HUT76466A - Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76466A
HUT76466A HU9603315A HU9603315A HUT76466A HU T76466 A HUT76466 A HU T76466A HU 9603315 A HU9603315 A HU 9603315A HU 9603315 A HU9603315 A HU 9603315A HU T76466 A HUT76466 A HU T76466A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydrogen
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU9603315A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603315D0 (en
Inventor
Christopher Ian Brightwell
Michael Gerard Kelly
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HU9603315D0 publication Critical patent/HU9603315D0/hu
Publication of HUT76466A publication Critical patent/HUT76466A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A találmány új piperazin-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint gyógyszerkészítményekben való alkalmazásukra vonatkozik. Az új piperazin-származékok hasznos
5-HT1A megkötőszerek, különösen előnyös
5-HT1A-antagonisták.
Az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban (A) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit ismertetik, amely képletben
A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R1 jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroaril-csoport,
R2 jelentése mono- vagy biciklikus heteroaril-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkil-rövid szénláncú alkil-, aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, heteroaril-, heteroaril-rövid
84756-1212 OE/Hoj
- 2 ; :·♦« • · · · • · · ·« szénláncú alkil-csoport vagy egy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilvagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, -CO rövid szénláncú alkil-, aril-, CO-aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-rövid szénláncú alkil-csoport, vagy
R4 és R5 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely még egy további heteroatomot is tartalmazhat, vagy
6
R jelentése lehet még OR általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-rövid szénláncú alkil-, aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, heteroaril-, vagy heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport.
A vegyületekről leírják, hogy 5-HT1A megkötőszerek, különösen 5-HT1A antagonisták, azaz például a CNS elváltozások kezelésére alkalmasak, például szorongás kezelésére.
Felismertük, hogy a fenti (A) általános képletnek megfelelő vegyületek oltalmi körén belül van egy kis csoport, amely közelebbről nincs ismertetve az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban és ezen vegyületek különösen előnyös tulajdonságúak mint 5-HT1A antagonisták a CNS betegségek kezelésére orális adagolás esetén.
A találmány szerinti új vegyületeket az (IA) általános képlettel írjuk le, amely képletben
- 3 Ra és Rb mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
Rc jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is.
Példaképpen említjük a következő, találmány szerinti új vegyületeket:
(A 1) (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid (A2) (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid (A3) N-(2-[4-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid valamint a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos
5-HT1A megkötőszerek és hatásosságuk hasonló az
EP A 512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett különösen hatásos vegyületekével. A találmány szerinti vegyületek szelektíve kötődnek az 5-HT1A receptorokhoz és a szelektivitásuk - azaz a vegyületek kötési affinitása az 5-HT1A receptorhoz viszonyítva az a! receptorokhoz való kötési affinitásukhoz legalábbis összemérhető az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett legjobban szelektív vegyületekével. A találmány szerinti új vegyületek 5-HT1A antagonista hatásúak, ha a standard farmakológiai eljárásokkal vizsgáljuk őket. Meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új vegyü• ·*· ··»·
-4letek különösen hatásos 5-HT1A agonisták, ha a hatóanyagokat orálisan adagoljuk. Az új vegyületek többszörösen hatásosak mint 5-HT1A antagonisták, ha az adagolást orálisan végezzük, mint az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett leghatásosabb vegyületek. A találmány szerinti 5-HT1A antagonista vegyületek alkalmazhatók CNS elváltozások kezelésére, így például skizofrénia (és más egyéb pszichotikus elváltozások, így például paranoia és mano-depresszív betegségek), valamint szorongás (például általános szorongásos betegségek, pánik betegségek és rögeszmés kényszer betegségek) kezelésére emlősöknél, különösen embereknél. Az 5-HT1A antagonisták alkalmazhatók továbbá mint antidepresszánsok, magas vérnyomás elleni szerek, valamint az alvás/ébrenléti ciklus szabályozására alkalmas szerek, étkezési tulajdonságok és/vagy szexuális működés, valamint észlelés fokozására alkalmas szerek. A találmány szerinti új vegyületek megnövekedett biohozzáférhetősége viszonyítva az EP-A 512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez különösen előnyös azáltal, hogy sokkal kisebb dózisban alkalmazhatók orálisan hasonló terápiás hatás biztosítására.
A következő 1. és 2. táblázatban összefoglaljuk az 5-HT1A receptor kötési aktivitást, az aj receptor kötési affinitást, a kötési szelektivitást (azaz az 5-HTiA kötés arányát az arkötéshez), valamint az 5-HT1a antagonista aktivitást orális adagolásnál az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekre, valamint a találmány szerinti új vegyületekre vonatkozóan.
···· ···· • · · · · ··· · ·«· ··· « · · · ··· ··· · · · · ·
- 5 I. táblázat
1 2 3 4 5 6
A technika állása szerint ismert vegyületek (azEP512755 számú szabadalmi leírás példa száma) 5-HT1A kötés ic50 (nM) a] kötés ic50 (nM) 5-HT1A/ aj arány 5-HTiA antagonista aktivitás MED mg/kg po 5-HT1A antagonista arány (ed50 antagonsta @ 3 mg/kg po) /ED5o horodzó
3 2,2 230 105 1 4,2
5 12 230 19,2 >10
6 60 245 4
8 90 140 2,5
11 1 197 197 10
17 3,1 63 19,3 1 7,6
20 4,1 385 93,9 >10
30 14 74 5,3 10
33 1,4 125 89,3 10 7,0
46 2,3 798 346,9 3
47 4,9 64 13 3-10
48 6,4 126 19,7
49 2,7 1403 519,6 10
50 4 40 10
51 3,7 46 12,4 <10
52 147
53 8 558 69,8 10
54 175
55 2,3 688 299,1 1 3,2
56 2,7 56 20,7
57 12,7 281 22,1
58 16 28 1,75 1-3
59 67
60 3 312 104 0,3 7,4
61 18 136 7,1
62 10 144 14,4
63 131
64 35
65 13 115 8,8
66 1,8 28 15,5
- 6 II. táblázat
1 2 3 4 5 6
Találmány szerinti vegyületek 5-HT1A kötés IC50 (nM) a! kötés ic50 (nM) 5-HT1A/ a! arány 5-HTiA antagonista aktivitás MED mg/kg po 5-HTja antagonista arány (ed50 antaginsta @ 3 mg/kg po) /ED50 horodzó
Al 4,3 2427 564,4 0,3 33,5
A2 6,8 969 142,5 0,3 23,4
A3 3,2 1016 317,5 1 34,4
A vegyületeknél az 5-HT1A kötési affinitás értékét (2. oszlop) patkány hippocampus membrán homogenizátumon határoztuk meg B.S. Alexander és M.D. Wood módszere szerint (B.S. Alexander és M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988,
40, 888-8891).
A vegyületek aj kötésű affinitását (3. oszlop) a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint határoztuk meg: A.L. Marrow és mtársai, Mól. Pharmacol., 1986, 29, 321.
Az 5-HTtA receptor antagonista aktivitást (5. és 6. oszlopok) a szelektív 5-HT1A receptor agonista, 8-OH-DPAT azon képessége alapján határoztuk meg, hogy a patkányoknál “8-OH-DPAT szindrómát” idéznek elő, amelyre jellemző a kiterjedt lapos testhelyzet, az elülső lábakon való járás, valamint a túlzott mozgás. A 8-OH-DPAT szindrómát úgy értékeljük, hogy jelen van (határozott szindróma válasz) vagy nincs jelen (bizonytalan vagy nincs szindróma válasz) az intravénás (i.v.) adagolást követő 0-5 perc alatt, a vizsgált agonistákat az oldalsó farokvénába adagoltuk.
- 7 ···· ···· • · • · · · · · • « • · · · ·
A dózisok nagyságát logaritmikus léptékben és a várt ED50 értéket magába foglalóan, a következő előzetes értékelés alapján választottuk meg. Az első állatnak kb. a várt ED50 értéknek megfelelő dózist adagoltuk. Ha a kísérleti állat reagált (szindróma jelen van), a következő kísérleti állatnak a skálán következő legalacsonyabb dózist adagoltuk, míg ha a kísérleti állat nem válaszolt (szindróma nem volt jelen vagy bizonytalan volt) a következő kísérleti állatnak a skálán következő legmagasabb dózist adagoltuk. Ezt a módszert ismételtük minimum 10 állatnál, az állatokat egymást követően vizsgáltuk.
A vizsgálandó antagonistákat orálisan adagoltuk (p.o.) 60 perccel a 8-OH-DPAT i.v. adagolását megelőzően. A
8-OH-DPAT ED50 értékét a különböző előkezelési csoportokhoz a fenti egymást követő fel/le módszer szerint végzetük.
A minimális hatásos dózis (MED) értékének azt a legalacsonyabb vizsgált dózist fogadtuk el, amelynél az ED50 határértékek az agonistára és a hordozóval előkezelt csoportra, egymást nem fedték át.
A szelektív 5-HT1A receptor agonistára, 8-OH-DPAT, adott választ azzal az ED50 értékkel jellemeztük, amely indukálta a
8-OH-DPAT szindrómát, és a meghatározását az intravénás adagolást követően a sorozatos fel/le analízissel végeztük. Az
5-HT1A antagonista aktivitást a vizsgált vegyületek azon képességével határoztuk meg, hogy antagonizálják a 8-OH-DPAT-re adott választ, azaz növelik a 8-OH-DPAT szindróma indukálásához szükséges ED50 értékeket viszonyítva a hordozóval való előkezeléshez. Az arányokat megkapjuk, ha a vizsgálandó vegyület 3 mg/kg po dózisával való előkezelés utáni
- 8 • · · · · · · • » • · · · · · • · · · · ·
8-OH-DPAT-hez szükséges ED50 értékeket elosztjuk a hordozóval való előkezelés utáni 8-OH-DPAT-hez szükséges ED50 értékekkel.
Arány= (ED50 antagonista @ 3 mg/kg po) / (ED50 hordozó)
Ha minden vegyületre ugyanazon dózisnál, azaz 3 mg/kg po értéknél számítjuk az arányokat, közvetlen összehasonlítást tudunk tenni a hatásosságukra ennél a dózisnál. így, minél nagyobb az arány, annál nagyobb a különbség az ED50 értékek között az 5-HT1A antagonistával, illetve a hordozóval való előkezelést követően, mivel így nagyobb az antagonista hatás. Összefoglalva, minél nagyobb az arány, annál hatásosabb az
5-HT1A antagonista az orális adagolást követően.
Az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírás szerinti azon vegyületeket, amelyek a legjobb 5-HT1A affinitást és 5-HT^/aj szelektivitást mutatták, vizsgálatuk az 5-HT1A antagonista aktivitásra (5. oszlop) és azon vegyületeket, amelyek a legjobb
5-HT1A antagonista aktivtást mutatták (5. oszlop) tovább vizsgáltuk a 6. oszlop szerinti módszerrel. Az eredményekből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti Al, A2 és A3 vegyületek jó 5-HT1A kötési affinitást és 5-HT1A/a! szelektivitást mutatnak és meglepő növekedést mutatnak az orális aktivitásban mint 5-HT1A antagonisták, összehasonlítva az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek csoportjával. Az Al, A2 és A3 vegyületek orális 5-HT1A antagonista arányát (33,5, 23,4 és 34,4) kell összehasonlítani a megfelelő, technika állása szerinti analóg vegyületekkel, az 55., 60. és 3. példa szerinti vegyületekkel (itt az arány 3,2, 7,4, illetve 4,2).
• · ·
-9« «· · · • ·· · · ·» **· • · · · • ··· «···« ··»
A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel, ismert kiindulási anyagokból vagy ismert módon előállítható kiindulási anyagokból lehet előállítani. így például a vegyületeket előállíthatjuk az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint.
Az egyik előállítási módszer szerint a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletnek megfelelő amint - a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - egy ciklohexán-karbonsavval vagy annak egy származékával aciláljuk. Az alkalmas aciláló származékok közé tartoznak a savhalogenidek (például savkloridok), azidok, anhidridek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyerve), aktív észterek vagy O-acil karbamidok, a karbodiimidből, így például dialkil-karbodiimidből, különösen ciklohexil-karbodiimidből nyerve.
A fenti (II) általános képletű kiindulási amidok új vegyületek és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezeket a vegyületeket az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett általános módszer szerint, így például az A reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az A reakcióvázlaton megadott képletekben Ra jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom. A redukciót például komplex fémhidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel végezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (III) általános képletnek megfelelő oxatiazolidin-2,2-dioxid a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - 4-piperazino-indollal való reagáltatásával is. Ezt a reakciót a B reakcióvázlaton mu• · · • · · · ·
tatjuk be. A reakcióvázlaton megadott képletekben Ra és Rb jelentése a fenti és X jelentése lehasadócsopor, előnyösen klór-, bróm vagy fluoratom.
A fentiekben említett reakcióvázlaton megadott bizonyos eljárási lépéseket és bizonyos új intermediereket a párhuzamos, függő bejelentésünkben is ismertetünk, ennek címe “Új eljárások és intermedierek piperazin-származékok előállítására”, a bejelentés száma 941 108.5, a benyújtás dátuma 1994. június 3.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (IV) képletnek megfelelő amid alkilezésével, az alkilezéshez (V) általános képletnek megfelelő csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. Ilyen vegyület például a (VI) általános képletnek megfelelő vegyület, amely képletben Ra és Rb jelentése a fenti és X1 jelentése lehasadócsoport, így például halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxid-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá egy (VII) képletnek megfelelő vegyület alkilezésével is, az alkilezést (VIII) általános képletű vegyülettel végezzük, a képletben Ra, Rb és X1 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (IX) általános képletű vegyület Nind-származékának 2-fluor-piridin-N-oxiddal való reagáltatásával, majd ezt követően a védőcsoport és az N-oxid-csoport eltávolításával. A reakciót erős, nem-nukleofil bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezhetjük. Az indol-nitrogént védhetjük például egy benzoil- vagy benzilcsoporttal, amelyet enyhe hidrolízissel vagy hidrogenolízissel tudunk a későbbiekben eltávolítani. Az N-oxid-csoportot például tributil-ón-hidriddel távolíthatjuk el.
- 11 • · · · · · · • · • ♦ · · · · • · · · ·
A fentiekben leírt eljárásokkal a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy valamely savaddicós sója formájában nyerjük. Ha a vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük, ebből a szabad bázist egy a savaddíciós só oldatának meglúgosításával szabadítjuk fel. Ha a kapott termék a szabad bázis, a savaddíciós sót, különösen a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót úgy nyerjük, hogy a szabad bázist alkalmas, szerves oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldatot egy savval kezeljük ismert módon, így nyerjük a savaddíciós sókat.
A savaddíciós sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, erre például a következő savakat alkalmazhatjuk: kénsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, borkősav, fumársav, maleinsav, citromsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, p-toulolszulfonsav, oxálsav és borostyánkősav.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetriás szénatomot is, így bizonyos vegyületek különböző sztereoizomer formában is előfordulhatnak. Ezek a vegyületek lehetnek racemátok vagy optikailag aktív formák. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezolválásával nyerjük vagy pedig aszimmetriás szintézist végzünk, vagy könnyen hozzáférhető királis prekurzorokat, például R vagy S alaninolt alkalmazunk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények is, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítá• · · · ···· ····
- 12 • · · · · · · • ··· * ··· · · · «····· ····· ··· sához bármilyen ismert hordozóanyag alkalmazható, ezek lehetnek szilárd vagy folyékony anyagok, vagy szilárd és folyékony anyagok keverékei.
A szilárd formájú készítmények közé tartoznak a porok, granulátumok, tabletták, kapszulák (kemény- és lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több anyag, amelyet mint ízesítőszerek, kenőanyagok, szolubilizálószerek, szuszpendálószerek, töltőanyagok, glidantok, sajtolást elősegítő anyagok, kötőanyagok vagy tabletta szétesést elősegítő anyagok is hatnak, lehetnek továbbá kapszulázó anyagok is. A poranyagokban a hordozóanyag finomeloszlású szilárd anyag, amelyet az ugyancsak fínomeloszlású hatóanyaggal keverünk el. A tablettákban a hatóanyagot olyan hordozóval keverjük el, amely a szükséges sajtolási tulajdonsággal rendelkezik, majd a kívánt formára és méretre sajtoljuk. A porok és tabletták előnyösen max. 99%, például 0,03-99%, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozóanyagok közé tartoznak például a következők: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A “készítmény” kifejezés magában foglalja az olyan készítményeket is, amelyek a hatóanyagot egy kapszulázó anyaggal mint hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, ezekben a hatóanyag más hordozóval vagy hordozó nélkül, körül van véve a hordozóanyaggal. Ezek közé tartoznak az ostya készítmények is.
···· · ··· · ··· · • · · · · ··· ♦ ··· ···
A folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények. A hatóanyagot például oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban, így például vízben, szerves oldószerben, ezek keverékében vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható olajban vagy zsírban. A folyékony hordozó tartalmazhat továbbá más alkalmas gyógyszerészeti adalékokat is, így például a következőket: szolubilizálószerek, emulgeálószerek, pufferek, konzerválószerek, édesítő- és ízanyagok, szuszpendálószerek, sűrítők, színezőanyagok, viszkozitást szabályozók, stabilizátorok vagy ozmotikus nyomást szabályozó anyagok. Példaképpen említjük az orális és parenterális adagolásra alkalmas folyékony hordozóként a következőket: víz (különösen a fenti adalékokat, továbbá például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazó oldatok), alkoholok (például glicerin és glikolok) és ezek származékai, olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és arachidonolaj). Parenterális adagoláshoz a hordozók lehetnek még olajos észterek, így például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A steril, folyékony készítményekhez, például parenterális adagoláshoz, steril, folyékony hordozókat alkalmazunk.
A folyékony gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy diszperziók, alkalmazhatjuk például az intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókhoz. A steril oldatokat adagolhatjuk intravénásán is. Ha a találmány szerinti vegyületek orálisan aktívak, azokat orálisan adagolhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
- 14 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak, például tabletták vagy kapszulák. Ilyen formában a készítmény kisebb részekre alegységekre van osztva, amelyek a megfelelő hatóanyag mennyiséget tartalmazzák.
A dózis egységeket különbözőképpen csomagolhatjuk, így például lehetnek csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyékony anyagot tartalmazó zacskók. A dózis egység lehet például maga a kapszula vagy tabletta is vagy egy ilyen, megfelelő számú készítményt tartalmazó csomag. A hatóanyag mennyisége a dózis egységben széles határok között változhat, így lehet 0,5 mg vagy ennél kevesebb mennyiségtől 750 mg vagy ennél nagyobb mennyiségig terjedő érték, függően a hatóanyag kívánt mennyiségétől és hatásosságától.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk.
1. példa (R)-N-(l-Metil-2-(4-indolil-l-piperazinil-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) 4-Piperazino-indoI
89,4 g (0,53 mól) 4-amino-indol-hidrokloridot 94,5 g (0,53 mól) bisz(klór-etil-amin) HCl-t és 185 ml (1,03 mól) diizoporpil-etil-amint 1 1 klór-benzolban argonatmoszférában 3 órán át keveréssel visszafolyatás közben melegítünk. Ezután lassan, 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 92,5 ml (68,5 g, 0,5 mól) diizoporpil-etil-amint és a kapott keveréket további 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott gumiszerű anyagot 500 ml diizopropanolban feloldjuk, majd szárazra pároljuk, a • ·· · ···· ····
- 15 terméket ismételten toluollal elkeverjük, majd bepároljuk, így egy fekete gumit nyerünk. Ezt az anyagot etil-acetát/izopropanol elegyében elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, metanollal mossuk, így 90 g nyers 4-piperazino-indol-hidrokloridot nyerünk szürkés por formájában.
A kapott port 1 1 vízben feloldjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd az oldatot diklór-metán/metanol elegy ével (3 1 CH2Cl2:MeOH=10/l) extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. így szürke, szilárd anyagot nyerünk, ezt izopropanol/etil-acetát elegyével elkeverjük, majd szűrjük, így 40 g halványszürke szilárd anyagot nyerünk.
b) (R)-N-(2-Piridil)-2-amino-propanoI
107,3 g (1,43 mól) R-alaninolt cseppenként keverés közben 1 1 tetrahidrofuránban oldott 160 g (1,43 mól) kálium-terc-butoxidhoz adagolunk. Az exoterm reakció után a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 162,4 g (1,43 mól)
2-klór-piridint cseppenként, majd a keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó olajat 1,5 1 xilolban feloldjuk és hozzáadunk 0,5 g toluol-p-szulfonsavat. A keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, amikoris a termék kikristályosodik, mennyisége 190 g, (R)-(R)-N-(2-piridil)-2-amino-propanol [a]26D-30° (c 1 CHCl3-ban).
c) (R)-4-Metil-3-pirid-2-il[l,2,3]-oxatiazolidin-2-oxid g (0,13 mól) (R)-N-(2-piridil)-2-amino-propanolt és
33,6 g (0,13 mól) Ν,Ν-diizoporpil-etil-amint feloldunk 500 ml • · · · · • · ·
- 16diklór-metánban, lehűtjük 5°-ra, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánban oldott 15,5 g (0,13 mól) tienil-kloridot lassan, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk. A keveréket 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml jeges vizet, a szerves fázist elválasztjuk és 5x500-500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist ismételten diklór-metánnal extraháljuk (2x500 ml), a szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. így egy barnás olajat nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter), így nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 154,4 g, tiszta olaj formájában.
d) (R)-4-Metil-3-(2-piridil)-2-il[l,2,3l-oxatiazolidin-2,2-dioxid g (0,10 mól) nátrium-perjodátot feloldunk 150 ml vízben és lassan 1540 ml acetonitrilben oldott 15,4 g (R)-4-metil-3-pirid-2-il[l,2,3]-oxatiazolidin-2-oxid-hoz és 20 mg ruténium(III)-kloridhoz adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. Nehéz csapadék képződik, a keveréket 500 ml etil-acetát és 500 ml víz elegyébe öntjük és rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 15,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.
e) (R)-l-(4-Indol)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino)-etill-piperazin
4,04 g (0,19 mól) (R)-4-metil-3-(2-piridil)-2-il[ 1,2,3]-oxatiazolidin-2,2-dioxidot és 3,8 g (0,019 mól)
4-piperazino-indolt feloldunk 200 ml acetonitrilben és 60°-on
• ·
0,5 órán át melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml hígított sósavban oldjuk, 60°-on 0,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 2x100-100 ml etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így egy barna, üveges anyagot nyerünk, ezt szilikagélen tisztítjuk (10% propán-2-ol diklór-metánban), így 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta üveges anyag formájában.
f) (R)-N-(l-Metil-2-(4-indolil-l-piperazinil-etil)-N-(2-piridil)-cikIohexán-karboxamid
4,3 g (0,012 mól) (R)-l-(4-indol)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino)-etil]-piperazin 2,47 g (0,024 mól) trietil-amint és 1,8 g (0,012 mól) ciklohexán-karbonil-kloridot feloldunk 100 ml diklór-metánban és 60°-on 0,5 órán át melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml híg sósavban felvesszük, 3x100-100 ml etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, 100 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így nyerjük az (R)-N-(l-metil-(4-indolil-l-piperazinil)-etil-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot halványrózsaszín, kristályos, szilárd anyag formájában, mennyisége 4,3 g (80%). A terméket metanolban oldjuk, majd 1 mól ekvivalens híg sósavval kezeljük. Az anyagot ezután szárazra pároljuk, majd izopropanollal ismételten elpárologtatjuk és a kapott terméket IPA/Et2O elegyből kikristályosítjuk, így nyerjük a monohidrokloridot fehér mikrokristályos anyag formájban, o.p.: 154-156,5°C.
• · ·· ··*· ····
- 18 Elemanalízis a C27H35N5O.HC1 összegképletű vegyületre: számított: C 67,0, H 7,6, N 14,4% mért: C 67,3, H 7,5, N 14,7%
2. példa (R)-N-(2-Metil-(4-indoIil-l-piperazinil)-etil-N-2-(piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) (S)-N-(2-Piridil)-l-amino-2-propanol g (0,57 mól) (S)-l-amino-2-propanolt adagolunk 500 ml tetrahidrofuránban oldott 64,2 g (0,66 mól) kálium-terc-butoxidhoz, majd hozzácsepegtetünk 65,1 g (0,66 mól)
2-klór-piridint. Az exoterm reakció végbemenetele után 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd szűréssel a kálium-kloridot eltávolítjuk és az anyagot bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot 500 ml xilolban oldjuk, hozzáadunk 2 g p-toluolszulfonsavat és 1 éjszakán át argonatmoszférában visszafolyatás közben melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a keveréket 2 mólos sósavval extraháljuk, a savas extraktumot 2 mólos nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat MgSO4 felett szárítjuk, majd az ecetsav eltávolítása után a terméket desztilláljuk, így 73,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, f.p.: 100-110°C/0,2 mbar.
b) (S)-4,5-Dihidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiazol-2-oxid
8,8 ml (14,35 g, 0,12 mól) tionil-kloridot feloldunk 20 ml diklór-metánban és hozzáadjuk cseppenként 180 ml diklór-metánhoz hűtés és keverés közben, amely 18,28 g (0,12 mól) (S)-N-(2-piridil)-l-amino-2-propanolt és 31 g (0,24 mól)
- 19diizopropil-etil-amint tartalmaz és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A kapott keveréket 0°-on 1 órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, Na2SO4 felett szárítjuk, betöményítjük, így 24,6 g sárga olajat nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (40% etil-acetát hexánban), így 20,28 g sárga olajat nyerünk, amely a diasztereomerek 4:3 arányú keveréke.
c) (S)-4,5-Dihidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiadiazol-2,2-dioxid
27,3 g (0,13 mól) nátrium-perjodátot feloldunk 200 ml vízben és keverés közben hozzáadunk 20,23 g (S)-4,5-dihidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H[ 1,2,3]oxatiazol-2-oxidot acetonitrilben oldva, amely még 21 mg (0,1 mmól, 0,1 mól%) ruténium(II)-kloridot tartalmaz, az adagolást -10-0°C között végezzük 25 percen át. A keveréket ezután 0°-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a keveréket 800 ml vízhez adjuk, etil-acetáttal extraháljuk (2x200 ml), Na2SO4 felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (hőmérséklet<30°C) betöményítjük. A kapott olajos anyagot acetonitrillel elkeverjük, így egy szürkésfehér, szilárd anyagot nyerünk, mennyisége 14,86 g, o.p.: 99-100°C (bomlik).
[ct]27D= +28° (c 1 CHCl3-ban)
Elemanalízis a C8H10N2O3S összegképletű vegyületre: számított: C 44,85, H 4,7, N 13,1% mért: C 44,9, H 4,65, N 13,0%
d) (R)-l-(4-Indolil)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino-etil)-piperazin • · · · ·>·· ·«»«
-202,02 g (9,5 mmól) (S)-4,5-dihidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiadiazol-2,2-dioxidot, 1,9 g (9,5 mmól)
4-piperazino-indolt, és 100 ml acetonitrilt melegítés közben 1 órán át keverünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot híg sósavban oldjuk, az oldatot 60°-on 10 percen át melegítjük, majd 100 ml CH2Cl2-vel mossuk. Az oldatot K2CO3-mal meglúgosítjuk, így egy fekete szilárd anyagot nyerünk, ezt 2x100-100 ml diklór-metánnal, amely még kevés metanolt is tartalmaz, extraháljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szűrjük, a szerves frakciót vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük, így egy sötétbarna anyagot nyerünk, mennyisége 2,5 g. Ezt az olajos anyagot metanolban feloldjuk, vízmentes éterrel elkevert sósavval keverjük, amikoris fehér csapadék formájában nyerjük a hidroklorid sót, o.p.: 125-130°C.
[a]24D= -16° (c 1 MeOH-ban)
Elemanalízis a C20H25NS 2HC1.2H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 54,0, H 7,0, N 15,8% mért: C 53,9, H 6,75, N 15,5%
e) (R)-N-(2-Metil-(4-indolil-l-piperazinil)-etil-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
0,53 g (3,6 mmól) ciklohexán-karbonsavkloridot feloldunk ml diklór-metánban és cseppenként 1,26 g (3,6 mmól) 2d) példa szerinti aminhoz adagoljuk, amelyet 20 ml trietil-amint is tartalmazó diklór-metánban oldottunk. Az anyagot 50°-on 20 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot sósavban feloldjuk, majd szűrjük, az oldatot
-21 ·»·· ·»·· ··» ··· • · · « · *« w ·♦« • · • + ·«·
K2CO3-mal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az anyagot MgSO4 felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, így egy barna üveges anyagot nyerünk, ezt etil-acetátban oldjuk, majd vízmentes éeters sósav oldattal kezeljük, így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrokloridsó formájában, o.p.: 125-130°C, fehér poranyag.
[cí]24d= +25° (c 1 MeOH-ban)
Elemanalízis a C27H35N5O 1,5HC1.O.5H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 63,7, H 7,4, N 13,8% mért: C 63,6, H 7,4, N 13,6%
3. példa
N-[2-(4-(4-IndoliI)-l-piperaziniI)-etiI]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) 2-Klór-N-(2-piridinil)-acetamid g (0,53 mól) klór-acetil-kloridot elkeverünk 50 g (0,53 mól) 2-amino-piridinnel és 0,53 mól diizoporpil-etil-aminnal 500 ml diklór-metánban és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük, vízzel mossuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, így 72,6 g barna szilárd anyagot nyerünk.
b) 2-(l-(4-(4-Indolil)-piperazinil))-N-(2-piridil)-acetamid
8,9 g (52 mmól) előző pont szerint nyert klór-acetamidot, g (49 mmól) 4-piperazino-indolt és 8,6 ml (50 mmól) diizoporpil-etil-amint feloldunk 30 ml DMF-ben és 60°-ra melegítjük argonatmoszférában. 2 óra elteltével a keveréket lehűtjük, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktu- 22 • ···· ···· ···· • · · «· · « ν ·t· · ··-.» ··» • · · « · ····· ··· · · »·* mókát egyesítjük, majd 2 mólos sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, NaHCO3-mal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízben mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így 7,63 g terméket nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/2), így 7,34 g sárga olajat nyerünk.
c) l-(4-Indolil)-4-[2-(2-piridil-amino)-etiIl-piperazin
4,88 g (13,4 mmól) előző 3b) pont szerinti terméket feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban argonatmoszférában és hozzáadunk cseppenként keverés közben 2,03 g (53,3 mmól) lítium-alumínium-hidridet. A kapott anyagot 20 percen át viszszafolyatás közben melegítjük, majd egymást követően 2 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot és 6 ml vizet adagolunk hozzá, a kapott csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. Az anyagot ezután betöményítjük, a visszamaradó olajat etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, így 4,12 g olajat nyerünk, ezt etil-acetát/hexán keverékén átkristályosítjuk, így 2,64 g szilárd anyagot nyerünk.
1,36 g szilárd anyagot feloldunk diklór-metánban és hozzáadunk éteres sósavat, amikoris a hidrokloridsót nyerjük, mennyisége 1,52 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 153-60°C.
Elemanalízis a C19H23N52,5HC1, 0,75H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 53,6, H 6,4, N 16,4% mért: C 53,9, H 6,5, N 16,2% ··»·
-23» «V ···
V··· ··«· • · ··« ··« • * • · < ···
d) N-[2-(4-(4-Indolil)-l-piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
2,33 g (7,24 mmól) fenti 3c) példa szerinti amint feloldunk 20 ml diklór-metánban, hozzáadunk 1 ml (7,3 mmól) trietil-amint és argonatmoszférában 0°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 2 ml dilór-metánban oldott 0,97 ml (7,3 mmól) ciklohexán-karbonil-kloridot. 2 óra elteltével további 0,1 ml savkloridot adagolunk, amikoris további 15 perc elteltével a reakció teljesen végbemegy. A keveréket ezután betöményítjük, a kapott olajos anyagot 2-acetátban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd MgSO4 felett szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen dietil-éterrel kromatografáljuk, így 1,89 g terméket nyerünk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk diklór-metán oldatban éteres sósavval, a só mennyisége 1,88 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 181-187°C.
Elemanalízis a C26H33N5O HCl 1,25H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 63,7, H 7,5, N 14,3% mért: C 63,6, H 7,3, N 14,05%

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Rc jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rc jelentése hidrogénatom.
  3. 3. (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  4. 4. (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-l-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  5. 5. N-(2-[4-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely 1-5. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóanyaggal kombináltan.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása CNS elváltozások kezelésére.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása CNS elváltozások kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
    ··♦· «··· • · ·
    - 25
  9. 9. (II) általános képletű amin - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  10. 10. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - ciklohexán-karbonsavval vagy annak egy acilező származékával aciláljuk.
  11. 11. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (IV) képletnek megfelelő amidot egy (V) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X1 jelentése lehesadó csoport, előnyösen halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport - alkilezünk.
  12. 12. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (VII) képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X1 jelentése lehasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy egy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport - alkilezünk.
  13. 13. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyület Nind-védett származékát - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - 2-fluor-piridin-N-oxiddal reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat és az N-oxid-csoportot eltávolítjuk.
HU9603315A 1994-06-03 1995-06-01 Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HUT76466A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9411099A GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-06-03 Piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603315D0 HU9603315D0 (en) 1997-01-28
HUT76466A true HUT76466A (en) 1997-09-29

Family

ID=10756114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603315A HUT76466A (en) 1994-06-03 1995-06-01 Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5723464A (hu)
EP (1) EP0763031B1 (hu)
JP (1) JPH10500989A (hu)
KR (1) KR100359393B1 (hu)
CN (2) CN1048985C (hu)
AT (1) ATE192744T1 (hu)
AU (1) AU680147B2 (hu)
BR (1) BR9507910A (hu)
CA (1) CA2191871C (hu)
CZ (1) CZ287381B6 (hu)
DE (1) DE69516867T2 (hu)
DK (1) DK0763031T3 (hu)
ES (1) ES2145275T3 (hu)
FI (1) FI114985B (hu)
GB (1) GB9411099D0 (hu)
GR (1) GR3033449T3 (hu)
HU (1) HUT76466A (hu)
IL (1) IL113967A (hu)
MX (1) MX9605915A (hu)
NZ (2) NZ331452A (hu)
PT (1) PT763031E (hu)
RU (1) RU2165933C2 (hu)
SK (1) SK281418B6 (hu)
WO (1) WO1995033743A1 (hu)
ZA (1) ZA954525B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
WO1995033725A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 John Wyeth & Brother Limited Novel processes and intermediates for the preparation of piperazine derivatives
JP3155008B2 (ja) * 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
JP2001512110A (ja) * 1997-08-01 2001-08-21 レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー １，４−ジ置換ピペラジン
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CA2334254A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1367053A4 (en) * 2001-02-27 2005-08-03 Kaneka Corp PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE N-ARYL-1-AMINO-2-PROPANOL DERIVATIVES
CN100451014C (zh) 2002-03-12 2009-01-14 惠氏公司 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
CN100341854C (zh) * 2002-03-12 2007-10-10 惠氏公司 制备n1－(2’－吡啶基)－1,2－丙烷二胺氨基磺酸的方法及其用于合成生物活性哌嗪
US7361773B2 (en) 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
BR0308377A (pt) * 2002-03-12 2005-01-11 Wyeth Corp Processo para sìntese de n-aril piperazinas quirais
CN100436448C (zh) * 2003-06-11 2008-11-26 惠氏公司 二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
PE20080332A1 (es) * 2006-06-09 2008-05-05 Wyeth Corp Metodos para mejoramiento de funcion cognitiva
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
ES2130116T3 (es) * 1989-04-22 1999-07-01 Wyeth John & Brother Ltd Derivados de piperazina.
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0763031T3 (da) 2000-08-14
IL113967A0 (en) 1995-10-31
ZA954525B (en) 1996-12-02
HU9603315D0 (en) 1997-01-28
DE69516867D1 (de) 2000-06-15
NZ287498A (en) 1998-10-28
SK281418B6 (sk) 2001-03-12
CN1093122C (zh) 2002-10-23
CA2191871C (en) 2004-09-21
CZ350796A3 (en) 1997-06-11
RU2165933C2 (ru) 2001-04-27
MX9605915A (es) 1997-12-31
US5723464A (en) 1998-03-03
AU2623095A (en) 1996-01-04
NZ331452A (en) 2000-01-28
GR3033449T3 (en) 2000-09-29
ES2145275T3 (es) 2000-07-01
EP0763031A1 (en) 1997-03-19
CN1048985C (zh) 2000-02-02
FI964815A (fi) 1996-12-02
CA2191871A1 (en) 1995-12-14
DE69516867T2 (de) 2000-11-02
KR100359393B1 (ko) 2003-01-24
FI964815A0 (fi) 1996-12-02
WO1995033743A1 (en) 1995-12-14
JPH10500989A (ja) 1998-01-27
CN1149873A (zh) 1997-05-14
CN1227841A (zh) 1999-09-08
PT763031E (pt) 2000-10-31
BR9507910A (pt) 1997-08-12
KR970703333A (ko) 1997-07-03
EP0763031B1 (en) 2000-05-10
AU680147B2 (en) 1997-07-17
CZ287381B6 (en) 2000-11-15
IL113967A (en) 1999-03-12
GB9411099D0 (en) 1994-07-27
SK154196A3 (en) 1997-08-06
ATE192744T1 (de) 2000-05-15
FI114985B (fi) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76466A (en) Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
JPH07502739A (ja) ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体
ZA200306037B (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same.
HUT70755A (en) Piperazine derivatives as 5-ht1a antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
EP0839146B1 (en) Piperazine derivatives and their use as 5-ht1a antagonists
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
JPH08501287A (ja) アミド誘導体
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JP2004507530A (ja) Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
US4751228A (en) 1,6-naphthyridine derivatives
CZ102896A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
JPH08507779A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP3012048B2 (ja) ピペラジン誘導体
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
HU197738B (en) Process for producing quinolin carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
JPH0699428B2 (ja) ５―ｈｔ▲下３▼レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル
CZ282936B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem