３，２ｔｔ）　、　７．０−７ ．１（ｄ、ｌＨ）　、　７．１５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、　了　３−７．　５ （ｍ、７ｔｌ）　。

実施例１段階Ａの２−メトキンベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−メトキン ベンズアルデヒドに置き換え、実施例１の方法によって標題の化合物を製造した 。ｍ、ｐ、２７２−２７’４℃（ＨＣｌ塩）。　１１８ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ １．３４−２．０４　（ｍ、　４Ｈ）　、　２．６８−２、８２　ｆｌ、　２Ｈ １、３，１２−３，２Ｎ−，１８）　、　３．２２（ｄ、ｌｌ（，１＝１２）　 、　３．４ｆＮｄ。

１８、１＝１２）、３．　Ｈｔｉ、　３８）、　３．８５ｆｄ、　ＩＨ，Ｉ・４ ）、　６．６０−６．７６　［ｃ、　３Ｈ）　。

７、１０−７．３２ｆｍ、　５Ｈ）　。ＣＩ９８２３Ｆ　Ｎ　２０としてのＨＲ ＭＳ計算値３１４、１７９１゜実測値３１４．１７７３゜Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２０ ・　２ＨＣ１・１．１Ｈ２０としての計算値・Ｃ５６，０５；　Ｈ８，７３：　 Ｈ６，８Ｂ。実測値：　Ｃ５５，９６、Ｈ６，４８，Ｈ６，７＋。

実施例１の段階Ａの２−メトキシベンズアルデヒドを２．５−ジメトキシベンズ アルデヒドに置き換え、実施例１の方法によって標題の化合物を製造した。ｍ、 ｐ、　２５２−２５４℃（ＨＣＮ塩）。

［Ｈ口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δＬ、２８−１．４０（Ｏｌ、ｌＨ）　、１．４８− １．９２（ｍ、２Ｈ）　。

２、０２−２．１４（ｍ、　ＩＨ）　、　２．６６−２．８０（ｍ、　２８）　 、３．１４−３．２４（ｉ、　ＩＨＩ　。

３、３２　（ｄ、　ＬＨ，１：１８１　、３．３８　（ｓ、　３１（）　、　３ ．５６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ・ＩＩＩ）　、　３．６６（ｌ。

３＋１）　、３．８．Ｈｄ、Ｉｌｌ、ノ＝３Ｌ　６ｉ８−６．６２　（ｍ、３Ｈ ）、７．１０−７．２６（＋ａ、５Ｈ）　。

Ｃ２ｏＨ２６Ｎ２０２としてのＨＲＭＳ計算値：　３２６．　ｆ９９５゜実測値 ３２６、　＋９５９゜ＣＨＮ　０　・　２ＨＣｉ　−ＧＪＨ２０としての計算値 ・Ｃ５９ｊ４　；　Ｈ７，Ｉ２；　Ｈ６，９２゜実測値：Ｃ５９，３３；Ｈ６， ９６，Ｈ６，７６゜ ２−メトキシベンズアルデヒドを２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドに 置き換えて、実施例３の方法によって標題の化合物を製造した。国ｐ、２４５− ２４７℃（ＨＣＮ塩）。’ＩＩ　ＮＭＩＩ（Ｃ［ｌＣ１３１δ１．３Ｇ−ｉ、　 ４２　（匡、　ＩＨＩ　、　１．４８−１．９８　（ｉ、　２Ｈ）　、　２．０ ４−２、１Ｈｍ、　１．２．１８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．６８−２．７０（ｍ 、　２８）　、　３．１８−３．３０（ｍ。

１旧　、３．３Ｎｄ、ＩＨ，］：１２）　、３．４０ｆｓ、３［１１，３，５８ （ｄ、ＩＨ，１１２）　。

３．８５（ｄ、１１（、Ｉ＝３）、　６．５３（ｄ、ＩＨ，Ｉ＝８１．６．７１ （ｄ、１１１．Ｉ＝２）、　６．８８ｆｄｄ。

ＩＨ，Ｉ＝４．１Ｏ）、　７．１４−７．２６［ｍ、５Ｈ）　、　Ｃ２ｏＨ２， Ｎ２０としてのＨＲＭＳ計算値＋　３１０．２０４１．実測値：　３１０．２０ ２４゜Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２０・　２ＨＣｔ、−１，２Ｈ２０としての計算値：　Ｃ ５９ｊｌ　、Ｈｌ、５６゜Ｎ　６．９２゜実測値：　Ｃ５９，３１；　Ｈ７，４ Ｑ；　Ｈ６，Ｈ０実施例１２ ノスー　３−１３−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン ２−メトキンベンズアルデヒドを　３−メトキンベンズアルデヒドに置き換え、 実施例３の方法によって標題の化合物を製造しま た。ｍ、ｐ、２＋３−２４６℃（ＨＣＮ塩）。　Ｈ口Ｒ１Ｃ０Ｃ＋、　＋　６１ ３２−１１２ｆ１１．ｌＨ）、１．１８−１．９０（ｍ、Ｈｔｌ　、１９６−２ ．０１ｆ＋、！Ｈ）　、２．６ａ−２、７８ｌｘ、　ｌ旧、２．８５（ｄ、［Ｈ ，Ｉ＝４ｉ、３．１６−３．２５（コ、ｉＨ）　、３．２：１．’ｄ、ｉｌｌ。

１：１２）　、　３．４６ｆｄ、ｌＨ，Ｉ：１２１　、　３．６８ｉ１．３［１ ）、　３．８ＮＯ，ｉＨ，１＝３７゜６．５０−６．ｉ８：ｚ、：Ｈ）　、６． ６２−６．６８！ｍ川ｏ＋　、　７．０≦Ｉｔ、　１１　：：ａ）、７．１６− ７、３８！ｚ、　５１１）　ＯＣ、Ｈ、Ｎ　２０としての８　？、　Ｍ　Ｓ計算 値　！９ｂ、　！８８５゜実測値　２９６．　ｔｓ７３゜Ｃ１９Ｈ、Ｎ　２０・ 　２ＨＣ７！　・　３．３Ｈ７０としテノ計算値　Ｃ’＋Ｑ、　８９　：　Ｈ６ ，７５：　Ｎ　７．４ａ。実測値　Ｃ６０憂。

Ｒ５，８（：Ｎ７．２７゜ 要　約 本発明は、式 （式中、Ｒ１及びＲ“は本分中の定義と同一である）で表わされる置換ピペリジ ン及び関連化合物の製造法及び分割法及びこのような方法で使用される新規な中 間体に関する。

国際調査報告 １１−１１１−１１１１−ｊｌＡＩＤ＋Ｉｎ１−ＮｌｐＣＴ／１ｌ（Ｑｉ）ｎつ ”−Ａｓｌ１＋１１　…ｌ　’１１１’　ｊ　ｌ　Ａ　Ｉ　ｅ　’ｌ１１ｍ　Ｉ Ｉ□　ｐ　ＣＴ　／　ｕ　ｓ９　］　／　０２ｓ　４　＋国際調査報告

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニル 及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノリ ルから選択されるヘテロアリール；又は３〜７個の炭素原子を有するシクロアル キルであり、該炭素原子の１つは、任意に窒素、酸素又は硫黄で置き換えられて いても良く、該アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１個又はそ れ以上の置換基で置換されていても良く、そして該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ ルは任意に１又は２個の置換基で置換されていても良く、該置換基は独立してハ ロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ 、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され 、該アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は任意に適切な保 護基で保護されていても良い；またＲ２はクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、 （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチ ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいチエニル、ベン ズヒドリル、ナフチル又はフェニルである） で表わされる化合物の製造方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は上記の定義と同一で ある）で表わされる化合物を、（ｉ）Ｒ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱離基である）で表わされる化合物と反 応させ、次に得られたアミドを還元剤で処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ（Ｒ １は上記の定義と同一である）で表わされる化合物を還元剤の存在下で反応させ るか、又は（ｉｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱 離基である）で表わされる化合物と反応させて、式▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同一である）で表わされる 化合物を製造し、次に（ｂ）式ＩＩの上記化合物を還元することからなる方法。
2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニ ル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノ リルから選択されるヘテロアリール；又は３〜７個の炭素原子を有するシクロア ルキルであり、該炭素原子の１つは任意に窒素、酸素又は硫黄で置き換えられて いてもよく；該アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１個又はそ れ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキ ルは任意に１又は２個の置換基で置換されていても良く、該置換基は独立してハ ロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ 、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、該アミ ノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は任意に適切な保護基で保 護されていても良い；またＲ２は任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（ Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチル から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいチエニル、ベンズ ヒドリル、ナフチル又はフェニルである）で表わされる化合物の製造法であって 、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ 、ブロモ又はヨードであ る）で表わされる化合物を（ｉ）式Ｒ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（ Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱離基である）で表わされる化合物と反応 させ、得られたアミドを還元剤で処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ（Ｒ１は上 記の定義と同一である）で表わされる化合物を還元剤の存在下で反応させるか、 又は（ｉｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱離基で ある）で表わされる化合物と反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＱは上記の定義と同一である）で表わされる化合物 を生成し、次に該式ＩＩＩの化合物を、（Ｒ２）−ハロゲン（Ｒ２は上記の定義 と同一であり、ハロゲンは塩素、ふっ素、臭素又はヨウ素を示す）と遷移金属触 媒の存在下で反応させるか、又は（Ｒ２）−含有有機金属化合物（Ｒ２は上記の 定義と同一である）と反応させることからなる方法。
3. ３．（Ｒ２）−含有有機金属化合物が（Ｒ２）−マグネシウムブロミド又は（Ｒ ２）−リチウムである請求項２に記載の方法。
4. ４．請求項２で生成した式ＩＩの化合物を還元して式▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニル及びナフチルから選択され るアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロア リール、又は炭素原子の１つが任意に窒素、酸素又は硫黄で置き換えられていて も良い３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該アリール基及びヘ テロアリール基のそれぞれは、任意に１又はそれ以上の置換基で置換されていて も良く、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは任意に１又は２個の置換基で置換さ れていても良く、該置換基は独立してハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリアルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロ キシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲ 数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルから選択され、該アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ 基の窒素原子は任意に適切な保護基で保護されていても良く、またＲ２は、クロ ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ア ルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で任 意に置換されてもよいチエニル、ベンズヒドリル、ナフチル又はフェニルである ） で表される化合物を製造する方法。
5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニル 及びナフチルから選択されるアリール、チエニル、フリル、ピリジル及びキノリ ルから選択されるヘテロアリール、又は炭素原子の１つが任意に窒素、酸素又は 硫黄で置き換えられていても良い３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルで あり、該アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１又はそれ以上の置 換基で置換されていても良く、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは任意に１又は ２個の置換基で置換されていても良く、該置換基は独立してハロ、ニトロ、（Ｃ １〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、ア ミノ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６） ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、該アミノ基及び（Ｃ１〜 Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適切な保護基で任意に保護されていても良 く、またＲ２はクロロ、ブロそ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される １〜３個の置換基で任意に置換されてもよいチエニル、ベンズヒドリル、ナフチ ル又はフェニルである）で表わされる化合物の製造方法であって、式▲数式、化 学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｑ は水素、クロロ、フルホロ、ブロモ又はヨードである） を有する化合物を、（Ｒ２）−ハロゲン（Ｒ２は上記の定義と同一であり、ハロ ゲンは塩素、臭素、ふっ素又はヨウ素を示す）と遷移金属触媒の存在下で反応さ せるか、又は（Ｒ２）−含有有機金属化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義 と同一である）で表わされる化合物を生成し、次にこのようにして生成した式Ｉ Ｉの化合物を還元することからなる方法。
6. ６．Ｒ２−含有有機金属化合物が（Ｒ２）−マグネシウムブロミド又は（Ｒ２） −リチウムである請求項５に記載の方法。
7. ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ 、ブロモ又はヨードである） で表わされる化合物を、（ｉ）式Ｒ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（Ｒ １は請求項５における定義と同一であり、Ｘは脱離基である）の化合物と反応さ せ、次いで生成したアミドを還元剤で処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ（Ｒ１ は上記の定義と同一である）で表わされる化合物と還元剤の存在下で反応させる か、又は（ｉｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱離 基である）で表わされる化合物と反応させることによって得られた式ＩＩＩの化 合物である請求項５に記載の方法。
8. ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はインダニル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；チ エニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロアリール、又は炭 素原子の１つが窒素、酸素又は硫黄で任意に置き換えられていても良い３〜７個 の炭素原子を有するシクロアルキルであり；該アリール基及びヘテロアリール基 のそれぞれは任意に１又はそれ以上の置換基で置換されていても良く、該（Ｃ３ 〜Ｃ７）シクロアルキルは１又は２個の置換基で置換されていても良く、該置換 基は独立してハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アル コキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６） アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があ ります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選 択され、該アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は任意に適切 な保護基で保護されていても良く；ＺはＲ２又はＱであり； Ｒ２は独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される１〜３個 の置換基で任意に置換されてもよいチエニル、ベンズヒドリル、ナフチル又はフ ェニルであり、 Ｑは水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである）で表わされる化合物。
9. ９．Ｚがクロロ又はフェニルであり、Ｒ１が１又はそれ以上のアルコキシ、アル キル又はハロで任意に置換されたフェニルである請求項８に記載の化合物。
10. １０．シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンの ラセミ混合物を適切な反応不活性有機溶媒中で（Ｒ）−（−）−マンデル酸と反 応させ、濾過によって溶媒を除去し、得られた塩を塩基で処理することからなる （＋）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン の製造方法。
11. １１．反応不活性溶媒がイソプロパノールである請求項１０に記載の方法。
12. １２．塩基が水酸化ナトリウムである請求項１０に記載の方法。
13. １３．式ＩＶの化合物を還元剤の存在下式Ｒ１ＣＨＯ（Ｒ１は請求項１における 定義と同一である）で表わされる化合物と反応させる請求項１に記載の方法。
14. １４．還元剤がトリアセトキシ水素化硼素ナトリウムである請求項１３に記載の 方法。
15. １５．還元剤がシアノ水素化硼素ナトリウムである請求項１３に記載の方法。
16. １６．反応を低級アルコール溶媒中、約−６０℃〜約５０℃の温度で実施する請 求項１３に記載の方法。
17. １７．反応を酢酸中、約−６０℃〜約５０℃の温度で実施する請求項１３の方法 。
18. １８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニル 及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノリ ルから選択されるヘテロアリール；又は炭素原子の１つが任意に窒素、酸素又は 硫黄で置き換えられていても良い３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルで あり；該アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１又はそれ以上の 置換基で置換されていても良く、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは任意に１又 は２個の置換基で置換されていても良く、該置換基は独立してハロ、ニトロ、（ Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、 アミノ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６ ）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、該アミノ基及び（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は任意に適切な保護基で保護されていても 良く；Ｒ２はクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、 （Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１ 〜３個の置換基で置換されてもよいチエニル、ベンズヒドリル、ナフチル又はフ ェニルである）で表わされる化合物の製造方法であって、▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２は上記の定義と同一である）で表わされる化 合物を、Ｒ１ＣＨＯ（式中、Ｒ１は上記の定義と同一である）で表わされる化合 物と脱水剤の存在下、又は発生する水を共沸混合物として除去するようにした装 置を用いて反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同一である）で表わされるイミンを生成し 、次にイミンを水素を用いて還元して式Ｉの化合物を生成するか、又はイミンを 還元剤と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｒ１及びＲ２は上記の定義と同一 である）で表わされる化合物を生成し、次に、式ＩＩの化合物を還元剤と反応さ せて式Ｉの化合物を生成することからなる方法。
19. １９．式ＩＩの化合物を得るために使用される還元剤がトリアセトキシ水素化硼 素ナトリウムである請求項１８に記載の方法。
20. ２０．式ＩＩＩの化合物と（Ｒ２）−ハロゲン又は（Ｒ２）−含有有機金属化合 物との反応を、ニッケル触媒の存在下、約０℃〜約６０℃の温度で実施する請求 項５に記載の方法。
21. ２１．ニッケル触媒が（１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン）ニッ ケル（ＩＩ）クロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ク ロリドである請求項２０に記載の方法。
22. ２２．反応をテトラヒドロフラン中で実施する請求項２０に記載の方法。
23. ２３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ 、ブロモ又はヨードである） で表わされる化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１はインダニル、フェニ ル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノ リルから選択されるヘテロアリール；又は炭素原子の１つが任意に窒素、酸素又 は硫黄で置き換えられていても良い３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル であり；該アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に１又はそれ以上 の置換基で置換されていても良く、該（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは任意に１ 又は２個の置換基で置換されていても良く、該置換基はハロ、ニトロ、（Ｃ１〜 Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ 、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジア ルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、該アミノ基及び（Ｃ １〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適切な保護基で任意に保護されていて も良く、Ｒ２はクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル 、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される １〜３個の置換基で任意に置換されてもよいチエニル、ベンズヒドリル、ナフチ ル又はフェニルである）で表わされる化合物に転化する方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ１は上記の定義と同一であり、Ｘは脱離 基である）で表わされる化合物と反応させ次に得られたアミドを還元剤で処理す るか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ（Ｒ１は上記の定義と同一である）で表わされる化 合物を還元剤の存在下で反応させるか、又は（ｉｉｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ（Ｒ１は 上記の定義と同一であり、Ｘは脱離基である）で表わされる化合物と反応させて アミノ基に−ＣＨ２Ｒ１をを加え、また（ｂ）遷移金属触媒の存在下（Ｒ２）− ハロゲンと反応させるか、又は（Ｒ２）−含有有機金属化合物と反応させてＱを Ｒ２（Ｒ２は上記の定義と同一である）で置換するか、或は前記の反応工程（ａ ）及び（ｂ）を逆の順序で実施することからなる方法。
24. ２４．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ ペリジンのＲ−マンデル酸塩。
25. ２５．（Ｒ２）−マグネシウムブロミドがフェニルマグネシウムブロミドである 請求項３に記載の方法。
26. ２６．請求項１で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１及びＲ２が同一であるか 又は異なり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは塩素、ふつ素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル 及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基 で任意に置換されたフェニルで表わされる化合物である請求項１に記載の方法。
27. ２７．請求項１で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１が２−メトキシフェニル でＲ２がフェニルで表わされる化合物である請求項１に記載の方法。
28. ２８．請求項２で生成した式ＩＩの化合物が、式中のＲ１及びＲ２が同一又は異 なり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが塩素、ふっ素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で任 意に置換されたフェニルで表わされる化合物である請求項２に記載の方法。
29. ２９．請求項２で生成した式ＩＩの化合物が、式中のＲ１が２−メトキシフェニ ル及びＲ２がフェニルで表わされる化合物である請求項２に記載の方法。
30. ３０．請求項５で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１及びＲ２が同一又は異な り、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、塩素、ふっ素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（ Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で任意 に置換されたフェニルで表わされる化合物である請求項５に記載の方法。
31. ３１．請求項５で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１が２−メトキシフェニル 及びＲ２がフェニルで表わされる化合物である請求項５に記載の方法。
32. ３２．請求項１８で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１及びＲ２が同一又は異 なり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが塩素、ふっ素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（ Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１又はそれ以上の置換基で任意 に置換されたフェニルで表わされる化合物である請求項１８に記載の方法。
33. ３３．請求項１８で生成した式Ｉの化合物が、式中のＲ１が２−メトキシフェニ ル及びＲ２がフェニルで表わされる化合物である請求項１８に記載の方法。