HU211737A9 - Piperazine derivatives - Google Patents

Piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211737A9
HU211737A9 HU95P/P00328P HU9500328P HU211737A9 HU 211737 A9 HU211737 A9 HU 211737A9 HU 9500328 P HU9500328 P HU 9500328P HU 211737 A9 HU211737 A9 HU 211737A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
acid addition
compound
piperazine
Prior art date
Application number
HU95P/P00328P
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Warrelow
Terence Ward
Original Assignee
Wyeth John & Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth John & Brother Ltd filed Critical Wyeth John & Brother Ltd
Publication of HU211737A9 publication Critical patent/HU211737A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya piperazin-származékok, eljárás előállításukra, felhasználásuk és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. Az új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, oly módon, hogy az 5-HT receptorokhoz kötődnek (ezt a továbbiakban részletesen kifejtjük), és ezért emberek és más emlősök kezelésére gyógyszerként használhatók.
A találmány szerinti új vegyületek a (1) általános képletű vegyületek. valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
A (I) képletben
A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R, jelentése aril- vagy heteroarilcsoport,
R2 jelentése mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely eltér egy (1) vagy (2) általános képletű csoporttól, ahol R12 és R13 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó szénatommal együtt 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és Y jelentése CO vagy SO2-csoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. és
R4 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport.
..Rövidszénláncú csoporton a találmány értelmében 1-6 szénatomos csoportokat értünk. Előnyösen ezek a csoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak. A rövidszénláncú alkilcsoportok közül példaként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-. butil-, izobutil-, tercierbutil-, pentil- és izopenttlcsoport.
Arilcsoporton 6-12 szénatomos aromás csoportot értünk, például fenil- vagy naftilcsoportot, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve is lehet. Például amikor R1 jelentése arilcsoport, akkor ez jelenthet fenilvagy naftilcsoportot, amely adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal. rövidszénláncú alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, nvagv i-propoxi-, butoxi-, ciklopropil-metil-metoxi-csoporttal), halogénatommal, halogén-(rövidszénláncú alkil ^csoporttal, például trifluor-métilcsoporttal, nitroamino-rövidszénláncú alkil-amino-. di-rövidszénláncú alkil-amino-. fenil-, halogén-fenil-, rövidszénláncú alkil-fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoporttal helyettesítve lehet. Amikor R4 jelentése arilcsoport, akkor ez jelenthet például fenil- vagy naftilcsoportot, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen a fent említett szubsztituensekkel helyettesítve lehel, és/vagy egyszeresen vagy többszörösen a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve: hidroxil-, hidroxil-rövidszénláncú alkil- (például hidroximetil-), -CONR’R6- általános képletű csoport (ahol R5 és R6 Jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport). vagy -NHSOj-rövidszénláncú alkilcsoport. Előnyösen az R4 aromás csoport egy szubsztituenst (például rövidszénláncú alkoxicsoportot) tartalmaz az ortohelyzetben. Különösen előnyösen R4 Jelentése o-(rövidszénláncúj-alkoxi-fenil-csoport, például ometoxifenil-csoport.
Heteroarilcsoporton olyan aromás csoportot értünk, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz a gyűrűben, például oxigén, nitrogén vagy kénatomot, és amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve is lehet. Az R1 heteroarilcsoport előnyös szubsztituensei például ugyanazok, amelyeket az R1 arilcsoportnál említettünk, az R4 heteroarilcsoport előnyös szubsztituensei pedig ugyanazok, amelyeket fentebb az R4 arilcsoportnál soroltunk fel. Heteroarilcsoportok lehetnek például mono- vagy biciklusos csoportok, amelyet legfeljebb 11 -tagú gyűrűből állnak. A heteroarilcsoport közül megemlítjük az 5-7-tagú monociklusos és a 9—11-tagú biciklusos csoportokat. Előnyösen a heterociklusos gyűrű egy nitrogén heteroatomot tartalmaz, ezen íelül tartalmazhat további heteroatomokat is. Az R1 heteroarilcsoport jelentései közül példaként megemlítjük az adott esetben szubsztituált piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-. imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, benzimidazolil-, tetrazolil- és oxadiazolilcsoportot. Ezek a csoportok a molekula többi részéhez kapcsolódhatnak a gyűrű heteroatomján vagy a gyűrű szénatomján keresztül. Az R4 heteroarilcsoport jelentései közül példaként megemlítjük az adott esetben szubsztituált piridinil-, pirimidinil-. pirazinil-. kinolinil- és izokinolinilcsoportot.
R2 mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport. Ez a csoport lehet heteroarilcsoport, például azok közül, amelyeket az R1 csoport jelentésével kapcsolatban előnyös példaként említettünk. Ezen kívül R2 jelenthet teljesen vagy részlegesen telített mono- vagy btciklosos heterociklusos gyűrűt. A monovag biciklusos gyűrű egy vagy több heteroatomot, például oxigén-, nitrogénés/vagy kénatomot tartalmaz, és adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet például a fentebb R1 csoportnál megemlített szubsztituensekkel. A mono- vagy biciklusos gyűrű előnyösen legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz. Példaként ezek közül megemlítjük az adott esetben szubsztituált imidazolinil-, oxazolinil-, pirrolidinil-. piperidinil-, morfolinil- és azepinilcsoportot.
