DE69122941T2 - Piperazinderivate - Google Patents

Piperazinderivate

Info

Publication number
DE69122941T2
DE69122941T2 DE69122941T DE69122941T DE69122941T2 DE 69122941 T2 DE69122941 T2 DE 69122941T2 DE 69122941 T DE69122941 T DE 69122941T DE 69122941 T DE69122941 T DE 69122941T DE 69122941 T2 DE69122941 T2 DE 69122941T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
radical
methoxyphenyl
piperazine
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69122941T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69122941D1 (de
Inventor
Terence James Ward
Graham John Warrellow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth and Brother Ltd filed Critical John Wyeth and Brother Ltd
Publication of DE69122941D1 publication Critical patent/DE69122941D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69122941T2 publication Critical patent/DE69122941T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die neuen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren (wie nachstehend genauer erläutert wird) und können daher als Medikamente zur Behandlung bei Menschen und anderen Säugern verwendet werden.
  • Die gleichzeitig anhängige EP-0 395 312-A, die nach dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, jedoch ein früheres Prioritätsdatum beansprucht, betrifft eine Klasse von Piperazin-Derivaten. Einige Mitglieder dieser Klasse wurden (durch eine spezifische Maßgabe) aus der Definition der Verbindungen der nachstehenden Formel (I) ausgeschlossen.
  • Die neuen Verbindungen der Erfindung sind jene der allgemeinen Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon.
  • In Formel (I):
  • bedeutet A eine Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.Alkyl-Gruppen; ist R Wasserstoff oder nied.Alkyl; stellt R¹ dar: einen Aryl- oder Heteroarylrest, welcher "Aryl"rest ein aromatischer Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)- alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl und (nied.)Alkoxyphenyl, und welcher "Heteroaryl"rest ein mono- oder bicyclischer Rest mit bis zu 11 Ringatomen und mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen ist, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl und (nied.)Alkoxyphenyl; bedeutet R²: einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen und mit bis zu 10 Kohlenstoff-Ringatomen, mit der Maßgabe, daß der mono- oder bicyclische heterocyclische Rest verschieden ist von einem Rest der Formel
  • (worin R¹² und R¹³ jeweils nied.Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide gebunden sind, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl sind; R¹&sup4; Wasserstoff, Halogen, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy bedeutet; und Y CO oder SO&sub2; ist); stellt R³ Wasserstoff oder nied.Alkyl dar; und bedeutet R&sup4;: einen Aryloder Heteroarylrest, welcher "Aryl"rest ein aromatischer Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl, (nied.)Alkoxyphenyl, Hydroxy, Hydroxy(nied.)alkyl, -CONR&sup5;R&sup6; (worin R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind) oder -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl, und welcher "Heteroaryl"rest ein mono- oder bicyclischer Rest mit bis zu 11 Ringatomen und mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen ist, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl, (nied.)Alkoxyphenyl, Hydroxy, Hydroxy(nied.)alkyl, -CONR&sup5;R&sup6; (worin R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind) oder -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl; und bedeutet der Ausdruck "nied.", daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Vorzugsweise enthalten als "nied." bezeichnete Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele von "nied.Alkyl"resten sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl und Isopentyl.
  • Wenn R¹ Aryl darstellt, kann es beispielsweise ein Phenyl- oder Naphthylrest sein, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere nied.Alkyl-, nied.Alkoxy- (z.B. Methoxy, Ethoxy, n- oder Isopropoxy, Butoxy, Cyclopropylmethoxy), Halogen-, Halogen(nied.)alkyl- (z.B. Trifluormethyl), Nitro-, Amino-, (nied.)Alkylamino-, Di(nied.)alkylamino-, Phenyl-, Halogenphenyl-, (nied.)Alkylphenyl- oder (nied.)Alkoxyphenyl-Substituenten. Wenn R&sup4; Aryl bedeutet, kann es beispielsweise ein Phenyl- oder Naphtylrest sein, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere der oben angegebenen Substituenten und/oder durch einen oder mehrere Hydroxy-, Hydroxy(nied.)alkyl (z.B. Hydroxymethyl), -CONR&sup5;R&sup6; (worin R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind) oder -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl-Substituenten. Vorzugsweise enthält der Arylrest R&sup4; einen Substituenten (z.B. nied.Alkoxy) in ortho-Stellung. Ein besonders bevorzugtes Beispiel von R&sup4; ist o-(nied)Alkoxyphenyl (z.B. o-Methoxyphenyl).
  • Wenn R¹ und R&sup4; einen Heteroarylrest bedeuten, kann es beispielsweise ein monocyclischer Rest mit 5 bis 7 Ringatomen oder ein bicyclischer Rest mit 9 bis 11 Ringatomen sein. Vorzugsweise enthält der Heteroring ein Stickstoff-Heteroatom mit oder ohne weitere Heteroatome. Beispiele der Heteroaryl-Gruppe R¹ sind gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl und Oxadiazolyl, Tetrazolyl und Oxadiazolyl. Diese Gruppen können mit dem übrigen Teil des Moleküls über ein Ring-Heteroatom oder ein Ring-C-Atom verbunden sein. Beispiele der Heteroaryl-Gruppe R&sup4; schließen gegebenenfalls substituertes Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ein.
  • Der R²-Rest kann ein Heteroarylrest, wie einer der oben angegebenen, sein, einschließlich der bevorzugten Beispiele, die mit Bezug auf den Rest R¹ angegeben sind. Zusätzlich kann R² ein vollständig oder teilweise gesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Ring sein. Der mono- oder bicylische Ring enthält ein oder mehrere Heteroringatome (Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel) und kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten (wie jene, die oben für die Gruppe R¹ angegeben sind) substituiert sein. Der mono- oder bicyclische Ring enthält bis zu 10 Kohlenstoffatome. Beispiele schließen gegebenenfalls substituiertes Imidazolinyl, Oxazolinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl und Azepinyl ein.
  • Beispiele des Restes -A- schließen -CH&sub2;-, -CHCH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-, -CH(CH&sub3;).CH(CH&sub3;)- und -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;- ein.
  • Bevorzugte Verbindungen weisen die folgenden Substituenten entweder unabhängig oder in Kombination auf:-
  • (a) A ist CH&sub2;
  • (b) R¹ ist Aryl, vorzugsweise Phenyl
  • (c) R² ist 1H-Imidazol-1-yl
  • (d) R³ ist Wasserstoff
  • (e) R&sup4; ist Aryl
  • (f) R ist Wasserstoff
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien oder aus Ausgangsmaterialien, die durch herkömmliche Verfahren erzeugt werden können, hergestellt werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Alkylieren eines Piperazin-Derivats der Formel
  • mit einem Alkylierungsmittel, welches die Gruppe
  • vorsieht.
  • Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise eine Verbindung der Formel
  • sein, worin R¹, R², R³ und A wie oben definiert sind, und X eine Abgangsgruppe bedeutet, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe. Alternativ dazu kann das Alkylierungsmittel eine ungesättigte Verbindung der Formel
  • sein (worin zumindest eine der Gruppen R¹ und R² eine Elektronenfängergruppe ist, z.B. eine gegebenenfalls substituierte 2- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidyl- oder 2-Pyrazinyl-Gruppe), und die Verbindung der Formel (V) wird mit der Piperazin-Verbindung der Formel (II) durch eine Michael-Reaktion umgesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Reduktion eines Amids der Formel
  • hergestellt werden, worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, und A¹ Methylen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei (nied.)Alkyl-Gruppen, bedeutet. Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid-Transfermittel, z.B. Borandimethylsulfid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Das Ausgangs-Amid der Formel (VI) kann durch Acylieren eines Piperazin-Derivats der obigen Formel (II) mit einem Acylierungs- Derivat einer Säure der Formel
  • hergestellt werden. Das Acylierungs-Derivat kann beispielsweise das Säurechlorid sein.
  • Verbindungen der Erfindung, worin R¹ oder R² einen heterocyclischen Rest bedeuten, der über ein Ring-N-Atom gebunden ist, können durch Umsetzen einer heterocyclischen Verbindung der Formel R¹H oder R²H, z.B. Imidazol, mit einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden, worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und A wie oben definiert sind, und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Arylieren oder Heteroarylieren einer Verbindung der Formel
  • Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (IX) mit einer Fluorbenzol-Verbindung umgesetzt werden, die durch eine Elektronenfängergruppe (Z.B. -CHO, Cyano, Nitro) substituiert ist.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung umfaßt das Umsetzen einer Verbindung, die das Anion
  • aufweist, mit einer Verbindung der Formel
  • R²X (XI),
  • worin X eine Abgangsgruppe darstellt, die für eine nucleophile Umlagerung aktiviert ist. Beispielsweise kann R² ein Elektronenfängerrest sein (Z.B. eine gegebenenfalls substituierte 2- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 4-Pyrimidyl- oder 2- Pyrazinyl-Gruppe), und X ist eine Abgangsgruppe, wie Fluor. Der Rest R¹ ist vorzugsweise auch eine Elektronenfängergruppe. Das Anion (X) kann durch Umsetzen der Verbindung
  • mit einer Base, z.B. n-Butyllithium, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Erfindung können auch durch Bilden eines Anions einer Verbindung der Formel
  • (z.B. mit einer starken Base) und Umsetzen mit einer Verbindung der Formel
  • hergestellt werden, worin A, R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, wie Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe.
  • In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird eine Verbindung der Formel
  • worin R, R¹, R³, R&sup4; und A wie oben definiert sind, und R2' eine uncyclisierte Gruppe bedeutet, die ein Vorläufer eines mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rests ist, zur Verbindung der Erfindung cyclisiert. Die Cyclisierung kann durch an sich bekannte Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann R2' eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeuten, die durch das Umsetzen eines Amidoxims (z.B. Acetamidoxim) cyclisiert werden kann, um eine Verbindung zu ergeben, worin R² ein 1,2,4-Oxidiazol-5-yl- Rest ist.
  • Wenn in einem der anderen hier angegebenen Verfahren ein Substituent an der Gruppe R&sup4; oder an der Gruppe R¹ und/oder R² verschieden ist von jenem, der erforderlich ist, kann der Substituent durch bekannte Verfahren in den gewünschten Substituenten übergeführt werden. Beispielsweise kann ein Substituent -CHO zu Hydroxymethyl reduziert werden, eine Nitro-Gruppe kann zu einer Amino-Gruppe reduziert werden, die sulfoniert werden kann, um einen -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl-Substituenten zu ergeben, eine Cyano-Gruppe kann zu einer Säure hydrolysiert werden, die verestert oder in ein Amid übergeführt werden kann. Ferner kann eine heterocyclische Gruppe, R¹ und R², durch an sich bekannte Verfahren in eine weitere heterocyclische Gruppe übergeführt werden.
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durchgeführt werden, um eine Verbindung der Erfindung in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz zu ergeben. Wenn die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Säureadditionssalzes basisch gemacht wird. Wenn hingegen das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
  • Beispiele von Säureadditionssalzen sind jene, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Oxal- und Bernsteinsäuren.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, so daß die Verbindungen in verschiedenen steroisomerischen Formen vorliegen können. Die Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. Die optisch aktiven Formen können durch Trennung der Racemate oder durch asymmetrische Synthese erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Sie wirken insbesondere auf das Zentralnervensystem durch die Bindung an 5-HT-Rezeptoren. In pharmakologischen Tests wurde gezeigt, daß die Verbindungen insbesondere an Rezeptoren des 5-HT1A-Typs binden. Im allgemeinen binden die Verbindungen selektiv an Rezeptoren des 5-HT1A-Typs. Viele zeigen Wirksamkeit als 5-HT1A-Antagonisten in pharmakologischen Tests. Die pharmakologischen Tests der Verbindungen zeigen, daß sie zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen, wie Anxietas und Depression bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendet werden können. Sie können auch als Hypotensiva und als Mittel zur Regulierung des Schlaf/Wach-Zyklus, des Eßverhaltens und/oder der Sexualfunktion nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden auf 5-HT1A-Rezeptorbindungswirksamkeit in einem Ratten-Hippocampus-Membranhomogenat durch das Verfahren von B.S. Alexander und M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891, getestet. (R,S)-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(phenyl)-ethyl]-piperazin, eine repräsentative Verbindung der Erfindung, hatte eine IC&sub5;&sub0; von 15,8 nM in diesem Verfahren.
  • Die Verbindungen werden auf 5-HT1A-Rezeptor-Antagonismus- Wirksamkeit in einem Test getestet, der den Antagonismus des 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-0H DPAT)-Syndroms bei Ratten einschließt. (R,S)-1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol- 1-yl)-2-(phenyl)-ethylpiperazin hatte eine MED von 1 mg/kg subcut. und 10 mg/kg p.o. bei diesem Testverfahren.
  • Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon in Vereinigung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Jeder bekannte geeignete Träger kann zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. In einer derartigen Zusammensetzung ist der Träger im allgemeinen ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder eine Mischung eines Feststoffes oder einer Flüssigkeit.
  • Zusammensetzungen in fester Form schließen Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln (z.B. Hart- und Weichgelatinekapseln), Suppositorien und Pessare ein. Ein fester Träger kann beispielsweise eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Solubilisatoren, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger mit den erforderlichen Kompressionseigenschaften in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 %, z.B. 0,03 bis 99 %, vorzugsweise 1 bis 80 %, des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger schließen beispielsweise ein: Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
  • Der Ausdruck "Zusammensetzung" schließt die Formulierung eines aktiven Bestandteiles mit einem Einkapselungsmaterial als Träger ein, um eine Kapsel zu ergeben, in der der aktive Bestandteil (mit oder ohne andere Träger) vom Träger umgeben ist, der so mit dieser vereinigt ist. Ähnlich sind Cachets eingeschlossen.
  • Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und unter Druck stehende Zusammensetzungen ein. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder in pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive enthalten, wie Solubilisatoren, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für orale und parenterale Verabreichung schließen ein: Wasser (das insbesondere Additive wie oben enthält, z.B. Cellulose-Derivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung, Alkohole, z.B. Glycerin und Glykole und ihre Derivate) und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie oral entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteiles enthalten; die Einheitsdosierungsformen können paketierte Zusammensetzungen sein, beispielsweise abgepackte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl jeder derartiger Zusammensetzung in Packungsform sein. Die Menge des aktiven Bestandteiles in der Einheitsdosis der Zusammensetzung kann von 0,5 mg oder weniger bis 750 mg oder mehr gemäß dem besonderen Bedarf und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils variiert oder eingestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
    • Beispiel 1: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2- (phenyl)-ethyl]-piperazin (a) 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)- piperazin
  • 25 g 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin in 250 ml Acetonitril wurden tropfenweise einer Lösung von 14,92 ml Styroloxid in 150 ml Acetonitril bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, 28 h lang am Rückfluß gehalten und über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ether-Schicht wurde eingedampft, um ca. 40 g der rohen Titelverbindung zu ergeben.
    • (b) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(phenyl)- ethyl]-piperazin
  • Eine Mischung von 1,6 g 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-(2- methoxyphenyl)-piperazinhydrochlorid und 5 ml Thionylchlorid wurde 5 min lang am Rückfluß gerührt. Die klare Lösung wurde dann mit Ether verdünnt, das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt und gut mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde einer Lösung von 2,4 g (40 mmol) Imidazol in 20 ml Methanol zugesetzt und 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde einige Male mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Ein weiterer Zusatz von Ether fällte 1,07 g (55 %) des Hydrochlorids aus, das aus 20 ml (1:3) Methanol-Ethanol umkristallisiert wurde, um 0,54 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid-1,25- hydrat zu ergeben, Fp. 203-204ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O.3HCl.1,25H&sub2;O: C 53,4; H 6,4; N 11,3
  • Gefunden: C 53,2; H 6,4; N 11,2 %.
    • Beispiel 2: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(2-methyl-[1H]-imidazol-1- yl)-2-(phenyl)-ethyl]-piperazin
  • Einer Mischung von 5,67 g (0,02 m) 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, 5,69 g (0,0217 m) Triphenylphosphin und 16 g (0,195 m) 2-Methylimidazol in 150 ml Dichlormethan wurden 3,82 ml (0,024 m) Diethylazodicarboxylat in 10 ml Dichlormethan während 10 min bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nachdem die anfängliche Exothermie zurückgegangen war, wurde die Mischung 3 Tage lang gerührt. Der Rückstand wurde nach dem Eindampfen mit 3n HCl behandelt. Ether wurde zugesetzt, und die erhaltenen beiden Schichten wurden getrennt. Die Ether- Schicht wurde 2 x mit 3n HCl gewaschen. Die kombinierten HCl- Schichten wurden mit Ammoniak basisch gemacht und dann mit 3 Portionen Ether geschüttelt. Die Ether-Schichten wurden gut mit Wasser gewaschen. Die End-Ether-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Öl wurde nach dem Eindampfen in heißem Ethanol gelöst und mit ethanolischer HCl angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Schaum zurückblieb, der sich beim Zerreiben mit Ether verfestigte. Ein wenig Ethanol wurde zugesetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Mutterlauge ergab 0,67 g des Produkts, das aus Ethanol umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als Trihydrochlorid zu ergeben, Fp. > 177ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.3HCl.H&sub2;O: C 54,82; H 6,60; N 11.12
  • Gefunden: C 54,45; H 6,69; N 10,92 %.
    • Beispiel 3: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1-pyrrolidinyl)-2- (phenyl)-ethyl]-piperazin
  • Eine Mischung von 5,65 g (0,018 m) 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, 5,69 g (0,022 m) Triphenylphosphin und 15 ml (0,18 M) Pyrrolidin in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0,5ºC gerührt und eine Lösung von 3,8 ml (0,024 m) Diethylazodicarboxylat in 5 ml Dichlormethan während 5 min zugesetzt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 48 h lang gerührt. Der Rückstand wurde nach dem Eindampfen zwischen Ether und 3n wässeriger Salzsäure verteilt. Die kombinierten HCl-Schichten wurden mit Ether gewaschen, dann mit Ammoniak basisch gemacht und mit 3 Portionen Ether geschüttelt. Die Ether-Schichten wurden gut mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei ein Öl erhalten wurde, das chromatographiert wurde, um 0,96 g der Titelverbindung zu ergeben. Das rohe Öl in Ethanol wurde mit ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der verbleibende Schaum verfestigte sich beim Zerreiben mit Ethanol und Ether. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,45 g der Titelverbindung als Dihydrochlorid zu ergeben, Fp. 214-18ºC (Z).
    • Beispiel 4: : 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(4- fluorphenyl)-ethyl]-piperazin
  • 1,25 g (0,82 ml) Thionylchlorid wurden tropfenweise einer gerührten Lösung von 2,31 g (7 mmol) 1-(2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin in 15 ml DMF, durch Eiskühlung unter 15ºC gehalten, zugesetzt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 0,5 h lang stehengelassen, und 4,76 g (70 mol) Imidazol wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1,5 h lang auf 80ºC erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethanol gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, um 1,58 g der Titelverbindung als Hydrochlorid auszufällen, Fp. 242-243ºC.
    • Beispiel 5: (a) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-phenyl-2-(1H-benzimidazol-1- yl)-1-oxoethyl]-piperazin
  • Eine Mischung von 0,47 g (80 % Dispersion) Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylformamid bei 0 bis 5ºC wurde mit 1,584 g Benzimidazol behandelt und die Mischung 30 min lang gerührt. Eine Lösung von 4,624 g 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-chlor-1-oxo-2- phenylethyl)-piperazin in 20 ml trockenem DMF wurde zugesetzt und die Mischung 5 h lang bei 90ºC und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand in Dichlormethan wurde gut mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 6 g eines Öls zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch trockene Säulen-Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 2,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    • (b) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-benzimidazol-1-yl)-2- phenylethyl]-piperazin
  • 9,4 g 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-phenyl-2-(1H-benzimidazol-1- yl)-1-oxoethyl]-piperazin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit Borandimethylsulfid (100 ml, 2,0 M Lösung) in THF 30 min lang behandelt und dann auf Rückfluß erhitzt. Nach 3 h am Rückfluß, gefolgt von Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur, wurde die Mischung auf 0 bis 5ºC gekühlt. 50 ml konzentrierte Salzsäure wurden während 30 min zugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 h lang bei 90ºC, dann 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt und die wässerige Schicht mit Ether extrahiert. Die Ether- Schichten wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, um 3,85 g der Titelverbindung zu ergeben, die in ihr Hydrochlorid übergeführt wurde, Fp. 196-201ºC.
    • Beispiel 6: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-phenyl-2-(4-phenyl-1H- imidazol-1-yl)-ethyl]-piperazin
  • 2,0 M Boranmethylsulfid in 45 ml THF wurde während 45 min einer Lösung von 4,0 g (0,009 m, hergestellt analog zum Verfahren von Beispiel 5a) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-oxo-2-phenyl-2-(4- phenyl-1H-imidazol-1-yl)-ethyl]-piperazin in 30 ml trockenem THF bei Umgebungstemperatur zugesetzt, und die Mischung wurde dann 24 h lang am Rückfluß gehalten. Die gekühlte Mischung wurde mit 25 ml konzentrierter HCl tropfenweise während 30 min behandelt, und die erhaltene weiße Suspension wurde dann 4 h lang auf 90ºC erhitzt. Nach weiteren 48 h Stehenlassen wurde die Mischung filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit 6n HCl gewaschen und getrocknet, dann aus Ethanol umkristallisiert, um 1,425 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid zu ergeben, Fp. 233-36ºC (Z).
    • Beispiel 7: (R)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)- piperazin]
  • 19,84 g (0,103 m) 2-Methoxyphenylpiperazin in 150 ml trockenem Acetonitril wurden mit 12,4 g (0,104 m) (R)-Styroloxid am Rückfluß gehalten. Der Rückstand wurde nach dem Eindampfen auf Kieselerde unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert, um zwei Hauptfraktionen zu ergeben. Die erste Fraktion (4,3 g) enthielt etwas Styroloxid, das durch Säure-Basen-Extraktion entfernt wurde, um 3,55 g der reinen Titelverbindung zu ergeben. Die zweite Fraktion (9,5 g) war 95 % der Titelverbindung und ungefähr 5 % des Regioisomers.
    • (S)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenylethyl)-piperazin]
  • 3,55 g (0,0114 m) des obigen reinen Isomers wurden in 100 ml Dichlormethan mit 3,59 g (0,014 m) Triphenylphosphin und 9 g (0,132 m) Imidazol gemischt. Die Lösung wurde 8 min lang mit 2,6 ml Diethylazodicarboxylat in Dichlormethan behandelt. Die Lösung wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ether-Schicht wurde dann 3 x mit je 100 ml 6n HCl geschüttelt. Die kombinierten HCl- Schichten wurden mit Ether gewaschen. Die HCl-Schichten wurden abgekühlt, mit 0,880 Ammoniak basisch gemacht und 3 x mit je 100 ml Ether geschüttelt. Die Ether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 6,7 g eines Öls zu ergeben. Das Öl wurde in 150 ml Ethanol bei 70ºC gelöst und in ethanolischer HCl angesäuert. Der Feststoff, der nach dem Abkühlen ausfiel, wurde abfiltriert, um das Trihydrochloridmonohydrat zu ergeben, Fp. 193-197ºC, [α]23D-27º.
    • Beispiel 8: (S)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)- piperazin]
  • 17,4 g (0,0906 m) 2-Methoxyphenylpiperazin in 150 ml trockenem Acetonitril wurden 24 h mit 10,84 g (0,09 m) (S)-Styroloxid am Rückfluß gehalten. Der Rückstand wurde nach dem Eindampfen durch Säure-Basen-Extraktion behandelt, um nichtumgesetztes Styroloxid zu entfernen, wobei 28 g des rohen Alkohols als Mischung von Regioisomeren zurückblieben, die durch Chromatographie auf Kieselerde unter Verwendung von 1:1 Hexan- Ethylacetat gereinigt wurde, um 16,5 g des reinen Isomers zu ergeben, [α]23D+56ºC.
    • (R)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenylethyl)-piperazin]
  • 5,15 g (0,0165 m) des obigen reinen Isomers wurden in 100 ml Dichlormethan mit 5,21 g (0,02 m) Triphenylphosphin und 13 g (0,2 m) Imidazol gemischt. Die Lösung wurde 10 min lang mit 3,8 ml Diethylazodicarboxylat in 5 ml Dichlormethan behandelt. Die Lösung wurde 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ether-Schicht wurde dann 3 x mit je 100 ml 6n HCl geschüttelt. Die kombinierten HCl-Schichten wurden mit Ether geschüttelt. Die HCl-Schicht wurde abgekühlt und mit 0,880 Ammoniak basisch gemacht, und dann mit Ether geschüttelt. Die Ether-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 6,8 g eines Öls zu ergeben. Dieses wurde in heißem Ethanol gelöst, angesäuert (EtOH-HCl) und aus heißem Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als Trihydrochloridmonohydrat zu ergeben, Fp. 192-195ºC, [α]23D+27ºC.
    • Beispiel 9: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)-3- phenylpropyl]-piperazin
  • 0,88 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise einer eisgekühlten Lösung von 2,45 g (7,5 mmol) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(3- hydroxy-3-phenyl)-piperazin in 15 ml trockenem DMF zugesetzt. Die Lösung wurde 0,5 h lang stehengelassen, und dann wurden 5,1 g (75 mmol) Imidazol in einer Portion zugesetzt. Die Mischung wurde 1,5 h lang auf 80ºC erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und der Rückstand auf Kieselerde unter Verwendung von 5 % Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, um 0,55 g des Produkts als Öl zu ergeben. Die Base wurde in 5 ml Ethanol gelöst, mit ethanolischem -HBr angesäuert und mit 3 ml Ether verdünnt, um 0,46 g der Titelverbindung als Trihydrobromid auszufällen, Fp. 224-226ºC.
    • Beispiel 10: 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1H-imidazol-1- yl)-2-phenylethyl]-piperazin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 4-Methylimidazol anstelle von 2-Methylimidazol hergestellt. Das Produkt wurde in sein Trihydrochloridmonohydrat übergeführt, Fp. 200-205ºC.
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O.3HCl.H&sub2;O: C 54,82; H 6,60; N 11.12
  • Gefunden: C 54,50; H 6,48; N 11,04 %.
    • Beispiel 11: 5-(3-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-1-phenylpropyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung von 0,65 g (8,7 mmol) Acetamidoxim in 20 ml Tetrahydrofuran wurde einer gerührten Suspension von 0,35 g (60 % Dispersion in Öl, 8,7 mmol) Natriumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 1 h lang erhitzt und eine Lösung von 2,68 g (7,3 mmol) Methyl-4- (4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-2-phenylbutanoat in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß weitere 2 h lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 80 ml Wasser behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der wässerige Rückstand wurde mit Ethylacetat und die kombinierten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat:Hexan (2:1) eluiert wurde, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert, um die Titelverbindung als Dihydrochlorid, zu ergeben, farblose Kristalle, Fp. 189,5-191,8ºC.
    • Beispiel 12: 5-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-1-phenylethyl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung von 0,90 g (12,1 mmol) Acetamidoxim in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,74 g (60 % Dispersion in Öl, 11,1 mmol) Natriumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rückfluß 1 h lang erhitzt und eine Lösung von 3,58 g (10,1 mmol) Methyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-2-phenylpropanot in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 0,5 h lang erhitzt, abkühlen gelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und der wässerige Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um 2,12 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat:Piexan (1:1) eluiert wurde, um 1,40 g eines blaßgelben Feststoffs zu erhalten. 0,50 g des Feststoffs wurden in Ethylacetat gelöst, und eine Lösung von 0,153 g Maleinsäure in Ethylacetat wurde zugesetzt, um 0,39 g der Titelverbindung als Maleat zu ergeben, Fp. 151,2-151,6ºC.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon, worin A eine Alkylenkette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere nied.Alkyl- Gruppen, bedeutet; R Wasserstoff oder nied.Alkyl ist; R¹ darstellt: einen Aryl- oder Heteroarylrest, welcher "Aryl"rest ein aromatischer Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)- alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl und (nied.)Alkoxyphenyl, und welcher "Heteroaryl"rest ein mono- oder bicyclischer Rest mit bis zu 11 Ringatomen und mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen ist, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl und (nied.)Alkoxyphenyl; R² bedeutet: einen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen und mit bis zu 10 Kohlenstoff-Ringatomen, mit der Maßgabe, daß der mono- oder bicyclische heterocyclische Rest verschieden ist von einem Rest der Formel
(worin R¹² und R¹³ jeweils nied.Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie beide gebunden sind, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkyl sind; R¹&sup4; Wasserstoff, Halogen, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy bedeutet; und Y CO oder SO&sub2; ist); R³ Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellt; und R&sup4; bedeutet: einen Aryl- oder Heteroarylrest, welcher "Aryl"rest ein aromatischer Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl, (nied.)Alkoxyphenyl, Hydroxy, Hydroxy(nied.)alkyl, -CONR&sub5;R&sub6; (worin R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind) oder -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl, und welcher "Heteroaryl"rest ein mono- oder bicyclischer Rest mit bis zu 11 Ringatomen und mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroringatomen ist, und gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl, (nied.)Alkoxyphenyl, Hydroxy, Hydroxy(nied.)alkyl, -CONR&sup5;R&sup6; (worin R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl sind) oder -NHSO&sub2;(nied.)Alkyl; und der Ausdruck "nied." bedeutet, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A die Bedeutung -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- hat.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R darstellt: einen Phenyl- oder Naphthylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere nied.Alkyl-, nied.Alkoxy-, Halogen-, Halogen(nied.)alkyl-, Nitro-, Amino-, (nied.)Alkylamino-, Di(nied.)alkylamino-, Phenyl-, Halogenphenyl-, (nied.)Alkylphenyl- oder (nied.)Alkoxyphenyl-Substituenten.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² bedeutet: einen Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolinyl-, Oxazolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Azepinylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Halogen, Halogen(nied.)alkyl, Nitro, Amino, (nied.)Alkylamino, Di(nied.)alkylamino, Phenyl, Halogenphenyl, (nied.)Alkylphenyl und (nied.)Alkoxyphenyl.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(phenyl)- ethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(2-methyl-[1H]-imidazol-1-yl)-2- (phenyl)-ethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1-pyrrolidinyl)-2-(phenyl)- ethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-phenyl-2-(4-phenyl-1H-imidazol-1- yl)-ethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-benzimidazol-1-yl)-2-phenylethyl]-piperazin oder
(S)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenylethyl]-piperazin oder
(R)-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenylethyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)-3-phenylpropyl]-piperazin oder
1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-2- phenylethyl]-piperazin oder
5-(3-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-1-phenylpropyl)- 3-methyl-1,2,4-oxazidazol oder
5-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-1-phenylethyl]-3- methyl-1,2,4-oxazidazol oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
(a) Alkylieren eines Piperazins der Formel
(worin R und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Alkylierungsmittel, welches die Gruppe
(worin R¹, R², R³ und A wie in Anspruch 1 definiert sind) vorsieht, oder
(b) Reduzieren eines Amids der Formel
(worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, und A¹ Methylen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei (nied.)Alkyl-Gruppen bedeutet), oder
(c) Umsetzen einer heterocyclischen Verbindung der Formel R¹H oder R²H (worin R¹ einen Heteroarylrest darstellt, und R² wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einer Verbindung der Formel
(worin R, R¹, R², R³ und R&sup4; und A wie oben definiert sind, und Y eine Abgangsgruppe bedeutet), oder
(d) Arylieren oder Heteroarylieren einer Verbindung der Formel
oder
(e) Umsetzen einer Verbindung, die das Anion
aufweist, mit einer Verbindung der Formel
R²X (XI),
DE69122941T 1990-10-03 1991-10-01 Piperazinderivate Expired - Fee Related DE69122941T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909021453A GB9021453D0 (en) 1990-10-03 1990-10-03 Piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69122941D1 DE69122941D1 (de) 1996-12-05
DE69122941T2 true DE69122941T2 (de) 1997-04-03

Family

ID=10683135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69122941T Expired - Fee Related DE69122941T2 (de) 1990-10-03 1991-10-01 Piperazinderivate

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5177078A (de)
EP (1) EP0479546B1 (de)
JP (1) JPH04257570A (de)
KR (1) KR100191362B1 (de)
AT (1) ATE144772T1 (de)
CA (1) CA2052619A1 (de)
DE (1) DE69122941T2 (de)
DK (1) DK0479546T3 (de)
ES (1) ES2094204T3 (de)
GB (2) GB9021453D0 (de)
GR (1) GR3022257T3 (de)
HU (2) HU217813B (de)
IE (1) IE65377B1 (de)
PT (1) PT99134B (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5633377A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-cyclohexyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
DE19801597C2 (de) * 1998-01-17 2001-05-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
KR100347672B1 (ko) * 2000-05-15 2002-08-07 중앙섬유기계 주식회사 컴퓨터가 부착된 양두 성형 환편기
EE200200717A (et) * 2000-06-27 2004-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Ravimpreparaat ängistusneuroosi või depressiooni raviks ja piperasiiniderivaadid
JPWO2003053927A1 (ja) * 2001-12-21 2005-04-28 大正製薬株式会社 ピペラジン誘導体
DE60328690D1 (de) * 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CN102241664B (zh) * 2010-05-13 2014-11-12 上海医药工业研究院 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3900495A (en) * 1971-05-27 1975-08-19 American Cyanamid Co Intermediate indolines
US4122176A (en) * 1974-07-01 1978-10-24 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles
GB1597591A (en) * 1977-01-12 1981-09-09 Degussa Dithienyl alkylamines and alkenylamines and a process for their production
NZ219380A (en) * 1986-02-27 1990-06-26 Duphar Int Res (n-piperidinyl)- and (n-piperazinyl)-methylazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4732895A (en) * 1986-05-02 1988-03-22 American Cyanamid Company α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
ES2130116T3 (es) * 1989-04-22 1999-07-01 Wyeth John & Brother Ltd Derivados de piperazina.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2248616B (en) 1994-06-15
US5177078A (en) 1993-01-05
GB9021453D0 (en) 1990-11-14
GR3022257T3 (en) 1997-04-30
AU8488391A (en) 1992-04-09
CA2052619A1 (en) 1992-04-04
HUT59394A (en) 1992-05-28
IE913471A1 (en) 1992-04-08
DE69122941D1 (de) 1996-12-05
AU642532B2 (en) 1993-10-21
ATE144772T1 (de) 1996-11-15
PT99134B (pt) 1999-03-31
GB2248616A (en) 1992-04-15
EP0479546A2 (de) 1992-04-08
ES2094204T3 (es) 1997-01-16
KR920008017A (ko) 1992-05-27
EP0479546A3 (en) 1992-06-03
EP0479546B1 (de) 1996-10-30
GB9120856D0 (en) 1991-11-13
JPH04257570A (ja) 1992-09-11
IE65377B1 (en) 1995-10-18
HU217813B (hu) 2000-04-28
HU211737A9 (en) 1995-12-28
DK0479546T3 (da) 1996-11-25
KR100191362B1 (ko) 1999-06-15
PT99134A (pt) 1992-08-31
HU913160D0 (en) 1992-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69122941T2 (de) Piperazinderivate
DE69116127T2 (de) Piperazinderivate
DE69007009T2 (de) Antimuskarine Bronchodilatoren.
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3887614T2 (de) Substituierte Cycloalkanole.
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DD200371A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen
CH649539A5 (de) Antidepressiv wirksame piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-one.
EP1770086A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
EP0738722A1 (de) 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate
DE3248138C2 (de)
WO2001032648A1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE68911773T2 (de) Benzimidazol-Derivate mit pharmakologischer Aktivität.
US6255327B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO1999054315A2 (de) Triazolone mit neuroprotektiver wirkung
EP1025100B1 (de) 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE69820066T2 (de) Piperazinderivate zur behandlung der niedrigen harnwege
DE69404158T2 (de) 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe
DE3586224T2 (de) 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole, verwendbar als analgetika und ihre herstellung.
EP1176144A1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE2313258A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyrophenonderivaten und ihren salzen neue butyrophenonderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69021355T2 (de) Pyridon-Derivate, Herstellungsprozess, neu erhaltene Zwischenprodukte und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie Arzneimittelzusammensetzungen, die diese enthalten.
EP0200947B1 (de) 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee