TW424092B - Bicyclic carboxamides - Google Patents

Description

42在092 A7 B7 五、發明説明（ 本發明俱關於新穎之雙環羧醯胺衍生物，其製法，其 用途以及内含該等之醫藥組成物，新穎化合物經由結合 至5-HT受體而作用在中楣神經条統上（更詳細説明如下） ，因此可用作治療人類及其他哺乳動物之藥物。 本發明之新穎化合物為通式所示者

R-N

N—A—CH—CON

R (CH2)-CR - ch; (CH2) XI I (CH2)n~ CR2— CH2 (I) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 及其H藥容許酸加成鹽， 式i中 X 代表-CR2=CR2-或-(CR2)q-; m 代表0，1或2; η代表0，1或2; p代表0, 1, 2或3 及q代表0 , 1 , 2或3 A 為1或2掴碩原子之伸烷鍵，其視情況由一或多値 低碩烷基取代， R 為單或雙環芳基或雜芳基， R1為芳基或芳（低碩）烷基 及各R2分別為氫或低硪烷基β 用於此之"低硪__ 一詞表示含1至6個碩原子之基β較 佳此等基含1至4個磺原子。"低硝烷基”之例子有甲基 ，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三丁基，戊基及異戊 基。 當用於此之"芳基”一詞表示含6至10個硪原子之芳基 ——：-------蟓------訂------Λ'Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（^ ) (例如苯基或萊基），其視情況可由一或多個取代基取代 時，較佳之取代基有低硪烷基，低硪烯基，低硝炔基， 低硪烷氣基（例如甲氣基，乙氣基，丙氣基，丁氧基）_ 基，齒（低碩）烷基（例如三氟甲基），羥基，腈基，（低 碩）烷羰基，（低磺）烷氣羰基，胺基，（低碩）烷胺基， 二（低磺）烷胺基，胺羰基，（低碩）烷胺羰基，二（低碩） 烷胺羰基，硝基，-CH0或硫（低硪）烷基β芳族環上之兩 個取代基可連結在一起以形成另一環糸統β例如，R可 為視情況被取代之四氫萘基（例如5-萊滿基（5-tetralinyl) 或如下式之雙琿含氧基 —-------^丨_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο

訂 式中含氣原子之雜環含總計5至7個環成員，該雜環為 非芳族且視情況含有所述氣原子外一或多餡雜環成員（ 如〇，N或S)及雙瓌氣基圃，其視情況由一或多®取代基 如上述關於”芳基"之取代基取代。如此雙環氣基圃之較 -气 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 基 之 代 取 經 況 情 視 式 下 如 或 基 克 8 為

氣 如 例 yfv 子 原 雜 個 多 或 一 含示 表 詞1 基 芳 雜 氪 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 a^4〇9 2 A7 饵史 B7 五、發明説明（々） 硫）之芳族基及其視情況可由一或多個取代基取代。關 於11芳基"基團之適當取代基例子如上述，雜芳基可，例 如，含至多12掴琛原子。例如雜芳基可為含5至7橱琢 原子之單環基或含8至12個環原子之雙環基β較佳雜含 一或兩値遘自氮，氣及碕之雜原子。 當R為雜芳基時，較佳為視情況經取代之嘧啶基（特 別是2-嘧啶基 >,視情況經取代之吡啶基（例如吡啶- 2-基），視情況經取代之吲哚基（待別是吲呤-4-基及吲I朵 -7-基），視情況經取代之吡阱基（待別是2-毗阱基），視 情況經取代之1¾啉醛基或異丨S啉醯基（特別是1 -異β啉 醯基）或視情況經取代之苯并呋喃（特別是4及7-苯并 呋喃基 >,其中視情況之取代基如上述關於芳基者。 如式I較佳之化合物具有下列或單一或任一可能組合 之特戡： (a)環条統 / (CH2)m—产2—产

—N (CH2)p X \ 11 (CH2)n— CR2— CH2 代表 (i)

一 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ——；-------^------訂------'ty- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 124092 A7 B7 五、發明説明（4 或 11

或 (iii)如下式之基 式中P為2或3及q為0, 1, 2, 3，例如下式之基 或 (i -Ν·

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 { b) Α 為-CH2 CH 2 - <c)R為視情況經取代之苯基，如2-(低硪）烷氣苯基（例 如2-甲氧苯基），視情況經取代之咄啶基或經取代之吲 P朵基（例如視情況經取代之吲呤-4 -基） 及 (d)R1為經取代或未經取代之苯基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Ad規格（210'X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（f ) 本發明化合物可經由該技藝中之已知方法由已知起始 物或可由習知方法製備之起始物製備。一種方法包含如 下式之化合物

R —N

NH II) (式中R定義如上） 以提供下式基團之烷化劑進行之烷基化反應

A — CH— CON

R (CH2) - CR - CH2 (CH2) X丨/丨 (CH?)-CR-CH9

(III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中X, a, n， P，A, R1及R2定義如上） 烷化劑可為，例如，如下式之化合物

Z— ΛCJ ICC) N

R (CH2) - CR - CH2 ⑹ 12)P XI I (CH.) — CR2- CH,

IV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中m，η, p，q, A, R1及R2定義如上及z為脱離基 如鹵基或烷基-或芳基-磺酵氣基。另一製備化合物，其 中-A-為-CH2-者之替代方法，烷化剤可為如下式之不 飽和化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） B7 五、發明説明（) ch2= cr con (CH2)n- CR - CH2 (CH2) XI / I- (CH)-CR-CH0 ⑴ (式中X, b, η, P, R1及R2定義如上）及式（V)化合物 經由遇克反應（Michael reaction)與式（II)六氫吡阱反 應〇 垸基化反應亦可經由缩合下式之醛

OHC— B— CH — CON

R (CH2)m_ CR — CH2I I (ch2) xI I (CHJ — CR2— CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中X，e, n, p, A及R1定義如上及B為一直接鍵或 視情況由一或多個低硪烷基取代之亞甲基）與式（II)六 氫吡阱而逹成β縮合反應可使用通原劑如三乙醯氣基硼 Ε化納或氣基硼氫化鈉進行》 在製備本發明化合物之另一方法中，下式胺

HN (CH2)p X

(CH,)~ CR — CH

VII

(式中X η, Ρ及R2定義如上）以下式酸 -8 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7

B7 五、發明説明（w ) /~~\ R— N N—A—CH— COOH \ / I 4a^092 (式中A, R及R1定義如上）或其醯化衍生物醯化。醯化 衍生物之例子包括醯鹵（如酵氣），墨氮化物，酸酐，眯 唑淀（inidazolides)(例如由欺基二眯唑取得），由硪化 二亞胺如二烷基硪化二亞胺，特別是二環己基一硪化二 亞胺取得之活化酯類或0-醛基脲。較佳胺經由使用偶合 劑如1，1_-羰基二咪唑，異丁基氣甲酸酯或二苯膝基氣 化物β 可進行上述製程以取得呈自由態鹹或酸加成鹽形式之 本發明化合物β若本發明化合物呈酸加成鹽被取得，自 由態鹼可經由鹾化酸加成鹽之溶液而取得β反之，若製 程産物為自由態鹸，酸加成鹽，待別是醫藥容許酸加成 鹽，可經由溶解該自由態鹹於適當有機溶劑中及根據鹸 化合物製備成酸加成鹽之習知程序以酸處理溶液而取得。 酸加成鹽之例子為該等由無機及有機酸，如硫酸，鹽 酸，氫溴酸，磷酸，酒石酸，反丁烯二酸，顒丁烯二酸 ,檸樣酸，醋酸，甲酸，乳酸，甲烷磺酸，丙二酸，對 -甲苯磺酸，草酸及丁二酸形成者。 本發明之化合物含一或多锢不對稱碩原子，因此化合物 可以不同立體異構物形式存在，所有立體異構物形式均 包含於本發明内。化合物可為，例如，消旋物或光學活 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） I--------->------訂------气.「 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 Α7 Β7 4^4092 五、發明説明（7 ) 補充1 ί — — 性形式。光學活性形式可經由消旋物之解析或不對稱合 成取得。 本發明化合物具有第埋活性《特定言之，其經由結合 至5-ΗΤ受體，待別是5-HTi a型式之受髂而作用在中樞 神經糸統。大體而言，化合物菝擇性結合至5-HTlA型式 受體，遠較其結合至其他受體如a i逹更大.之程度。化 合物可用於哺乳動物，恃別是人類C N S如焦慮症之治療 a該等亦可用作抗抑搀Μ ,抗精神病藥（例如用於精神 分裂症，妄想症及躁锻症）.降血壓槃及調節睡眠/甦 闆周期.進食行為及/或性功能之藥劑及認知強化劑。 . 本發明化合物經由BS Alexander*及M D Wood, J.Pharm. Pharmacol· ,198 8,40,888-891之方法，在鼠海馬膜均質 物中試驗其5-HT1A受體結合活性。本發明某些代表性化 合物之結果列示於下； 化合物 5-HT1A結合（ICS0 ) 實施例1 3 . 3 η Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 4 5 6 οώ no οο 1 J—- 1χ 1* 例例例例例例例 施施施施施施施 實實實賁實實實 Η Ν Ν Μ κ π η η η π 或 物 合 化 \1/ I /1% 式 含 包 其 物 成 組0 醫 1 供 提 亦 明 發 本 知 已 上 0 技 任 ο 劑 載 許 容 藥 醫 與0 成 加 酸 許 容 藥0 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 42議2 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（S ) 1 1 之 適 當 載 劑 可 用 以 製 備 醫 藥 組 成 物 e 在 如 此 之 組 成 物 中 1 1 I » 載 劑 通 常 為 固 體 或 液 歷 或 固 醱 或 液 體 之 混 合 物 9 1 1 固 態 形 式 組 成 物 包 括 粉 末 9 頼 粒 » 錠 劑 9 膠 囊 (例如 請 先 1 1 硬 及 軟 明 m 朦 囊 ), 栓劑及陰道栓劑β 固體載劑可為， 閲 讀 I 例 如 1 一 或 多 種 亦 可 作 為 矯 味 劑 9 潤 滑 m t 助 溶 m t 懸 背 1¾ 之 1 1 浮 劑 ♦ 填 充 劑 助 流 劑 壓 縮 助 劑 9 黏 結 剤 或 疑 JLr 朋 散 剤 注 意 -ir 1 | 之 物 質 ) 其 亦 可 為 包 膠 物 質 0 粉 劑 中 9 載 劑 為 與 細 分 活 争 項 再 1 I 性 成 分 混 合 之 細 分 固 體 9 錠 剤 中 活 性 成 分 與 具 所 需 壓 % % 本 I 縮 性 質 之 載 劑 以 適 掛 田 bb 例 混 合 及 依 所 需 之 形 狀 及 尺 寸 壓 頁 —> 1 1 緊 0 粉 劑 及 錠 劑 較 佳 含 至 多 99 % f 例 如 白 0 . 03至 99% 9 1 1 1 較 佳 1 至 80 % 之 活 性 成 分 0 適 當 之 固 睡 載 劑 包 括 * 例 如 1 1 9 磷 酸 鈣 > 硬 脂 酸 11 > 滑 石 9 耱 類 » 乳 糖 t 糊 精 1 澱 粉 1 訂 7 明 膠 9 m 維 » 甲 基 m 維 素 羧 甲 基 m 維 素 m » 聚 乙 1 烯 吡 咯 酮 > 低 熔 點 蟠 及 離 子 交 換 樹 脂 〇 1 1 ”組成物" 一 m 意 欲 包 括 活 性 成 分 舆 用 作 載 m 之 包 繆 物 1 I 質 形 成 膠 囊 之 配 方 其 中 活 性 成 分 (含或不含其他載劑） 1 1 被 載 劑 所 包 菌 〇 同 理 包 括 m 囊 劑 .今 液 態 形 式 組 成 物 包 括 > 例 如 » 溶 液 t 懸 浮 液 9 乳 液 » I I 糖 漿 » 酏 劑 及 加 壓 之 組 成 物 活 性 成 分 9 例 如 9 可 溶 或 1 懸 浮 於 m 藥 容 許 液 鱧 載 劑 如 水 t 有 機 溶 m 1 二 者 之 混 合 [ 物 或 醫 藥 容 許 油 類 或 脂 類 〇 液 體 載 劑 可 含 有 其 他 適 當 轚 1 i 1 藥 添 加 劑 如 助 溶 劑 * 乳 化 剤 * m 衝 液 > 保 存 劑 » 甜 味 劑 1 1 1 矯 味 m > 懸 浮 劑 9 增 稠 劑 > 色 料 » 黏 度 調 節 剛 « 安 定 ί I 劑 或 ίι*Α 遂 透 壓 調 節 劑 0 □ 服 及 非 滕 胃 施 m 之 液 體 載 劑 之 例 1 -1 0 - 1 i 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） ^24092 A7 B7 五、發明説明（9 ) 子包括水（特別是含有上逑添加劑，例如纗維素衍生物， 較佳羧甲基纗雒素納溶液），醇類（例如甘油及乙二醇類） 及其衍生物，及油類{例如分餾之椰子油及花生油）β非 賜冒施藥用之載劑亦可為油酯如油酸乙酯及肉豆寇酸異 丙酷。非腸胃施藥用之無菌液醱形式組成物中則使用無 菌液體載劑。 無_溶液或憨浮液之液體》藥組成物可經由，例如， 肌肉，腹膜或皮下注射而被利用，無菌溶液亦可靜臁内 給藥。當化合物具口服活性時，可以液態或固態組成物 形式口狠給藥。 較佳發藥組成物為單位劑型，例如錠剤或膠囊β如此 形式中，紐成物被次分為含適當量活性成分之單位劑， 單位劑型可為經包裝之組成物，例如，粉劑藥包，管瓶 ，安瓶，預填充之注射器或含液體之靥囊劑。單位劑型 可為，例如，膠囊或錠劑本身，或可為包裝形式之任一 如此組成物之適當數目。組成物單位劑鼉中活性成分之 量可依特別需要及活性成分之活性而有所不同或自0.5mg 或少於7 5 0 mg或更多而調整。 下列實施例説明本發明 審擗例1 1-(8 -氤雜-够頊「3.2.11 辛-8 -某Γ4-(2-甲 S 某 -茱甚）-六氩砒胼-1-某1-2-茱某-丁-1-麵 4- [ 4-(2 -甲氣苯基）六氫吡阱-1-基〕-2 -苯基丁酸（ 4.0g, 11.3inaol),去甲基 Η 替院（desaethyl tropane, -1 1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） --------->-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 424092

五、發明説明（) 1.7g, l5.3mmole,經由 J.Org.Che·.,1984,49(11)，208 中，R.A.Olofson用以將0 -乙睡基苣替酵轉化成0_乙醸 基去甲基苣f醇之方法自莨菪烷製備），二甲基胺 丙基）-3 -乙基碩化二亞胺鹽酸鹽（2.2g, 11.3mmol)及三 乙胺（O.lg, 9.8maol)於二氣甲院（25el)之混合物在周 溫下攪拌48小時。混合物被倒入1Ν·；氧化納（1〇〇β1)中 及以乙酸乙_(3Χΐ〇〇·1)萃取。合併之乙酸乙酯層以水 (100ml)及邇水（lOOnl)淸洗，無水硫酸镁乾燥，遇濾及 真空下濃縮以取得粗産物。經由管柱層析（矽膠，以196 氨於乙酸乙醣作為溶離劑）純化此物質，接箸以U當遣 之1Ν鹽酸於乙醚處理取得2.5 g呈鹽酸獼半水合物之樣題 化合物，熔點225-228°C (分解）。 元素分析：CisHntU 02 · HC1* 0·5 H2 0 計算值：C, 68.20; H， 7.97; N, 8.52. 寶驗值：C, 68.54; Η， 7.72; N, 8.35. KA@L2. Ι-M-摒鐮-警瑾 f 3 . 2 . 1 ]辛-8-¾ )-4-「4-(5-Jt 某 -2-申値基-茏基）-立氣吡阱-1-某1 -?-茏某-LT-liS同 4 - ( 5-氟基-2-甲氧苯基）-六氳吡阱（2 . lg, 1〇· 〇腹〇1,經由美 國專利第4, 585 ,773¾掲示之方法製備），1-(8-氮雜-雙 環〔3.2.1〕辛-8-基）-4-氯基-2-苯基-丁 -l-_(3.40g, lO.Omuol)，二異丙基乙胺（1.4g，ll.〇B^ol)及磧化鉀（ 1.66g,10.0^B〇l)之混合物於二甲基甲醯胺（35β1)中加 熱至8(TC逹5小時》冷卻至周溫後，混合物被倒入水（ -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) m規格（210x297公釐） ----------^-- (錆先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

