HUT77940A - Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents
Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77940A HUT77940A HU9800408A HU9800408A HUT77940A HU T77940 A HUT77940 A HU T77940A HU 9800408 A HU9800408 A HU 9800408A HU 9800408 A HU9800408 A HU 9800408A HU T77940 A HUT77940 A HU T77940A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- piperazin
- group
- azabicyclo
- oct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány új, biciklusos karboxamid-származékokra, ezek előállítására, ezek alkalmazására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy megkötődnek az 5-HT-receptorokhoz (miként ezt a későbbiekben még részletesen ki fogjuk fejteni) és így felhasználhatók emberek és más emlősök kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
X jelentése -CR2 - CR2- vagy -(CR2)q- általános képletű csoport; m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1 vagy 2; p értéke 0, 1, 2 vagy 3; q értéke 0, 1, 2 vagy 3;
A jelentése egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilcsoport;
R1 jelentése aril- vagy aril-(rövid szénláncú)alkilcsoport;
85202-1212 MR/Ze
-2'y és mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent.
A rövid szénláncú kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Előnyösen az ilyen csoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak. A rövid szénláncú alkilcsoport kifejezés alatt például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és izopentilcsoportot értjük.
Az arilcsoport kifejezés alatt olyan, 6-10 szénatomot tartalmazó aromás csoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot értünk, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve lehetnek. Az előnyös szubsztituensekre példaképpen megemlíthetjük a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, rövid szénláncú alkoxi-(így például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-), halogén-(rövid szénláncú)alkil- (például trifluor-metil-), hidroxi-, nitril-, (rövid szénláncú)alkil-karbonil-, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-, amino-, (rövid szénláncú)alkil-amino-, di(rövid szénláncú)alkil-amino-, amino-karbonil-, (rövid szénláncú)alkil-amino-karbonil-, di(rövid szénláncú)alkil-amino-karbonil-, nitro-, formil- vagy (rövid szénláncú)alkil-tiocsoportokat és a halogénatomokat. Az aromás gyűrűhöz kapcsolódó két szubsztituens együtt egy további gyűrűrendszert képezhet. így például R jelenthet adott esetben szubsztituált tetrahidronaflilcsoportot (így például 5-tetralinilcsoportot) vagy egy (IX) általános képletű biciklusos oxigéntartalmú csoportot, ahol az oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű összesen 5-7 gyűrűtagot tartalmaz, továbbá nem-aromás és adott esetben egy vagy több heteroatomot, így például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz további gyűrűtagként a képletben illusztrált oxigénatomon túlmenően és ez a biciklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, például az arilcsoport kapcsán az előzőekben felsorolt szubsztituensekkel. Az ilyen biciklusos oxigéntartalmú
-3 gyűrűs csoportokra előnyös példaképpen említhetjük a (X) képletű, adott esetben szubsztituált 8-kromanilcsoportot.
A heteroarilcsoport kifejezés alatt egy vagy több heteroatomot, például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált aromás csoportot értünk. A szubsztituensekre példaképpen a fentiekben az arilcsoport kapcsán említett szubsztituenseket említhetjük. A heteroarilcsoport legfeljebb 12 gyűrűbeli atomot tartalmazhat. így például a heteroarilcsoport lehet 5-7 gyűrűbeli atomot tartalmazó monociklusos csoport vagy 8-12 gyűrűbeli atomot tartalmazó biciklusos csoport. Előnyösen a heterogyűrű 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig nitrogénatomok, oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz.
Ha R jelentése heteroarilcsoport, akkor előnyösen adott esetben szubsztituált pirimidilcsoportot (különösen 2-pirimidilcsoportot), adott esetben szubsztituált piridilcsoportot (például 2-piridilcsoportot), adott esetben szubsztituált indolilcsoportot (különösen 4-indolil- és 7-indolilcsoportot), adott esetben szubsztituált pirazinilcsoportot (különösen 2-pirazinilcsoportot), adott esetben szubsztituált kinolinilvagy izokinolinilcsoportot (különösen l-izokinolinilcsoportot) vagy adott esetben szubsztituált benzofuráncsoportot (különösen 4- és 7-benzofuranilcsoportot) jelenthet, mely csoportok mindegyike a fentiekben az arilcsoport kapcsán említett szubsztituenseket hordozhat adott esetben.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek a következőkben felsorolt jellemzők közül egyetlen eggyel vagy többel tetszőleges kombinációban - bírnak:
(a) A (XI) általános képletű gyűrűrendszer jelentése (i) (ΧΠ) képletű csoport; vagy (ii) (ΧΙΠ) képletű csoport; vagy
-4(iii) (XIV) általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, így például a (XV) képletű csoport; vagy (iv) (XVI) képletű csoport;
(b) A jelentése -CH2CH2- képletű csoport;
(c) R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például egy 2-(rövid szénláncú)alkoxi-fenilcsoport (így például 2-metoxi-fenilcsoport), adott esetben szubsztituált pirídilcsoport vagy adott esetben szubsztituált indolilcsoport (például adott esetben szubsztituált 4-indolilcsoport); és (d) R1 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel ismert kiindulási anyagokból vagy olyan kiindulási anyagokból állíthatók elő, amelyek maguk is jól ismert módszerekkel előállíthatok.
Egy ilyen módszer abban áll, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - valamely, (EH) általános képletű csoportot - a képletben X, m, n, p, A, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - bevinni képes alkilezőszerrel reagáltatunk.
Ilyen alkilezőszerek például a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben m, n, p, q, A, R1 és R2 jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport. Alternatív módon az A helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához alkilezőszerként használhatunk (V) általános képletű vegyületeket - a képletben X, m, n, p, R és R jelentése a korábban megadott -, és ilyenkor valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (Π) általános képletű piperazin-származékkal a Michael-reakcióban reagáltatunk.
Az alkilezést végrehajthatjuk úgy is, hogy valamely (Π) általános képletű piperazin-származékot valamely (VI) általános képletű aldehid-
-5-származékkal - a képletben X, m, n, p, A és R1 jelentése a korábban megadott, míg B jelentése közvetlen kémiai kötés vagy 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált metiléncsoport - kondenzálunk. A kondenzálást egy redukálószer, például nátrium-triacetoxi-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében hajthatjuk végre.
Egy alternatív módszer értelmében a találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VII) általános képletű aminvegyületet a képletben X, m, η, p és R jelentése a korábban megadott - valamely (VEI) általános képletű karbonsav-származékkal - a képletben A, R és R1 jelentése a korábban megadott - vagy ennek acilezésre képes származékával reagáltatunk. Az acilezésre képes származékokra példaképpen megemlíthetünk savhalogenideket (például savkloridokat), azidokat, anhidrideket, imidazolideket (így például karbonil-diimidazolból kapott imidazolideket), reakcióképes észtereket vagy egy karbodiimiddel, így például egy dialkil-karbodiimiddel, különösen biciklohexil-karbodiimiddel kapott O-acil-karbamid-származékokat. Előnyösen az amint magával a savval acilezzük egy kapcsolószer, például 1, Γ-karbonil-diimidazoí, klór-hangyasav-izobutil-észter vagy difenilfoszfinil-klorid alkalmazása mellett.
A fentiekben ismertetett eljárások eredményeképpen a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában kapjuk. Ha valamely találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában kapjuk, akkor a megfelelő szabad bázis előállítható úgy, hogy a savaddíciós só oldatát meglúgosítjuk. Ha viszont valamelyik találmány szerinti szabad bázis formájában kapjuk, akkor a savaddíciós só, különösen a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só előállítható úgy, hogy a szabad bázist feloldjuk egy alkalmas szerves oldószerben, majd az így kapott oldathoz egy megfelelő savat adunk, a savaddíciós só megfelelő szabad bá-6zisokbói való előállítására jól ismert módszerek valamelyike szerint eljárva.
A savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen és szerves savakkal, így például kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősawal, fumársawal, maleinsawal, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, tej savval, metán-szulfonsawal, malonsawal, p-toluol-szulfonsawal, oxálsavval vagy borostyánkősavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereoizomerek formájában lehetnek. Az összes ilyen sztereoizomer formát a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A találmány szerinti vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formák alakjában. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezolválása vagy aszimmetrikus szintézis útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületeknek - miként a korábbiakban említettük - farmakológiai aktivitásuk van. Közelebbről a központi idegrendszerre hatnak azáltal, hogy megkötődnek 5-HT receptorokhoz, közelebbről az
F
5-HT1A-típusú receptorokhoz. Általában a találmány szerinti vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HT1A típusú receptorokhoz jóval nagyobb mértékben, mint amilyen mértékben kötődnek más receptorokhoz, például a! típusú receptorokhoz. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer megbetegedései, így például emlősöknél, különösen embernél a szorongás kezelésére. Felhasználhatók továbbá antidepresszánsként, antipszichotikumként (így például skizofrénia, paranoia és mániákus depresszív megbetegedések esetében), vérnyomáscsökkentőkként, valamint az alvás/ébredés ciklus, a táplálkozási viselkedés és/vagy a szexuális funkció szabályozására, valamint a kognitív képességet növelő szerekként.
-ΊΑ találmány szerinti vegyületeknek az 5-HT1A receptorokhoz kötődő aktivitását Alexander, B.S. és Wood, M. D. által a J. Pharm. Pharmacol., 40, 888 - 891 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, patkányok hippocampusából nyert membrán-homogenizátumon mérjük. Néhány reprezentatív találmány szerinti vegyülettel a következő eredményeket kapjuk:
Az előállítási példa sorszáma
5-HT,a kötés (IC50) 3,3 nM 1,48 nM 3,73 nM 3,5 nM 17,9 nM 1,96 nM 0,58 nM 4,46 nM
A találmány tehát olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal. A találmány szerinti gyógyászati készítményekhez a gyógyszergyártásból jól ismert hordozó- és segédanyagok hasznosíthatók. Az ilyen készítményekben a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony halmazállapotú vagy két ilyen halmazállapotú hordozóanyag keveréke. A szilárd halmazállapotú készítményekre példaképpen megemlíthetünk porokat, granulákat, tablettákat, kapszulákat (például kemény és lágy zselatinkapszulákat), kúpokat és pesszáriumokat. Szilárd segédanyagként használhatunk például egy vagy több olyan anyagot, amelyek színezékekként, • ·
-8·· · csúsztatókként, szolubilizálószerekként, szuszpendálószerekként, töltőanyagokként, kenőanyagokként, sajtolást elősegítő anyagokként, kötőanyagokként vagy tabletta-szétesést elősegítő anyagokként hatnak, de az ilyen segédanyag lehet kapszulázóanyag is. A porokban a hordozóanyag finomra aprított szilárd anyag, amely össze van keverve az ugyancsak finomra aprított hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag össze van keverve olyan hordozóanyaggal, amely megfelelő sajtolási tulajdonságokkal rendelkezik, majd a megfelelő arányban elkészített porkeveréket a kívánt méretre és alakra sajtoljuk. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például 0,03 - 99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen készítményekhez szilárd halmazállapotú segédanyagként használhatunk például kalcium-foszfátot, magnéziumsztearátot, talkumot, cukrokat, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulózt, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, polivinilpirrolidont, alacsony olvadáspontú viaszokat, és ioncserélő gyantákat.
A készítmény kifejezés alatt értünk olyan hatóanyag-formulázásokat, amelyeknél hordozóanyagként kapszulázóanyagot használunk, és így olyan kapszulákat állítunk elő, amelyekben a hatóanyag (más hordozóanyag nélkül vagy ilyen hordozóanyaggal) körül van véve a hordozóanyaggal, azaz vele van kombinálva. Hasonlóan ilyen készítmények alatt értjük az ostyázott készítményeket is.
A folyékony halmazállapotú készítmények közé tartoznak például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt hasznosított készítmények. A hatóanyag például oldva vagy szuszpendálva lehet egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagban, így például vízben, egy szerves oldószerben, ezek elegyében, vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony halmazállapotú hordozóanyag tartalmazhat egy vagy több további gyógyszergyártási segédanyagot, így például szolubilizálószereket, emulgeálószereket, puffé··» ·
-9·· · ··· rolószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitás-szabályozókat, stabilizátorokat vagy az ozmózis-nyomást szabályozó anyagokat. Az orális és parenterális beadásra alkalmazható folyékony halmazállapotú hordozóanyagokra célszerű példaként említhetjük a vizet (közelebbről a fentiekben említett adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatot tartalmazó vizet), alkoholokat (például a glicerint és glikolokat) és ezek származékait, és olajokat (például frakcionált kókuszdió-olajat és arachidolajat). Parenterális beadás céljából a hordozóanyag lehet például egy olajos észter, így például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A parenterális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítményekhez steril folyékony hordozóanyagokat használunk.
A steril oldatokként vagy szuszpenziókként alkalmazott folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények beadhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekció formájában. A steril oldatok beadhatók intravénásán is. Ha a vegyület orálisan aktív, akkor orálisan beadható folyékony vagy szilárd halmazállapotú készítmény formájában.
Előnyösen a gyógyászati készítményeket dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák formájában hasznosítjuk. Egy ilyen formánál a készítmény olyan dózisegységek formájában kerül előállításra, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak; az ilyen dózisegységeket ezután megfelelően csomagoljuk, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előretöltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó ostyázott készítmények formájában. A dózisegység lehet például maga a kapszula vagy tabletta is, vagy az ilyen egységekből tetszőleges számú lehet egy csomagban csomagolva. A dózisegységben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, általában 0,5 mg vagy kevesebb vagy 250 ·· ····
- 10mg vagy több, a konkrét esetben alkalmazott hatóanyag aktivitásától és a konkrét igénytől függően.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
-(8-aza-bicikloí3,2,1 lokt-8-il)-4-í4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on
4,0 g (11,3 mmól) 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-feml-vajsav, 1,7 g (15,3 mmól) demetil-tropán [előállítható propánból az Olofson, R. A. és munkatársai által a J. Org. Chem., 49 (11), 2081 (1984) szakirodalmi helyen O-acetil-tropinból O-acetil-demetil-tropin előállítására ismertetett módszerrel], 2,2 g (11,3 mmól) l-[3-(dimetil-amino)propil]-3—etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,19 g (0,8 mmól) trietil-amin 25 ml metilén-kloriddal készült keverékét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 100 ml IN nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 100 - 100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel, ezután 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% ammóniát tartalmazó etil-acetátot használva. Ezután 1,1 ekvivalens dietil-éteres IN sósavoldattal kezelést végzünk, amikor 2,5 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 225 - 228 °C olvadáspontú (bomlik) hidroklorid-hemihidrát formájában.
Elemzési eredmények a C28H37N3O2 · HCI · 0,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 68,20, H % = 7,97, N % = 8,52;
Talált: C % = 68,54, H % = 7,72, N % = 8,35.
2. példa «*··
-11 • · «· ·· » · • · » »» • · · · » »·« · ·*
-(8-aza-bicikloí3,2,11okt-8-il)-4-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
2,1 g (10,0 mmól), a 4 585 773 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállítható 4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin, 3,40 g (10,0 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-l-on, 1,4 g (11,0 mmól) diizopropil-etil-amin és 1,66 g (10,0 mmól) kálium-jodid 35 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 80 °C-on melegítjük 5 órán át, majd a környezet hőmérsékletére visszahűtjük és ezután 100 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 300 - 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel, ezután 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. 1,1 ekvivalens dietil-éteres IN sósavoldattal végzett kezelés után 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 203 - 206 °C olvadáspontú hidroklorid-negyedhidrát formájában.
Elemzési eredmények a C28H36FN3O2 · HC1 · 0,25 H2O képlet alapján: Számított: C % = 66,39, H % = 7,46, N % = 8,29;
Talált: C % = 66,18, H % = 7,46, N % = 8,07.
3. példa (+)-(2S)-l-(8-aza-biciklor3.2.1.]okt-8-il)-4-f4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módon előállított 1 -(8-aza-biciklo[3,2,1 ]okt-8-il)-4-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-fenil-bután-l-ónból mint racém bázisból szabadítjuk fel preparatív nagyfelbontóképességű folyadékkromatográfiával (a továbbiakban: HPLC), e célra Chiralpak típusú, 10 pm · 4,6 mm · 250 mm méretű ősz-12lopot, illetve eluálószerként etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A retenciós idő 8,865 perc. Az így kapott enantiomert ezután
1,1 ekvivalens dietil-éteres IN sósavoldattal kezeljük, amikor 0,097 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 160 - 162 °C olvadáspontú hidrokloridsó formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]D = + 14,97° (dimetil-szulfoxid).
Elemzési eredmények a C28H36FN3O2 · HC1 képlet alapján:
Számított: C % = 66,98, H % = 7,43, N % = 8,37;
Talált: C % = 67,09, H % = 7,61, N % = 8,35.
4. példa (-)-(2R)-l-(8-aza-biciklol3.2.1.1okt-8-iD-4-14-(5-fluor-2-metoxi-feniD-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett előállított l-(8-aza-biciklo[3,2,l]okt-8-il)-4-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-fenil-bután-l-on-ból mint racém bázisból különítjük el a 3. példában ismertetett módon végrehajtott preparatív HPLC alkalmazásával. A retenciós idő 9,894 perc. A tiszta enantiomer bázist 1,1 ekvivalens dietil-éteres IN sósavoldattal kezeljük, amikor 0,170 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 170 - 172 °C olvadáspontú, 0,6 mól hidrátot tartalmazó hidrokloridsó formájában.
Fajlagos forgatóképesség: [a]D = - 27,91° (dimetil-szulfoxid).
Elemzési eredmények a C28H36FN3O2· HC1 *0,6 H2O képlet alapján: Számított: C % = 65,67, H % = 7,51, N % = 8,19;
Talált: C % = 65,80, H % = 7,95, N % = 8,01.
5. példa l-(8-aza-biciklo[3.2.11okt-8-il)-4-r4-(lH-indol-4-iD-piperazin-l-il1-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 1,0 g (4,97 mmól) 4-(lH-indol-4-il)-piperazinból, 1,6 g (4,97 mmól) l-(8- 13• · · · aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-l -ónból, 0,65 g (4,97 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,83 g (0,97 mmól) kálium-jodidból 8 ml dimetil-formamidban. így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 150 - 170 °C olvadáspontú, 0,75 mól vizet tartalmazó hidrokloridsó formájában.
Elemzési eredmények a C29H36N4O · HC1 · 0,75 H2O képlet alapján: Számított: C % = 68,76, H % = 7,66, N % = 11,06;
Talált: C % = 68,59, H % = 7,74, N % = 11,00.
6. példa (-)-(2R)-l-(8-aza-biciklor3.2.11okt-8-il)-4-í4-(lH-indol-4-ií)-piperazin-1 -ϊΠ-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület az 5. példában ismertetett módon előállítható 1 -(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-1 -ónból mint racém bázisból a 3. példában ismertetett preparatív HPLC alkalmazásával, vagy királis szintézissel állítható elő. A cím szerinti vegyület 1,6 mól kristályvizet tartalmazó hidrokloridsójának olvadáspontja 160 - 240 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C29H36N4O · HC1 · 1,6 H2O képlet alapján: Számított: C % = 66,74, H % = 7,76, N % = 10,73;
Talált: C % = 67,02, H % = 7,74, N % = 10,33.
7. példa
-(8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-4- [4-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 0,7 g (2,3 mmól), a 2. példában hivatkozott szakirodalmi publikációban ismertetett módon előállítható 4-[2-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinból, 0,7 g (2,3 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-1-ónból, 0,4 g (3,0 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,5 g r
(3,0 mmól) kálium-jodidból 25 ml dimetil-formamidban. így 0,8 g meny- 14nyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 198 - 199 °C olvadáspontú hidroklorid-hemihidrát alakjában.
Elemzési eredmények a C29H36F3N3O2 · HCl · 0,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 62,08, H % = 6,83, N % = 7,49;
Talált: C % = 62,26, H % = 6,56, N % = 7,40.
8. példa l-(8-aza-biciklor3.2.11okt-8-il)-2-fenil-4-r4-piridin-2-il)-piperazin-l-ill-bután-1-on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 1,0 g (6,0 mmól) 4-(2-piridinil)-piperazinból, 1,6 g (4,76 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-bróm-2-fenil-bután-l-onból, 0,9 g (7,0 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,8 g (5,0 mmól) kálium-jodidból 30 ml dimetil-formamidban. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 196 - 236 °C olvadáspontú dihidrokloridsó formájában.
Elemzési eredmények a C26H34N4O · 2 HCl képlet alapján:
Számított: C % = 63,54, H % = 7,38, N % = 11,40;
Talált: C % = 63,05, H % = 7,47, N % = 11,31.
9. példa l-(8-aza-biciklo[3.2.11okt-8-il)-4-r4-(3-metoxi-pirídin-2-il)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-l -on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 1,0 g (5,0 mmól) 4-(3-metoxi-piridin-2-il)-piperazinból, 1,6 g (4,76 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-bróm-2-fenil-bután-l-onból, 0,9 g (7,0 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,8 g (5,0 mmól) kálium-jodidból 30 ml dimetil-formamidban. így 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140 - 147 °C olvadáspontú hidroklorid-hidrát alakjában.
Elemzési eredmények a C27H36N4O2 · HCl H2O képlet alapján:
Számított: C % = 64,46, H % = 7,81, N % = 11,14;
Talált: C % = 64,32, H % = 7,91, N % = 10,64.
- 1510. példa l-(8-aza-biciklor3.2.11okt-8-il)-2-fenil-4-r4-(3-trifluor-metiI-piridin-2-il)-piperazin-l -ill-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 0,9 g (3,9 mmól) 4-[3-(trifluor-metil)-2-piridinil]-2-piperazinból, 1,6 g (5,50 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-l-ónból, 0,7 g (5,4 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,8 g (4,8 mmól) kálium-jodidból 30 ml dimetil-formamidban. így 0,98 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 108 - 118 °C olvadáspontú kristályok alakjában, amelyek 1,75 mól hidrogén-kloridot tartalmaznak.
Elemzési eredmények a C27H33N4O · 1,75 HC1 képlet alapján:
Számított: C % = 58,92, H % = 6,36, N % = 10,18;
Talált: C % = 58,87 H % = 6,49, N % = 10,04.
11. példa l-(8-aza-biciklor3.2-llokt-8-il)-2-fenil-4-r4-(5-trifluor-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ill-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület a 2. példában ismertetett módon állítható elő 0,9 g (3,9 mmól) 4-[3-(trifluor-metil)-2-piridinil]-piperazinból, 1,6 g (5,50 mmól) l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-l-ónból, 0,7 g (5,4 mmól) diizopropil-etil-aminból és 0,8 g (4,8 mmól) kálium-jodidból 30 ml dimetil-formamidban. így 0,47 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 85 - 120 °C olvadáspontú (bomlik), szilárd habként képződő, 0,3 mól kristályvizet tartalmazó hidrokloridsó formájában.
Elemzési eredmények a C27H33N4O · HC1 · 0,3 H2O képlet alapján: Számított: C % = 61,37, H % = 6,60, N % = 10,60;
Talált: C % = 61,50, H % = 7,01, N % = 10,47.
12. példa
4-14-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-1 (1,3,3-trimetil)-6-aza-biciklo[3.2.11okt-6-il)-bután-1 -on
1,70 g (5,0 mmól) 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-fenil-vajsav, 0,77 g (5,0 mmól) l,3,3-trimetil-6-aza-biciklo[3.2.1]oktán, 0,96 g (5,0 mmól) l-[3-(dimetil-ammo)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,55 g (5,0 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült keverékét a környezet hőmérsékletén 48 órán át keverjük, majd 75 ml IN nátriumhidroxid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 75 - 75 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 100 ml vízzel, ezután 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket 100 ml dietil-éteres IN sósavoldattal (1,1 ekvivalens) kezeljük, amikor 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110 - 145 °C olvadáspontú (bomlik) hidrokloridszekvihidrát formájában.
Elemzési eredmények a C31H43N3O2 · HCl *1,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 67,31, H % = 8,56, N % = 7,60;
Talált: C % = 66,94, H % = 8,48, N % = 7,63.
13. példa l-(3-aza-biciklo[3.2.11non-3-il)-4-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület 2,1 g (10,0 mmól) 4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazinból, 3,5 g (10,0 mmól) l-(3-aza-biciklo[3.2.1]non-3-il)-4-bróm-2-fenil-bután-l-ónból, 1,40 g (11,0 mmól) diizopropil-etil-aminból és 1,66 g (10,0 mmól) kálium-jodidból állítható elő 30 ml dimetilformamidban. A tisztított bázikus köztiterméket végül 1,1 ekvivalens dietil-éteres sósavoldattal kezeljük, amikor 2,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 105 - 112 °C olvadáspontú, 1,25 mól kristályvizet tartalmazó hidrokloridsó formájában.
Elemzési eredmények a C29H38FN3O2 · HCl · 1,25 H2O képlet alapján: Számított: C % = 64,67, H % = 7,77, N % = 7,80;
Talált: C % = 64,74, H % - 7,66, N % = 7,56.
14. példa l-(3-aza-biciklor3.2.21non-3-il)-4-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin-l-il1-2-fenil-bután-1 -on
Keverés közben 1,03 g (5,1 mmól) 4-piperazino-indol, 1,44 g (4,7 mmól) l-(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-4-klór-2-fenil-bután-l-on és 0,66 g (0,89 ml, 5,1 mmól) diizopropil-etil-amin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét 80 °C-on 1 órán át melegítjük, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott barna színű maradékot híg sósavoldatban feloldjuk, majd az így kapott oldatot dietil-éterrel mossuk és kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az ekkor kivált olajat diklór-metánnal extrahálás útján eltávolítjuk, majd az így kapott oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű olajat aluminium-oxid hordozón kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 1,3 g mennyiségben olajat kapunk, amelynek etil-acetátos oldatához dietil-éteres sósavoldatot adunk. Ekkor a cím szerinti vegyület válik ki 1,25 g mennyiségben 175 - 179,5 °C olvadáspontú hidrokloridsó alakjában.
Elemzési eredmények a C30H38N4O · 2HC1 · H2O képlet alapján: Számított: C % = 64,4, H % = 7,4, N % = 9,9;
Talált: C % = 64,1, H % = 7,54, N % = 10,0.
15. példa l-(3-aza-biciklor3.2.21non-3-iD-4-r4-(2-metoxi-feniD-piperazin-l-il-2-fenil]-bután-1 -on
1,77 g (5,0 mmól) 4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-fenil-vajsav, 1,03 g (5,0 mmól) biciklohexil-karbodiimid, 808 mg (5,0 mmól)
3-aza-biciklo[3.2.2]nonán-hidroklorid és 0,75 ml (0,55 g, 5,4 mmól) trietil-amin diklór-metános keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át ke-18verjük, majd szűrjük és a kiszűrt csapadékot 10 - 10 ml diklór-metánnal kétszer mossuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után sárga habot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így 1,83 g mennyiségben kapott színtelen gyantát etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatból dietil-éteres sósavoldattal a dihidrokloridsót kicsapjuk. így 1,62 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 194 - 198 °C olvadáspontú dihidrokloridsó alakjában.
Elemzési eredmények a C29H39N3O2 · 2HC1 · 0,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 64,0, H % = 7,9, N% = 7,9;
Talált: C % = 64,1, H % = 7,8, N % = 7,7.
16. példa (a) lépés: 1 -(1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-klór-2-fenil-bután-1-on
4,86 g (0,02 mól) 4-bróm-2-fenil-vajsav, 0,05 ml dimetil-formamid és 2,2 ml (0,3 mól) tionil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot benzollal háromszor bepároljuk, majd 50 ml dietil-éterben feloldjuk. Az így kapott oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadunk 2,6 g (0,02 mól) diizopropil-etil-amint és 2,46 g (0,02 mól) l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-indolt. 2 óra elteltével a reakcióelegy lényegében teljes (ezt egyetlen lemezen vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtatószerként etil-acetátot használva). Az oldat felét ezután 10 %-os citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 2,7 g (89 %) mennyiségű terméket kapunk olaj formájában. Ezt az olajat azután 100 ml száraz szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,4 g (68,9 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
- 19• · · (b) lépés: l-(l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-í4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ill-2-fenil-bután-1 -on
A 16. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított klór-amid-származék (0,01 mól) dietil-éteres oldatának felét 75 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, majd a dietil-étert elpárologtatjuk, a maradékhoz pedig 1,93 g (0,01 mól) 2-metoxi-fenil-piperazint és 1,75 ml (0,01 mól) diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd 75 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 75 - 75 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 4,4 g (95,7 %) mennyiségű nyers terméket kapunk. Ezt azután 400 ml térfogatú száraz szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Hozam: 2,5 g. Az amint 100 ml dietil-éterben feloldjuk, majd megsavanyítjuk 4,0 ml etil-acetátos 3,6N sósavoldattal. A dihidrokloridsót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 1,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 209 - 211 °C olvadáspontú dihidroklorid-hemihidrát formájában.
Elemzési eredmények a C29H37N3O2 · 2 HCI · 1/2 H2O képlet alapján: Számított: C % = 64,32, H % = 7,45, N % = 7,76;
Talált: C % = 64,04, H % = 7,40, N % - 7,44.
17. példa (a) lépés: 1 -(oktahidro-izoindol-2-il)-4-bróm-2-fenil-bután-1 -on
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,86 g (0,02 mól) 4-bróm-2-fenil-vajsav és 2,2 ml (0,03 mól) tionil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot benzollal háromszor bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben feloldjuk, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük.
-20··
Ezután beadagoljuk 2,5 g (0,02 mól) oktahidro-izoindol és 3,5 ml (0,02 mól) diizopropil-etil-amin 50 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (Uniplate, futtatószer: etil-acetát) szerint a reakció lényegében teljes. Az oldatot vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 6,46 g mennyiségben nyers terméket kapunk.
(b) lépés: 4-[4-(2-metoxi-feniD-piperazin-1 -ill-1 -(oktahidro-izoindol-2-il)-2-fenil-bután-1 -on
3,23 g (0,0092 mól) l-(oktahidro-izoindol-2-il)-4-bróm-2-fenil-bután-l-on, 1,75 ml (0,01 mól) diizopropil-etil-amin és 1,93 g (0,01 mól)
2-metoxi-fenil-piperazin 50 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 48 órán át keveqük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 50 - 50 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket 200 ml térfogatú száraz szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először a kisebb mennyiségű poláros szennyeződéseket etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. Ezután a terméket eluáljuk etil-acetáttal. Hozama 1,8 g (39 %). A gyantás terméket feloldjuk 50 ml acetonban, majd a kapott oldatot etil-acetátos 3,7N sósavoldattal megsavanyítjuk, ezt követően pedig 100 ml dietil-éter adagolása útján kicsapást végzünk. így 1,4 g (25 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 190 - 193 °C olvadáspontú dihidrokloridhidrát alakjában.
Elemzési eredmények a C29H39N3O2 · 2HC1 · H2O képlet alapján: Számított: C % = 63,04, H % = 7,84, N % = 7,60;
Talált: C % = 63,01, H % = 7,76, N % = 7,48.
-21 18. példa (+W.2S)-1 -(8-aza-bicikloí3.2.11okt-8-il)-4-14-( 1 H-indol-4-iD-piperazin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on
A cím szerinti vegyület az 5. példában ismertetett módon előállított l-(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-4-klór-2-fenil-bután-1 -ónból mint racém bázisból a 3. példában ismertetett módon végrehajtott preparatív HPLC alkalmazásával vagy királis szintézissel állítható elő. Hidroklorid-hemihidrátjának olvadáspontja 227 - 230 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C29H36N4O · HC1 · 0,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 69,37, H % = 7,63, N % = 11,16;
Talált: C % = 69,44, H % = 7,68, N % = 11,09.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletbenX jelentése -CR2 = CR2- vagy -(CR2)q- általános képletű csoport; m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0,1 vagy 2; p értéke 0,1, 2 vagy 3; q értéke 0, 1, 2 vagy 3;A jelentése egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilcsoport;R1 jelentése aril- vagy aril-(rövid szénláncú)alkilcsoport; és mindegyik R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a (XI) általános képletű gyűrűrendszer jelentése (i) (ΧΠ) képletű csoport; vagy (ii) (ΧΠΙ) képletű csoport; vagy (iii) (XIV) általános képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, így például a (XV) képletű csoport; vagy (iv) (XVI) képletű csoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése -CH2CH2- képletű csoport.
- 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R jelentése piridil-, indolil- vagy egy 2-(rövid szénláncú)alkoxi-fenilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következőkben felsorolt vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:-23·· ♦ · l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazm-l-il]-2-fenil-bután-1 -on, l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l -il] -2-fenil-bután-1 -on,1 -(8-aza-biciklo[3.2.1 ] okt-8-il] -4- [4-( 1 H-indol-4-il)-piperazin-1 -il] -2-fenil-bután-1-on, l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-[4-(2-metoxi-5-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-2-fenil-bután-1 -on,1 -(8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-2-fenil-4-[4-(piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-bután-l-on, l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-4-[4-(3-metoxi-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-2-fenil-bután-l-on, l-(8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-2-fenil-4-[4-(3-trifluor-metil-piridin-2-il) -piperazin-1 -il]-bután-1 -on,1 -(8-aza-biciklo [3.2.1] okt-8-il)-2-fenil-4- [4-( 5-trifluor-metil-piridin-2-il) -piperazin-1 -il]-bután-1 -on,4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-fenil-l-(l,3,3-trimetil-6-aza-bicik lo [3.2.1 ] okt-6-il)-bután-1 -on, l-(3-aza-biciklo[3.2.1]non-3-il)-4-[4(5-fluor-2-metoxi-fenil)-piperazin-l -il]-2-fenil-bután-1 -on, l-(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-4-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin-l-il]-2-fenil-bután-l-on, l-(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-fenil]-bután-1 -on, l-(l,3,3a,4,7,7a-hexahidro-izoindol-2-il)-4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin -l-il]-2-fenil-bután-l-on és4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-(oktahidro-izomdol-2-il)-2-fenil-bután-l-on.-24··»· * · ·«· ·
- 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletbenX jelentése -CR2 = CR2- vagy -(CR2)q- általános képletű csoport; m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0,1 vagy 2; p értéke 0,1, 2 vagy 3; q értéke 0,1, 2 vagy 3;A jelentése egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;R jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroarilcsoport;R1 jelentése aril- vagy aril-(rövid szénláncú)alkilcsoport; és mindegyik R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely, (ΓΠ) általános képletű csoportot - a képletben X, m, n, p, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - bevinni képes alkilezőszerrel reagáltatunk, vagyb) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben X, m, n, p és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VHI) általános képletű karbonsav-származékkal - a képletben A, R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy ennek acilezésre képes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletu szabad bázist gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk vagy egy ilyen sóból a szabad bázist felszabadítjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben m, n, p, q, A, R és R jelentése a 6.····-25• * « ·«« • ···· · «4· · · igénypontban megadott és Z jelentése kilépő csoport - alkilezünk, vagy a Michael-reakció körülményei között valamely (V) általános képletű telítetlen vegyülettel - a képletben X, m, n, p, R1 és R2 jelentése a 6. igénypontban megadott - alkilezünk, vagy egy redukálószer jelenlétében valamely (VI) általános képletű aldehid-származékkal - a képletben X, m, n. p. A és R1 jelentése a 6. igénypontban megadott, míg B jelentése közvetlen kémiai kötés vagy 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált metiléncsoport - való kondenzálás útján alkilezünk.
- 8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 9. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállításában.
- 10. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása 5-HT1A antagonista hatású gyógyászati készítmények előállításában.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419024A GB9419024D0 (en) | 1994-09-21 | 1994-09-21 | Bicyclic carboxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77940A true HUT77940A (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=10761683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800408A HUT77940A (hu) | 1994-09-21 | 1995-08-23 | Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5610154A (hu) |
| EP (1) | EP0782574B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10505853A (hu) |
| KR (1) | KR970706280A (hu) |
| CN (1) | CN1043764C (hu) |
| AT (1) | ATE215083T1 (hu) |
| AU (1) | AU692917B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508979A (hu) |
| CA (1) | CA2200443A1 (hu) |
| DE (1) | DE69526097D1 (hu) |
| DK (1) | DK0782574T3 (hu) |
| ES (1) | ES2170802T3 (hu) |
| FI (1) | FI971177A (hu) |
| GB (1) | GB9419024D0 (hu) |
| HU (1) | HUT77940A (hu) |
| IL (1) | IL115085A (hu) |
| MX (1) | MX9702089A (hu) |
| NZ (1) | NZ291855A (hu) |
| PT (1) | PT782574E (hu) |
| TW (1) | TW424092B (hu) |
| WO (1) | WO1996009302A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA957449B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
| FR2756283A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-05-29 | Pf Medicament | Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments |
| US5919802A (en) * | 1997-12-05 | 1999-07-06 | Princeton University | Methods of preventing and/or treating temporal lobe epilepsy |
| ITMI20021327A1 (it) * | 2002-06-14 | 2003-12-15 | Recordati Chem Pharm | Nuove ossialchilpiperazine |
| US20040153119A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-05 | Kusleika Richard S. | Embolic filters with a distal loop or no loop |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3422092A (en) * | 1966-02-18 | 1969-01-14 | Upjohn Co | 2 - carbamoyl - 2-azabicyclo(2.2.2)octanes,and 3 - carbamoyl - 3 - azabicyclo(3.2.2) nonanes |
| KR0173310B1 (ko) * | 1989-04-22 | 1999-02-01 | 폴 에이 리쳐 | 피페라진 유도체 |
| GB9022820D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| GB9125900D0 (en) * | 1991-12-05 | 1992-02-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| GB9300195D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-09-21 GB GB9419024A patent/GB9419024D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-24 US US08/448,962 patent/US5610154A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 BR BR9508979A patent/BR9508979A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 JP JP8510658A patent/JPH10505853A/ja not_active Ceased
- 1995-08-23 ES ES95929941T patent/ES2170802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 CA CA002200443A patent/CA2200443A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-23 PT PT95929941T patent/PT782574E/pt unknown
- 1995-08-23 NZ NZ291855A patent/NZ291855A/xx unknown
- 1995-08-23 EP EP95929941A patent/EP0782574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 AT AT95929941T patent/ATE215083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 WO PCT/GB1995/002001 patent/WO1996009302A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 DE DE69526097T patent/DE69526097D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-23 HU HU9800408A patent/HUT77940A/hu unknown
- 1995-08-23 CN CN95195207A patent/CN1043764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-23 AU AU33501/95A patent/AU692917B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 MX MX9702089A patent/MX9702089A/es unknown
- 1995-08-23 DK DK95929941T patent/DK0782574T3/da active
- 1995-08-28 IL IL11508595A patent/IL115085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 ZA ZA957449A patent/ZA957449B/xx unknown
- 1995-09-19 TW TW084109809A patent/TW424092B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 KR KR1019970701764A patent/KR970706280A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-20 FI FI971177A patent/FI971177A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69526097D1 (de) | 2002-05-02 |
| DK0782574T3 (da) | 2002-05-06 |
| KR970706280A (ko) | 1997-11-03 |
| ES2170802T3 (es) | 2002-08-16 |
| IL115085A0 (en) | 1995-12-08 |
| CA2200443A1 (en) | 1996-03-28 |
| US5610154A (en) | 1997-03-11 |
| GB9419024D0 (en) | 1994-11-09 |
| EP0782574A1 (en) | 1997-07-09 |
| AU692917B2 (en) | 1998-06-18 |
| MX9702089A (es) | 1997-06-28 |
| NZ291855A (en) | 1999-08-30 |
| FI971177A0 (fi) | 1997-03-20 |
| BR9508979A (pt) | 1997-10-28 |
| CN1043764C (zh) | 1999-06-23 |
| ZA957449B (en) | 1997-03-05 |
| PT782574E (pt) | 2002-08-30 |
| WO1996009302A1 (en) | 1996-03-28 |
| EP0782574B1 (en) | 2002-03-27 |
| FI971177A (fi) | 1997-05-20 |
| ATE215083T1 (de) | 2002-04-15 |
| CN1158615A (zh) | 1997-09-03 |
| IL115085A (en) | 1999-06-20 |
| JPH10505853A (ja) | 1998-06-09 |
| AU3350195A (en) | 1996-04-09 |
| TW424092B (en) | 2001-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3262333B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| HU211148A9 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE65378B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| IE913471A1 (en) | Piperazine Derivatives | |
| EP0711291B1 (en) | N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists | |
| KR100447002B1 (ko) | 피페라진유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| KR100193928B1 (ko) | 피페라진 유도초체 및 이의 제조방법 | |
| US5585374A (en) | Amide derivatives | |
| HUT77940A (hu) | Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| JP3090683B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP0689534A1 (en) | Amide derivatives as 5-ht 1a? ligands | |
| EP0481742B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| MXPA97002089A (en) | Biciclic carboxamides as antagonists de5-h |