A -A- csoportra példaként a következőket említjük: -CHj-CHCHj, -(CHj)2- -CH2-CH2- -CH2CH(CHj)-, -(CH(CHj) CH(CHj)- és -CH2-C(CH3)2csoport.
Az előnyös vegyületek a következő szubsztituenseket tartalmazzák, akár függetlenül, akár kombinációban:
a) Ajelentése CH2
b) R1 jelentése aril-, előnyösen fenilcsoport,
c) R2 jelentése 1 H-imidazol-1-il-csoport, d ) R3 jelentése hidrogénatom,
e) R4 jelentése arilcsoport,
f) R jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal lehet előállítani ismert kiindulási vegyületekből vagy olyan kiindulási vegyületekből, amelyek hagyományos eljárásokkal előállíthatók.
HU 211 737 A9
A találmány szerinti vegyületek előállításának egyik módja az, hogy egy (II) általános képletű piperazin-származékot - ahol R és R4 jelentése a (I) képletnél megadott - egy a (III) általános képletű csoport - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a (I) képletnél megadott bevitelére képes alkilezőszerrel reagáltatunk.
Az alkilezőszer lehet például egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3 és A jelentése a (I) képletnél megadott és X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkil-szulfonil-oxi- vagy arilszulfonil-oxi-csoport. Alkilezőszerként alkalmazhatunk egy (V) általános képletti telítetlen vegyületet is, ahol R1 és R2 közül legalább az egyik szubsztituens egy elektronvonzó csoport, például egy adott esetben szubsztituált 2- vagy 4-piridil-, 2- vagy 4-pirimidilvagy 2-piraziml-csoport, ilyenkor a (V) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű piperazinszármazékkal Michael reakcióval reagáltatjuk.
A (1) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk. hogy egy (VI) általános képletű amidot - ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a (I) általános képletnél megadott és A1 jelentése adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport - redukálunk.
A redukciót végezhetjük például hidridtranszfer ágenssel, például borán-dimetil-szulfiddal, vagy lítium-alumínium-hidriddel. A (VI) általános képletű kiindulási amidokat előállíthatjuk például a (II) általános képlet G piperazin-származék acilezésével. Az acilezést végezhetjük egy (VII) általános képletű acilezőszerrel. Ilyen acilezőszerként alkalmazhatunk például savkloridot.
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R1 vagy R2 jelentése egy a gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport. úgy állíthatjuk elő, hogy egy R'H vagy R2H általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol R1 jelentése heteroarilcsoport és R2 jelentése a (I) képletnél megadott, például imidazolcsoportot - egy (Villa) vagy (VIIIB) általános képlet Q vegvülettel - ahol R, R1. R2, R3 és A jelentése a (I) képletnél megadott és Y jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk. hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A és R jelentése a (I) képletnél megadott arilezünk vagy heteroarilezünk.
A (IX) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk például egy fluor-benzol-származékkal, amely egy elektronvonzó csoporttal, például -CHO-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva van.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű aniont tartalmazó vegyületet - ahol R1, A, R és R4 jelentése a (1) általános képletnél megadott - egy (XI) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a (I) általános képletnél megadott és X jelentése nukleofil reakcióba vihető kilépőcsoport.
R2 jelenthet például egy elektronvonzó csoportot, például egy adott esetben szubsztituált 2- vagy 4-piridil-, 2- vagy 4-pirimidil- vagy 2-pirazinil-csoportot, és X kilépőcsoportot, például fluoratomot. Az R1 csoport előnyösen ugyancsak elektronvonzó csoportot jelent. A (X) általános képletű aniont úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet - ahol R', A, R és R4 jelentése a (I) általános képletnél megadott bázissal, például n-butil-lítiummal reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületből például erős bázissal aniont képzünk és azt egy (XTV) általános képletű vegyülettel - a képletekben A, R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a (I) általános képletnél megadott, Y jelentése kilépócsoport, például halogénatom vagy alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfonil-oxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol R, R’, R3, R4 és A jelentése a (!) általános képletnél megadott és R2 jelentése ciklizálaiian csoport, amely egy mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportnak a prekurzora -, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá.
A ciklizálási lépést önmagában ismert eljárásokkal végezhetjük. Például R2 jelenthet alkoxi-karbonil-csoportot, amely egy amidoximmal való reakcióval ciklizálhatő (például acetamidoximmal), és így olyan vegyületet kapunk, amelyben R2 jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport.