>1T 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（"） A7 B7 1 0 0 m 1 )中並以乙酸乙酯（2 X 3 0 0 b 1 )萃取。合併之乙酸乙 酿 層 以 水 (IOObI)及鹽 水（1 0 0道1 ) 淸洗 9 無 水硫 酸鎂 乾 燥 » 過 濾 及 真空下濃 縮必 t取得粗産 物。 經 由 管柱 層析 (矽 膠 » 以 2%甲醇於乙酸 乙酯作為溶離劑）純 化此 物質 > 接 著 以 1 . 1當量之1鹽 酸苗 t乙醚處理 ,得 到 1 . 3g呈 麵酸 豔 1/4 水 合 物 之 標題化合 物， 熔點2 0 3 - 2 0 6 °C 〇 元 素 分 析 * C 28 Η 36 FN 3 0 2 · HC1 • 0 . 2 5 Η 2 〇 計 算 值 :C , 66 . 3 9; Η, 7.46; N , 8 . 29 • 實 驗 值 :C, 66 . 18 ; Η , 7.46; N , 8 . 0 7 - 竇 m 例 3 (+ )- f 2S) -1 - is-氙 雜- 零頊f 3 . 2 ,1 1 辛 _基） -4- Γ 4 • 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (S-氮某-2-申氣某-¾某）-六氳卅哄-1-某Ί -2-荣某-T -1 酗標題化合物經由製備性HPLC (preparative HPLC， Chiralpak, ΙΟ#，4.6x 250an， 1: 1 乙酸乙酯：乙醇， 停留時間8·8 6 5分鐘）自消旋鹼，1-(8-氮雜-雙環〔3.2. 1〕辛-8-基）-4- [4-(5 -氧基-2-甲氣基-苯基）-六氫吡 阱-1-基〕-2-苯基-丁 -卜酮（參照實施例2)分離及所得 鏡像異構物以1.1當量之1N鹽酸於乙醚處理以得到0.097g 呈鹽酸鹽之産物，熔點160-162 °C, [«】朵=+14.97(DMS0 ) 0 素 分 析： C 28 Η 36 F Ν 3 〇 2 • HC1 計 算 值： C , 66.98; Η, 7.43; Ν , 8.37. 官 驗 值： C , 67.09; Η , 7.61; Ν , 8.35. -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------->------訂------;'ty- (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^.409 2 A7 B7 五、發明説明（ο ) 窨旃例4 (-)-(2R) -1-(8 -瓴雜-萼斑 Γ 3 . 2 . 1 Ί 辛-8-某）-4-「 4-(5-氮某-2 -申想某-荣某1-六氫吡阱-Ί-某1 -2-茱某 某-丁 - 1 -瀬 標題化合物經由如實施例3所述之製備性HPLC (停留 時間9.894分鐘）自消旋鹼，1-(8 -氪雜-雙環[3.2.1〕 辛-8-基）-4-〔 4-(5-氧基-2-甲氣基-苯基）-六氫咁阱-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮（參照實施例2)分離，及純鐮性 鏡像異構物以1.1當量之1N鹽酸於乙醚處理以得到0.170g 呈鹽酸鹽0.6水合物之産物，熔點1 7 0 - 1 7 2 °C, 〔£〇 苌=-27.91 (DHS0)。 元素分析：CffiHaeFNa 02 · HC1_ 0.6Η2 0 計算值：C, 65.67; Η, 7.51; Ν, 8.19. 實驗值：C， 65.80; Η， 7.95; Ν, 8.01. 奮旃例5 1 - (8-Μ Μ Γ 3.2.11 辛-8-某）-4- 「4-ΜΗ··ίίίΒ$ -4 -某 i -六氣 bn·· ns-1-某 ί -2 -关某一丁 一ι-酿 檫題化合物依實施例2所述方法自4 - ( 1 Η -吲哼-4 -基） -六氫吡阱（1.0g,4.97BH〇l),l-(8 -氪雜-雙環〔3,2.1〕 辛-8-基）-4-氣基-2-苯基-丁 -1-酮（1.6g, 4·97·βο1), 二異丙基乙胺（〇.65g, 4·97βιο1)及碘化鉀（0.83g, 4.97IHM01)於二甲基甲醒胺（8ml)中製備以取得0.6g呈鹽 酸鹽Q. 7 5水合物之産物，熔點150-170 °Ce 元素分析：C29H36N4 〇· HC1· 0.75H2 0 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 束 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 ['Ο 計 算 值 C , 68 . 76 ; Η , 7.66; N ,1 1 . 0 6, 實 驗 值 * C, 68 . 59 ; Η, 7.74; N ,1 1 . 0 0. 實 m 例 6 Lz )- i2R ) -1 ί R-钪雜- 播 Γ 3 . 2 ,1 1辛- 8-甚） -4 - 「4- _L 1 Η -m pa - 4- 華） -六氫丨H: W - 1 - 革 1 -苯 革- τ -1 標 題 化 合 物 經由 如實 施 例3之 製 備 性 HPL C或 對 掌 合成 白 消 旋 鹼 * 1 - (8 - 氮雜 -雙琛[3. 2 . 1]辛 -8 - 基） 4- [4- ( 1Β -Ϊ3丨哚- 4- 基） -六氫丨It哄-1· 基 ] -2 -苯 基- 丁 -1 -酮 ( 參 照 實 施 例 5 ) 分離 以 取得呈 m 酸 鹽 1 . 6水合物之標 題 化 合 物 熔 點 160_24 ETC (分解 )〇 * 元 素 分 析 C 29 Η 36 N 4 0 • 1.6 Η 3 〇 計 算 值 * c, 66 . 74 ; E ,7.76 ； N » 1 0 . 7 3. 實 驗 值 ： c, 67 . 02 ; Η ,7.74 N S 10 . 33 . - 苜 旃例 7 Lz f 8 — 雜 -萼頊η〆. 11 r 4 -( 甲 氬甚 _ 5 - ΐ氬申某- )-六S丨tt哄- 1 - 華 1 茱某- 丁 "1 - 1 標 題 化 物 依實 施例 2 所述方 法 白 4 - (2 -甲 氣 基 -5- 三 氣 甲 基 _苯基）" /、S 吡 阱（〇 . 7g f 2 . 3 &n ole » 依 實施 例 2 所 述 方 法 裂備 ), 1 - (8-氮 雜 -雙環[3 .2 . 1 ]辛 -8 - 基 ) -4 -氮基- 2-苯 基- 丁 -1 -酮 (〇 .7 g , 2 . 3mm ο 1 e ) .二 異 丙 基 乙 胺 (〇 4 g , 3.0 sn 〇 1 e )及 碘 化 鉀 (〇 . 5g, 3 .0 m η ο 1 e ) 於 二 甲 基 甲 醛 胺（25ml)製 備以取 得 0 . 8g呈鹽酸 鹽 半 水合 物 之 榡 題 産 物 ,熔 點 198- 19 9。0 〇 -1 5 - 請 先 閱 讀 背 之 注 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）

I 裝 訂 線 A7 B7 五、發明説明（丨4 ) 元素分析：C29H36F3 N3 02 · HC 1 · 0.5 Η 2 〇 計算值：C, 62 . 08 ; Η , 6.83; N , 7.49 實驗值：C， 62,26; Η, 6.56; N, 7.40 蓄施例8 1- (8 -瓴雜-萼 SI「3.2. 11 辛-8-某）-2 -荣某-4-「4- f fflgg-2-某）-六氬毗阱-1-某1 丁- i- ga 標題化合物依實施例2所述方法自4-(毗啶-2-基）-六氫吡阱（l.Og， 6.〇BB〇le), 1-(8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-8-基）-4-溴基-2-苯基-丁 -1-酮（1.6g, 4.76fflnole) ，二異丙基乙胺（〇_98,7.〇1»111〇10)及碘化鉀（〇.88，5.〇 ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇1 e)於 二 甲 基甲 醯胺 (30η 1) 中製 備以取得1 . 1 8 :呈 二鹽 酸 鹽 之 産 物 熔點 19 6- 2 3 6 0C 〇 元 素 分 析 ： C 26 Η 34 N 4 0 • 2 HC 1之元素分析： 計 算 值 c, 63 . 5 4; Η 9 7 . 38 ; 8 , 11.40 密 實 协 驗 Μ 值 Q ： C, 63 . 0 5; Η ) 7 . 47 ; N, 11.31 1 - f ΊΖϋ 氡 雄 -譬瑗丨3.2 . 11 辛 -8 -蓽） -4- Γ 4-( 3- 甲 氣華 -BH;啶- Ζζ. 1 ) -六氳卅阱- 1 - 革 ]~2 -茉某-丁 -1 -顯 檫 題 化 合 物 依實 施例 2 所 述 方法 自4- ( 3-甲 氧 基 -吡 啶 -2 -基） - 氫吡 阱（1 .0 g， 5 .0 ηιηο 1 e ) , 1 -( 8 - Μ 雜· 雙 環 [3 .2 .1 1辛+ 基） -4 _澳基_ 2 - 苯基-丁 -1- 酮 (1 6g , 4 . 7 6 s in 〇 1 e ) 二異 丙基 乙 胺 (0 .9g， 7 . 0 m B 〇 1 e ) 及 碘 化鉀 (0 .8 g , 5 .0 Ώ通 〇 I e )於二 甲 基 甲 醛胺 (3 0 m 1)中製 備 以 取得 0 . 87 g呈鹽酸鹽水合物之標題化合物，熔點140 -1 4 7。0 〇 -16- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 424092 A7 B7 五、發明説明（β ) 丨修正j補充 粉以“"j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本· 元 素 分 析 • C 27 Η 36 N 4 〇 2 HC 1 • Η 2 u 計 算 值 : C , 6 4. 4 6: Η 7 . 8 1 ； N . 11.] .4 實 驗 值 : C , 6 4 . 3 2; Η t 7 * 9 1 N , 10.64 育 旃 例 10 1 - f 8- 氘 雜 -雙環「3.2. 11 辛 -8 - -2- 苯棊 4- r 4- r 3- = 氣 甲 棊 -iff Πί - 2，某 ) 一 氣 卅肼-1 - 華Ί 丁 - 1 - BII 標 題 化 合 物依實 施例 2 所 迷方法 自4- (3- 三箱i 甲基- 咁 啶 -2 -基） *"六氫 吡畊 (D .9g , 3 . 9 01 B 0 1 ), [- (8 •氣雜- 雙 環 [3 .2 .1 ]辛-8 - 基） -4 -氣基 -2 - 苯基 -丁 - 1 -酮 (1 .6g, 5 . 50 am ole) ,二異 丙基 乙 胺 (〇. 7g， 5.4 moo e )及 碘化鉀 (0 • 8g, 4 .8 bbo 1 e > 於二 甲 基 甲酵胺 (30al)中 製備 以取得 0 . 98g 呈 1 .7 5鹽酸鹽之標題化合 物， 熔點108- 1 1 8。。0 元 素 分 析 φ » C 27 Η 33 N 4 〇 • 1 ‘ 75 HC1 計 算 值 « C , 58 . 92 ; Η i 6.3 6 ； N , 10.] 8 實 驗 值 « C , 58 . 8 7 ; Η 9 6.49; N , 10.04 宥 J&. 例 11 1 - ( 8 ~ 氣 雜 -辱擂「；？ . 2 . 11 辛 "8 - 革） 苯革 _ 4- Γ 4 - ί 5- 三 氣 甲 棊 -Bll· l£?- ?，-革 ) -六氩 m π» -1 - 基〕 丁 - 1 -Β3 標 題 化 合 物依實 施例 2 所 述方法 自4- (5-三氟 甲基- 毗 啶 -2 -基） -六氫 吡畊 (〇 .S g , 3.9 m hi o 1 ), 1- (8 _気雜_ 雙 環 [3 • 1 .1 ]辛- 8 - 基） -4 -氣基 -2- 苯基 -丁 -1 -酮 (1.6g, 5 . 50 m σ ο 1 e) ,二異 丙基 乙 胺 (〇. 17g ,5. 4mmole)及碗化 鉀 (0 .eg, 4 .8 mmo 1 e)於 二 甲 基甲醛 胺（30b1: 中製 備以取 得 0 . 47 g呈鹽酸锂0 • 3水 合 物 固態泡 沬之 標題 産物 ，熔點 -17 (諳先閲讀背面之注意事項再#^-本莧) -裝' 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4) Λν*—> — ' 1 .............. 1修正 Ή 85 -1 2 0eC , (分解） 0 1補充， 、_____________———:一— 元 素 分 析： C 27 Η 33 N 4 0 • HC1 0 . 3 Η 2 〇 計 算 值： C, 6 1.37; Η, 6. 60 ; Ν , 10.60 實 驗 值： C , 6 1.50; Η , 7 · 01 ； Ν , 10.47 £. 旅 例 1 2 A — Γ 4 - ί 田值某 -茱某）-Λ_ ΙΜ *1 -fi Ί -2- 架某- ( 1 . 3 . 3 5田 某-fi -想雜- 笮琿 m ί Ί 辛-β - 甚）- T -1 -酮 4- C 4 -( 2-甲氣 苯基 >-六氣吡阱-1-基〕-2-苯基丁 酸 U .7 〇g > 5.0 αηο le), 1 , 3 , 3-三甲基-6-氮雜 雙環 [3 • 2 .1 ]_辛 烷（〇.”g, 5.0 no 〇 1 e ), 1- ( 3-二甲基胺基 丙 基 ) -3 -乙基碩化二亞胺鹽酸邇（ 0.96g, 5.0 mole)& "~ 乙 胺 (0 . 5 5g , 5 . 0 m η ο le)於二 二氣甲烷（10al)之混合物 在 周 溫 下攪 拌4 8小 時β 混合物 被倒 入1 N氫氣化鈉 (75«1) 中 及 以 乙酸 乙酯（3 X75ul)萃取。合併之乙酸乙醋層以 水 (1 00 Bl)及發水（1〇〇·Ι)清洗 .無 水硫酸鎂乾燥 »過膝 及 真 空 T灌 縮以，取 得粗 産物》 此物 質以1 . 1當量之1Ν鹽 酸 於 乙 m (ί OOul)處理炎 t取得1 .15g呈鹽酸鹽倍半 水合物 9 熔 點 110- 1 4 5 eC (分解 )。 元 素 分 析： C 31^43 »S〇2 • HC 1 · 1.5 Η 0 計 算 值： C , 67 . 31 ; Η . 8 . 56 ; Ν , 7.60 實 驗 值： C , 66 . 94 ; Η , 8 . 48; Ν , 7.63 宵 旅 例 13 1 - ( 氙雜 -移揮f 3 . 2ι 2 1;-：? -革） -4- Γ 4- 氩某- -1 8 - 請 先 閲 之 注 項 再 iw' 本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297伞釐） 裝 訂 線 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 42409^ A7 B7 五、發明説明（) 修正+

補充 I 2_= 甲 氤 1 -¾ 某）- 六 氣 卅哄-1 -基1 2- 荣甚 -丁- 1 -B3 標 題 化 合 物自4- ( 5- 氟基-2 -甲氣基- 苯基 )-六S批 阱 (2 .1 g 1 1 0 ο η ο 1 e ), 1 _ ( 3 -氮雜" 雙 環 [3.2 .2J壬-3-基 ) -4 _溴基- 2-苯基 -丁- 1-酮（3 .5 g， 1 0 . 0 αη〇 le)， 二異 丙 基 乙 胺 (1 • 4 Og， 11 .0 fflmo 1 e )及碘 化 鉀 (1.6 6g, 10.0 nn 〇 1 e )於 二 甲基甲 m 胺 (30ml) 中製 得 及 經純 化之 齡性中 間 體 以 1 . 1當暈之鹽酸， 於乙§ί處理以取得2 .5g呈鹽酸 鹽 1 . 25水 合 物之標 題 化 合物， 熔點 10 5- 112*C „ 元 素 分 析 : C 29 Η 30 FN 3 0 2 * HC1 · 1 . 25 Η 2 0 計 算 值 : C , 64 · 67 ； Η , 7 . 77 ; N » 7.80 實 驗 值 : C , 64 . 74 ; Η , 7 . 66 ; N * 7.56 菁 旃 例 1 4 1 - ί 3- 氤 雜 -mm rs. 2 . 21+-3 -華） _ 4- r 4- (1 Η -ίίί ί® -4 -甚） —|U 值讯哄 -1 某 Ί -2- 苯革 墨丁- 1 ™ Sal 4 ™ —1-» Μ 吡 阱基吲 η (1 • 〇 3 g , 5.1 n si 〇 1 e ), 1-( 3-氮雜 雙 環 [3 .2 .2 1 壬-3 - 基 ) -4-氛基-2- 苯 基 -丁- 1-酮 (1 . 44g » 4 . 7 Bimo 1 e )及二 異 丙 基乙胺 (0 . 66g » 0.89 B 1， 5.1 BBI 〇 1 e )於 無 水二甲 基 甲 醛胺（5 0 IB 1 ) 之 混 合物 在8 (TC下攪 拌 及 加 熱 1 小時。 減 壓 下去除 二甲 基 甲 醛胺 及將 棕色殘 留 物 溶 於 稀 鹽酸， 以 乙 醚清洗 ，以 磺 酸 鉀溶 液驗 化及該 油 被 萃 取 於 二氣甲 烧 中 ，乾燥 (Mgs 〇 ^ t )及減 壓下 蒸發以 取 得 掠 色 油 。該油 經 由 在氣化 鋁上 進 行 層析 (30 X乙酸 乙 酯 於 己 院 )以取 得 1 . 3g油。 油於 乙 酸 乙酯 之溶 液以鹽 酸 之 醚 溶 液 添加， 使 1 . 25 g標題化合物呈鹽酸鹽沉鼗， -19- (請先閲讀背面之注意事項再J.V-本頁) 裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） 424092 A7 B7 五、發明説明（d ·.端充 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 "r ·ν r'T r ft 熔 點 17 5- 17 9 . 5°C 〇 元 素 分 析 C3〇 Η 38 N 4 0 · 2 HC1 · Η 2 0 實 驗 值 C , 64.4; Η, 7.4; » , 9 . 9Χ 計 算 值 ： C , 64.1; Η, 7.54; N， 1 0 . 0Χ 實 m 例 1 - ί 3- 氰 雜 ψ 琛 「3,2 -2 1 平-3 -甚） -4 -r 4- f ? -电_氣笨 華 ) _ 氣 咄 阱 -1 -華Ί 苯基]- 丁- 1 -酾 4- C 4- ( 2 · 甲 氣苯 基） 六踅吡阱-1 基〕- 2- 苯基 丁酸 (1 .7 7g f 5 . 0 m 祖0 1 e), 二環己基硪 化二亞胺（ 1 . 〇3g, 5.0 ian 〇1 e) V 3- 氮 雜 雙環 [3.2 .2 ]壬烷 鹽酸鹽（ 8 0 8η g. 5 .0 祖9 ole}及 二 乙 胺 (0 . 75·1 , 0 . 5 5 g , 5 . 4 bmo 1 e )於二氣甲 烷 之 混 合 物 在 周 溫下 攪拌 18小時。 反 應混合 物 經過 浦及 以 二 氣 甲 烷 ( 2 X 1 0 d 1)清洗沉澱 物， 減壓下濃縮取得 黃 色 泡 沫 * 其 在 氣化 矽上 ，使用乙酸 乙酯作 為 溶離 劑進 行 層 析 以 取 得 無 色膠 (1 . 8 3 g )。經 由使用醚式鹽酸 {e t h e r e a 1 hy d r 〇 g e η c h 1 〇 r i d e )溶液 自乙酸 乙 酯溶 液沉 澱 而 取 得 1 . 6 2 g 二 1鹽酸鹽， 熔點194-1 9 8*C β 元 素 分 析 C 23 Η 39 N a 〇 2 • 2 HC1 • 0 .5 Η 2 0 貫 驗 值 ； c, 6 4.0; Η, 7.9; Ν , 7 . 9X 計 算 值 ： c, 64.1; Η , 7.8; Ν , 7.7% 苜 旅 例 1 β {a )1 (1 3 , 3 a * 4 ,7 , 7 a -六 Μ -里 Βΐ[ - ίί - 華） —· 溴基- 2- 苯 棊 "丁- ι -m 氮 氣 下 使 4 - 溴 基-2 -苯基丁酸（4 .86 g , 0.0 2β 〇1), 二 2 0- (請先閱讀背面之注意事項再1/-^本頁) 裝. 訂 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（β ) A7 B7 丨:修正 補充4f 甲基甲醯胺（0.05ml)及亞硫醯氣（2.2ml，〇.03πο1)於二 氮甲烷（50ml)中迴流2.5小時，蒸發反塍液。殘昔物以 苯蒸發三次及而後溶於二乙醚（50ml)中。溶液於冰中冷 卻及添加二異丙基乙胺（2.6g, 0_02mol)及1，3，3a，4 ,7，7&-:六氫異吲哚（2.4 61,(3.02111〇1)。兩小時後反應本 質上已完成（UC單板/EtAc)。1/2之溶液以10¾擰樣酸， 飽和NaHC03，鹽水清洗，及在Na2S〇4上乾燥。蒸發 該溶液。産量2.7g, 895：。該油在乾管柱矽膠（1〇〇·1)上 進行層析及以乙酸乙酯溶離。産率2.4g (68.9J：)。 (b)i- S . 3a. 4. 7 . 7a-六 里 1^>朵-2-某）-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4- (2-申氦娑甚）六氩吡啉-1-某Ί -2-¾某-丁 -1-_1L 1/2之實施例16(a) (O.Olaol)氡醯胺産物之乙醚溶液 以DMF (75b1>稀釋，將乙醚蒸發及添加2 -甲氣苯基六氫 吡阱（1.93g, O.OlmoI)及二異丙基乙胺（1.75ml, 0.01 molU在室溫下携拌混合物達72小時。添加水（75nl)及 以乙酸乙酯（4X75H1)萃取該溶液β以飽和NaHC〇3，鹽 水清洗乙酸乙酯並乾燥（Na2S04)e産量4.4g (95.75!) 。經由在乾管柱氣化矽（400ml)上進行層析，以乙酸乙 酯瑢離而將産物純化。産摄2.5g,該胺溶於二乙醚（1〇〇 ml)及以3.6N HC1於乙酸乙酯（4·0ΐπ1)酸化。二鹽酸鹽經 過濾，以乙醚清洗，及在室溫下，真空中乾燥以得到呈 二鹽酸鹽半水合物之檫題産物。産量1.85g,熔點2 0 9 -2 1 1 °C β -21™ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

本紙浪尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 424092 a? B7 元 素 分 析 ：C 29 Η 37 Ν 3 0 2 * 2 HC 1 1/2 Η ζ 0 計 算 值 ：C, 64 . 3 2 ;Η, 7 . 4 5 ; H , 7 · 76 實 驗 值 ：C. 64 . 0 4 ；Η, 7 , 40 ; N, 7. 44 實 施 例 17 (a )1 • (八氩- 異吲 Β朵 --某） 4-洧 基n La G -丁 -1 _ 丁 - ]- 酮 於 氡 氣 下使 4 -澳 基 -2-苯基丁酸（4.86g, 〇 fl 2丨〇 1)及 亞 碇 m 氯 (2.2 臞1， 0 . 0 3 bo 1}於 二氛 甲烷（lOOal)中迴流 逹 3 小 時 ，將 溶液 蒸 發及以 苯 沖洗 3次β 殘 背物 溶於 二 乙 m (50il)中並 在 冰浴中 冷 卻β 添加溶 於 二乙 醚（50 -----------裝-- (锖先閲讀背面之注意事項苒\本頁)

Bl)之八氫異吲呤（2,5g，0.02BO1)及二異丙基乙胺（3·5 al, O.fl2mol)及在室溫下攪拌反應逹60小時，UC (單 板/EtOAc)顯示基本上完成之反應。以水，飽和NaHCOa 淸洗該溶液並乾燥（Na2 S04 )β蒸發溶爾而留下粗産物 。産董 6.46g, fbU- ί A- 六氪吡阱-1-基Ί -1-(八氬異 抑晬甚1 -2_茏某-丁 -1-姐_ 室溫下攪拌於DMF (5Dml)之1-(八氫-異吲哚-2-基） -4 -溴基-2 -苯基-丁 - 1 - 丁 - 1 -酮（3 · 2 3 g，0 · Q 0 9 2 Β ο 1), 二異丙基乙胺（1.75ml，O.Olmole)及2 -甲氧苯基六氫毗 阱（1.93g, O.Olnol)逹48小時，添加水（IOObI)及以乙 酸乙醋（4Χ50·1>萃取該溶液，乙酸乙酯溶液以盏水淸 洗及乾燥Ua2 S04 ),粗産物經由在2tl〇Bl氣化矽乾管 柱上進行靥析而純化。以乙酸乙酯-己烷（1: 1)溶離去 -22- 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央椟準局員工消费合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 424092 A7 B7 五、發明説明（-t ) 除 具 較 低 極 性 之 不 純 物 ,産 物 以 乙 酸 乙 酯 溶離 9 産 量 1 . 8g 9 (3 9 % )。 該膠溶於丙酮（ 5 0 ml ), 以3 -7N HC 1於乙 酸 乙 酯 酸 化 > 並 經 由 二 乙醚 (1 0 0 ml)之添加而沉澱取得 呈 二 鹽 酸 鹽 水 合 物 之 標 題化 合 物 0 産 量 1 . 4g ( 25%) ;熔 點 19 0- 193。。0 元 素 分 析 C29 Η 39 N 3 0 2 * 2 HC 1 Η 2 0 計 算 值 C , 6 3 . 0 4 ; Η , 7 . 84 Ν » 7 . 60 實 驗 值 C， 6 3 . 0 1 ; Η , 7 . 76 Ν 9 7 . 48 苜 旃 例 18 (+ )- (2S) -1 _ (8 _氡雜- 嗶環 ί 3 Λ ,1 1辛- 8 - 基） -4 _ Γ 4- (1 Η -Ni Hi - 4- 苹 -六氳吡_- 1 - 革 1 -2 -¾甚- T -1 _颟 標 題 化 合 物 經 由 如 賁 施例 3 之 製 備 性 HP LC或 對 掌 合成 S 消 旋 鹼 1 - ( 8 氮 雜 -雙琛[ 3 . 2 · 1 ] 辛 -8 -基） - 4- [4- ( 1 Η -ί3! - 4 - 基 ) -六氫吡阱- 1 - 基 ] -2 -苯基- 丁 "1 ( 見 實 施 例 5 ) 分 離 以 取得 呈 鹽 酸 鹽 半 水 合物 之 標 題産 物 » 熔 點 2 2 7- 2 3 rc (分 解>。 元 素 分 析 ： C 29 Η 36 N 4 0 • HC 1 0 .5 Η 2 0 計 算 值 ： c, 6 9 . 3 7 Η , 7 . 63 Λ Ν , 11 .16 典 驗 值 ： c, 6 9 . 4 4 J Η, 7 . 68 ； Ν * 11 09 -23- ---:-------术------訂------'γ- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 424092 ABCD 、申請專利範圍 第84 1 09809號「雙環羧醯胺j專利案 （89年6月修正） A申請專利範圍 「一…_--------------- 1. 一種如式I化合物或其醫藥容許鹽 j補充/砰 Γ—一一―. 。卜I公告本* r—Ν Ν—A-CH—CONW I ' R1 (CH2)m- CR - CH: (CH2) X-I I 、(CH2)n—CE2—CH2 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 X 代表-CR2 = CR2-或-(CR2)q-: m 代表0，1或2;n代表0，1或2;p代表0，1，2 或3及q代表0,1,2或3 A 爲2個碳原子之伸烷鏈， R 代表無取代之吲哚基；視需要可由三氟甲基， Cp4烷氧基或鹵素取代之苯基或吡啶基； R 1代表苯基： 及R2爲氫或Cu烷基。 么如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 2-甲氧基-苯 基）-六氫壯哄-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮或 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 5-氟基-2-甲 本紙乐尺度逋用中國國家棵準（CNS ) Μ说格（210X297公着） 42 森 092 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 氧基-苯基）-六氫吡哄-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮或 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 1H-吲哚-4- 基）-六氫吡畊-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮或 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 2-甲氧基-5- 三氟甲基-苯基）-六氫吡阱·1-基〕-2·苯基·丁-1-酮或 1- ( 3-氮雜·雙環[3,2.2]壬-3-基）-4-〔 4- ( 1Η-吲哚-4- 基）-六氫吡哄-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮或 1- ( 3-氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基）-4-〔4- (2-甲氧苯基） -六氫吡畊-1-基〕-2-苯基〕-丁 -1-酮或 1- ( 1, 3，3a，4, 7, 7a-六氫異吲哚-2-基）-4-〔 4- ( 2-甲 氧苯基）六氫吡哄-1-基〕-2-苯基·丁-1-酮或 4-〔4- (2-甲氧苯基）-六氫吡哄-1-基〕-1-(八氫異吲 哚-2-基）-2-苯基-丁 -1-酮 或其醫藥容許鹽。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，該 方法包含 (a)將下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T. ' Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R —N NH (II) (式中R如申請專利範圍第1項之定義） 以如下烷化劑進行烷基化反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 42A092 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 Z—A— CHCON R (CH2)~ CR - p2 (CHJ — CR — CH, In 2 (iv) (式中m, n, p，q，A，R1及R2如申請專利範圍第1項 之定義及Z爲脫離基） 或 (b)下式胺 (CH,) — CR2— CH, / 2m 1 | 2 HN (CH,)； X (VII) C式中Xi m, n，p及R2如申請專利範圍第1項之定義） 以下式酸或其醯化衍生物進行醯化反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R— N N—A— CH— COOH R (vm) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙法尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 柳 2 . C8 D8 六、申請專利範圍 (式中A* R及R1如申請專利範圍第1項之定義） 或 (c)將申請專利範圍第1項所請之鹸轉化成其醫藥容許 鹽或將醫藥容許鹽轉化成自由態鹸。 4. 一種作爲5-HT1A-拮抗劑之醫藥組成物，其包含如申 請専利範圍第1項或之化合物與醫藥容許載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 424092 A7 B7 五、發明説明（β ) 丨修正j補充 粉以“"j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本· 元 素 分 析 • C 27 Η 36 N 4 〇 2 HC 1 • Η 2 u 計 算 值 : C , 6 4. 4 6: Η 7 . 8 1 ； N . 11.] .4 實 驗 值 : C , 6 4 . 3 2; Η t 7 * 9 1 N , 10.64 育 旃 例 10 1 - f 8- 氘 雜 -雙環「3.2. 11 辛 -8 - -2- 苯棊 4- r 4- r 3- = 氣 甲 棊 -iff Πί - 2，某 ) 一 氣 卅肼-1 - 華Ί 丁 - 1 - BII 標 題 化 合 物依實 施例 2 所 迷方法 自4- (3- 三箱i 甲基- 咁 啶 -2 -基） *"六氫 吡畊 (D .9g , 3 . 9 01 B 0 1 ), [- (8 •氣雜- 雙 環 [3 .2 .1 ]辛-8 - 基） -4 -氣基 -2 - 苯基 -丁 - 1 -酮 (1 .6g, 5 . 50 am ole) ,二異 丙基 乙 胺 (〇. 7g， 5.4 moo e )及 碘化鉀 (0 • 8g, 4 .8 bbo 1 e > 於二 甲 基 甲酵胺 (30al)中 製備 以取得 0 . 98g 呈 1 .7 5鹽酸鹽之標題化合 物， 熔點108- 1 1 8。。0 元 素 分 析 φ » C 27 Η 33 N 4 〇 • 1 ‘ 75 HC1 計 算 值 « C , 58 . 92 ; Η i 6.3 6 ； N , 10.] 8 實 驗 值 « C , 58 . 8 7 ; Η 9 6.49; N , 10.04 宥 J&. 例 11 1 - ( 8 ~ 氣 雜 -辱擂「；？ . 2 . 11 辛 "8 - 革） 苯革 _ 4- Γ 4 - ί 5- 三 氣 甲 棊 -Bll· l£?- ?，-革 ) -六氩 m π» -1 - 基〕 丁 - 1 -Β3 標 題 化 合 物依實 施例 2 所 述方法 自4- (5-三氟 甲基- 毗 啶 -2 -基） -六氫 吡畊 (〇 .S g , 3.9 m hi o 1 ), 1- (8 _気雜_ 雙 環 [3 • 1 .1 ]辛- 8 - 基） -4 -氣基 -2- 苯基 -丁 -1 -酮 (1.6g, 5 . 50 m σ ο 1 e) ,二異 丙基 乙 胺 (〇. 17g ,5. 4mmole)及碗化 鉀 (0 .eg, 4 .8 mmo 1 e)於 二 甲 基甲醛 胺（30b1: 中製 備以取 得 0 . 47 g呈鹽酸锂0 • 3水 合 物 固態泡 沬之 標題 産物 ，熔點 -17 (諳先閲讀背面之注意事項再#^-本莧) -裝' 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4) Λν*—> — ' 1 .............. 1修正 Ή 85 -1 2 0eC , (分解） 0 1補充， 、_____________———:一— 元 素 分 析： C 27 Η 33 N 4 0 • HC1 0 . 3 Η 2 〇 計 算 值： C, 6 1.37; Η, 6. 60 ; Ν , 10.60 實 驗 值： C , 6 1.50; Η , 7 · 01 ； Ν , 10.47 £. 旅 例 1 2 A — Γ 4 - ί 田值某 -茱某）-Λ_ ΙΜ *1 -fi Ί -2- 架某- ( 1 . 3 . 3 5田 某-fi -想雜- 笮琿 m ί Ί 辛-β - 甚）- T -1 -酮 4- C 4 -( 2-甲氣 苯基 >-六氣吡阱-1-基〕-2-苯基丁 酸 U .7 〇g > 5.0 αηο le), 1 , 3 , 3-三甲基-6-氮雜 雙環 [3 • 2 .1 ]_辛 烷（〇.”g, 5.0 no 〇 1 e ), 1- ( 3-二甲基胺基 丙 基 ) -3 -乙基碩化二亞胺鹽酸邇（ 0.96g, 5.0 mole)& "~ 乙 胺 (0 . 5 5g , 5 . 0 m η ο le)於二 二氣甲烷（10al)之混合物 在 周 溫 下攪 拌4 8小 時β 混合物 被倒 入1 N氫氣化鈉 (75«1) 中 及 以 乙酸 乙酯（3 X75ul)萃取。合併之乙酸乙醋層以 水 (1 00 Bl)及發水（1〇〇·Ι)清洗 .無 水硫酸鎂乾燥 »過膝 及 真 空 T灌 縮以，取 得粗 産物》 此物 質以1 . 1當量之1Ν鹽 酸 於 乙 m (ί OOul)處理炎 t取得1 .15g呈鹽酸鹽倍半 水合物 9 熔 點 110- 1 4 5 eC (分解 )。 元 素 分 析： C 31^43 »S〇2 • HC 1 · 1.5 Η 0 計 算 值： C , 67 . 31 ; Η . 8 . 56 ; Ν , 7.60 實 驗 值： C , 66 . 94 ; Η , 8 . 48; Ν , 7.63 宵 旅 例 13 1 - ( 氙雜 -移揮f 3 . 2ι 2 1;-：? -革） -4- Γ 4- 氩某- -1 8 - 請 先 閲 之 注 項 再 iw' 本 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297伞釐） 裝 訂 線 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 42409^ A7 B7 五、發明説明（) 修正+ 補充 I 2_= 甲 氤 1 -¾ 某）- 六 氣 卅哄-1 -基1 2- 荣甚 -丁- 1 -B3 標 題 化 合 物自4- ( 5- 氟基-2 -甲氣基- 苯基 )-六S批 阱 (2 .1 g 1 1 0 ο η ο 1 e ), 1 _ ( 3 -氮雜" 雙 環 [3.2 .2J壬-3-基 ) -4 _溴基- 2-苯基 -丁- 1-酮（3 .5 g， 1 0 . 0 αη〇 le)， 二異 丙 基 乙 胺 (1 • 4 Og， 11 .0 fflmo 1 e )及碘 化 鉀 (1.6 6g, 10.0 nn 〇 1 e )於 二 甲基甲 m 胺 (30ml) 中製 得 及 經純 化之 齡性中 間 體 以 1 . 1當暈之鹽酸， 於乙§ί處理以取得2 .5g呈鹽酸 鹽 1 . 25水 合 物之標 題 化 合物， 熔點 10 5- 112*C „ 元 素 分 析 : C 29 Η 30 FN 3 0 2 * HC1 · 1 . 25 Η 2 0 計 算 值 : C , 64 · 67 ； Η , 7 . 77 ; N » 7.80 實 驗 值 : C , 64 . 74 ; Η , 7 . 66 ; N * 7.56 菁 旃 例 1 4 1 - ί 3- 氤 雜 -mm rs. 2 . 21+-3 -華） _ 4- r 4- (1 Η -ίίί ί® -4 -甚） —|U 值讯哄 -1 某 Ί -2- 苯革 墨丁- 1 ™ Sal 4 ™ —1-» Μ 吡 阱基吲 η (1 • 〇 3 g , 5.1 n si 〇 1 e ), 1-( 3-氮雜 雙 環 [3 .2 .2 1 壬-3 - 基 ) -4-氛基-2- 苯 基 -丁- 1-酮 (1 . 44g » 4 . 7 Bimo 1 e )及二 異 丙 基乙胺 (0 . 66g » 0.89 B 1， 5.1 BBI 〇 1 e )於 無 水二甲 基 甲 醛胺（5 0 IB 1 ) 之 混 合物 在8 (TC下攪 拌 及 加 熱 1 小時。 減 壓 下去除 二甲 基 甲 醛胺 及將 棕色殘 留 物 溶 於 稀 鹽酸， 以 乙 醚清洗 ，以 磺 酸 鉀溶 液驗 化及該 油 被 萃 取 於 二氣甲 烧 中 ，乾燥 (Mgs 〇 ^ t )及減 壓下 蒸發以 取 得 掠 色 油 。該油 經 由 在氣化 鋁上 進 行 層析 (30 X乙酸 乙 酯 於 己 院 )以取 得 1 . 3g油。 油於 乙 酸 乙酯 之溶 液以鹽 酸 之 醚 溶 液 添加， 使 1 . 25 g標題化合物呈鹽酸鹽沉鼗， -19- (請先閲讀背面之注意事項再J.V-本頁) 裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） 424092 A7 B7 五、發明説明（d ·.端充 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 "r ·ν r'T r ft 熔 點 17 5- 17 9 . 5°C 〇 元 素 分 析 C3〇 Η 38 N 4 0 · 2 HC1 · Η 2 0 實 驗 值 C , 64.4; Η, 7.4; » , 9 . 9Χ 計 算 值 ： C , 64.1; Η, 7.54; N， 1 0 . 0Χ 實 m 例 1 - ί 3- 氰 雜 ψ 琛 「3,2 -2 1 平-3 -甚） -4 -r 4- f ? -电_氣笨 華 ) _ 氣 咄 阱 -1 -華Ί 苯基]- 丁- 1 -酾 4- C 4- ( 2 · 甲 氣苯 基） 六踅吡阱-1 基〕- 2- 苯基 丁酸 (1 .7 7g f 5 . 0 m 祖0 1 e), 二環己基硪 化二亞胺（ 1 . 〇3g, 5.0 ian 〇1 e) V 3- 氮 雜 雙環 [3.2 .2 ]壬烷 鹽酸鹽（ 8 0 8η g. 5 .0 祖9 ole}及 二 乙 胺 (0 . 75·1 , 0 . 5 5 g , 5 . 4 bmo 1 e )於二氣甲 烷 之 混 合 物 在 周 溫下 攪拌 18小時。 反 應混合 物 經過 浦及 以 二 氣 甲 烷 ( 2 X 1 0 d 1)清洗沉澱 物， 減壓下濃縮取得 黃 色 泡 沫 * 其 在 氣化 矽上 ，使用乙酸 乙酯作 為 溶離 劑進 行 層 析 以 取 得 無 色膠 (1 . 8 3 g )。經 由使用醚式鹽酸 {e t h e r e a 1 hy d r 〇 g e η c h 1 〇 r i d e )溶液 自乙酸 乙 酯溶 液沉 澱 而 取 得 1 . 6 2 g 二 1鹽酸鹽， 熔點194-1 9 8*C β 元 素 分 析 C 23 Η 39 N a 〇 2 • 2 HC1 • 0 .5 Η 2 0 貫 驗 值 ； c, 6 4.0; Η, 7.9; Ν , 7 . 9X 計 算 值 ： c, 64.1; Η , 7.8; Ν , 7.7% 苜 旅 例 1 β {a )1 (1 3 , 3 a * 4 ,7 , 7 a -六 Μ -里 Βΐ[ - ίί - 華） —· 溴基- 2- 苯 棊 "丁- ι -m 氮 氣 下 使 4 - 溴 基-2 -苯基丁酸（4 .86 g , 0.0 2β 〇1), 二 2 0- (請先閱讀背面之注意事項再1/-^本頁) 裝. 訂 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（β ) A7 B7 丨:修正 補充4f 甲基甲醯胺（0.05ml)及亞硫醯氣（2.2ml，〇.03πο1)於二 氮甲烷（50ml)中迴流2.5小時，蒸發反塍液。殘昔物以 苯蒸發三次及而後溶於二乙醚（50ml)中。溶液於冰中冷 卻及添加二異丙基乙胺（2.6g, 0_02mol)及1，3，3a，4 ,7，7&-:六氫異吲哚（2.4 61,(3.02111〇1)。兩小時後反應本 質上已完成（UC單板/EtAc)。1/2之溶液以10¾擰樣酸， 飽和NaHC03，鹽水清洗，及在Na2S〇4上乾燥。蒸發 該溶液。産量2.7g, 895：。該油在乾管柱矽膠（1〇〇·1)上 進行層析及以乙酸乙酯溶離。産率2.4g (68.9J：)。 (b)i- S . 3a. 4. 7 . 7a-六 里 1^>朵-2-某）-4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4- (2-申氦娑甚）六氩吡啉-1-某Ί -2-¾某-丁 -1-_1L 1/2之實施例16(a) (O.Olaol)氡醯胺産物之乙醚溶液 以DMF (75b1>稀釋，將乙醚蒸發及添加2 -甲氣苯基六氫 吡阱（1.93g, O.OlmoI)及二異丙基乙胺（1.75ml, 0.01 molU在室溫下携拌混合物達72小時。添加水（75nl)及 以乙酸乙酯（4X75H1)萃取該溶液β以飽和NaHC〇3，鹽 水清洗乙酸乙酯並乾燥（Na2S04)e産量4.4g (95.75!) 。經由在乾管柱氣化矽（400ml)上進行層析，以乙酸乙 酯瑢離而將産物純化。産摄2.5g,該胺溶於二乙醚（1〇〇 ml)及以3.6N HC1於乙酸乙酯（4·0ΐπ1)酸化。二鹽酸鹽經 過濾，以乙醚清洗，及在室溫下，真空中乾燥以得到呈 二鹽酸鹽半水合物之檫題産物。産量1.85g,熔點2 0 9 -2 1 1 °C β -21™ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

   本紙浪尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 424092 a? B7 元 素 分 析 ：C 29 Η 37 Ν 3 0 2 * 2 HC 1 1/2 Η ζ 0 計 算 值 ：C, 64 . 3 2 ;Η, 7 . 4 5 ; H , 7 · 76 實 驗 值 ：C. 64 . 0 4 ；Η, 7 , 40 ; N, 7. 44 實 施 例 17 (a )1 • (八氩- 異吲 Β朵 --某） 4-洧 基n La G -丁 -1 _ 丁 - ]- 酮 於 氡 氣 下使 4 -澳 基 -2-苯基丁酸（4.86g, 〇 fl 2丨〇 1)及 亞 碇 m 氯 (2.2 臞1， 0 . 0 3 bo 1}於 二氛 甲烷（lOOal)中迴流 逹 3 小 時 ，將 溶液 蒸 發及以 苯 沖洗 3次β 殘 背物 溶於 二 乙 m (50il)中並 在 冰浴中 冷 卻β 添加溶 於 二乙 醚（50 -----------裝-- (锖先閲讀背面之注意事項苒\本頁) Bl)之八氫異吲呤（2,5g，0.02BO1)及二異丙基乙胺（3·5 al, O.fl2mol)及在室溫下攪拌反應逹60小時，UC (單 板/EtOAc)顯示基本上完成之反應。以水，飽和NaHCOa 淸洗該溶液並乾燥（Na2 S04 )β蒸發溶爾而留下粗産物 。産董 6.46g, fbU- ί A- 六氪吡阱-1-基Ί -1-(八氬異 抑晬甚1 -2_茏某-丁 -1-姐_ 室溫下攪拌於DMF (5Dml)之1-(八氫-異吲哚-2-基） -4 -溴基-2 -苯基-丁 - 1 - 丁 - 1 -酮（3 · 2 3 g，0 · Q 0 9 2 Β ο 1), 二異丙基乙胺（1.75ml，O.Olmole)及2 -甲氧苯基六氫毗 阱（1.93g, O.Olnol)逹48小時，添加水（IOObI)及以乙 酸乙醋（4Χ50·1>萃取該溶液，乙酸乙酯溶液以盏水淸 洗及乾燥Ua2 S04 ),粗産物經由在2tl〇Bl氣化矽乾管 柱上進行靥析而純化。以乙酸乙酯-己烷（1: 1)溶離去 -22- 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央椟準局員工消费合作杜印製 424092 ABCD 、申請專利範圍 第84 1 09809號「雙環羧醯胺j專利案 （89年6月修正） A申請專利範圍 「一…_--------------- 1. 一種如式I化合物或其醫藥容許鹽 j補充/砰 Γ—一一―. 。卜I公告本* r—Ν Ν—A-CH—CONW I ' R1 (CH2)m- CR - CH: (CH2) X-I I 、(CH2)n—CE2—CH2 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 X 代表-CR2 = CR2-或-(CR2)q-: m 代表0，1或2;n代表0，1或2;p代表0，1，2 或3及q代表0,1,2或3 A 爲2個碳原子之伸烷鏈， R 代表無取代之吲哚基；視需要可由三氟甲基， Cp4烷氧基或鹵素取代之苯基或吡啶基； R 1代表苯基： 及R2爲氫或Cu烷基。 么如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 2-甲氧基-苯 基）-六氫壯哄-1-基〕-2-苯基-丁 -1-酮或 1- ( 8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-4-〔 4- ( 5-氟基-2-甲 本紙乐尺度逋用中國國家棵準（CNS ) Μ说格（210X297公着）