DE69516867T2

DE69516867T2 - Piperazinderivate als 5 ht1a antagonisten

Info

Publication number: DE69516867T2
Application number: DE69516867T
Authority: DE
Inventors: Ian Brightwell; Gerard Kelly
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2000-11-02
Anticipated expiration: 2015-06-02
Also published as: BR9507910A; EP0763031A1; EP0763031B1; US5723464A; IL113967A0; PT763031E; FI964815A; AU2623095A; MX9605915A; FI964815A0; HU9603315D0; RU2165933C2; DK0763031T3; ZA954525B; NZ331452A; CA2191871A1; KR100359393B1; ES2145275T3; CN1048985C; AU680147B2

Description

Diese Erfindung betrifft neuartige Piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die neuartigen Verbindungen sind als 5-HT1A-Bindungsmittel brauchbar, insbesondere als 5- HT1A-Antagonisten.
EP-A-0512755 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, worin
A eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.-Alkylgruppen darstellt,
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt,
R Wasserstoff oder nied.-Alkyl darstellt,
R¹ einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt,
R² einen mono- oder bicyclischen Heteroarylrest darstellt und
R³ Wasserstoff, nied.-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl(nied.-)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl(nied.)alkyl, eine Gruppe der Formel -NR4&sup4;R&sup5; [worin R&sup4; für Wasserstoff, nied.-Alkyl, Aryl oder Aryl(nied.)alkyl steht und R&sup5; für Wasserstoff, nied.-Alkyl, -CO(nied.)Alkyl, Aryl, COAryl, Aryl(nied.)alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl(nied.)alkyl steht oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie beide gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann] oder eine Gruppe der Formel OR&sup6; darstellt [wo R&sup6; für eine nied.-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(nied.)alkyl, Aryl, Aryl(nied.)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(nied.)alkyl steht].
Die Verbindungen werden als 5-HTL1A-Bindungsmittel, insbesondere 5-HT1A-Antagonisten, z. B. für die Behandlung von CNS- Störungen, zum Beispiel Angstzuständen, geoffenbart.
Wir haben nun herausgefunden, daß eine kleine Gruppe an Verbindungen, die unter die Formel (I) fallen, aber in EP-A- 0512755 nicht speziell offenbart werden, spezielle vorteilhafte Eigenschaften haben, die sie als 5-HT1A-Antagonisten bei der Behandlung von CNS-Störungen besonders brauchbar machten, wenn sie über den oralen Weg verabreicht wurden.
Die neuartigen Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen und Rº Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl) darstellt und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Beispiele für die neuartigen Verbindungen der Erfindung sind:
(A1). (R)-N-(1-Methyl-2-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl)-N- (2-pyridyl)cyclohexancarboxamid
(A2). (R)-N-(2-Methyl-2-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl)-N- (2-pyridyl)cyclohexancarboxamid
(A3). N-[2-(4-(4-Indolyl)-1-piperazinyl)ethyl]-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Wir haben herausgefunden, daß die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke 5-HT1A-Bindungsmittel sind, die in ihrer Wirkkraft ähnlich den stärksten der in EP-A-0512755 offenbarten Verbindungen sind. Die neuartigen Verbindungen binden selektiv an die 5-HT1A-Rezeptoren und die Selektivität der neuartigen Verbindungen (also die Bindungsaffinität der Verbindungen an die 5-HT1A-Rezeptoren, verbunden mit ihrer Bindungsaffinität an die α&sub1;-Rezeptoren) ist zumindest vergleichbar mit den selektivsten der Verbindungen, die in EP-A-0512755 offenbart werden. Die neuartigen Verbindungen sind 5-HT1A-Antagonisten, wenn sie durch pharmakologische Standardtestverfahren getestet werden.
Überraschenderweise haben wir herausgefunden, daß die neuartigen Verbindungen als 5-HT1A-Antagonisten besonders stark sind, wenn sie auf dem oralen Weg verabreicht werden. Die neuartigen Verbindungen sind als 5-HT1A-Antagonisten, wenn sie auf dem oralen Weg verabreicht werden, um ein vielfaches stärker, als die stärksten Verbindungen von EP-A-512755. Die 5-HT1A-Antagonisten der vorliegenden Erfindung können für die Behandlung von CNS- Störungen, wie Schizophrenie (und andere psychotische Störungen wie Paranoia und manisch-depressive Krankheit) und Angstzuständen (z. B. generalisierte Angststörungen, Panikanfälle und obsessive Zwangsstörungen) in Säugern, insbesondere Menschen verwendet werden. Die 5-HT1A-Antagonisten können auch als Antidepressionsmittel, Blutdruck senkende Mittel und als Mittel zum Regulieren des Schlaf/Wach-Zyklus, Eßverhaltens und/oder sexueller Funktion und als Wahrnehmung verstärkende Mittel verwendet werden. Die erhöhte orale biologische Verfügbarkeit der neuartigen Verbindungen der Erfindung ist verglichen mit jener der in EP-A- 512755 offenbarten Klasse von Verbindungen insofern besonders vorteilhaft, als daß eine viel kleinere Verbindungsdosis oral verabreicht werden kann, um eine ähnliche therapeutische Wirkung herzustellen.
Tabellen I und II unten fassen die 5-HT1A-Rezeptorbindungswirksamkeit, die α&sub1;-Rezeptorbindungswirksamkeit, die Bindungsselektivität (also das Verhältnis von 5-HT1A-Bindung zu α&sub1;-Bindung) und die 5-HT1A-Antagonist-Wirksamkeit auf dem oralen Wege von den in EP-A-512755 offenbarten Verbindungen und den neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen. Tabelle I Tabelle II
Die Verbindungen wurden auf 5-HT1A-Bindungsaffinität (Spalte 2) in hippokampalem Membranhomogenisat von Ratten durch das Verfahren von B. S. Alexander und M. D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891 getestet.
Die Verbindungen wurden auf α&sub1;-Bindungsaffinität (Spalte 3) durch das Verfahren von A. L. Marrow et al. Mol. Pharmacol, 1986, 29, 321 getestet.
5-HT1A-Rezeptorantagonist-Wirksamkeit (Spalten 5 und 6) wird durch die Fähigkeit des selektiven 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8-OH- DPAT bewertet, "das 8-OH-DPAT-Syndrom" in Ratten herbeizuführen, gekennzeichnet durch gestreckte flache Körperhaltung, Trampeln der Vorderpfote und Hyperlokomotion. Das 8-OH-DPAT-Syndrom wird als vorhanden (eindeutige Syndromreaktion) oder fehlend (fragwürdige oder keine Syndromreaktion) während des Zeitraums von 0-5 Min. nach intravenöser (i. v.) Verabreichung des Testagonisten durch eine laterale Schwanzvene markiert.
Ein Dosenbereich auf einer logarithmischen Skala, umfassend den erwarteten ED&sub5;&sub0;, wurde für den Testagonisten nach Vorprüfung gewählt. Das erste Tier erhielt eine Dosis des Testagonisten, die sich dem erwarteten ED&sub5;&sub0; annäherte. Falls das Tier reagierte (Syndrom vorhanden) erhielt das nachfolgende Tier die nächst niedrigere Dosis auf der Skala, wohingegen das nächste Tier die nächst höhere Dosis auf der gewählten Skala erhielt, falls das Tier nicht reagierte (fehlendes oder fragwürdiges Syndrom). Dieses Verfahren wurde für ein Minimum von 10 Tieren wiederholt, wobei die Tiere aufeinanderfolgend getestet wurden.
Testantagonisten wurde oral (p. o.) 60 Min. vor i. v. Verabreichung von 8-OH-DPAT verabreicht. ED&sub5;&sub0;-Werte für 8-OH-DPAT wur den für die unterschiedlichen Vorbehandlungsgruppen unter Verwendung des sequentiellen Auf-/Abverfahrens wie oben beschrieben bestimmt. Minimal wirksame Dosen (MEDs) werden als die niedrigste getestete Dosis genommen, bei welcher sich Konfidenzgrenzen für die ED&sub5;&sub0;-Werte für die Antagonisten und mit Vehikel vorbehandelten Gruppen nicht überlappen.
Die Reaktion auf den selektiven 5-HT1A-Rezeptoragonisten 8- OH-DPAT wird als ein ED&sub5;&sub0;-Wert zum Herbeiführen des 8-OH-DPAT- Syndroms dargestellt, welcher unter Verwendung der sequentiellen Auf-/Ab-Analyse bestimmt wird, die der intravenösen Verabreichung folgt. 5-HT1A-Antagonist-Wirksamkeit wird durch die Fähigkeit der Testverbindung bestimmt, die Reaktion auf 8-OH-DPAT zu antagonisieren, also den ED&sub5;&sub0; zum Herbeiführen des 8-OH-DPAT- Syndroms im Vergleich mit der Vehikel-Vorbehandlung zu erhöhen. Die Verhältnisse stellen den ED&sub5;&sub0;-Wert für 8-OH-DPAT nach Vorbehandlung mit der Testverbindung bei 3 mg/kg p. o. (ED&sub5;&sub0;-Antagonist) geteilt durch den ED&sub5;&sub0;-Wert für 8-OH-DPAT nach Vorbehandlung mit Vehikel (DE&sub5;&sub0;-Vehikel) dar. Also
Verhältnis = (ED&sub5;&sub0;-Antagonist bei 3 mg/kg p. o.)/(ED&sub5;&sub0;-Vehikel)
Durch Berechnung des Verhältnisses für alle Verbindungen bei der gleichen Dosis, also 3 mg/kg p. o., kann ein direkter Vergleich bezüglich ihrer Wirkung bei dieser Dosis gemacht werden. Daher: je größer das Verhältnis, desto größer die Differenz zwischen den ED&sub5;&sub0;-Werten nach 5-HT1A-Antagonist und Vehikel Vorbehandlung, folglich desto größer die Antagonist-Wirkung. Zusammenfassend: je größer das Verhältnis, desto stärker ist der 5- HT1A-Antagonist nach oraler Verabreichung.
Jene Verbindungen von EP-A-512755, welche die beste 5-HT1A- Affinität und 5-HT1A/α&sub1;-Selektivität zeigten, wurden auf 5-H1A- Antagonist-Wirksamkeit (Spalte 5) getestet, und jene Verbindungen, welche die beste 5-HT1A-Antagonist-Wirksamkeit (Spalte 5) zeigten, wurden weiter in dem Verfahren von Spalte 6 getestet. Die Ergebnisse zeigen klar, daß Verbindungen A1, A2 und A3 der vorliegenden Erfindung gute 5-HTL1A-Bindungsaffinität und 5- HT1A/α&sub1;-Selektivität zeigten, und zeigten eine erstaunlichen Anstieg in oraler Wirksamkeit als 5-HT1A-Antagonisten im Vergleich zu der in EP-A-512755 allgemein offenbarten Klasse an Verbindungen. Die oralen 5-HT1A-Antagonist-Verhältnisse für Verbindungen A1, A2 und A3 (33,5, 23,4 und 34,4) sollten mit denen der respektiven analogen Verbindungen nach Stand der Technik, also Beispiele 55, 60 und Beispiel 3 (Verhältnisse von jeweils 3,2, 7,4 und 4,2) verglichen werden.
Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialen oder Ausgangsmaterialien, die durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden können, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen durch die in EP-A-0512755 offenbarten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung umfaßt: Acylieren eines Amins der Formel B:
(worin Ra und Rb wie oben definiert sind) mit Cyclohexancarbonsäure oder einem acylierenden Derivat davon. Beispiele für acylierende Derivate schließen die Säurehalogenide (z. B. Säurechloride), Azide, Anhydride, Imidazolide (z. B. erhalten aus Carbonyldiimidazol), aktivierten Ester oder O-Acyl-Harnstoffe, erhalten aus einen Carbodiimid, wie einem Dialkylcarbodiimid, insbesondere Cyclohexylcarbodiimid, ein.
Die Ausgangsamide der allgemeinen Formel (B) sind neuartige Verbindungen und werden ebenfalls durch die vorliegende Erfindung vorgesehen. Einige können durch den in EP-A-0512755 offenbarten allgemeinen Weg hergestellt werden, z. B. den unten beispielhaft dargestellten Weg:
(worin Ra wie oben definiert ist und Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht). Die Reduktion kann beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden.
In einem alternativen Verfahren zum Herstellen des Ausgangsmaterials der Formel B wird das Oxathiazolidin-2,2-dioxid der Formel
(worin Ra und Rb wie oben definiert sind) mit 4-Piperazinoindol umgesetzt. Die Umsetzung und ein Verfahren für die Herstellung des Sulfoxids werden in dem Schema unten veranschaulicht:
(worin Ra und Rb wie oben definiert sind und X eine austretende Gruppe ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor).
Bestimmte Verfahrensschritte in dem obigen Schema und bestimmte neuartige Zwischenstoffe des Schemas werden in unserer gleichzeitig anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Novel Processes and Intermediates for the Preparation of Piperazine Derivatives" beansprucht. Diese gleichzeitig anhängige Anmeldung hat die gleichen Anmelder, wie die vorliegende Anmeldung und beansprucht die Priorität der britischen Patentanmeldung Nr. 9411108.5, eingereicht am 3. Juni 1994.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung umfaßt: Alkylieren des Amids der Formel
mit einem Alkyliermittel, vorsehend die Gruppe
Das Alkyliermittel kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel
sein, worin Ra und Rb wie oben definiert sind und X¹ eine austretende Gruppe, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Aryl-Sulfonyloxygruppe darstellt.
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung umfaßt: Alkylieren einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
(worin Ra, Rb und X¹ wie oben definiert sind).
Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Erfindung umfaßt: Umsetzen eines Nind-geschützten Derivats einer Verbindung der Formel
mit 2-Fluorpyridin-N-oxid-und nachfolgend Entfernen der Schutzgruppe und der N-Oxid-Gruppe. Die Umsetzung kann in Anwesenheit einer starken nicht-nukleophilen Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid) durchgeführt werden. Der Indolstickstoff kann beispielsweise mit einer Benzoyl- oder Benzylgruppe geschützt werden, welche dann durch leichte Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden kann. Die N-Oxid-Gruppe kann z. B. durch Tributylzinnhydrid entfernt werden:
Die oben beschriebenen Verfahren können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu ergeben. Falls die Verbindung der Erfindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch basisch machen einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Umgekehrt, falls das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Lösen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure, in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren zum Herstellen von Säureadditionssalzen aus Base-Verbindungen erhalten werden.
Beispiele für Säureadditionssalze sind jene, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäuren.
Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehr asymme trische Kohlenstoffatome enthalten, so daß einige Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorkommen können. Die Verbindungen können zum Beispiel Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Aufspaltung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese oder unter Verwendung von leicht erhältlichen, chiralen Vorläufern, z. B. R- oder S-Alaninol erhalten werden.
Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, umfassen eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Jeder geeignete Träger, der im Stand der Technik bekannt ist, kann verwendet werden, um die pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen. In solch einer Zusammensetzung ist der Träger im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit.
Zusammensetzungen in fester Form schließen Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln (z. B. harte und weiche Gelatinekapseln), Zäpfchen und Pessare ein. Ein fester Träger kann zum Beispiel ein oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Geschmacksstoff, Schmiermittel, Aufschlußmittel, Suspensionsmittel, Füllstoff, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlußmittel fungieren können; Es kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Mischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe preßverdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99%, z. B. von 0,03 bis 99%, vorzugsweise 1 bis 80% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze ein.
Der Begriff "Zusammensetzung" ist so gemeint, daß er die Formulierungen eines Wirkstoffs mit Einkapselungsmaterial als eine Kapsel ergebenden Träger vorsieht, in welcher Kapsel der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) durch den Träger umgeben ist, welcher sich folglich in Verbindung damit befindet. Auf ähnliche Weise sind Kachets eingeschlossen.
Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen ein. Der Wirkstoff kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusätze, wie Aufschlußmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusätze wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (z. B. Glycerol und Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Für parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden auch in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form für parenterale Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
Bevorzugterweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche angemessene Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können abgepackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel abgepackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeit enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die angemessene Anzahl jeder solcher Zusammensetzungen in Verpackungsform sein. Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr, entsprechend dem be stimmten Bedürfnis und der Wirksamkeit des Wirkstoffs variiert oder angepaßt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

(R) -N-(1-Methyl-2-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyclohexancarboxamid

(a) 4-Piperazinoindol

4-Aminoindolhydrochlorid (89,4 g, 0,53 mol), Bischlorethylamin HCl (94,5 g, 0,53 mol) und Diisopropylethylamin (185 ml, 1,03 mol) wurden gerührt und bei Rückfluß in Chlorbenzol (1 l) unter Argon für 3 Std. erhitzt. Diisopropylethylamin (92,5 ml, 68,5 g, 0,5 mol) wurde dann langsam während 1 Std. zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für eine weitere Stunde erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das sich ergebende Gummi wurde in Isopropanol (500 ml) gelöst. Nach Eindampfung zu Trockenheit wurde das Produkt wieder mit Toluol eingedampft, um ein schwarzes Gummi zu hinterlassen. Nach Trituration mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Isopropanol wurde der Feststoff filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei 90 g rohes 4- Piperazinoindolhydrochlorid als ein schiefergraues Pulver erhalten wurde.
Das graue Pulver wurde in Wasser (1 l) gelöst, mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, darin mit Dichlormethan/Methanol (3 l CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH 10 : 1) extrahiert. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser wurde sie getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um einen grauen Feststoff zu hinterlassen. Der Feststoff wurde mit Isopropanol/Ethylacetat trituriert und filtriert, um 40 g eines blaßgrauen Feststoffs zu ergeben.

(b) (R)-N-(2-Pyridyl)-2-aminopropanol

(R)-Alaninol (107,3 g, 1,43 M) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus Kalium-tert.Butoxid (160 g, 1,43 M) in Tetrahydrofuran (1 l) zugegeben. Nachdem sich die exotherme Umsetzung auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde 2-Chlorpyridin (162,4 g, 1,43 M) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt, gekühlt, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Xylol (1,5 1) gelöst und Toluol-p-sulfonsäure (0,5 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Beim Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt, um (R)-(R)-N-(2- Pyridyl)-2-aminopropanol (190 g) zu ergeben, [α]²&sup6;D = 30º (ca 1 in CHCl&sub3;).
(c) (R)-4-Methyl-3-pyrid-2-yl[1,2,3]-oxathiazolidin-2-oxid
Eine Lösung aus (R)-N-(2-Pyridyl)-2-aminopropanol (20,0 g, 0,13 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (33,6 g, 0,13 mol) in Dichlormethan (500 ml) wurde auf 5ºC gekühlt. Dann wurde Thionylchlorid (15,5 g, 0,13 mol) in Dichlormethan (100 ml) langsam zugegeben, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 0,5 Std. gerührt und eiskaltes Wasser (500 ml) wurde zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (5 · 500 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 500 ml) rück-extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde auf einer Silica-Säule unter Elution mit Diethylether gereinigt, um (R)-4-Methyl-3- (2-pyridyl)-[1,2,]-oxathiazolidin-2-oxid (154,4 g) als ein klares Öl zu ergeben.

(d) (R)-4-Methyl-3-(2-pyridyl)-2-yl-[1,2,3]oxathiazolidin-2,2- dioxid

Eine Lösung aus Natriumperiodat (21 g, 0,10 mol) in Wasser (150 ml) wurde langsam zu einer Lösung aus (R)-4-Methyl-3-pyridin-2-yl-[1,2,3]oxathiazolidin-2-oxid (15,4 g, 0,78 mol) und Ruthenium(III)chlorid (20 mg) in Acetonitril (1540 ml) zugegeben, während die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Ein schwerer Niederschlag entwickelte sich. Das Gemisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) gegossen und dann geschüttelt. Die organische Phase wurde zurückbehalten und die wässerige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden verbunden, mit Wasser (500 ml) rückgewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann in vacuo eingedampft, um (R)-4-Methyl-3-(2-pyridyl)-[1,2,3]-oxathiazolidin-2,2- dioxid (15,5 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, welches sich beim Stehenlassen verfestigte.

(e) (R)-1-(4-Indolyl)-4-[2-methyl-2-(2-pyridylamino)ethyl]piperazin

Eine Lösung aus (R)-4-Methyl-3-pyridin-2-yl-[1,2,3]-oxathiazolidin-2,2-dioxid (4,04 g, 0,019 mol) und 4-Piperazinoindol (3,80 g, 0,019 mol) in Acetonitril (200 ml) wurde für 0,5 Std. auf 60ºC erhitzt, dann in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter HCl (100 ml) aufgenommen, für 0,5 Std. auf 60ºC erwärmt, gekühlt, mit Ethylacetat (2 · 100 ml) gewaschen, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), dann in vacuo eingedampft, um ein braunes Glas zu ergeben. Dieses wurde auf einer Silica-Säule unter Elution mit 10% Propan-2-ol in Dichlormethan gereinigt, um (R)-1-(4-Indolyl)-4-[2-methyl-2-(2-pyridinylamino)ethyl]piperazin (4,3 g) als ein klares Glas zu ergeben.

(f) (R)-N-(1-Methyl)-2-(4-indolyl-1-piperazinylethyl)-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid

Eine Lösung aus (R)-1-(4-Indolyl)-4-[2-methyl-2-(2-pyridylamino) ethyl]piperazin (4, 3 g, 0,012 mol), Triethylamin (2, 47 g, 0,024 mol) und Cyclohexancarbonylchlorid (1,8 g, 0,012 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf 60ºC für 0,5 Std. erwärmt, dann in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter HCl (100 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat (3 · 100 ml) gewaschen, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, in Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert, mit Wasser (100 ml) wiedergewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), dann in vacuo eingedampft, um (R)-N-(1-Methyl)-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl-N-(2-pyridyl)cyclohexancarboxamid (4,3 g, 80%) als einen blaßrosa kristallinen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde in Methanol gelöst, dann mit einem Mol-Äquivalent von verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Eindampfen zu Trockenheit und Rückeindampfen mit Isopropanol kristallisierte das Produkt aus IPA/Et&sub2;O als das Monohydrochlorid, weiße Mikrokristalle Fp. 154-156,5ºC. Gefunden: C: 67,0; H: 7,6; N: 14,4%. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O. HCl benötigt: C: 67,3; H: 7,5; N: 14,7%.

Beispiel 2

(R)-N-(2-Methyl)-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl-N-2-(pyridyl)cyclohexancarboxamid

(a) (S)-N-(2-Pyridyl)-1-amino-2-propanol

(S)-1-Amino-2-propanol (43 g, 0,57 M) wurde zu einer gerührten Lösung aus Kalium-tert.Butoxid (64,2 g, 0,66 M) in Tetrahydrofuran (500 ml) zugegeben. 2-Chlorpyridin (65,1 g, 0,66 M) wurde dann tropfenweise zugegeben. Nachdem die exotherme Umsetzung nachgelassen hatte, wurde die Umsetzung unter Rückfluß über Nacht erhitzt, filtriert um das Kaliumchlorid zu entfernen und zu einem Öl eingedampft. Das Rohöl wurde in Xylol (500 ml) gelöst und Toluol-p-sulfonsäure (2 g) zugegeben und über Nacht unter Rückfluß unter Argon erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die Säureex trakte wurden mit 2 M Natriumhydroxid basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und nach Entfernen der Essigsäure wurde das Produkt destilliert, erbringend 73,5 g der Titelverbindung Sdp. 100- 110ºC bei 0,2 mbar.

(b) (S)-4,5-Dihydro-5-dimethyl-3-(2-pyridyl)-3H-[1,2,3]oxathiazol-2-oxid

Thionylchlorid (8,8 ml, 14,35 g, 0,12 M) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten gerührten Lösung aus (S)-N-(2-Pyridinyl)-1-amino-2-propanol (18,28 g, 0,12 M) in Dichlormethan (180 ml) und Diisopropylethylamin (31 g, 0,24 M) unter Halten der Temperatur unter 5ºC zugegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 1 Std. wurde eine Lösung aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei Halten der Temperatur unter 5ºC zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um 27,6 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde an Silica unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, um 20,28 g eines gelben Öls, enthaltend ein 4 : 3 Gemisch aus Diastereoisomeren zu ergeben.

(c) (S)-4,5-Dihydro-5-methyl-3-(2-pyridyl)-3H-(1,2,3)oxathiazol- 2,2-dioxid

Eine Lösung aus Natriumperiodat (27,3 g, 0,13 M) in Wasser (200 ml) wurde unter Rühren zu (S)-4,5-Dihydro-5-methyl-3-(2- pyridinyl)-3H-[1,2,3]oxathiadiazol-2-oxid (20,23 g, 0,1 M) in Acetonitril, enthaltend Ruthenium(III)chlorid (21 mg, 0,1 mmol, 0,1 mol-%) bei -10ºC-0ºC über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei 0ºC für 1 Std., bei Raumtemperatur für 2 Std., wurde das Umsetzungsgemisch zu Wasser (800 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl unter reduziertem Druck (Temperatur < 30ºC) eingedampft. Trituration mit Acetonitril ergab einen von weiß abweichenden Feststoff, 14,86 g, Fp. 99-100ºC (Zers.) [α]²&sup6;D+28º (ca 1 in CHCl&sub3;). Gefunden: C 44,9; H, 4,65; N, 13,0%. C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub3;S erfordert: C, 44,85; H, 4,7; N, 13,1%.

(d) (R)-1-(4-Indolyl)-4-[2-methyl-2-(2-pyridylamino)ethyl]piperazin

Ein Gemisch aus (S)-4,5-Dihydro-5-methyl-3-(2-pyridinyl)- 3H(1,2,3)oxathiazol-2,2-dioxid (2,02 g, 9,5 mM), 4-Piperazinoindol (1,9 g, 9,5 mM) in Acetonitril (100 ml) wurde gerührt und erhitzt für 1 Std. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde auf 60ºC für 10 Min. erhitzt und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde basisch gemacht (K&sub2;CO&sub3;), um einen schwarzen Feststoff zu ergeben, welcher mit Dichlormethan (2 · 100 ml), enthaltend etwas Methanol, extrahiert wurde. Der verbleibende Feststoff wurde filtriert, die organische Fraktion mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem dunkelbraunen Material 2,5 g eingedampft. Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in trockenem Ether behandelt, erbringend einen weißen Niederschlag des Hydrochlorids, Fp. 125-130ºC, [α]²&sup6;D -16º [ca 1 in MeOH]. Gefunden: C, 53,9; H, 6,75; N, 15,5%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NS 2HCl.2H&sub2;O erfordert: C, 54,0; H, 7,0; N, 15,8%.

(e) (R)-N-(2-Methyl)-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid

Cyclohexancarbonsäurechlorid (0,53 g, 3,6 mM) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus dem in Beispiel 2(d) (1,26 g, 3,6 mM) erhaltenen Amin und Triethylamin in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Nach Erhitzen auf 50º für 20 Min und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach Filtrieren wurde die Lösung basisch gemacht (K&sub2;CO&sub3;) und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde das Lösungsmittel entfernt, um ein braunes Glas zu ergeben, welches in Ethylacetat gelöst wurde und eine Lösung aus Chlorwasserstoff in trockenem Ether würde zugegeben, erbringend 1,5 g der Titelverbindung als das Hydrochlorid, Fp. 125-130º als ein weißes Pulver. [α]²&sup4;D +25º [ca 1 in MeOH]. Gefunden: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,6%. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O 1,5 HCl.0,5 H&sub2;O erfordert: C, 63,7; H, 7,4; N, 13,8%.

Beispiel 3

N-[2-(4-(4-Indolyl)-1-piperazinyl)ethyl]-N-(2-pyridyl)cyclohexancarboxamid

(a) 2-Chlor-N-(2-pyridinyl)acetamid

Chloracetylchlorid (60 g, 0,53 M) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 2-Aminopyridin (50 g, 0,53 M) und Diisopropylethylamin (75 ml, 0,53 M) in Dichlormethan (500 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Nachdem das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt wurde, wurde es filtriert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um 72,6 g eines braunen Feststoffs zu ergeben.

(b) 2-(1-(4-(4-Indolyl)piperazinyl)-N-(2-pyridyl)acetamid

Das oben erhaltene Chloracetamid (8,9 g, 52 mM), 4-Piperazinoindol (10 g, 49 mM) und Diisopropylethylamin (8,6 ml, 50 mM) wurden in DMF (30 ml) gelöst und auf 60ºC unter Argon erhitzt. Nach 2 Std. wurde das Gemisch gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die verbundenen organischen Extrakte wurden dann mit Salzsäure (2 M) extrahiert. Die verbundenen Säureextrakte wurden basisch gemacht (NaHCO&sub3;) und in Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingedampft, um 7,63 g zu ergeben. Dies wurde auf Silica unter Elution mit Ethylacetat-Hexan (1 : 2) chromatographiert, um 7,34 g eines gelben Öls zu ergeben.

(c) 1-(4-Indolyl)-4-[2-(2-pyridylamino)ethyl]piperazin

Das Produkt aus Beispiel 3(b) oben (4,88 g, 13,4 mM) wurde unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und Lithiumaluminiumhydrid (2,03 g, 53,3 mM) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach 20 Min. Erhitzen unter Rückfluß wurden aufeinanderfolgend Wasser (2 ml), Natriumhydroxid (15% aq., 2 ml) und Wasser (6 ml) zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Eindampfen wurde das verbleibende Öl in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 4,12 g Öl. Das Öl wurde aus Ethylacetat- Hexan-Gemisch umkristallisiert, um 2,64 g Feststoff zu ergeben.
1,36 g des Feststoffs wurden in Dichlormethan gelöst und das Hydrochlorid schlug sich mit etherischer Salzsäure nieder, um 1,52 g weißen Feststoff zu ergeben, Fp. 153-160ºC (Gefunden: C, 53,9; H, 6,5; N, 16,2%. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub5; 2,5 HCl. 0,75 H&sub2;O erfordert: C, 53,6; H, 6,4; N, 16,4%.)

(d) N-[2-(4-(4-Indolyl)-1-piperazinyl)ethyl]-N-(2-pyridyl)cyclohexancarboxamid

Das Amin aus Beispiel 3(c) oben (2,33 g, 7,24 mM) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1 ml, 7,3 mM) unter Argon wurden bei 0ºC unter Rühren mit einer Lösung aus Cyclohexancarbonylchlorid (0,97 ml, 7,3 mM) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Nach 2 Std. wurde eine weiters Portion (0,1 ml) des Säurechlorids zugegeben und nach weiteren 15 Min. war die Umsetzung vollendet. Das Umsetzungsgemisch wurde zu einem Öl eingedampft, in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO&sub4;) hinterließ das Entfernen der Lösungsmittel ein Öl, welches auf Silica unter Elution mit mit Diethylether chromatographiert wurde, wobei 1,89 g Produkt erhalten wurden, welches durch Lösung in Dichlormethan und Niederschlag des Salzes mit etherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um 1,88 g eines weißen Feststoffs zu ergeben, Fp. 181-187ºC. Gefunden: C, 63,6; H, 7,3; N, 14,05%. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub5;O HCl 1,25 H&sub2;O erfordert: C, 63,7; H, 7,5; N, 14,3%.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel A:

worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen und Re Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin Re Wasserstoff ist.

3. (R)-N-(1-Methyl-2-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

4. (R)-N-(2-(4-(4-Indolyl-(4-indolyl-1-piperazinyl)ethyl)-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

5. N-[2-(4-(4-Indolyl)-1-piperazinyl)ethyl]-N-(2- pyridyl)cyclohexancarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

7. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, zum Verwenden bei der Behandlung von CNS-Störungen.

8. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, bei der Herstellung von einem Medikament zur Behandlung von CNS-Störungen.

9. Amin der Formel B:

worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen.

10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht, umfassend Acylieren eines Amins der Formel B:

(worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen) mit Cyclohexancarbonsäure oder einem acylierenden Derivat davon.

11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht, umfassend Alkylieren eines Amids der Formel:

mit einem Alkyliermittel der Formel:

worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen und X¹ eine austretende Gruppe, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Aryl- Sulphonyloxygruppe darstellt.

12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht, umfassend Alkylieren einer Verbindung der Formel C:

mit einer Verbindung der Formel

worin Ra und Rb jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen und X¹ eine austretende Gruppe, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Aryl-Sulphonyloxygruppe darstellt.

13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 2 bis 5 beansprucht, umfassend Umsetzen eines Nind- geschützten Derivats einer Verbindung der Formel

mit 2-Fluorpyridin-N-oxid und nachfolgend Entfernen der Schutzgruppe und der N-Oxid-Gruppe.