A bármely fenti eljárással kapott vegyületben az R4 csoporton vagy az R1 és/vagy R2 csoporton lévő szubsztituensek ismert eljárással más szubsztituensekké is átalakíthatók. így például egy -CHO szubsztituenst redukálhatunk hidroxi-metilcsoporttá, nitrocsoportot aminocsoporttá, amelyet azután szulfonál hatunk és így -NHSO2 rövidszénláncú alkilcsoportot állíthatunk elő, vagy egy cianocsoportot hidrolizálva savat állíthatunk elő, amelyet azután észteresíthelünk vagy amiddá alakíthatunk. Ezen kívül a heterociklus csoportok R1 és R2 is más heterociklusos csoportokká alakíthatók ismert eljárásokkal.
A fent ismertetett eljárásokkal a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só formájában állíthatjuk elő. Amennyiben a találmány szerinti vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük ki, akkor ebből a szabad bázist úgy kapjuk meg, hogy a savaddíciós só oldatát lúgosítjuk, Ezzel ellentétesen, ha az eljárásban a termék szabad bázis, akkor ebből savaddíciós sót, különösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót úgy kapunk, ha a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot savval reagáltatjuk a bázisokból savaddíciós sók előállítására szolgáló ismert eljárások szerint.
A savaddíciós sók közül megemlítjük a szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, ilyen savak például a következők: kénsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, borkősav, fumársav, maleinsav, citromsav. ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, paraloluolszulfonsav, oxálsav vagy borostyánkősav.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetriás szénatomot, tehát a vegyületek különböző sztereoizomer alakban is előfordulhatnak. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív
HU 211 737 A9 izomerek. Az optikailag aktív izomereket előállíthatjuk a racemátokból rezolválással vagy aszimmétriás szintézis útján. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban a központi idegrendszerrel hatnak az 5-HT receptorokhoz való kötődés által. Farmakológiai vizsgálatokban kimutattuk, hogy a vegyületek különösen az 5-HT) A u'pusú receptorokhoz kötődnek. Általában a vegyületek szelektíven kötődnek az 5-HT! A típusú receptorokhoz. Számos vegyület farmakológiai vizsgálatokban aktivitást mutat, mint 5-HTiA antagonista. A vegyületek farmakológiái vizsgálata azt jelzi, hogy ezek alkalmazhatók neuropszichiátriai rendellenességek, például nyugtalanság vagy depresszió kezelésére emlősöknél, különösen embernél. A vegyületek ugyancsak használhatók vérnyomáscsökkentőként, valamint az alvás-ébredés ciklus, a táplálkozási szokások és/vagy a szexuális működés szabályozására.
Atalálmány szerinti vegyületeket az 5-HT]a receptorhoz való köíődés aktivitása szempontjából patkány hipokampusz membrán homogenátumban vizsgálatuk B. S. Alexander és M. D. Wood módszere szerint [lásd J. Pharm. Pharmacol.. 1988,40, 888-891], Az(R,S)-l(2-metoxi-fenil)-4-[2-(2-IH-imidazol-l-il)-2-(fenil)etil]-piperazin, amely a találmány egyik jellemzője ebben az eljárásban 1C5O = 15,8 nM értéket ad.
A találmány szerinti vegyületeket 5-HT1A receptor antagonizmusuk szempontjából vizsgáltuk, amely magában foglalja a 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin (8-HT-DPAT) szindróma antagonizmusának vizsgálatát patkányoknál. Az (R,S)-l-(2-metoxi-fenil)-4-[2(IH-imidazol-1 -il)-2-(fenil)-etil-piperazin MED értéke ebben a kísérletben szubkután alkalmazás esetén 1 mg/kg, p.o. alkalmazás esetén 10 mg/kg.
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is. amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazzák szokásos gyógyszerészeti vivő- és vagy segédanyagokkal együtt. Bármely ismert vívőanyag alkalmas ezen gyógyszerkészítmény előállításához. Az ilyen készítményekben a vivőanyag általában szilárd vagy folyékony, vagy szilárd és folyékony anyag keveréke.
A szilárd készítmények közül megemlítjük a porokat. granulátumokat, tablettákat, kapszulákat (például kemény vagy lágy zselatinkapszulákat), kúpokat és pesszáriumokat. Szilárd vivőanyagként alkalmazhatunk például egy vagy több olyan anyagot is, amely ízesítőszerként, kenőanyagként, oldékonyságot elősegítő szerként, szuszpendálószerként. töltőanyagként, csúszást elősegítő szerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként vagy tabletta szétesést elősegítő szerként is hat. Az anyag lehet kapszulázószer is. Porokban a vívőanyag finomeloszlású szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finomeloszlású halóanyaggal. Tablettákban a hatóanyagot olyan vivőanyaggal keverjük össze, amely megfelelő préselési tulajdonságokkal rendelkezik, megfelelő arányokban, és azután a keveréket a kívánt formára és méretre alakítjuk. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például
0,03-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmas szilárd vivőanyagok közül a következőket említjük példaként: kalciumfoszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz. dextén, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A „készítmény” kifejezésen értjük a hatóanyag kiszerelését kapszulázószerként, mint vivőanyagként, és ily módon kapszulát állítunk elő, amelyben a hatóanyagot (egyéb vivőanyagokkal együtt vagy azok nélkül) körülveszi a vivőanyag, amellyel így egy elegyet alkot. Ostyás készítményeket is előállítunk.
A folyékony készítmények közül megemlítjük az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, elixíreket és a nyomás alatt kiszerelt készítményeket. A hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható folyékony vivőanyagban, például vízben, szerves oldószerben, a kettő keverékében vagy gyógyászatilag alkalmazható olajokban vagy zsírokban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A folyékony vivőanyag tartalmazhat más gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagot is, például oldékonyságot elősegítő anyagot, emulgeálószert, puffereket, tartósítószereket, édesítőszereket, ízesítő anyagokat, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmoregulátorokat. Az orális és parenterális adagoláshoz alkalmas megfelelő folyékony vivőanyagok közül példaként megemlítjük a vizel, amely előnyösen tartalmaz valamely felsorolt adalékanyagot, például cellulóz-származékot, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatot, az alkoholokat, például glicerint és glikolokat és ezek származékait, valamint az olajokat, például a frakcionált kókuszdióolajat, vagy mogyoróolajat. Parenterális adagoláshoz a vivőanyag olajos észter is lehet, például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A parenterális adagoláshoz való steril folyadék készítményekhez steril folyadék hordozókat alkalmazunk.
A folyékony gyógyszerkészítményeket, amelyet steril oldatok vagy szuszpenziók, alkalmazhatjuk például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injekciókhoz. Steril oldatokat adagolhatunk intravénásán is. Amikor a vegyület orálisan adagolva is hat. akkor azt adagolhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában orálisan.
A gyógyszerkészítményt előnyösen egységnyi adagokban, például tablettákban vagy kapszulákban szereljük ki. Az ilyen kiszerelési formáknál az egységnyi dózis megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az egységnyi dózist tartalmazó készítményeket különféle csomagolóeszközben szerelhetjük ki, például zacskós por, fiola, ampulla, előtöltött. injekcióstű vagy folyadéktartalmú zacskó formájában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet maga a kapszula vagy tabletta, vagy lehet megfelelő számú ilyen készítmény csomagolt formában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítményben a hatóanyag mennyisége 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ennél több közön változhat az igények és az adott hatóanyag aktivitása függvényében.
HU 211 737 A9
A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk.
7. példa ]-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenil)etilj-piperazin
a) )-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin g l-(o-metoxi-fenil)-piperazin 250 ml acetonitrillel készített oldatát cseppenként szobahőmérsékleten hozzáadjuk 14,92 ml sztirol-oxid 150 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, 28 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd éjszakán át pihentetjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist bepároljuk, és így 40 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 1 -(2-M etoxi-fenil)-4-[2-1 H-imidazol-1 -il)-2-(fenil )-etil]-piperazin
1,6 g l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin - hidroklorid és 5 ml tionil-klorid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 5 percig melegítjük. A tiszta oldatot ezután dietil-éterrel hígítjuk, és a képződő csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot hozzáadjuk 2,4 g (40 mmól) imidazol 20 ml metanollal készített oldatához, és az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist néhányszor vízzel mossuk, vízmentes nálnum-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban feloldjuk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. Az oldatból további dietil-éter hozzáadására a hidroklorid csapadék formájában kiválik (1,07 g, 55%). Ezt a csapadékot 20 ml metanol/etanol 1:3 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk. 0.54 g cím szerinti vegyületet kapunk tri hidroklorid
1,25 hidrát formájában. O.p.: 203-204 C.
Elemanalízis a C22H26N4O'3 HCl· 1,25 H2O összegképlet alapján:
számított: C: 53.4; H: 6,4; N: 11,3;
talált: C: 53,2; H: 6,4: N:ll,2.
2. példa
1-(2-Metoxi-feml )-4-(2-( 2-metil-l IHj-imidazol-7il)-2-fenil)-etil 1-piperazin
5,67 g (0,02 mól) 1 -(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2metoxi-fenil)-piperazin. 5,69 g (0,0217 mól) trifenilfoszfin és 16 g (0,195 mól) 2-metil-imidazol 150 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 10 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,82 ml (0,024 mól) dietil-azo-dikarboxilát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kezdeti exoterm jelenségek megszűnése után az elegyel 3 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz 3 n sósavat adunk. A sósavas oldathoz dietil-étert adunk és a képződő két réteget elválasztjuk. Az éteres réteget kétszer 3 n sósavval mossuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, ammóniával lúgosítjuk. majd háromszor kirázzuk dietil-éterrel. Az éteres fázisokat ekkor vízzel mossuk. A kapott éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat forró etanolban feloldjuk és etanolos sósavval savanyítjuk. Az oldószert lepároljuk és így egy hab marad vissza, amely dietil-éterrel való eldörzsölésre megszilárdul. A szilárd anyaghoz kevés etanolt adunk, majd leszűrjük. Az anyalúgból 0,67 g terméket kapunk, amelyet etanoiból átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet trihidroklorid formájában kapjuk meg. O.p.: 177 °C-nál nagyobb.
Elemanalízis a C23H28N4O-3 HC1H2O összegképlet alapján:
számított: C: 54,82; H: 6,6; N: 11,12;
talált: C: 54,45; H: 6,69; N: 10,92.
3. példa l-(2-Metoxi-fenil)-4-(2-( 1 -pirrolidinil )-2-(fenil)etilj-piperazin
5,65 g (0,018 mól) l-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-4-(2metoxi-fenil)-piperazin, 5,69 g (0,022 mól) trifenil-foszfin és 15 ml (0,18 mól) pirrolidin 100 ml diklór-metánnal készített elegyét 0,5 'C-on keverjük és 5 perc alatt hozzáadjuk 3,8 ml (0,024 mól) dietil-azo-dikarboxilát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. A kapott sárga szinti oldatot szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel és 3 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd ammóniával lúgosítjuk és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. A nyers olajat etanollal felvesszük és etanolos sósavoldattal savanyítjuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó habot etanollal és dietil-éterrel eldörzsöljük, így az megszilárdul. A szilárd anyagot etanoiból átkristályosítjuk, és így 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid formájában. O.p.: 214-218 °C (bomlik).
4. példa l-(2-Metoxi-fenil)-4-(2-(l H-imidazol-l-il)-2-(4fluorfenil)-etil ]-piperazin
1,25 g (0,82 ml) tionil-kloridot cseppenként. keverés közben hozzáadjuk 2,31 g (7 mmól) l-[2-hidroxi-2-(4fluorfenil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 15 ml dimetilformamiddal készített oldatához, miközben a hőmérsékletet jeges hűtéssel 15 C alatt tartjuk. Az oldatot fél órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 4,76 g (70 mmól) imidazolt. Az elegyet másfél órán keresztül 80 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Amaradékot 15 ml etanolban feloldjuk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. A cím szerinti vegyület csapadék formájában kiválik. 1,58 g terméket kapunk, amely hidroklorid. O.p.: 242-243 C.
5. példa
a) l-(-Metoxi-fem!)-4-(2-fenil-2-(IH-benzimidazol1 -i!)-l -oxo-etiij-piperazin
0,47 g 80%-os nátrium-hidrid 10 ml vízmentes
HU 211 737 A9 dimetilformamiddal készített elegyéhez 0-5 ”C-on 1,584 g benzimidazolt adunk és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 4,624 g l-(2-metoxi-fenil )-4-(2-klór-l-oxo-2-fenil-etil)-piperazin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk és az elegyet 90 'C-on 5 órán keresztül, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diklórmetánnal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 6 g olajat kapunk, amelyet száraz oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) I-(2-Metoxi-fenil)-4-[2-( 1 H-benzimidazo!-J-il)2-feniletill-piperazin
9.4 g l-(metoxi-fenil)-4-[2-fenil-2-(lH-benzimidazol-l-il)-l-oxo-etil]-piperazin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 perc alatt hozzáadunk 100 ml 2 mólos tetrahidrofuránnal készíteti borán-dimetil-szulfidot, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 órán keresztül. Az elegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0-5 ’C közötti hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml tömény sósavoldatot adunk 30 perc alatt és a keveréket másfél órán keresztül 90 ‘C-on, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük majd vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyag ciklohexánból átkristályosítva 3,85 g cím szerinti vegyületet eredményez. A vegyületet hidrokloridjává alakítjuk, amelynek olvadáspontja 196-201 °C.
6. példa l-l2-Metoxi-fenil)-4-/2-fenil-2-(4-fenil-lH-imidazvl-l-ill-etilj-piperazin
4,0 g (0,09 mól) l-(2-metoxi-fenil)-4-[l-oxo-2-fen il - 2-(4- feni 1-1 H-imidazol-1 - il )-eli 1 J-piperazi n (amelyet az 5. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon állítunk elő) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadunk 45 ml 2 mólos tetrahidrofuránnal készített borán-metil-szulfidot, és az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük. 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 25 ml tömény sósavat és a kapott fehér szuszpenziót 4 órán keresztül 90 °C-ra melegítjük. Az elegyet 48 órán keresztül állni hagyjuk, majd leszűrjük. A fehér szilárd anyagot 6 n sósavval mossuk, majd szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,425 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület trihidrokloridja. O.p.: 233236 °C (bomlik).
7. példa (Rl-l/-(2-metoxi-feml )-4-( 2-fenil-2-hidmxi-etil)piperazin]
19.84 g (0,103 mól) 2-metoxi-fenil-piperazin 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 12,4 g (0,104 mól) (R)-sztirol-oxiddal együtt visszafolyatő hűtő alatt melegítjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. Két fő frakciót kapunk. Az első frakció, amely 4,3 g, kevés sztirol-oxidot is tartalmaz, amelyet sav-bázis extrakcióval eltávolítunk és így 3,55 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A második frakció, amely 9,5 g, 95 tömeg% cím szerinti vegyületet és mintegy 5 tömeg% regioizomert tartalmaz.
(S/jl-( 2-metoxi-fenil )-4-(2-(1 H-imidazol-1-il )-2feniletil/piperazin ]
3,55 (0,0114 mól) előző lépésben kapott tiszta izomert 100 ml diklór-metánnal, 3,59 g (0,014 mól) trifenil-foszfinnal és 9 g (0,132 mól) imidazollal elegyítünk. A reakcióelegyhez 8 perc alatt hozzáadjuk 2,6 ml dietil-azo-dikarboxilát diklórmetános oldatát. Az oldatot 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben feloldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist azután 3 x 100 ml 6 n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas fázisokat dietiléterrel mossuk. A sósavas fázisokat lehűtjük, majd 0,880 ammóniával lúgosítjuk és 3 x 100 ml dietil-éterrel extrabáljuk. Az éteres fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. 6.7 g olajat kapunk, amelyet 150 ml etanolban 70 ’C-on feloldunk és etanolos sósavval savanyítunk. Az oldatot lehűtjük, az ekkor képződő csapadékot leszűrjük. A cím szerinti vegyület trihidroklorid monohidrátiát kapjuk. O.p.. 193-197 ’C. (a]g-27‘.
8. példa l S)-( l-(2-metoxi-fenil)-4-(2-feni!-2-hidrOxi-etil)-piperazin
17,4 g (0,0906 mól) 2-metoxi-fenil-piperazm 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk 10,84 g (0,09 mól) (S)-sztirol-oxiddal. Az elegyet bepároljuk, a maradékból sav-bázis extrakcióval eltávolítjuk a reagálallan sztirol-oxidot és így 28 g nyers alkoholt kapunk, amely regioizomerek keveréke. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként hexámetil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
16,5 g tiszta izomert kapunk. (a]y +56.
(R)-[ l-(2-metoxi-feni!)-4-(2-l I H-imidazol-1-il)-2feniletil ]-piperazin
5,15 g (0,0165 mól) előző lépésben kapott tiszta izomert 100 ml diklór-metánban összekeverünk 5,21 g (0,02 mól) trifenil-foszfinnal és 13 g (0,2 mól) imidazollal. Az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 3,8 ml dietil-azo-dikarboxilát 5 ml diklór-metánnal készített elegyét. A kapott oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterben feloldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist 3 x 100 ml 6 n sósavval extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A sósavas fázist lehűtjük és 0,880 ammóniával lúgosítjuk. majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel
HU 211 737 A9 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és fgy 6,8 g olajat kapunk. Ezt az olajat forró etanolban feloldjuk, etanolos sósavval savanyítjuk, forró etanolból átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyület trihidrokloridmonohidrátját kapjuk. O.p.: 192-195 °C. [α]ρ +27.
9. példa
J-(2-Metoxi-feniI/-4-[3-( 1 H-imidazol-l-il)-3-feml)propil ]-piperazin
2,45 g (7,5 mmól) l-(2-metoxi-fenil)-4-(3-hidroxi3- fenil)-piperazin 15 ml vízmentes dimetíl-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,88 ml tionilkloridot. Az oldatot fél órán keresztül állni hagyjuk, majd egyszerre hozzáadunk 5,1 g (75 mmól) imidazolt. Az elegyet másfél órán keresztül 80 C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. 0,55 g olajat kapunk. Ezt a bázist 5 ml etanolban feloldjuk, etanolos hidrogén-bromiddal savanyítjuk és 3 ml dietil-éterrel hígítjuk. A cím szerinti vegyület trihidrobromid formájában válik ki. 0,46 g terméket kapunk. O.p.: 224-226 ’C.
10. példa
1- <2-Metoxi-fenili-4-[2-(4-metil-J H-imidazol-!-H)2- fenil)-eiit]-piperazin
A 2. példában leírtak szerint járunk el. azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-metil-imidazolt használunk. A terméket trihidroklorid monohidrátjává alakítjuk.
O.p.: 200-205 C.
Elemanalízis a CjjHjgbqOG HCl H2O összegképlet alapján:
számított: C: 54.82; H: 6,60; N: 11,12;
talált: C: 54,5; H: 6,48; N: 11,04.
11. példa
5-( 3-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-l-fenilpropil)-3-metil-l,2,4-oxadiazoi
0.35 g (60%-os olajos diszperzió, 8,7 mmól) 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 0,65 g (8,7 mmól) acetamidoxim 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd cseppenként hozzáadjuk 2,68 g (7,3 inmól) metil4- (4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-2-fenilbutanoát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 80 ml vizet. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal mossuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyél használjuk. Olajat kapunk, amelyet acetonitrilben feloldunk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítunk. A cím szerinti vegyületet dihidrokloridja formájában színtelen kristályként nyerjük ki. O.p.: 189,5-191,8 ’C.
12. példa
5-[2-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-l-feniletil J-3-metil-l ,2,4-oxadiazol
0,74 g (11,1 mmól, 60%-os olajos diszperzió) nátriumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez hozzáadjuk 0,90 g (12,1 mmól) acetamidoxim 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután egy órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk és hozzáadjuk 3,58 g (10,1 mmól) metil-3-(4(2-metoxi-feniI)-piperazin-1 -il)-2-fenil-propanoát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt fél órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml vízre öntjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és vizes maradékot etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,12 g sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,40 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. 0.50 g szilárd anyagot etil-acetátban feloldunk és hozzáadjuk 0.153 g maleinsav etilacetátos oldatát. A cím szerinti vegyületet maleát formájában nyerjük így ki. 0,39 terméket kapunk. O.p.: 151,2-151,6 ’C.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
    A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve lehet,
    R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
    R] jelentése aril- vagy heteroarilcsoport,
    R2 jelentése mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely eltér egy (1) vagy (2) általános képletű csoporttól, ahol R12 és R12 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó szénatommal együtt 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot alkot, R14 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és Y jelentése CO vagy SO2-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
    R4 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Ajelentése CH2 vagy CH2CH2-csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése fenil- vagy naftilcsoport. amely adott esetben egy vagy több szubsztitucnsscl helyettesítve van. a szubsztituens jelentése rövidszénláncú alkil-. rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, halogén-(rövidszénláncú alkil-csoport. nitro-. amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, diírövidszénláncú alkiljamino-, fenil-,
    HU 211 737 A9 halogén-fenil-, rövidszénláncú alkil-fenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R2 jelentése adott esetben szubsztituált piridinil-. prrimidinil-, pirazinil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, benzimidazolil-, oxadiazolil-, imidazolinil-, oxazolinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil- vagy azepinilcsoport.
  5. 5. l-(2-metoxi-fenil)-4-[2-lH-imidazol-l-il)-2-(fenil)etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  6. 6. l-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(2-metil-[lH]-imidazol1 -il)-2-fenil)-etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  7. 7. l-(2-meloxi-fenil)-4-[2-(l-pirrolidinil)-2-(fenil)etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  8. 8 l-(2-metoxi-fenil)-4-[2-(lH-imidazol)-2-(4fluorfenil)-etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  9. 9. 1 -(2-meloxi-fenil)-4-[2-feni)-2-(4-fenil-lH-imtdazol-l-il)-etil (-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  10. 10. 1-(2-metoxi-fenil )-4-(2-( lH-benzimidazol-1il )-2-fenil-etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  11. 11. (S)-[ 1-(2-metoxi-fenil )-4-(2-(1 H-imidazol-1il)-2-fenil-etil)-piperazin] és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  12. 12. (R)-| l-(2-metoxi-fenil)-4-(2-( 1 H-imidazol-1il)-2-fenil-etil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  13. 13. l-(2-metoxi-fenil)-4-[3-( 1 H-imidazol-l-il)-3fenil)propil]-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  14. 14. l-(2-metoxi-fenil )-4-(2-(4-metil-l H-imidazol1 -il)-2-fenil)-etil)-piperazin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  15. 15. 5-(3-{4-(2-metoxi-fenil)-pipcrazin-l-il)-l-fenilpropil)-3-nietil-l,2,4-oxadiazol és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  16. 16. 5-[2-(4-{2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-l-feniletil]-3-metil-1.2,4-oxadiazol és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  17. 17. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű piperazin-származékot ahol R és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott egy a (III) általános képletű csoport - ahol R1, R2, R3 cs Ajelentése az 1. igénypontban megadott bevitelére képes alkilezőszerrel reagáltatunk, vagy
    b) egy (VI) általános képletű amidot - ahol R, R', R2,
    R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és
    A1 jelentése adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport redukálunk, vagy
    c) egy R'H vagy R2H általános képletű heterociklusos vegyületet - ahol R1 jelentése heteroarilcsoport és R2 jelentése a 1. igénypontban megadott -, egy (Villa) illetve (VlIIb) általános képletű vegyülettel - ahol R, R1, R2, R3 és A jelentése a fenti és Y jelentése kilépőcsoport, vagy
    d) egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A és R jelentése a fenti arilezünk vagy heteroarilezünk, vagy
    e) egy (X) általános képletű aniont tartalmazó vegyületet - ahol R1, A, R és R4 jelentése a fenti egy (XI) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti és X jelentése nukleofil reakcióba vihető kilépőcsoport -, reagáltatunk, vagy
    f) aniont képzünk egy (XIII) általános képletű vegyületből, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és azt egy (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol A, R, R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti és Y jelentése kilépőcsoport - reagáltatjuk, vagy
    g) egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol R, R1, R3, R4 és Ajelentése az 1. igénypont szerinti és R2’ jelentése ciklizálatlan csoport, amely egy monovagy bieiklusos heterociklusos csoportnak a prekurzora -, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    h) egy 1. igénypont szerinti bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy
    i) egy 1. igénypont szerinti gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
  18. 18. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, az 1-3. példa bármelyike szerint.
  19. 19. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, a 4-12. példa bármelyike szerint.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyeket a 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítunk elő.
  21. 21. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy az 1-16. vagy 20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerként történő felhasználásra.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek nyugtatóként, depresszió elleni szerként, vérnyomáscsökkentő szerként vagy az alvás-ébredés ciklust, a táplálkozási viselkedést és/vagy szexuális funkciót szabályozó szerként történő alkalmazásra.
    HU 211 737 A9
HU95P/P00328P 1990-10-03 1995-06-22 Piperazine derivatives HU211737A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909021453A GB9021453D0 (en) 1990-10-03 1990-10-03 Piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211737A9 true HU211737A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10683135

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU160/91A HU217813B (hu) 1990-10-03 1991-10-03 Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00328P HU211737A9 (en) 1990-10-03 1995-06-22 Piperazine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU160/91A HU217813B (hu) 1990-10-03 1991-10-03 Eljárás piperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5177078A (hu)
EP (1) EP0479546B1 (hu)
JP (1) JPH04257570A (hu)
KR (1) KR100191362B1 (hu)
AT (1) ATE144772T1 (hu)
CA (1) CA2052619A1 (hu)
DE (1) DE69122941T2 (hu)
DK (1) DK0479546T3 (hu)
ES (1) ES2094204T3 (hu)
GB (2) GB9021453D0 (hu)
GR (1) GR3022257T3 (hu)
HU (2) HU217813B (hu)
IE (1) IE65377B1 (hu)
PT (1) PT99134B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5646281A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
IT1293804B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
DE19801597C2 (de) * 1998-01-17 2001-05-03 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Basenkatalysierte Synthese von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
KR100347672B1 (ko) * 2000-05-15 2002-08-07 중앙섬유기계 주식회사 컴퓨터가 부착된 양두 성형 환편기
CZ20024165A3 (cs) * 2000-06-27 2004-03-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty
CN1608050A (zh) * 2001-12-21 2005-04-20 大正制药株式会社 哌嗪衍生物
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4723242B2 (ja) * 2002-06-12 2011-07-13 ケモセントリックス インコーポレーティッド 炎症および免疫障害治療用ｃｃｒ１アンタゴニストとして使用するための１−アリール−４−置換ピペラジン誘導体
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CA2558211C (en) * 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CN102241664B (zh) * 2010-05-13 2014-11-12 上海医药工业研究院 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635976A (en) * 1967-12-20 1972-01-18 Pennwalt Corp 1 - heterocyclic alkyl-1 2 3 4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof
US3900495A (en) * 1971-05-27 1975-08-19 American Cyanamid Co Intermediate indolines
US4122176A (en) * 1974-07-01 1978-10-24 Sumitomo Chemical Company, Limited 3-(Piperazinoalkyl)-benz-2,1-isoxazoles
GB1597591A (en) * 1977-01-12 1981-09-09 Degussa Dithienyl alkylamines and alkenylamines and a process for their production
ZA871335B (en) * 1986-02-27 1987-09-30 Duphar Int Res New aryl-substituted(n-piperidinyl)methyl-and(n-piperazinyl)-methylazoles having antipsychotic properties
US4732895A (en) * 1986-05-02 1988-03-22 American Cyanamid Company α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
FI102175B1 (fi) * 1989-04-22 1998-10-30 Wyeth John & Brother Ltd Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
IE913471A1 (en) 1992-04-08
GR3022257T3 (en) 1997-04-30
ATE144772T1 (de) 1996-11-15
JPH04257570A (ja) 1992-09-11
GB9021453D0 (en) 1990-11-14
KR100191362B1 (ko) 1999-06-15
DE69122941T2 (de) 1997-04-03
CA2052619A1 (en) 1992-04-04
HU217813B (hu) 2000-04-28
AU8488391A (en) 1992-04-09
GB9120856D0 (en) 1991-11-13
HU913160D0 (en) 1992-01-28
IE65377B1 (en) 1995-10-18
GB2248616A (en) 1992-04-15
ES2094204T3 (es) 1997-01-16
KR920008017A (ko) 1992-05-27
AU642532B2 (en) 1993-10-21
EP0479546B1 (en) 1996-10-30
HUT59394A (en) 1992-05-28
DE69122941D1 (de) 1996-12-05
US5177078A (en) 1993-01-05
EP0479546A3 (en) 1992-06-03
PT99134A (pt) 1992-08-31
EP0479546A2 (en) 1992-04-08
GB2248616B (en) 1994-06-15
PT99134B (pt) 1999-03-31
DK0479546T3 (da) 1996-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211737A9 (en) Piperazine derivatives
EP0502169B1 (en) Piperazine derivatives
JP4108747B2 (ja) 治療薬としてのピペラジン誘導体
US5428037A (en) Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
EP0277794B1 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
EP0376607A1 (en) Piperazinyl derivatives
JP2005523310A (ja) 置換インドール
JP2009510022A (ja) 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
CN102046610A (zh) 苯基哌嗪化合物和包含所述化合物的药物组合物及其用途
KR100193928B1 (ko) 피페라진 유도초체 및 이의 제조방법
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
EP0854714A1 (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-ht 1dalpha? agonists
JP3012048B2 (ja) ピペラジン誘導体
US3494932A (en) Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体