NO180083B - Fremstilling av substituerte piperidiner - Google Patents

Fremstilling av substituerte piperidiner Download PDF

Info

Publication number
NO180083B
NO180083B NO924598A NO924598A NO180083B NO 180083 B NO180083 B NO 180083B NO 924598 A NO924598 A NO 924598A NO 924598 A NO924598 A NO 924598A NO 180083 B NO180083 B NO 180083B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
NO924598A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924598D0 (no
NO924598L (no
NO180083C (no
Inventor
Dennis M Godek
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO924598D0 publication Critical patent/NO924598D0/no
Publication of NO924598L publication Critical patent/NO924598L/no
Publication of NO180083B publication Critical patent/NO180083B/no
Publication of NO180083C publication Critical patent/NO180083C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Denne oppfinnelse angår nye fremgangsmåter for fremstilling og spaltning av substituerte piperidiner og beslektede forbindelser samt nye mellomprodukter som herunder benyttes.
Substituerte piperidiner og beslektede forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen, er substans P-reseptorantagonister og kan derfor benyttes ved behandling av sykdommer som medieres av et over-skudd av substans P.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører peptidenes tachykininfamilie, hvor sistnevnte navn skyldes deres raskt innsettende stimulerende virkning på glatt muskelvev. Mer spesifikt, er substans P et farmakologisk aktivt neuropeptid som produseres i pattedyr (opprinnelig isolert fra tarm) og har en karakteristisk aminosyresekvens som er vist av D.F. Veber et al. i US-patent 4.680.283. Den utstrakte medvirkning av substans P og andre tachykininer i patofysiologien av en lang rekke sykdommer, er grundig demonstrert på fagfeltet. Det har for eksempel vært vist at substans P inngår i overføringen av smerte eller migrene [se B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, s. 1009 (1982)] så vel som i forstyrrelser i sentralnerve-systemet, f.eks. angst og schizofreni, ved respiratoriske og inflammatoriske sykdommer, så som henholdsvis astma og reumatoid artritt, ved reumatiske sykdommer, så som fibrositt, og ved gastrointestinale forstyrrelser og sykdommer i GI-trakten, så som ulcerøs kolitt og Crohn's sykdom, etc. (se D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, s. 85-95).
De substituerte piperidiner og beslektede forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, er krevet beskyttet i PCT patentsøknad PCT/US 90/00116, av 4. januar 1990, som samtidig er overdratt til foreliggende søker.
Sammenfatning av oppfinnelsen ~~ Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvor R<1> er fenyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, hvor substituentene uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, (C^-C^g)alkyl, (<C>1<-C>10)alkoksy, trifluormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C^-Cg)alkylamino, (C^-Cg)dialkylamino, og (C1-Cg)alkyl, hvor nitrogen-atomene i nevnte amino- og (C^-Cg)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C1-C1Q)alkyl, (C1-C1Q)alkoksy og trifluormetyl, og hydrokloridsalter og enantiomerer derav, som består i reduksjon av en forbindelse med formel
hvor R 1 og R 2 er som ovenfor definert, og eventuelt omdannelse til et hydrokloridsalt og/eller enantiomerspaltning.
Spesielt omfatter fremgangsmåten at
(a) en forbindelse med formel
hvor R 2 er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel R<1>CHO, hvor R<1> er som definert ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, for å danne en forbindelse med formel
hvor R 1 og R 2 er som ovenfor definert; og
(b) forbindelsen med formel II reduseres.
Forbindelsene med formel I har chirale sentra og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomere former. Formel I vist ovenfor, innbefatter samtlige optiske isomerer av slike forbindelser, samt blandinger av disse.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av enantiomeren av en forbindelse med formel I som har den absolutte stereokjemi som ovenfor er vist for formel I, hvor R<1> er som definert ovenfor, som består i å omsette en racemisk blanding av en slik forbindelse med (R)-(-)mandelsyre i et egnet organisk reaksjons-inert opp-løsningsmiddel, fjerne oppløsningsmidlet ved filtrering og behandle det resulterende salt med en passende base.
.Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelser med formelen
hvor R 1 er som definert ovenfor og Z står for R 2 eller Q,
2
hvori R er som definert ovenfor, og Q er klor, fluor, brom eller jod; med det forbehold at når
Z er Q, da kan R<1> ikke være
a) usubstituert fenyl eller
b) fenyl substituert med halogen, nitro, cyano, hydroksyl,
(cx-C10) alkoksy eller ( C^ C^) alkyl.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjerna. Om intet annet er angitt i reaksjonsskjemaet og den påfølgende diskusjon, er
1 2
substltuentene R , R og Q i formel I, II, III, IV og V som definert ovenfor.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel I^CHO fco: å danne en forbindelse med formel II utføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, sink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -6 0°C til ca. 50°C. Passende reaksjons-inerte oppløsningsmidler for denne omsetning innbefatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran (THF). Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet eddiksyre og temperaturen ca. 25°C og reduksjonsmidlet natriumtriacetoksyborhydrid.
Reduksjon av pyridinet med formel II for å danne det tilsvarende piperidin med formel I, oppnås i alminnelighet ved å benytte enten natrium i alkohol, litiumaluminiumhydrid/- aluminiumtriklorid, elektrolytisk reduksjon eller hydrogen i nærvær av en metallkatalysator. Reduksjonen med natrium foretas i alminnelighet i en kokende alkohol, fortrinnsvis butanol, ved en temperatur fra ca. 20°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved ca. 12 0°C. Reduksjonen med litium-aluminiumhydrid/aluminiumtriklorid utføres vanligvis i eter, THF eller dimetoksyetan, fortrinnsvis i eter, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den elektrolytiske reduksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur, men temperaturer fra ca. 10°C til ca. 60°C er også anvendelige.
Hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator er den foretrukne reduksjonsmetode. Egnede hydrogenerings-katalysatorer innbefatter palladium, platina, nikkel og rhodium. Den foretrukne katalysator for hydrogenering er platina på kull. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 10°C til ca. 50°C, med ca. 50°C som den foretrukne. Hydrogeneringen utføres i alminnelighet ved et trykk fra ca. 1,5 til ca. 4 atm., fortrinnsvis ved ca. 3,0 atm.
Omsetningen av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel R^HO for å danne en forbindelse med formel III, utføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, sink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur "fra ca. -60°C til ca. 50°C. Egnede reaksjons-inerte oppløsningsmidler for denne reaksjonen innbefatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsningsmiddel er eddiksyre, og den foretrukne temperatur ca. 25°C. Natriumtriacetoksyborhydrid er det foretrukne reduksjonsmiddel.
Fremstillingen av forbindelser med formel II fra de tilsvarende forbindelser med formel III oppnås ved å omsette den passende forbindelse med formel III med (R )-halogen i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, eller med en (R <2>)-holdig organometallisk forbindelse. Bruk av overgangsmetall-katalysatoren kan eventuelt sløyfes ved omsetninger hvor det benyttes en R 2-holdig organometallisk forbindelse. Eksempler på egnede R 2 -holdige organiske forbindelser er (R 2)-magnesium-bromid og (R 2)-litium. Denne omsetning utføres typisk i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, i nærvær av en katalysator, så som nikkel, kobber eller palladium, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Eksempler på reaksjons-inerte oppløsningsmidler som kan benyttes, er THF, eter og toluen. Et foretrukket oppløsningsmiddel er THF og en foretrukket katalysator [1,2-bis(difenylfosfino)etan]nikkel-(II)-klorid.
Spaltningen av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I for å fremstille (+)-enantiomeren av en slik forbindelse, skjer i alminnelighet ved å benytte metanol, etanol eller isopropanol, fortrinnsvis isopropanol, som det organiske reaksjons-inerte oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres spaltningen ved å kombinere en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (R)-(-)-mandelsyre i isopropanol og omrøre blandingen for å danne et bunnfall av et optisk anriket mandelsyresalt. Det optisk anrikede bunnfall omkrystalliseres deretter to ganger fra isopropanol, hvoretter det omkrystalliserte bunnfall omdannes til den frie base av den optisk rene forbindelse med formel I ved å fordele den mellom diklormetan og en vandig base, så som natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller .ved-"å omrøre en alkoholisk oppløsning av saltet med et basisk ionebytter-resin. Den frie base, som oppløses i metylenkloridet, kan deretter omdannes til det tilsvarende hydrokloridsalt. Isolering av mandelatet kan foretas ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C foretrekkes.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ~og isoleres som hydrokloridsalter, omdannes igjen til den frie baseform og deretter spaltes som beskrevet ovenfor, ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Eksempler på denne fremgangsmåte er angitt i Eksempel 1C, 2 og 4. Som et alternativ kan forbindelser med formel I fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser med formel II, som beskrevet ovenfor, og spaltes direkte som beskrevet ovenfor, ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Eksempler på denne fremgangsmåte er gitt i Eksempel 8.
I de enkelte omsetninger som er omtalt eller illustrert ovenfor, er trykket ikke av avgjørende betydning ..om intet annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atm. til ca. 5,0 atm. er i alminnelighet akseptabelt, og normaltrykk, dvs. ca. 1 atm. er for enkelthets skyld å foretrekke.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene og forbindelsene i henhold til oppfinnelsen uten å begrense dens omfang.
Eksempel 1 Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
A. 2- klor- 3-( 2- metoksybenzylamino) pyridin
Til en 5 liter 3-halset rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk, termometer, dråpetrakt bg nitrogeninnløp ble det tilsatt 1,6 L eddiksyre og 80,0 g (0,62 mol) 3-amino-2-klor-pyridin. Blandingen ble omrørt i ca. 10 minutter ved 25°C for å oppnå oppløsning. Den resulterende oppløsning ble tilsatt 105,9 g (119,3 mol/0,78 mol/1,25 ekvivalenter) o-anisaldehyd (2-metoksybenzaldehyd), hvorpå det etter omrøring i 10 minutter ved 25°C ble oppnådd en gul oppløsning. I løpet av en 3 0 minutters periode ble det porsjonsvis tilsatt.263,7 g
(1,24 mol, 2,0 ekvivalenter) natriumtriacetoksyborhydrid mens temperaturen ble holdt ved 20°C. Blandingen ble omrørt i 12-18 timer og konsentrert til et halv-fast stoff, som ble fordelt mellom metylenklorid og vann (800 ml av hver). pH ble justert til 9,5 med 700 ml 25% natriumhydroksydoppløsning mens temperaturen ble holdt ved 25-30°C gjennom avkjøling. Lagene ble separert, det vandige lag vasket med metylenklorid (3 x 3 00 ml) og metylenkloridlagene kombinert. Det organiske lag ble vasket med 3 00 ml mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket med magnesiumsulfat i 3 0 minutter. Magnesium-sulfatet ble fjernet ved filtrering, hvorpå metylenkloridfiltratet ble inndampet og fordrevet med etylacetat, hvilket etterlot et hvitaktig klebrig materiale (174 g). Produktet ble oppslemmet på nytt i 120 ml frisk etylacetat ved 0-5°C i 1,5 timer, filtrert, vasket med kald etylacetat og tørket, hvilket ga 133,2 g (86,1%) av tittelforbindelsen.
Smp. 121-125°C
^■H NMR (CDC13) 5 7,70 (dd, 1H, J=lHz, 2Hz), 7,25 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J=6), 3,85 (s, 3H) . • ■-
B . 3- ( 2- metoksybenzylamino) - 2- fenylpyrid- in
Til en 22 liter 3-halset rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk, termometer, dråpetrakt og nitrogeninnløp ble det tilsatt 3,84 L tetrahydrofuran, 91,6 g (0,17 mol) bis(difenyl-fosfino)etan-nikkel(II)klorid og 96 g (0,39 mol) 2-klor-3-(2-metoksybenzylamino)pyridin. Den orange oppslemmingen ble omrørt ved 25°C i ca. 3 0 minutter. Fenylmagnesiumbromid (3M i eter, 231,6 ml, 0,69 mol) ble tilsatt i løpet av 4 timer og den resulterende sorte oppslemming omrørt i 22 timer ved 25°C. 1 løpet av denne tiden ble reaksjonen overvåket ved tynnskiktkromatografi, hvorpå ytterligere totalt 86 ml (0,26 mol) fenylmagnesiumbromidoppløsning ble tilsatt til systemet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og reaksjonen avbrutt med 3,84 L 20% vandig HCl i løpet av 30 minutter. Etylacetat (3,84 L) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 10 minutter. Lagene ble separert og det organiske lag vasket med 4 L 25% vandig HCl. pH av det vandige lag ble justert fra 0,98 til 11,6 med 1,6 L 50% vandig natriumhydroksyd. Kiselgur (Celite (varemerke)) (1 kg) og 7 L etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filterkaken vasket med ca. IL etylacetat. Lagene ble separert, det vandige lag vasket to ganger med 2 L etylacetat og de organiske lagene kombinert og tørket med natriumsulfat. Tørke-midlet ble fjernet ved filtrering, filterkaken vasket med etylacetat og filtratet vakuumkonsentrert til et volum på ca. 2 L. Denne■oppløsningen ble behandlet med 510 g silikagel i 3 0 minutter ved 20-25°C og filtrert, hvorpå silikagelen ble vasket to ganger med 2 L etylacetat. Filtratet ble vakuumkonsentrert til en gul oppslemming og fordrevet med 1 L isopropanol til et sluttvolum på ca. 275 ml. Oppslemmingen ble granulert ved 0-5°C i 30 minutter, filtrert-, vasket med kald isopropanol og tør-ket, hvilket ga 83,8 g (74,8%) råmateriale (Smp. 122-125°C) . En porsjon (48,3 g) av dette materialet ble renset ved kromatografi for å gi 38,6 g av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
Smp. 124-128°C
Spektraldata for denne forbindelsen var identiske med dataene angitt i trinn 1 i Eksempel 3.
C. Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin HCl-salt
3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin (34,5 g),
0,119 mol) ble oppløst i 0,8 L eddiksyre i en 2 L Parr-beholder. Denne oppløsningen ble tilsatt 7,3 g (0,032 mol) platinaoksyd, hvoretter beholderen som inneholdt katalysatoren, ble renset med 0,2 L eddiksyre og vaskevæsken tilsatt til beholderen. Blandingen ble anbragt i et Parr-apparat og hydrogenert (1,4-4,2 kg/cm<2> H2) i 9,5 timer. Mer platinaoksyd (3,6 g, 0,016 mol) ble tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble hydrogenert i 13 timer til i det'samme trykk-området. Ytterligere 1 g (0,004 mol) platinaoksyd ble tilsatt og blandingen hydrogenert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 0,4 L "2B ethanol", filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og vakuumkonsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i 0,6 L metylenklorid og pH bragt til 10 ved tilsetning av 0,8 L .IN NaOH. Lagene ble separert og det vandige lag vasket med metylenklorid (2 x 0,2 L hver). De organiske lagene ble kombinert, tørket med natriumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble oppløst i 40 ml "2B ethanol" og tilsatt 60 ml HCl-mettet "2B ethanol". Det utfeltes et hvitt faststoff og oppslemmingen ble avkjølt til 0-5°C og omrørt i 2 timer. Faststoffet ble isolert ved filtrering-og vakuumtørket ved 45°C i 12-18 timer for å gi 30,6 g (69,6%) av cis-piperidin-HCl-saltet.
Smp. : 223-226°C
"'"H NMR (DMSO) 6 1,8-1,85 (d, 1H) , 2,1-2,4 (m, 3H) , 3,18 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8-3,9 (d, 1H), 4,05 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H) ,- 7,3-7;;4 (m, 2H) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,75
(d, 2H)
Eksempel 2
( + ) - cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin- hydrokloridsalt
I en rundkolbe ble det anbragt 7,6 g (±)-cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2 - fenylpiperidin og 3 0 ml metanol. Denne oppløsningen ble tilsatt 3,9 g (100 mol%) (R)- (—)-mandelsyre i 3 0 ml metanol. Blandingen ble konsentrert i en rotasjonsfordamper og residuet utgnidd med ca. 200 ml eter. Det resulterende hvite faststoff (10,4 g) ble oppsamlet ved sugfiltrering. En porsjon (4 g) av dette faststoffet ble omkrystallisert fra 384 ml isopropylalkohol. Den omrørte blandingen fikk avkjøles til romtemperatur over natten, hvorpå det resulterende faststoff ble oppsamlet ved sugfiltrering og renset med 100 ml eter for å gi 2,0 g hvitt faststoff,
[a]D = +6,6 (MeOH, c=0,48). En porsjon av dette faststoffet (1,9 g) ble omkrystallisert fra 400 ml isopropanol, hvoretter den omrørte blandingen fikk avkjøles til romtemperatur over natten. Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved sugfiltrering og renset med 80 ml eter for å gi 1,6 g hvitt faststoff, [a]D = +7,4 (MeOH, c=0,50). En porsjon av dette materialet (1,5 g) ble fordelt mellom 150 ml diklormetan og 150 ml IM vandig natriumhydroksyd og lagene separert og den vandige fase ekstrahert med 50 ml diklormetan. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i en rotasjonsfordamper for å oppnå 1,0 g (+)-cis-3-^-metoksybenzylamino)^ -f enylpiperidin som en klar olje. Denne oljen ble oppløst i 5 ml CH2C12. Oppløsningen ble tilsatt HCl-mettet eter. Den resulterende blanding ble filtrert for å gi 1,2 g enantiomerisk homogent (+)-cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin-hydroklorid som et hvitt faststoff,
[a]D = +79,5 (MeOH, c = 0,98).
9
Eksempel 3 Cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin
1. Under nitrogenatmosfære ble det i en rundkolbe anbragt 50 0 mg (2,9 mmol) 2-fenyl-3-aminopyridin, 10 ml metanol og 1 g 3Å molekylsikt. pH ble justert til ca. 4,5 ved bruk av metanol mettet med HCl, hvorpå systemet" ble tilsatt 190 mg (2,9 mmol) natriumcyanoborhydrid. Systemets pH ble justert til 4,5 og 4 74 mg (3,5 mmol) 2-metoksybenzaldehyd tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet konsentrert. Residuet ble fordelt mellom CH2Cl2 og mettet vandig natriumbikarbonat, lagene separert og den vandige fase ekstrahert med tre porsjoner CH2C12. De kombinerte organiske frasjonene ble tørket (Na2S04) og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi (flash column chromatography) for å oppnå 475 mg 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin, smp. 12 8-12 9°C
<1>H NMR (CDCl3) 6 7,60 (d, 1H, J=6Hz), 7,57 (d, 2H, J=6Hz), 7,42 (t, 2H, J=6Hz), 7,42 (t, 2H, J=6Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=7Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J=6Hz), 3,75 (s, 3H)
Massespektrum m/z 290 (parent)
Beregnet for Cig<H>18N20.1,85HC1:
C, 63,76; H, 5,58; N, 7,83 Funnet: C, 63,63; H, 5,38; N, 7,50 2. 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin (25 mg) ble oppløst i 3 ml eddiksyre. Denne oppløsningen ble tilsatt 3 mg platinaoksyd og blandingen anbragt i et Parr-apparat (2,5-2,8 kg/cm 2H2) i ca. 2,5 timer. I løpet av denne tiden ble systemet tilsatt ytterligere tre 2,5 mg porsjoner katalysator. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) som var renset grundig med etanol, hvorpå filtratet ble konsentrert i en rotasjonsfordamper. Residuet ble fordelt mellom CH2Cl2 og mettet vandig natriumbikarbonat, lagene separert og den vandige fase ekstrahert med tre porsjoner CH2C12. De kombinerte organiske fraksjonene ble^tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 15 mg av tittelforbindelsen forurenset med spor av 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin og spor av et materiale hvor 2-fenyl-substituenten var redusert til en cykloheksyl-del. Materialet fremstillet på denne måte hadde spektraldata som var identiske med de tilsvarende for den frie base av tittelforbindelsen i Eksempel 1C.
Eksempel 4
(+)- cis- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin HCl- salt
En 22 liter 3-halset rundkolbe ble forsynt med mekanisk røreverk, termometer og dråpetrakt. Metylenklorid (5,8 liter) og 125,5 g (0,326 mol) (+)- cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin-hydroklorid-salt ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter ved 20-25°C. Vandig natriumhydroksyd (2 L, IN) ble tilsatt i løpet av 3 0 minutter og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter, hvilket resulterte i en pH på 12,25. Lagene ble separert, det vandige lag vasket to ganger med 2 L metylenklorid og de organiske lagene kombinert og vasket med 4 L vann. Det organiske lag ble tørket med 150 g natriumsulfat i 3 0 minutter, hvorpå tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og vasket med metylenklorid. Filtratet ble konsentrert ved atmosfæretrykk og fordrevet med 1 L isopropanol for å gi ca. 90 g av en olje (93,3%). Den olje-aktige frie base ble oppløst i 12,6 L isopropanol og tilsatt 47,1 g (0,310 mol) (R)-(-)-mandelsyre hvilket etter omrøring, førte til en blekgul oppløsning. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp og konsentrert til et volum på 5,5 L, hvilket ga en hvit oppslemming. Oppslemmingen ble oppvarmet til 80°C og fikk deretter langsomt avkjøles og granuleres i løpet av 12-18 timer. Reaksjonsblandingen-bie filtrert og det hvite faststoff vasket med 100 ml isopropyleter og vakuumtørket ved 50°C i 3 timer. Vekten av det isolerte mandelatsalt var 57,4 g (84,3%) og smeltepunktet var 180-187°C. Filtratet ble vakuumkonsentrert til 1 L og det resulterende faststoff (0,6 g) isolert ved filtrering. Den spesifikke dreining av den første og andre fraksjon var henholdsvis +5,63 (MeOH, c=0,64 og "+5,65 (MeOH, c=0,76).
En 12 L 3-halset rundkolbe ble forsynt med mekanisk røreverk, kjøler og termometer. Filtrert isopropanol (5,6 L) og 58 g av mandelatsaltet ble tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (ca. 80°C) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles langsomt, og ved 50°C begynte utfelling av faststoff. Etter omrøring i 5 timer var temperaturen 20-25°C. Faststoffet ble isolert ved filtrering og vasket med isopropanol og isopropyleter. Faststoffet ble vakuumtørket i 12-18 timer ved 50°C, hvilket ga 54,7 g materiale. Den spesifikke dreining av dette materialet var +6,82 (MeOH, c=0,60). Det isolerte materiale (52,7 g) ble omkrystallisert på nytt ved bruk av den samme fremgangsmåte.
50 g tørket faststoff ble isolert, og den spesifikke dreining var +6,7 (MeOH, c=0,78)
En 12 L 3-halset rundkolbe ble forsynt med mekanisk røreverk. Til systemet ble det tilsatt 4,9 L metylenklorid, 49,3 g av mandelatsaltet, 4,9 L IN vandig natriumhydroksyd, hvorpå blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 20-25°C. Lagene ble separert og det vandige lag vasket to ganger med 750 ml metylenklorid. Ekstraktene ble kombinert med de organiske lagene og vasket med 2 L vann. Det organiske lag ble tørket med natriumsulfat, konsentrert under atmosfæretrykk og fordrevet med "2B ethanol" til en olje. 220 ml "2B ethanol" ble behandlet med 32 g HCl-gass og 150 ml av den resulterende oppløsning'tilsatt til oljen oppløst i 220 ml "2B ethanol". Det utfeltes et hvitt faststoff, og oppslemmingen ble omrørt ved 20-25°C i 1 time og ved 0-5°C i 2 timer. Faststoffet ble isolert ved filtrering, vasket med "2B ethanol" og tørket ved 45-50°C i 12-18 timer, hvilket ga 39,4 g materiale. Den spesifikke dreining av dette materialet var +79,63 (MeOH, c=0,70) og smeltepunktet var 267-268°C. Spaltningsutbyttet for enantiomeren var 62,9%
Eksempel 5 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpyridin ( mellomprodukt, II)
Moderluten fra R-mandelsyreoppløsningen av cis-3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpiperidin (85 g) ble fordelt mellom 1,5 L metylenklorid og 1,5 L IN vandig natriumhydroksyd. Lagene ble separert og det vandige lag vasket to ganger med 0,5 L metylenklorid. De organiske lagene ble kombinert, tørket med magnesiumsulfat og filtrert, hvorpå magnesiumsulfatkaken ble vasket med metylenklorid. Filtratet ble under atmosfæretrykk konsentrert til en olje og deretter tilkoblet vakuum-pumpe, hvilket førte til 50 g av en olje. Dette materialet ble kombinert med 0,5 L xylener og 50 g 10% Pd/C (50% fuktighet) og oppvarmet til tilbakeløp (106°C) . Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer, avkjølt til 25°C og filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)), filterkaken ble vasket med xylen og filtratet vakuumkonsentrert til 39,6 g av en olje. Tynnskiktkromatografi viste at oljen inneholdt to hovedkomponenter, én med samme Rf (distanse tilbakelagt av oppløst stoff dividert med distanse tilbakelagt av mobil fase) som for det ønskede produkt. Hele porsjonen ble deretter renset ved kromatografi for å isolere det ønskede materiale (400 g 63-200 mikron silikagel, eluent: 3 deler heksaner/1 del etylacetat). Eluatet ble oppsamlet i 0,5 L fraksjoner, og det ønskede materiale ble oppsamlet i fraksjonene 5-9. De kombinerte fraksjonene ble vakuumkonsentrert til et gult faststoff (6,5 g). Dette materialet ble oppslemmet med 25 ml kald isopropanol, filtrert, vasket med kald isopropanol og tørket for å gi 4,5 g av det ønskede materiale. Smp. 123-127°C. Dette materialet hadde spektraldata som var identiske med de tilsvarende i tittelforbindelsen fra Eksempel 3, del 1.
Efi- sempel 6
3- amino- 2- fenylpyridin ( utqangsmateriale V, kfr, eks. 3) Under nitrogenatmosfære ble det i en 3-halset rundkolbe forsynt med en trykkutlignings-dråpetrakt og et termometer anbragt 12,2 g (94,9 mmol) 3-amino-2-klorpyridin og 1,05 L THF. Systemet ble tilsatt 25,0 g (47,3 mmol) [1,2-bis(difenyl-
fosfino)etan]nikkel(II)klorid og den orange oppslemmingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Systemet ble dråpevis tilsatt 4 0 ml (12 0 mmol) 3M fenylmagnesiumbromid i eter (temperaturen i reaksjonsblandingen steg til 35°C) og blandingen omrørt i 2 dager. I løpet av denne tiden ble ytterligere (100 ml) 3M fenylmagnesiumbromid'tilsatt - til systemet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, tilsatt 300 ml IM vandig HCl, lagene separert og den organiske fase ekstrahert med IM vandig HCl. HCl-ekstraktene ble vasket med tre porsjoner etylacetat og gjort basisk med fast NaOH. Den basiske oppløsningen ble omrørt med etylacetat og Celite (varemerke) i 0,5 timer. Blandingen ble filtrert,, faststoffet renset med etylacetat og filtratlagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatfraksjonene vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert (rotasjonsfordamper) for å oppnå 11,4 g brun olje. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel ved bruk av 4:1 heksaner/etylacetat som eluent for å oppnå 7,7 g (48% utbytte) av tittelforbindelsen som et faststoff; smp. 59-62°C; lit.: 62-64°C Can. J. Chem. 38, 2152 (1960)]. Analyse beregnet for CnHioN2: C, 77,62; H, 5,92; N, 16,46
Funnet: C, 77,30; H, 5,99; N, 16,57
Eksempel 7
3-( 2- metoksybenzylamino)- 2- fenylpyridin ( mellomprodukt, II)
Til en 22 liter 3-halset rundkolbe forsynt med mekanisk røreverk, termometer, dråpetrakt og nitrogeninnløp ble det tilsatt 6,3 L tetrahydrofuran (THF), 103 g (0,16 mol) bis-(trifenylfosfin)nikkel(II)klorid og 157 g (0,63 mol) 2-klor-3-(2-metoksybenzylamino)pyridin. Den orange oppslemmingen ble omrørt ved 25°C i 30 minuttet. Tilsammen 555 ml (1,7 mol) fenylmagnesiumbromid ble tilsatt i løpet av 4,5 timer og den resulterende sorte oppslemming omrørt i 17,5 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 18°C og i løpet av 45 minutter langsomt tilsatt 190 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 8°C og granulert ved denne temperatur i 2,5 timer. Den mørke oppslemmingen-iri e filtrert og det fuktige materialet tørket, hvilket ga 182 g (100%) råprodukt.
Rå 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin (182 g) ble fordelt mellom 2,7 L toluen og 2,7 L vann. Miljøets pH var 2,1 og ble justert til pH 12,0 med 60 ml 25% NaOH. Tofase-blandingen ble filtrert gjennom Celite (varemerke) og filterkaken vasket med toluen. Lagene ble separert, det vandige lag vasket med 910 ml toluen og de organiske lagene kombinert og vasket med 1 L vann. Toluenlaget ble behandlet med 25 g porsjoner KBB Darco (varemerke) og magnesiumsulfat i 3 0 minutter og filtrert gjennom Celite (varemerke), hvorpå filterkaken ble vasket med toluen. Filtratet ble vakuumkonsentrert til et volum på ca. 200 ml og deretter fordrevet med 200 ml isopropanol. Etter omrøring i 12-18 timer ved 20-25°C, ble den gule oppslemmingen avkjølt til 5°C, granulert i 30 minutter, filtrert, vasket med kald isopropanol og luft-tørket for å gi 92 g 3 -(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin: smp. 126-129°C. Totalutbyttet for omsetningen og rensingen var 50,3%. Det oppnådde materialet oppviste spektraldata som var identiske med de tilsvarende angitt i trinn 1 i Eksempel 3.
Eksempel 8
R- mandelsyre- salt av ( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksybenzylamino)- 2-fenylpiperidin
Til en 2,5 L Parr-beholder ble det tilsatt 75 g 5% Pt/C, 625 ml 1,5M metanolisk hydrogenklorid og en oppløsning av 25 g (0,09 mol) 3-(2-metoksybenzylamino)-2-fenylpyridin i 625 ml 1,5M metanolisk hydrogenklorid. Systemet ble spylt tre ganger med nitrogen og anbragt under hydrogenatmosfære (2,1-
4,2 kg/cm ) i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite (varemerke)-dg filterkaken vasket med 600 ml metanol/vann og holdt som en oppløsning ved 20-25°C i 12-16 timer. Oppløsningen ble vakuumkonsentrert til 300 ml og tilsatt til 750 ml metylenklorid. Blandingens pH ble justert til 10 med 200 ml 25% NaOH. Lagene ble separert, det vandige lag vasket med 250 ml metylenklorid og de organiske lagene
kombinert og tørket med magnesiumsulfat i 3 0 minutter. Etter frafiltrering av tørkemidlet, ble metylenkloridfiltratet ved atmosfæretrykk konsentrert til en olje og fordrevet med isopropanol. Oljen ble oppløst i 718 ml isopropanol, tilsatt 9,5 g (0,06 mol) R-mandelsyre og omrørt i 12-18 timer ved 20-25°C. Det hvite faststoffet ble isolert ved filtrering og tørket, hvilket ga 8,8 g (45,5%) av mandelatsaltet. De spesifikke dreining for dette materialet var
[a]D=l,93° (CH3OH, c=0,76). Råmaterialet (8,6 g) ble renset ved omkrystallisasjon. Etter kombinasjon med 654 ml isopropanol, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling, avkjølt til 20-25°C, omrørt i 2 timer ved denne temperatur, filtrert og' tørket i 12-18 timer ved 40°C, for å gi 7,7 g (89,5%) omkrystallisert materiale. Den spesifikke dreining var +5,50° (c=0,7, MeOH)
<:>H NMR (DMSO/CD3OD) 5 1,5-1,75 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,85 (S, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, 1H) , 4,15 (s, 4H) , 4,3 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,1 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H)
Eksempel 9
Cis- 3-( 3- fluor- 4- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å erstatte 2-metoksybenzaldehyd i trinn A med 3-fluor-4-metoksybenzaldehyd. Smp. 272-274°C (HCl-salt)
^■H NMR (CDC13) 6 1,34-2,04 (m, 4H) , 2,68-2,82 (m, 2H) , 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H) HRMS beregnet for C19H23FN20: 314,1791. Funnet: 314,1773. Analyse beregnet for CigH23FN20.2HC1.1,1H20: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88
Funnet: C, 55,96; H><*> 6,48; N, 6,71
Eksempel 10 Cis- 3-( 2, 5- dimetoksvbenzYlamino)- 2- fenylpiperidin Tittelforbindelsen ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å erstatte 2-metoksybenzaldehyd i trinn A med 2,5-dimetoksybenzaldehyd. Smp. 252-254°C (HCl-salt)
<1>H NMR (CDC13) 5 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18), 3,38 (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J=18), 3,66 (s, 3H) , 3,83 (d, 1H, J=3), 6,48-6,62 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 5H). HRMS beregnet for C20<H>2<gN>2<O>2<:> 326,1995. Funnet: 326,1959
Analyse beregnet for c2oH26N2°2"2HC1•0'3H2°:
C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92
Funnet: C, 59,33; H, 6,96; N, 6,76
Eksempel 11
Cis- 3-( 2- metoksy- 5- metvlbenzylamino)- 2- fenylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstillet i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 3, ved å erstatte 2-metoksybenzaldehyd med 2-metoksy-5-metylbenzaldehyd. Smp. 245-247°C (HCl-salt)
<1>H NMR (CDC13) 6 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-1,98 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2), 6,88 (dd, 1H, J=4, 10), 7,14-7,26 (m, 5H) HRMS beregnet for C„nH_N„0: 310,2041. Funnet: 310,2024
Analyse beregnet for C2QH26N20.2HC1.1, 2H20:
C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92
Funnet: C, 59,31; H, 7,40; N,. 6,85
Eksempel 12
Cis- 3-( 3- metoksybenzylamino)- 2- fenylpiperidin Tittelforbindelsen.ble "fremstillet i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 3, ved å erstatte 2-metoksybenzaldehyd med 3-metoksy-benzaldehyd. Smp. 243-246°C (HCl-salt)
<X>H NMR (CDC13) 6 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=4), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J=12), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,50-6,58 (m, 2H) , 6,62-6,68"Tm, 1H) , 7,04 (t, 1H, J=8), 7,16-7,38 (m, 5H) HRMS beregnet for CigH24<N>2<0: >296,1885. Funnet: 296,1873
Analyse beregnet for C19H24<N>2°'<2>HC1•0'3H2°:
C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48
Funnet: C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R1 er fenyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, hvor substituentene uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, (C^-C.^) alkyl, (C1-C10)alkoksy, trifluormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C^-Cg) alkylamino, (C-^Cg) dialkylamino, 0 0 II II -NHCH og -NHC-(C1-Cg)alkyl, hvor nitrogen-atomene i nevnte amino- og (C. -Cfi)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R 2 er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C1-C1Q) alkyl, (C^-C.^) alkoksy og trif luormetyl, og hydrokloridsalter og enantiomerer derav, karakterisert ved reduksjon av en forbindelse med formel. hvor R 1 og R 2 er som ovenfor definert, og eventuelt omdannelse til et hydrokloridsalt og/eller enantiomerspaltning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, hvor substituentene uavhengig av hverandre , er valgt fra halogen, nitro, (C1-C1Q)alkyl, (C1-C10)alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C-^-Cg) alkylamino, (C.-C^)dialkylamino, 0 0 II II -NHCH og -NHC-(C^-Cg)alkyl, hvor nitrogen-atomene i nevnte amino- og (C.X - Cb c)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R 2 er fenyl som eventuelt er substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C^-C^q) alkyl, (C^-C.^) alkoksy og trifluormetyl , karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel 2 hvor R er som definert ovenfor, omsettes med en for-1 ' 1 bindelse med formel R GHO, hvor R er som definert oven for, i nærvær av et reduksjonsmiddel, for å danne en forbindelse med formel hvor R 1 og R 2 er som ovenfor definert; og (b) forbindelsen med formel II reduseres.
3. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R<1> er fenyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter, hvor substituentene uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, (C^C^) alkyl, ^ cx~ C10^ ~ alkoksy, trifluormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C--Cg) alkyl - amino, (C.- Cc)dialkylamino, X b og C1-Cg)alkyl, hvor nitrogen-atomene i nevnte amino- og (CX .- Cb c)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; 2 Z er R eller Q; R 2 er fenyl som eventuelt er substituert med fra en til tre substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C1-C1Q)alkyl,"(C1-C10)-alkoksy og trifluormetyl; og Q er klor, fluor, brom eller jod; med det forbehold at når Z er Q, da kan R<1> ikke være a) usubstituert fenyl eller b) fenyl substituert med halogen, ni tro, cyano,' hydroksyl, (Cx-C10) alkoksy eller { C^ C^) alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atZer fenyl, R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere alkoksy-, alkyl- eller halogengrupper.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel i trinn a) anvendes natriumtriacetoksyborhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel i trinn a) anvendes natriumcyanoborhydrid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte omsetning ut-føres i en lavere alkohol ved en temperatur fra -60°C til 5 0°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte omsetning ut-føres i eddiksyre ved en temperatur fra -60°C til 50°C.
NO924598A 1990-05-31 1992-11-27 Fremstilling av substituerte piperidiner NO180083C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53126590A 1990-05-31 1990-05-31
PCT/US1991/002541 WO1991018878A1 (en) 1990-05-31 1991-04-12 Preparation of substituted piperidines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924598D0 NO924598D0 (no) 1992-11-27
NO924598L NO924598L (no) 1992-11-27
NO180083B true NO180083B (no) 1996-11-04
NO180083C NO180083C (no) 1997-02-12

Family

ID=24116944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924598A NO180083C (no) 1990-05-31 1992-11-27 Fremstilling av substituerte piperidiner

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0532515B1 (no)
JP (2) JPH0794439B2 (no)
KR (1) KR0160142B1 (no)
CN (2) CN1037768C (no)
AT (1) ATE144498T1 (no)
AU (1) AU648558B2 (no)
BR (1) BR9106518A (no)
CA (1) CA2080249C (no)
CZ (1) CZ284663B6 (no)
DE (1) DE69122866T2 (no)
DK (1) DK0532515T3 (no)
ES (1) ES2093099T3 (no)
FI (1) FI101376B (no)
GR (1) GR3022079T3 (no)
HU (1) HU226529B1 (no)
IE (1) IE911841A1 (no)
IL (3) IL98256A (no)
MY (1) MY107819A (no)
NO (1) NO180083C (no)
NZ (2) NZ250217A (no)
PL (2) PL168236B1 (no)
PT (1) PT97796B (no)
RU (1) RU2077531C1 (no)
WO (1) WO1991018878A1 (no)
YU (1) YU48030B (no)
ZA (1) ZA914133B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
WO1992017449A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Pfizer Inc. Stereoselective preparation of substituted piperidines
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CA2324959C (en) * 1991-11-12 2002-11-12 Pfizer Limited Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists
CA2150123C (en) * 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
DE69404306T2 (de) * 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
AU5411799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Syngenta Participations Ag 3-substituted pyridine compounds and related synthesis
JP2011016751A (ja) * 2009-07-08 2011-01-27 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体
CN111808017B (zh) * 2020-08-05 2023-11-28 国家纳米科学中心 一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用
CN116162055B (zh) * 2023-03-10 2023-09-12 山东汇智药物研究有限公司 一种用n-氧化吡啶衍生物制备哌啶衍生物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69122866T2 (de) 1997-02-20
CA2080249C (en) 1996-11-19
EP0532515A1 (en) 1993-03-24
CN1056876A (zh) 1991-12-11
ATE144498T1 (de) 1996-11-15
GR3022079T3 (en) 1997-03-31
FI101376B1 (fi) 1998-06-15
CN1154636C (zh) 2004-06-23
MY107819A (en) 1996-06-29
NO924598D0 (no) 1992-11-27
CN1183408A (zh) 1998-06-03
HU9203761D0 (en) 1993-03-29
HU226529B1 (en) 2009-03-30
RU2077531C1 (ru) 1997-04-20
CN1037768C (zh) 1998-03-18
NZ250217A (en) 1995-05-26
WO1991018878A1 (en) 1991-12-12
NZ238340A (en) 1994-06-27
IL98256A (en) 1995-11-27
ES2093099T3 (es) 1996-12-16
HUT68166A (en) 1995-05-29
CA2080249A1 (en) 1991-12-01
PL169187B1 (pl) 1996-06-28
AU7770391A (en) 1991-12-31
CZ284663B6 (cs) 1999-01-13
JPH07206819A (ja) 1995-08-08
FI925415A (fi) 1992-11-27
NO924598L (no) 1992-11-27
NO180083C (no) 1997-02-12
YU48030B (sh) 1996-10-09
BR9106518A (pt) 1993-05-25
JP2549609B2 (ja) 1996-10-30
IE911841A1 (en) 1991-12-04
KR0160142B1 (ko) 1998-12-01
IL113011A0 (en) 1995-06-29
FI101376B (fi) 1998-06-15
FI925415A0 (fi) 1992-11-27
PT97796B (pt) 1998-10-30
KR930700443A (ko) 1993-03-15
IL98256A0 (en) 1992-06-21
JPH05502238A (ja) 1993-04-22
DK0532515T3 (da) 1997-04-21
YU96291A (sh) 1994-06-10
PT97796A (pt) 1992-02-28
PL168236B1 (pl) 1996-01-31
DE69122866D1 (de) 1996-11-28
EP0532515B1 (en) 1996-10-23
AU648558B2 (en) 1994-04-28
IL113011A (en) 1999-09-22
CS162391A3 (en) 1992-02-19
ZA914133B (en) 1993-01-27
JPH0794439B2 (ja) 1995-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180083B (no) Fremstilling av substituerte piperidiner
US5364943A (en) Preparation of substituted piperidines
US4294841A (en) Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs
US3940404A (en) 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
US3953463A (en) 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
US4357337A (en) Indene derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
CA1255306A (en) Octahydro-indolizine compounds useful as analgesics
US4716172A (en) 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
NO821700L (no) 3-(2-(3-alkyl og alkenyl-4-piperidyl)-etyl)-indoler.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees