HU217813B - Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217813B
HU217813B HU160/91A HU316091A HU217813B HU 217813 B HU217813 B HU 217813B HU 160/91 A HU160/91 A HU 160/91A HU 316091 A HU316091 A HU 316091A HU 217813 B HU217813 B HU 217813B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxyphenyl
piperazine
phenyl
imidazol
Prior art date
Application number
HU160/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913160D0 (en
HUT59394A (en
Inventor
Terence James Ward
Graham John Warrelow
Original Assignee
John Wyeth And Brothers Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth And Brothers Ltd. filed Critical John Wyeth And Brothers Ltd.
Publication of HU913160D0 publication Critical patent/HU913160D0/hu
Publication of HUT59394A publication Critical patent/HUT59394A/hu
Publication of HU217813B publication Critical patent/HU217813B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány szerint előállított új vegyületek (I) általános képletébenA 1-2 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1–4, összesenlegfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil- csoporttal helyettesítvelehet, R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-vagy naftilcsoport, R2 jelentése 5 tagú, 2 vagy 3 heteroatomottartalmazó heteroaromás gyűrű, amelyben a heteroatomok oxigén-,illetve nitrogénatomok lehetnek, de legfeljebb egyikük oxigénatom, agyűrű adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvellehet kondenzálva, és a heterogyűrű adott esetben 1–6 szénatomosalkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, R2 lehettovábbá pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoport,R4 jelentése 1–6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-vagy naftilcsoport. A vegyületek a központi idegrendszerre hatnak. Atalálmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására szolgáló eljárásra is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, oly módon, hogy az 5-HT receptorokhoz kötődnek (ezt a továbbiakban részletesen kifejtjük), és ezért emberek és más emlősök kezelésére gyógyszerként használhatók.
Az EP-A-0241053. számú szabadalmi leírásból ismertek bizonyos arilcsoporttal szubsztituált (N-piperidinil)-metil- és (N-piperazinil)-metil-azolok, amelyek antipszichotikus hatásúak. A vegyületek szerkezete azonban eltér a találmány szerinti vegyületekétől.
D. J. Vadodaria és munkatársai (lásd Journal of Medicinái Chemistry, vol. 12, 1969. szeptember) ugyancsak bizonyos piperazinszármazékok központi idegrendszerre gyakorolt hatását ismertették.
K. M. R. Pillái és munkatársai (lásd Indián Journal of Chemistry, vol. 148, 1976 szeptember, Agents Acting on the Central Nervous System) különböző difenil-propilamin- és dibenzo-cikloheptenil-etil-amin-származékok között megemlítenek egy N-fenil-piperazinil-származékot is. Az ismertetett vegyületek szintén a központi idegrendszerre hatnak.
A Journal of Medicinái Chemistry, vol 11, 6, 1968. november irodalmi helyen R. N. Prasad és munkatársai vérnyomáscsökkentő hatású, aszimmetrikusan 1,4-diszubsztituált piperazinszármazékokat ismertetnek.
Ezeken az irodalmi helyen azonban a jelen találmány szerinti vegyületektől eltérő szerkezetű vegyületeket írnak le, ugyanis egyik említett dokumentumban sem találhatók a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben R2 helyén heterociklusos csoportok.
A piperazinszármazékokkal, azok gyógyászati, többek között a központi idegrendszerre gyakorolt hatásával és az előállításukhoz szükséges intermedierekkel számos dokumentumban találkozhatunk még (lásd az US-A 4,122,176., az US-A 4,060,526. vagy az US-A 3,900,495. számú szabadalmi leírást). Egyik idézett dokumentumban sem írják le azonban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
A találmány szerint előállított új vegyületek tehát az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletben
A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben
1-4, összesen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R2 jelentése 5 tagú, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, amelyben a heteroatomok oxigén-, illetve nitrogénatomok lehetnek, de legfeljebb egyikük oxigénatom, a gyűrű adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és a heterogyűrű adott esetben 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, R2 lehet továbbá pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoport,
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport.
Az alkilcsoportok közül példaként megemlítjük: a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercierbutil-, pentil- és izopentilcsoport. Előnyösen R4 jelentése o-(l-6 szénatomos)-alkoxi-fenilcsoport, például o-metoxi-fenil-csoport.
R2 jelentésében példaként megemlítjük az adott esetben szubsztituált imidazolil- és oxazolilcsoportot.
A -A- csoportra példaként a következőket említjük: -CH2- és -CH2-CH2- csoport.
Az előnyös vegyületek a következő szubsztituenseket tartalmazzák, akár függetlenül, akár kombinációban
a) A jelentése CH2
b) R1 jelentése fenilcsoport,
c) R2 jelentése lH-imidazol-l-il-csoport,
d) R4 jelentése metoxi-fenil-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal lehet előállítani ismert kiindulási vegyületekből vagy olyan kiindulási vegyületekből, amelyek hagyományos eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek előállításának egyik módja az, hogy egy (VI) általános képletű amidot - ahol R1, R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és A1 jelentése adott esetben egy vagy két, összesen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport vagy vegyértékkötés - redukálunk. így olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol a piperazin nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport nem tartalmaz helyettesítőt.
A redukciót végezhetjük például hidridtranszferágenssel, például borán-dimetil-szulfíddal, vagy lítiumai umínium-hidriddel. A (VI) általános képletű kiindulási amidokat előállíthatjuk például egy (II) általános képletű piperazinszármazék - ahol R4 jelentése a fenti acilezésével. Az acilezést végezhetjük egy (VII) általános képletű acilezőszerrel. Acilezőszerként alkalmazhatunk például savkloridot is.
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése egy, a gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy R2H általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol R2 jelentése a (I) képletnél megadott, például imidazol-l-il-csoport - egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel - ahol R1 és A jelentése a (I) képletnél megadott és Y jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkil-szulfonil-oxi- vagy arilszulfonil-oxi-csoportot - reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott és R2’ jelentése ciklizálatlan csoport, amely a fent definiált R2 csoporttá alakítható - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá.
A ciklizálási lépést önmagában ismert eljárásokkal végezhetjük. Például R2’ jelenthet alkoxi-karbonil-csoportot, amely egy amid-oximmal való reakcióval ciklizálható (például acetamid-oximmal), és így olyan vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése l,2,4-oxadiazol-5il-csoport.
A fent ismertetett eljárásokkal a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájá2
HU 217 813 Β bán állíthatjuk elő. Amennyiben a találmány szerinti vegyületet savaddícíós só formájában nyerjük ki, akkor ebből a szabad bázist úgy kapjuk meg, hogy a savaddíciós só oldatát lúgosítjuk. Ezzel ellentétesen, ha az eljárásban a termék szabad bázis, akkor ebből savaddíciós sót, különösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót úgy kapunk, ha a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot savval reagáltatjuk a bázisokból savaddícíós sók előállítására szolgáló ismert eljárások szerint.
A savaddícíós sók közül megemlítjük a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, ilyen savak például a következők: kénsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, borkősav, fűmársav, maleinsav, citromsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, paratoluolszulfonsav, oxálsav vagy borostyánkősav.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetriás szénatomot, tehát a vegyületek különböző sztereoizomer alakban is előfordulhatnak. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív izomerek. Az optikailag aktív izomereket előállíthatjuk a racemátokból rezolválással vagy aszimmetriás szintézis útján. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban a központi idegrendszerrel hatnak az 5-HT receptorokhoz való kötődés által. Farmakológiai vizsgálatokban kimutattuk, hogy a vegyületek különösen az 5-HT1A típusú receptorokhoz kötődnek. Általában a vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HT1A típusú receptorokhoz. Számos vegyület farmakológiai vizsgálatokban aktivitást mutat, mint 5-HT1A antagonista. A vegyületek farmakológiai vizsgálata azt jelzi, hogy ezek alkalmazhatók neuropszichiátriai rendellenességek, például nyugtalanság vagy depresszió kezelésére emlősöknél, különösen embernél. A vegyületek ugyancsak használhatók vérnyomáscsökkentőként, valamint az alvás-ébredés ciklus, a táplálkozási szokások és/vagy a szexuális működés szabályozására.
A találmány szerinti vegyületeket az 5-HT 1A receptorhoz való kötődés aktivitása szempontjából patkányhipokampuszmembrán-homogenátumban vizsgáltuk B.
S. Alexander és a M. D. Wood módszere szerint [lásd J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891]. Az (R,S)-1(2-metoxi-fenil)-4-[2-(2-1 H-imidazol-1 -i l)-2 (fenil)etil]-piperazin, amely a találmány egyik jellemzője ebben az eljárásban IC50= 15,8 nM értéket ad.
A találmány szerinti vegyületeket 5-HT1A receptor antagonizmusuk szempontjából vizsgáltuk, amely magában foglalja a 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin (8-HT-DPAT) szindróma antagonizmusának vizsgálatát patkányoknál. Az (R,S)-l-(2-metoxi-fenil)-4[2-(l H-imidazol-l-il)-2-(fenil)-etil]-piperazin MED értéke ebben a kísérletben szubkután alkalmazás esetén 1 mg/kg, po. alkalmazás esetén 10 mg/kg.
A találmány körébe tartozik egy eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek egy vagy több, találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddícíós sóját tartalmazzák szokásos gyógyszerészeti vivő- és vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Bármely ismert vivőanyag alkalmas ezen gyógyszerkészítmények előállításához. Az ilyen készítményekben a vivőanyag általában szilárd vagy folyékony, vagy szilárd és folyékony anyag keveréke.
A szilárd készítmények közül megemlítjük a porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat (például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat), kúpokat és pesszáriumokat. Szilárd vivőanyagként alkalmazhatunk például egy vagy több olyan anyagot is, amely ízesítőszerként, kenőanyagként, oldékonyságot elősegítő szerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúszást elősegítő szerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő szerként is hat. Az anyag lehet kapszulázószer is. Porokban a vivőanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finom eloszlású hatóanyaggal. Tablettákban a hatóanyagot olyan vivőanyaggal keverjük össze, amely megfelelő préselési tulajdonságokkal rendelkezik, megfelelő arányokban, és azután a keveréket a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például 0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmas szilárd vivőanyagok közül a következőket említjük példaként: kálcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrén, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A „készítmény” kifejezésen értjük a hatóanyag kiszerelését kapszulázószerrel, mint vivőanyaggal, és ily módon kapszulát állítunk elő, amelyben a hatóanyagot (egyéb vivőanyagokkal együtt vagy azok nélkül) körülveszi a vivőanyag, amellyel így egy elegyet alkot. Ostyás készítményeket is előállítunk.
A folyékony készítmények közül megemlítjük az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, elixíreket és a nyomás alatt kiszerelt készítményeket. A hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható folyékony vivőanyagban, például vízben, szerves oldószerben, a kettő keverékében vagy gyógyászatilag alkalmazható olajokban vagy zsírokban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A folyékony vivőanyag tartalmazhat más gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagot is, például oldékonyságot elősegítő anyagot, emulgeálószert, puffereket, tartósítószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmoregulátorokat. Az orális és parenterális adagoláshoz alkalmas megfelelő folyékony vivőanyagok közül példaként megemlítjük a vizet, amely előnyösen tartalmaz valamely felsorolt adalékanyagot, például cellulózszármazékot, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatot, az alkoholokat, például glicerint és glikolokat és ezek származékait, valamint az olajokat, például a frakcionált kókuszdióolajat vagy mogyoróolajat. Parenterális adagoláshoz a vivőanyag olajos észter is lehet, például etiloleát vagy izopropil-mirisztát. A parenterális adagoláshoz való sterilfolyadék-készítményekhez sterilfolyadék-hordozókat alkalmazunk.
A folyékony gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatjuk pél3 dául intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókhoz. Steril oldatokat adagolhatunk intravénásán is. Amikor a vegyület orálisan adagolva is hat, akkor azt adagolhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában orálisan.
A gyógyszerkészítményt előnyösen egységnyi adagokban, például tablettákban vagy kapszulákban szereljük ki. Az ilyen kiszerelési formáknál az egységnyi dózis megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az egységnyi dózist tartalmazó készítményeket különféle csomagolóeszközben szerelhetjük ki, például zacskós por, fiola, ampulla, előtöltött injekcióstű vagy folyadéktartalmú zacskó formájában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet maga a kapszula vagy tabletta, vagy lehet megfelelő számú ilyen készítmény csomagolt formában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítményben a hatóanyag mennyisége 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg, vagy ennél több között változhat az igények és az adott hatóanyag aktivitása függvényében.
A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk.
1. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-(lH-imidazol-1 -il)-2-(fenil)etil]-piperazin
a) 1 -(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin g l-(o-metoxi-fenil)-piperazin 250 ml acetonitrillel készített oldatát cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 14,92 ml fenil-oxirán 150 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, 28 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd éjszakán át pihentetjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist bepároljuk, és így 40 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenil)etilj-piperazin
1,6 g l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2-metoxi-fenil)piperazin-hidroklorid és 5 ml tionil-klorid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 5 percig melegítjük. A tiszta oldatot ezután dietil-éterrel hígítjuk, és a képződő csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot hozzáadjuk 2,4 g (40 mmol) imidazol 20 ml metanollal készített oldatához, és az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist néhányszor vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. Az oldatból további dietil-éter hozzáadására a hidroklorid csapadék formájában kiválik (1,07 g, 55%). Ezt a csapadékot 20 ml metanol/etanol 1:3 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk. 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk trihidroklorid-1,25 hidrát formájában. Olvadáspont: 203-204 °C.
Elemanalízis a C22H26N4O.3HC1.1,25H2O összegképlet alapján:
számított: C: 53,4; H: 6,4; N: 11,3;
talált: C: 53,2; H: 6,4; N:ll,2.
2. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-(2-metil-[ 1 H]-imidazol-1 -il)-2(fenil)-etilj-piperazin
5,67 g (0,02 mól) l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2metoxifenil)-piperazin, 5,69 g (0,0217 mól) trifenilfoszfin és 16 g (0,195 mól) 2-metil-imidazol 150 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,82 ml (0,024 mól) dietilazo-dikarboxilát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kezdeti exoterm jelenségek megszűnése után az elegyet 3 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz 3 n sósavat adunk. A sósavas oldathoz dietil-étert adunk és a képződő két réteget elválasztjuk. Az éteres réteget kétszer 3 n sósavval mossuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, ammóniával lúgosítjuk, majd háromszor kirázzuk dietil-éterrel. Az éteres fázisokat ekkor vízzel mossuk. A kapott éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat forró etanolban feloldjuk és etanolos sósavval savanyítjuk. Az oldószert lepároljuk és így egy hab marad vissza, amely dietil-éterrel való eldörzsölésre megszilárdul. A szilárd anyaghoz kevés etanolt adunk, majd leszűqük. Az anyalúgból 0,67 g terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet trihidroklorid formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 177 °C-nál nagyobb.
Elemanalízis a C23H28N4O.3HC1.H2O összegképlet alapján:
számított: C: 54,82; H: 6,6; N: 11,12;
talált: C: 54,45; H: 6,69; N: 10,92.
3. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-( 1 -pirrolidinil)-2-(fenil)-etil]piperazin
5,65 g (0,018 mól) l-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 5,69 g (0,022 mól) trifenil-foszfin és 15 ml (0,18 mól) pirrolidin 100 ml diklór-metánnal készített elegyét 0,5 °C-on keverjük és 5 perc alatt hozzáadjuk 3,8 ml (0,024 mól) dietil-azo-dikarboxilát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kapott sárga színű oldatot szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel és 3 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd ammóniával lúgosítjuk és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. A nyersolajat etanollal felvesszük és etanolos sósavoldattal savanyítjuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó habot etanollal és dietil-éterrel eldörzsöljük, így az megszilárdul. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, és így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. Olvadáspont: 214-218 °C (bomlik).
4. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4- [2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2-(4-fluor-fenil)-etíl]-piperazin
1,25 g (0,82 ml) tionil-kloridot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 2,31 g (7 mmol) l-[2-hidroxi-24
HU 217 813 Β (4-fluor-fenil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 15 ml dimetil-fonnamiddal készített oldatához, miközben a hőmérsékletet jeges hűtéssel 15 °C alatt tartjuk. Az oldatot fél órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 4,76 g (70 mmol) imidazolt. Az elegyet másfél órán keresztül 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolban feloldjuk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. A cím szerinti vegyület csapadék formájában kiválik. 1,58 g terméket kapunk, amely hidroklorid. Olvadáspont: 242-243 °C.
5. példa
a) 1 -(2-Metoxi-fenil)-4- [2-fenil-2-( 1 H-benzimidazol1 -il)-1 -oxo-etil]-piperazin
0,47 g 80%-os nátrium-hidrid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 0-5 °C-on 1,584 g benzimidazolt adunk és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 4,624 g l-(2-metoxi-fenil)4-(2-klór-l-oxo-2-fenil-etil)-piperazin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk és az elegyet 90 °C-on 5 órán keresztül, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 6 g olajat kapunk, amelyet száraz oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-benzimidazol-1 -il)-2fenil-etilj-piperazin
9,4 g l-(metoxi-fenil)-4-[2-fenil-2-(l H-benzimidazol-lil)-l-oxo-etil]-piperazin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 100 ml 2 mólos tetrahidrofuránnal készített borán-dimetil-szulfíd-komplexet és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 órán keresztül. Az elegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml tömény sósavoldatot adunk 30 perc alatt és a keveréket másfél órán keresztül 90 °C-on majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyag ciklohexánból átkristályosítva 3,85 g cím szerinti vegyületet eredményez. A vegyületet hidrokloridjává alakítjuk, amelynek olvadáspontja 196-201 °C.
6. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-fenil-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 il)-etil]-piperazin
4,0 g (0,09 mól) l-(2-metoxi-fenil)-4-[l-oxo-2-fenil-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-etil]-piperazin [amelyet az 5. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon állítunk elő] 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadunk 45 ml 2 mólos tetrahidrofuránnal készített borán-dimetil-szulfidkomplexet, és az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 25 ml tömény sósavat és a kapott fehér szuszpenziót 4 órán keresztül 90 °C-ra melegítjük. Az elegyet 48 órán keresztül állni hagyjuk, majd leszűrjük. A fehér, szilárd anyagot 6 n sósavval mossuk, majd szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,425 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület trihidrokloridja. Olvadáspont: 233-236 °C (bomlik).
7. példa (R) - [ 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-(2-fenil-2-hídroxi-etil)-píperazin]
19,84 g (0,103 mól) 2-metoxi-fenil-piperazin 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 12,4 g (0,104 mól) (R)-fenil-oxiránnal együtt visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Két fő frakciót kapunk. Az első frakció, amely 4,3 g, kevés fenil-oxiránt is tartalmaz, amelyet savbázis extrakcióval eltávolítunk és így 3,55 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. A második frakció, amely 9,5 g, 95 tömeg% cím szerinti vegyületet és mintegy 5 tömeg% regioizomert tartalmaz.
(S)-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2fenil-etil)-piperazin]
3,55 (0,0114 mól) előző lépésben kapott tiszta izomert 100 ml diklór-metánnal, 3,59 g (0,014 mól) trifenil-foszfinnal és 9 g (0,132 mól) imidazollal elegyítünk. A reakcióelegyhez 8 perc alatt hozzáadjuk 2,6 ml dietil-azo-dikarboxilát diklór-metános oldatát. Az oldatot 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben feloldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist azután 3 χ 100 ml 6 n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas fázisokat dietiléterrel mossuk. A sósavas fázisokat lehűtjük, majd 0,880 ammóniával lúgosítjuk és 3 χ 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 6,7 g olajat kapunk, amelyet 150 ml etanolban 70 °C-on feloldunk és etanolos sósavval savanyítunk. Az oldatot lehűtjük, az ekkor képződő csapadékot leszűrjük. A cím szerinti vegyület trihidroklorid monohidrátját kapjuk. Olvadáspont: 193-197 °C. [a]D 23 -27°.
8. példa (S) -[ 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-piperazin]
17,4 g (0,0906 mól) 2-metoxi-fenil-piperazin 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk 10,84 g (0,09 mól) (S)-fenil-oxiránnal. Az elegyet bepároljuk, a maradékból savbázis extrakcióval eltávolítjuk a reagálatlan feniloxiránt és így 28 g nyersalkoholt kapunk, amely regioizomerek keveréke. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként hexán: etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 16,5 g tiszta izomert kapunk. [a]D 23+56.
(R)-[ 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2fenil-etil)-piperazin]
5,15 g (0,0165 mól) előző lépésben kapott tiszta izomert 100 ml diklór-metánban összekeverünk 5,21 g (0,02 mól) trifenil-foszfinnal és 13 g (0,2 mól) imidazollal. Az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 3,8 ml dietil-azo-dikarboxilát 5 ml diklór-metánnal készített elegyét. A kapott oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterben feloldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist 3 χ 100 ml 6 n sósavval extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A sósavas fázist lehűtjük és 0,880 ammóniával lúgosítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és így 6,8 g olajat kapunk. Ezt az olajat forró etanolban feloldjuk, etanolos sósavval savanyítjuk, forró etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyület trihidroklorid-monohidrátját kapjuk. Olvadáspont: 192-195 °C. [a]D 23+27.
9. példa l-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(l H-imidazol-l-il)-3-fenil-propil]-piperazin
2,45 g (7,5 mmol) l-(2-metoxi-fenil)-4-(3-hidroxi3-fenil-propil)-piperazin 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,88 ml tionil-kloridot. Az oldatot fél órán keresztül állni hagyjuk, majd egyszerre hozzáadunk 5,1 g (75 mmol) imidazolt. Az elegyet másfél órán keresztül 80 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 0,55 g olajat kapunk. Ezt a bázist 5 ml etanolban feloldjuk, etanolos hidrogén-bromiddal savanyítjuk és 3 ml dietil-éterrel hígítjuk. A cím szerinti vegyület trihidrobromid formájában válik ki. 0,46 g terméket kapunk. Olvadáspont: 224-226 °C.
10. példa
-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-2fenil-etilj-piperazin
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-metil-imidazolt használunk. A terméket trihidroklorid monohidrátjává alakítjuk. Olvadáspont: 200-205 °C.
Elemanalízis a C23H28N4O.3HCl.H20 összegképlet alapján:
számított: C: 54,82; H: 6,60; N: 11,12;
talált: C: 54,5; H: 6,48; N: 11,04.
11. példa
5-(3-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -fenil-propil)3-metil-1,2,4-oxadiazol
0,35 g (60%-os olajos diszperzió, 8,7 mmol) 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 0,65 g (8,7 mmol) acetamid-oxim 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd cseppenként hozzáadjuk 2,68 g (7,3 mmol) metil4- (4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-2-fenil-butanoát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 80 ml vizet. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal mossuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Olajat kapunk, amelyet acetonitrilben feloldunk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítunk. A cím szerinti vegyületet dihidrokloridja formájában színtelen kristályként nyerjük ki. Olvadáspont: 189,5-191,8 °C.
példa
5- [2-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-l-fenil-etil]-3metil-1,2,4-oxadiazol
0,74 g (11,1 mmol, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez hozzáadjuk 0,90 g (12,1 mmol) acetamid-oxim 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk és hozzáadjuk 3,58 g (10,1 mmol) metil-3-(4(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-2-fenil-propanoát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt fél órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml vízre öntjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a vizes maradékot etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,12 g sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,40 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. 0,50 g szilárd anyagot etil-acetátban feloldunk és hozzáadjuk 0,153 g maleinsav etil-acetátos oldatát. A cím szerinti vegyületet maleát formájában nyerjük így ki. 0,39 g terméket kapunk. Olvadáspont: 151,2-151,6 °C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - ahol
    A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben
    1-4, összesen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
    R2 jelentése 5 tagú, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, amelyben a heteroatomok oxigén-, illetve nitrogénatomok lehetnek, de legfeljebb egyikük oxigénatom, a gyűrű adott esetben két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és a heterogyűrű adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet he6
    HU 217 813 Β lyettesítve, R2 lehet továbbá pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoport,
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a piperazin nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport nem tartalmaz alkil helyettesítőt, egy (VI) általános képletű amidot, ahol R1, R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és A1 jelentése adott esetben egy vagy két, összesen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport vagy vegyértékkötés, redukálunk, vagy
    b) egy R2H általános képletű heterociklusos vegyületet, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk, vagy
    c) egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R1, R4 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R2’ jelentése a fent definiált R2-vé alakítható csoport, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy kapott (I) általános képletű gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 10. 03.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 10.03.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    1-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(l H-imidazol- l-il)-2(fenil)-etil]-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-( 1 -pirrolidinil)-2-(fenil)etilj-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2-(4fluor-fenil)-etil]-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-fenil-2-(4-fenil-lHimidazol-1 -il)-etil]-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-benzimidazol-1 -il)-2fenil-etilj-piperazin, (S)-[ l-(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2fenil-etil)-piperazin], (R)-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 - i 1)-2 fenil-etil-piperazin],
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)-3-fenil)propilj-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-(4-metil- lH-imidazol-1 -il)2- fenil)-etil]-piperazin,
    5-(3-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -fenil-propil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol,
    5-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -fenil-etil]3- metil-1,2,4-oxadiazol és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1991. 10. 03.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R4 és A jelentése az 1. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy egyéb adalékanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
    (Elsőbbsége: 1991. 10. 03.)
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - ahol
    A 1-2 szénatomos alkiléncsoport,
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
    R2 jelentése 5 tagú, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, amelyben a heteroatomok oxigén-, illetve nitrogénatomok lehetnek, de legfeljebb egyikük oxigénatom, a gyűrű - adott esetben két szomszédos szénatomján - egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és a heterogyűrű adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, R2 lehet továbbá pirrolidino-, piperidino- piperazino- vagy morfolinocsoport,
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (VI) általános képletű amidot, ahol R1, R2 és
    R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és A1 jelentése metiléncsoport vagy vegyértékkötés, redukálunk, vagy
    b) egy R2H általános képletű heterociklusos vegyületet, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy kapott (I) általános képletű gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10.03.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenil)etilj-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-( 1 -pirrolidinil)-2-(fenil)etilj-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2-(4fluor-fenil)-etil]-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-fenil-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-etil]-piperazin,
    1 -(2-metoxi-fenil)-4- [2-( 1 H-benzimidazol-1 - i 1 )-2fenil-etilj-piperazin, (S)- [ 1 -(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 - i 1 )-2fenil-etil)-piperazin], (R)-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1 -il)-2fenil-etil)-piperazin],
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)-3-fenilpropilj-piperazin,
    HU 217 813 Β
    1 -(2-metoxi-fenil)-4-[2-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)2- fenil)-etil]-piperazin,
    5-(3-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -fenil-propil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol,
    5-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il)-1 -fenil-et il] 3- metil-1,2,4-oxadiazol és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 03.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 5. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - ahol R1. R2, R4 és A jelentése az 5. igénypont szerinti 5 vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy egyéb adalékanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU160/91A 1990-10-03 1991-10-03 Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217813B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909021453A GB9021453D0 (en) 1990-10-03 1990-10-03 Piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913160D0 HU913160D0 (en) 1992-01-28
HUT59394A HUT59394A (en) 1992-05-28
HU217813B true HU217813B (hu) 2000-04-28

Family

ID=10683135

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU160/91A HU217813B (hu) 1990-10-03 1991-10-03 Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00328P HU211737A9 (en) 1990-10-03 1995-06-22 Piperazine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00328P HU211737A9 (en) 1990-10-03 1995-06-22 Piperazine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5177078A (hu)
EP (1) EP0479546B1 (hu)
JP (1) JPH04257570A (hu)
KR (1) KR100191362B1 (hu)
AT (1) ATE144772T1 (hu)
CA (1) CA2052619A1 (hu)
DE (1) DE69122941T2 (hu)
DK (1) DK0479546T3 (hu)
ES (1) ES2094204T3 (hu)
GB (2) GB9021453D0 (hu)
GR (1) GR3022257T3 (hu)
HU (2) HU217813B (hu)
IE (1) IE65377B1 (hu)
PT (1) PT99134B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633377A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-cyclohexyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
DE19801597C2 (de) * 1998-01-17 2001-05-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
KR100347672B1 (ko) * 2000-05-15 2002-08-07 중앙섬유기계 주식회사 컴퓨터가 부착된 양두 성형 환편기
IL153706A0 (en) * 2000-06-27 2003-07-06 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic preparation of anxiety neurosis or depression, and piperazine derivatives
EP1468990A4 (en) * 2001-12-21 2006-01-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd piperazine derivative
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
AU2005219438B2 (en) * 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CN102241664B (zh) * 2010-05-13 2014-11-12 上海医药工业研究院 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3900495A (en) * 1971-05-27 1975-08-19 American Cyanamid Co Intermediate indolines
US4122176A (en) * 1974-07-01 1978-10-24 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles
GB1597591A (en) * 1977-01-12 1981-09-09 Degussa Dithienyl alkylamines and alkenylamines and a process for their production
DE3782525T2 (de) * 1986-02-27 1993-05-27 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
US4732895A (en) * 1986-05-02 1988-03-22 American Cyanamid Company α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
IE950248L (en) * 1989-04-22 1990-10-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04257570A (ja) 1992-09-11
PT99134B (pt) 1999-03-31
DK0479546T3 (da) 1996-11-25
KR100191362B1 (ko) 1999-06-15
GB9021453D0 (en) 1990-11-14
GB9120856D0 (en) 1991-11-13
ES2094204T3 (es) 1997-01-16
HU913160D0 (en) 1992-01-28
EP0479546A3 (en) 1992-06-03
GR3022257T3 (en) 1997-04-30
IE65377B1 (en) 1995-10-18
GB2248616B (en) 1994-06-15
EP0479546A2 (en) 1992-04-08
KR920008017A (ko) 1992-05-27
CA2052619A1 (en) 1992-04-04
AU8488391A (en) 1992-04-09
PT99134A (pt) 1992-08-31
US5177078A (en) 1993-01-05
AU642532B2 (en) 1993-10-21
HUT59394A (en) 1992-05-28
EP0479546B1 (en) 1996-10-30
IE913471A1 (en) 1992-04-08
HU211737A9 (en) 1995-12-28
ATE144772T1 (de) 1996-11-15
DE69122941T2 (de) 1997-04-03
DE69122941D1 (de) 1996-12-05
GB2248616A (en) 1992-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217813B (hu) Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0839144B1 (en) Piperazine derivatives as therapeutic agents
US4487773A (en) 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US5346896A (en) 1-(aryl or heteroaryl)-4[ω-(aryl or heteroaryl)ω-(aryl or heteroaryl)alkylene]piperazines
RU2125566C1 (ru) Производные пиперазина, способы их получения
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
KR100193928B1 (ko) 피페라진 유도초체 및 이의 제조방법
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
WO1997011695A1 (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-ht1dalpha agonists
US3494932A (en) Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
US4575555A (en) 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
JP3012048B2 (ja) ピペラジン誘導体
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5252736A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
EP0369334A2 (en) 1-Aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3786985B2 (ja) ピロリジノン誘導体
HU213104B (en) Process for producing 4-methyl-2-imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee