CZ20024165A3 - Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty - Google Patents

Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20024165A3
CZ20024165A3 CZ20024165A CZ20024165A CZ20024165A3 CZ 20024165 A3 CZ20024165 A3 CZ 20024165A3 CZ 20024165 A CZ20024165 A CZ 20024165A CZ 20024165 A CZ20024165 A CZ 20024165A CZ 20024165 A3 CZ20024165 A3 CZ 20024165A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
CZ20024165A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Shigeyuki Chaki
Taketoshi Okubo
Shin-Ichi Ogawa
Takaaki Ishii
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20024165A3 publication Critical patent/CZ20024165A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká terapeutického přípravku proti neuróze úzkosti nebo depresi, který zahrnuje antagonistů receptorů MC4 jako účinnou složku, a nových piperazinových derivátů majících na receptor MC4 antagonistický účinek.
Dosavadní stav techniky * Současný pokrok v patofyziologii naznačuje, že stres je v úzkém vztahu k mechanizmu rozvoje neurózy úzkosti a deprese. Jako nitromozková reakce způsobená stresem je známa funkční abnormálnost neuroendokrinního systému, jejímž představitelem je funkční abnormálnost hypotalamo-hypofyzo-nadledvinkového systému. Z tohoto důvodu neuropeptidy nacházející se v hypofyze a ovlivňující neuroendokrinní systém přitahují pozornost jako příčina rozvoje deprese/úzkosti.
Mezi tyto neuropeptidy patří kortikotropin uvolňující faktory (CRF) a proopiomelanokortin (POMC). Je známo, že CRF hrají hlavní roli při stresové reakci jako například citlivosti hypotalamo-hypofyzo-nadledvinkového systému a předpokládá se jejich vztah k úzkosti/depresi. Melanokortiny [adenokortikotropní hormon (ACTH), melanocyty stimulující hormon (MSH)] vytvořené z POMC jsou hlavní neuropeptidy v hypotalamu, ale nejsou popsány žádné látky působící na melanokortinové receptory vztahující se ke stresové reakci a depresi/neuróze úzkosti.
Melanokortinové receptory jsou klasifikovány do pěti subtypů MCi- MC5. Mezi těmito subtypy melanokortinový receptor subtypu MC4 je znám jako peptidový selektivní agonista a antagonista, ale neexistuje žádná studie stresové reakce a působení proti úzkosti těchto agonistů nebo antagonistů. Sloučenina 4 předkládaného vynálezu v Tabulce 1 působí jako vysoce selektivní antagonista v rekombinantních lidských melanokortinových receptorech.
Byl zkoumán vztah subtypů melanokortinových receptorů a ůzkosti/deprese a stresové reakce, a nových piperazinových derivátů.
• · • · · ·
Podstata vynálezu
Jako výsledek rozsáhlého výzkumu výše zmíněného tématu bylo zjištěno, že agonisté receptoru MC4 mají úzkost vyvolávající účinek, a že antagonisté receptoru MC4jsou účinní pří léčbě neurózy úzkosti a deprese kvůli svým protistresovým, protiúzkostlivým a protidepresivním účinkům. Dále byly nalezeny nové piperazinové deriváty antagonistů receptoru MC4, a tím byl uskutečněn předkládaný vynález.
Předkládaný vynález je popsán následovně:
Předkládaný vynález obsahuje následující tři položky.
1. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, který zahrnuje antagonistů receptoru MC4 jako účinnou složku.
2. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, kde antagonistou receptoru MC4 je piperazinový derivát obecného vzorce I,
kde Ar1 je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina; Ar2 je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, chinolylová skupina, skupina obecného vzorce II,
R4
(H) kde R4 je atom vodíku nebo atom halogenu a X-Y je CH-NH, CH-O, CH-S nebo N-O, nebo skupina obecného vzorce III,
(ΙΠ) • · · ·· ··· ·
0 0·· ·· · ·· · ·· · 0 0·· · · · · • 0 0·· ·· · · ·· · · kde R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo Cmo alkoxyskupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina, C3-8 cykloalkylová skupina, C3.10 alkenylová skupina, fenylová skupina, 1-kyanoethylová skupina, pyrimidin-2-ylová skupina nebo karbamoylová skupina; R2a R3 jsou stejné nebo různé a jsou každá buď atom vodíku nebo Cmo alkylová skupina; A-B je N-CH2, CH-CH2s C(OH)-CH2 nebo C=CH; T1 je jednoduchá vazba, -N(R6)-, kde R6 je atom vodíku nebo Cmo alkylová skupina, -0-, -CH=CH- nebo -C(=0)-, «je celé číslo od jedné do deseti, když T1 je jednoduchá vazba, -CH=CH- nebo -C(=0)-, a «je celé číslo od dvou do deseti, když T1 je -NCR6)- nebo -0-, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Piperazinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
V předkládaném vynálezu znamená antagonista, který’ patří k MC4 receptoru, sloučeninu, která má antagonistický účinek na MC4 receptor, a vhodněji znamená sloučeninu mající koncentračně závislý inhibiční účinek v testu vázání k receptoru používajícím buňky s exprimovaným NKUreceptorem podle metody popsané v J. Biol. Chem., 268; 15174-15179, 1993, mající ekvivalentní nebo vyšší afinitu k MC4 receptoru než α-MSH, a působící proti účinku α-MSH, když je množství cAMP stimulované α-MSH měřeno pomocí cAMP měřícího zařízení.
Termíny používané v předkládaném vynálezu jsou definovány následovně.
V předkládaném vynálezu „Cx.y“ znamená, že skupina takto popsaná obsahuje počet uhlíkových atomů, který je v rozmezí x až y.
Substituovaná fenylová skupina znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, C3-8 cylkoalkylové skupiny, C3^ cylkoalkyl Cm alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, C3^ cylkoalkoxyskupiny, C3.s cylkoalkyl Cm alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, skupiny obecného vzorce NR11(R22), kde Ru a R22 jsou stejné nebo různé a jsou každá buď atom vodíku nebo Cm alkylová skupina, nebo R11 a R22 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří pěti až osmičlenný cyklický amin, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, karbamoylová skupina a fenylová skupina, a vhodněji fenylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Cm alkylovými skupinami, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylové skupiny; a jejich příklady jsou
2-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, • · · ·
2- ethylfenylová skupina, 3-ethylfenylová skupina, 4-ethylfenylová skupina, 2-propylfenylová skupina, 3-propylfenylová skupina, 4-propylfenylová skupina, 2-cyklopentylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 4-isopropoxyfenylová skupina, 4-benzyloxyfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 2-fluorfenyk>vá skupina, 3-fluorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2-chlorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina,
3- kyanofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 3-karbamoylfenylová skupina,
4- karbamoylfenylová skupina, a 4-bifenylová skupina.
Substituovaná naftylová skupina znamená naftylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Ci-io alkylové skupiny, Ca-s cylkoalkylové skupiny, C3-8 cylkoalkyl C1.5 alkylové skupiny, C1-10 alkoxyskupiny, C3-8 cylkoalkoxyskupiny, CS-s cylkoalkyl C1.5 alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, C1-5 alkoxykarbonylmethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, skupiny obecného vzorce NR^CR44), kde R33 a R44 jsou stejné nebo různé a jsou každá buď atom vodíku nebo C1.6 alkylová skupina, nebo R33 a R44 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří pěti až osmičlenný cyklický amin, a trifluormethylová skupina; a vhodněji naftylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cwo alkylové skupiny, Cuo alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, C1.5 alkoxykarbonylmethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, atomu halogenu, aminoskupiny, a aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Ci-e alkylovými skupinami; a jejich příklady jsou
2- methylnaftalen-l-ylová skupina, 3-methylnaftalen-l-ylová skupina,
4-methylnaftalen-l-ylová skupina, 2-ethylnaftalen-l-ylová skupina, 3-ethylnaftalen-l-ylová skupina, 4-ethylnaftalen-l-ylová skupina, 2-propylnaftalen-l-ylová skupina,
3- propylnaftalen-l-ylová skupina, 4-propylnaftalen-l-ylová skupina, 2-methoxynaftalen-l-ylová skupina, 3-methoxynaftalen-l-ylová skupina, 4-methoxynaftalen-l-ylová skupina, 6-methoxynaftalen-l-ylová skupina, 4-ethoxynaftalen-l-ylová skupina, 4-isopropoxynaftalen-1-ylová skupina, 4-benzyloxynaftalen-l-ylová skupina, 2-hydroxynaftalen-l-ylová skupina,
4- hydroxynaftalen-l-ylová skupina, 2-methoxykarbonylmethoxynaftalen-l-ylová skupina,
2- karbamoylmethoxynaftalen-l-ylová skupina, 2-fluomaftalen-l-ylová skupina,
3- fluomaftalen-l-ylová skupina, 4-fluomaftalen-l-ylová skupina, 2-chlomaftalen-l-ylová skupina, 3-chlomaftalen-l-ylová skupina, 4-chlornaftalen-l-ylová skupina, • · ···9 9 9 • 99 · 9 9 · · 9 *···· 99 9 99 9 • 9 9999 9999 9 • 9 9 9999 9999 «9 999 99 99 99 99
2-bromnaftalen-l-ylová skupina, 3-bromnaftalen-l-ylová skupina, 4-bromnaftalen-l-ylová skupina, 4-nitronaftalen-l-ylová skupina, 4-aminonaftaIen-l-ylová skupina,
4-trifluormethylnaftalen-l-ylová skupina a 4-dimethyIaminonaftalen-l-ylová skupina.
Cmo alkylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající jeden až deset uhlíkových atomů, její příklady jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, 4-methylpentylová skupina, 1-ethylbutylová skupina, heptylová skupina, 5-methylhexylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina a decylová skupina.
C3-8 cylkoalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu mající tři až osm uhlíkových atomů, její příklady jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. C3-8 cylkoalkyl C1-5 alkylová skupina znamená C1-5 alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou mající tři až osm uhlíkových atomů, její příklady jsou cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina a cyklohexylmethylová skupina.
C3-10 alkenylová skupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu mající tři až deset uhlíkových atomů, její příklady jsou allylová skupina, but-l-en-4-ylová skupina, but-2-en-4-ylová skupina, pent-l-en-5-ylová skupina, pent-2-en-5-ylová skupina a prenylová skupina.
Ci-io alkoxyskupina znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu mající jeden až deset uhlíkových atomů; její příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina, oktyloxyskupina, nonyloxyskupina a decyloxyskupina. C3-8 cylkoalkoxyskupina znamená cykloalkoxyskupinu mající tři až osm uhlíkových atomů; její příklady jsou cyklopropoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklooktyloxyskupina. C3-8 cylkoalkyl C1.5 alkoxyskupina znamená C1-5 alkoxyskupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou mající tři až osm uhlíkových atomů; její příklady jsou cyklopropylmethoxyskupina, cyklopentyimethoxyskupina a cyklohexylethoxyskupina.
Aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma Cj_6 alkylovými skupinami znamená aminoskupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nerozvětvených nebo rozvětvených alkylových skupin majících jeden až šest uhlíkových atomů; její příklady jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupína, propylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a dipropylaminoskupina.
·· ··· · • · · · · • · · · · • · · ·· • · ···· · · · • · · · · ·· ·· ·« · ·
Příklady aminoskupiny obecného vzorce NR^R22) jsou methylamino skupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethy lamino skupina a dipropylaminoskupina. Dále příklady cyklické aminoskupiny obecného vzorce NR11(R22) jsou pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, morfolinová skupina a thiomorfolinová skupina.
Příklady aminoskupiny obecného vzorce NR33(R44) jsou methylamino skupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupÍna a dipropylaminoskupina. Dále příklady cyklické aminoskupiny obecného vzorce NR33(R44) jsou pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina, morfolinová skupina a thiomorfolinová skupina.
Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Příklady farmaceuticky přijatelné soli v předkládaném vynálezu jsou soli s minerálními kyselinami jako například kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná, nebo soli s organickými kyselinami jako například kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina maleinová, methansulfonová kyselina nebo benzensulfonová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny následujícími obecnými preparativními metodami 1 až 17 (v následujících reakčních schématech Ar1, Ar2, R6, T1 a n jsou definovány výše; X1 je atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; Α’-Β1 je CH-CH2, C(OH)-CH2 nebo C=CH; T2 je jednoduchá vazba, -N(R6)- nebo -O-; R7 je Cuo alkylová skupina; R8 je Cmo alkylová skupina, C3-10 alkenylová skupina, fenylová skupina nebo pyrimidin-2-ylová skupina; a R9 je obvyklá chránící skupina na aminoskupinu jako například terc-butoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina; R10 je C1-10 alkylová skupina, 1-kyanoethylová skupina nebo amidinová skupina; R11 je skupina definovaná pro R9jiná než Zerc-butoxykarbonylová skupina; Boc skupina je /erc-butoxykarbonylová skupina; Bn skupina je benzylová skupina a * znamená opticky aktivní).
• · · · • · · · · · · · · • · ··· · · · · · Φ • · · · · · ·
Obecná preparativní metoda 1
Ar
O (1) /Ό o n
HN řHCHsVr-Ar
P)___ Ar1
N N-ÍCHán-T \_z (3)
Redukční qh činidlo i / \ n
-^A^N^N~(CH25n~TW (4)
Halogenační činidlo nebo Sulfonylační činidlo
HN N-R8 (5)
Ar1 ^OÁ-nQn-ích^-tW (6)
Sloučenina 1 může reagovat se sloučeninou 2 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za přeměny na sloučeninu 3, následované redukcí karbonylové sloučeniny v inertním rozpouštědle, čímž se syntetizuje sloučenina 4. Sloučenina 4 může reagovat s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem jako například alkylsulfonylhalogenidem nebo arylsulfonylhalogenidem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, čímž se hydroxylová skupina převede na vhodnou odstupující skupinu. Sloučenina 5 pak může reagovat v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 6 předkládaného vynálezu.
Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. tetrahydridoboritanu sodného, kyanoborohydridu sodného, tetrahydridoboritanu lithného, • · • ·· · • · to toto · • to ··· · · « • · · · · · · • · · · · · · ·*· · · ··
L-Selektridu nebo K-Selektridu) nebo hliníkového redukčního činidla (např.
tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al nebo diisobutylalanu). Halogenační činidlo zahrnuje obvyklé halogenační činidlo hydroxylové skupiny (např. thionylchlorid, thionylbromid nebo fosforylchlorid). Sulfonylační činidlo jako například alkylsulfonylhalogenid nebo arylsulfonylhalogenid zahrnuje například obvyklé sulfonylační činidlo alkoholu (např. methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 4-methylbenzensulfonylchlorid nebo trifluomiethansulfonylchlorid). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 2
Ar
O tA/X1 (1)
U~R9
0)
Redukční činidlo
—......
OH
Ar1 /—\ •N NHR9
Halogenační činidlo nebo Sulfonylační činidlo i—k β HN N-R <5>
Af1 (9)
-N
Ar^-^CH^-COOH (11)
Redukční činidlo —,—,— (12)
Fr
-(CHán-F^Ar2 fSl
444 4 *· ··· · ·♦ 44 4 4
4 4 4 4 • · · ·· · · 9
9 9 4 9 9
4 4 4 9 4
944 44 44
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 6 ze sloučeniny 1 podle obecné preparativní metody 1 lze ze sloučeniny 1 připravit sloučeninu 9. Pak může být aminoskupina sloučeniny 9 odchráněna za vzniku sloučeniny 10, která pak může být kondenzována se sloučeninou 11 v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 12. Amidová skupina sloučeniny 12 může být zredukována v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 6 předkládaného vynálezu.
Odchránění sloučeniny 9 může být provedeno za použití postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Kondenzace zahrnuje například amidaci přes acylhalogenid (např. acylchlorid nebo acylbromid), amidaci přes smíšený anhydrid kyseliny za použití ethyl-chloroformiátu, isobutyl-chloroformiátu, atd., amidaci za použití kondenzačního činidla jako například l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu, diethyl-kyanofosfátu nebo karbonyldiimidazolu. Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al nebo diisobutylalanu). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 3
Ar’
Boc~N^ N «Ál-LCHdn-Ů-Ar2 \ /
Odchránění
......................—>
M \_f
Alkylační činidlo nebo Amidylační činidlo •10.
Ar1 —( / \
•(CHán-T2(15)
0000 • 0 0000 • · 00 0 0 •00 00 000 0
0 0 00 00 0 0 0 0 ·· ···· 0000 0 ·· 0 ···· 0000 • 0 0·0 00 00 00 00
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 6 ze sloučeniny 1 podle obecné preparativní metody 1 lze ze sloučeniny 1 připravit sloučeninu 13. Odstranění Boc skupiny sloučeniny 13 může poskytnout sloučeninu 14 předkládaného vynálezu. Sloučenina 14 pak může reagovat s alkylačním činidlem nebo amidylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 15 předkládaného vynálezu.
Odstranění Boc skupiny sloučeniny 13 může být provedeno podle postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Alkylační činidlo zahrnuje například halogenované alkyly (např. jodmethan, jodethan, 1-brompropan, 2-brompropan, 2-brompropionitril), alkyl-sulfáty (např. dimethyl-sulfát a diethyl-sulfát). Amidylační činidlo zahrnuje například amidylační činidlo jako kyanamid,
S-methylthiomočovinu a aminoiminomethansulfonovou kyselinu. Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dímethylformamid, acetonitril, vodu a jejích směsi.
Obecná preparativní metoda 4 !—K Ar1
R8—N N~( Γ~\ \ l v—N NH \_f (10)
A^-T^CH^n-X1 (16)
---.8
R8— N N-< /—\ \_J V-n N-íCHáň—^-Ar2 \~J (17)
Sloučenina 10 získaná podle obecné preparativní metody 2 může reagovat se sloučeninou 16 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 17 předkládaného vynálezu.
·· ···· ·· ·999 ·· ··· ·
Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 5 r7n >o (19)
Ar^COOH (18)
R7
W
Ar COOH (21)
OH ‘COí (20)
HtQt-Ptí.-TW
R7
Dehydratace
-
Redukční činidlo
Sloučenina 18 může za působení báze v inertním rozpouštědle reagovat se sloučeninou 19 za vzniku sloučeniny 20, na kterou pak lze působit kyselinou v inertním rozpouštědle, čímž se syntetizuje sloučenina 21. Sloučenina 21 může být hydrogenována v inertním •9 9999 • 9 9 • 9 999 • 9 9 • · * «99 • 9 9999 99 9999 •4 9 9 9 9 • · · 9 · 9 • · · 9 9 9 9
4 4 4 9 99 9 ·· 94 99 99 rozpouštědle za vzniku sloučeniny 22, která pak může být kondenzována se sloučeninou 2 v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 23. Amidová skupina sloučeniny 23 může být zredukována v inertním rozpouštědle na sloučeninu 24 předkládaného vynálezu.
Báze zahrnuje například amidy kovů (např. diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný a hexamethyldisilazid draselný) a hydridy kovů (např. hydrid sodný a hydrid draselný). Kyselina zahrnuje například anorganické kyseliny (kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a kyselinu fosforečnou) a organické kyseliny (např. 4-methylbenzensulfonovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu a kyselinu mravenčí). Hydrogenace zahrnuje například reakci prováděnou v inertním rozpouštědle za použití konvenčních kovových katalyzátorů (např. palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladnatý, oxid platičitý a Raneyův nikl) pod vodíkovou atmosférou. Kondenzace zahrnuje například amidaci přes acylhalogenid (např. acylchlorid nebo acylbromid), amidaci přes smíšený anhydrid kyseliny za použití ethyl-chloroformiátu, isobutyl-chloroformiátu atd., a amidaci za použití kondenzačních činidel jako například l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu, diethyl-kyanofosfátu nebo karbonyldiimidazolu. Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al nebo diisobutylalanu). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 6
A7 A
ΌΗ Ari''''COOH (20) y—v Ar _ R7_N<_4V-N'r~'
Ar1
Ar1 COOH (21)
N-iCHán-T^Ar2
(26) ·· AAAA ♦ ♦ A
A AAAA
A A A
A A A
AA AAA
A A AAAA
A A A
AAA A A A
A A A A
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 24 ze sloučeniny 22 podle obecné preparativní metody 5 lze ze sloučeniny 20 připravit sloučeninu 25 předkládaného vynálezu, a ze sloučeniny 21 připravit sloučeninu 26 předkládaného vynálezu.
Obecná preparativní metoda 7
R'
A
Ar^COOH (27)
HřTAf-R9 v / /—B1 Ar1
R7-N λΜ Z~A X—/ N N~R O \_Z W
-o® y—B1 Ar1
R7-N A1~< /~\
Odchráněni \' a—N NH ———>- o (29)
Ar^-CCHaXfCOGH (W f—B1 Ar1
R7— N j \ θ xN~JL-(CH^n.-(-T2-Ar2
O λt
Redukční činidlo ........>» (30) j—Bj Ar1
R7— Ν A1~( /—\ \—f \-N^_^-(CH^-X-Ar2 (31)
Sloučenina 27 získaná obecnou preparativní metodou 5 může být kondenzována se sloučeninou 7 v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 28. Následným odchráněmm aminoskupiny sloučeniny 28 se syntetizuje sloučenina 29. Sloučenina 29 může být kondenzována se sloučeninou 11 v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 30. Následná redukce amidové skupiny sloučeniny 30 v inertním rozpouštědle poskytne sloučeninu 31 předkládaného vynálezu.
Kondenzace zahrnuje například amidaci přes acylhalogenid (např. acylchlorid nebo acylbromid), amidaci přes smíšený anhydrid kyseliny za použití ethyl-chloroformiátu, isobutyl-chloroformiátu atd., a amidaci za použití kondenzačních činidel jako například ·· ···· toto to·· · l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu, diethyl-kyanofosfátu nebo karbonyldiimidazolu.
Odchránění sloučeniny 28 může být provedeno podle postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al a diisobutylalanu). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethy Iformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 8
Sloučenina 29 získaná podle obecné preparativní metody 7 může reagovat se sloučeninou 32 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, čímž se syntetizuje sloučenina 33. Redukce amidové skupiny sloučeniny 33 v inertním rozpouštědle může poskytnout sloučeninu 31 předkládaného vynálezu.
·* ** t··«
9999
9 9 9 9 9 9 9 « ♦ · 999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · · · ·* ·** ·· · <· 99 99
Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al a diisobutylalanu). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
·· ffffffff e · ff ffff ·<· *
« • ff ffffffff ffffff ff ff ff ffffff ff • · ffffff • ff ffff • ff ffffff • ·<
• ···· • · · · ff · • ff ·· <· ·· • ff ffff
Obecná preparativní metoda 9
(36)
Příprava
Dehydratace Boc derivátu
I lil.......frBU Ί ' '>»' (35)
Z—\ (2) (37)
Alkylační činidlo » ·Ι|..||·. Γ III ΊΓΙ. Π II jg·»
Redukční činidlo ·ιι·ι .II I ^Wll
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 20 ze sloučeniny 18 podle obecné preparativní metody 5 lze ze sloučeniny 18 připravit sloučeninu 35. Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 21 ze sloučeniny 20 podle obecné preparativní metody 5 lze za použití sloučeniny 35 a opětovného ochránění amino skupiny Boc skupinou získat sloučeninu 36. Sloučenina 36 může být hydrogenována v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 37, která pak může být kondenzována se sloučeninou 2 v inertním rozpouštědle za • · · · • · · · ··· ·· · · · · • · ··· · · · ·· · • · · · · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· vzniku sloučeniny 38. Boc skupina sloučeniny 38 může být odstraněna. Následnou reakcí s alkylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se syntetizuje sloučenina 23. Amidová skupina sloučeniny 23 může být zredukována v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 24 předkládaného vynálezu.
Ochránění aminoskupiny Boc skupinou nebo odstranění Boc skupiny může být provedeno podle postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Hydrogenace je reakce, která se provádí v inertním rozpouštědle za použití konvenčního kovového katalyzátoru (např. palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladnatý, oxid platičitý a Raneyův nikl) pod vodíkovou atmosférou. Kondenzace zahrnuje například amidaci přes acylhalogenid (např. acylchlorid nebo acylbromid), amidaci přes smíšený anhydrid kyseliny za použití ethyl-chloroformiátu, isobutyl-chloroformiátu atd., a amidaci za použití kondenzačních činidel jako například 1 -(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu, diethyl-kyanofosfátu nebo karbonyldiimidazolu. Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Alkylační činidlo zahrnuje například halogenované alkyly (např. jodmethan, jodethan, 1-brompropan, 2-brompropan nebo 2-brompropionitril) a alkyl-sulfáty (např. dimethyl-sulfát a diethyl-sulfát). Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al a diisobutylalanu). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
• ···
Obecná preparativní metoda 10 Boc *OH Ari^CGOH (3S>
Boc Xl
A? GQOH (36) r7-—n
Ar1
OH \_f
(2θ)
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 24 ze sloučeniny 37 podle obecné preparativní metody 9 lze ze sloučeniny 35 připravit sloučeninu 25, a ze sloučeniny 36 připravit sloučeninu 26 předkládaného vynálezu.
Obecná preparativní metoda 11
Boc
Φ' (39) /-\
HN N-R11 \_f w
Ar
BocN A’~\ r-\
VJ V-n N~R11 q V, - / (41)
Odchránění Alkylační činidlo
--------Ar1
RT-N A1-/ /-Λ \_Z \-N N~Rn
Q \—_Z pl Afl /~D
Odchránění R7—N A1—( t—\ \-J y-N NH θ \- [ :r- -T-/ (29) r—B1 Ar \_θ_(0Η2) (31) • ·
9··
Sloučenina 39 získaná obecnou preparativní metodou 9 může být kondenzována se sloučeninou 40 v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny 41a Boc skupina sloučeniny 41 může být odstraněna. Následnou reakcí s alkylačním činidlem v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se získá sloučenina 42. Aminoskupina sloučeniny 42 může být odchráněna, čímž se syntetizuje sloučenina 26. Pak lze postupem podobným postupu pro sloučeninu 29 z obecné preparativní metody 7 nebo postupem podobným postupu z obecné preparativní metody 8 připravit sloučeninu 31 předkládaného vynálezu.
Kondenzace zahrnuje například amidaci přes acylhalogenid (např. acylchlorid nebo acylbromid), amidaci přes smíšený anhydrid kyseliny za použití ethyl-chloroformiátu, isobutyl-chloroformiátu atd., a amidaci za použití kondenzačních činidel jako například 1 -(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 1,3 -dicyklohexylkarbodiimidu, difenylfosforylazidu, diethyl-kyanofosfátu nebo karbonyldiimidazolu. Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Alkylační činidlo zahrnuje například halogenované alkyly (např. jodmethan, jodethan, 1-brompropan, 2-brompropan, 2-brompropionitríl) a alkyl-sulfáty (např. dimethyl-sulfát a diethyl-sulfát). Odstranění Boc skupiny nebo odchránění aminoskupiny může být provedeno podle postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamíd, acetonitril, vodu a jejich směsi.
• · • · • · • · · · • · · · · ·
Obecná preparativní metoda 12
Z \
HN N-Bn \_f (43) Odchránění
Alkylační činidlo
-
Redukční činidlo
(46)
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 42 ze sloučeniny 39 podle obecné preparativní metody 11 lze ze sloučeniny 37 připravit sloučeninu 44. Redukce amidové skupiny sloučeniny 44 v inertním rozpouštědle může poskytnout sloučeninu 45 a benzylová skupina sloučeniny 45 může být odstraněna. Následující reakcí se sloučeninou 16 v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle se získá sloučenina 46 předkládaného vynálezu.
Redukce zahrnuje například redukci za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek za použití boranového redukčního činidla (např. diboranu) nebo hliníkového redukčního činidla (např. tetrahydridohlinitanu lithného, Red-Al a diisobutylalanu). Odstranění benzylové skupiny může být provedeno podle postupu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis od Theodory W. Greenové a Petera G. M. Wutse. Báze zahrnuje • · · · · · · · · 0 · · · · ···· • 0 0 · 0 · · 0 ·
00··· · · · 00 0 ·· 0 0 0 00 0000
000 00 00 0« ·· například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin) a anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný). Inertní rozpouštědlo zahrnuje například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 13
Opticky aktivní sloučeniny 6,14, 15, 17, 24, 25, 26,31 a 46 předkládaného vynálezu mohou být získány optickou rezolucí racemických směsí látek 6,14, 15,17,24, 25, 26, 31 a 46 předkládaného vynálezu (v tomto pořadí) obvyklou optickou rezolucí s použitím kyselého chirálního resolučního činidla nebo optickou rezolucí pomocí HPLC s použitím chirální stacionární fáze. Opticky aktivní sloučenina 6 může být dále syntetizována rezolucí racemické směsi syntetického intermediátu 4, 8,10 nebo 12 pomocí optické rezoluce s použitím kyselého chirálního resolučního činidla nebo optickou rezolucí pomocí HPLC s použitím chirální stacionární fáze a opakováním postupu popsaného v obecné preparativní metodě 1 nebo 2. Dále mohou být syntetizován opticky aktivní sloučeniny 14 nebo 15 rezolucí racemické směsi syntetického intermediátu 13 pomocí optické rezoluce s použitím kyselého chirálního rezolučního činidla nebo optickou rezolucí pomocí HPLC s použitím chirální stacionární fáze a opakováním postupu popsaného v obecné preparativní metodě 3. Opticky aktivní sloučenina 17 může být syntetizována rezolucí racemické směsi syntetického intermediátu 10 pomocí optické rezoluce s použitím kyselého chirálního rezolučního činidla nebo optickou rezolucí pomocí HPLC s použitím chirální stacionární fáze a opakováním postupu popsaného v obecné preparativní metodě 4. Opticky aktivní sloučenina 46 může být syntetizována rezolucí racemické směsi syntetického intermediátu 45 pomocí optické rezoluce s použitím kyselého chirálního rezolučního činidla nebo optickou rezolucí pomocí HPLC s použitím chirální stacionární fáze a opakováním postupu popsaného v obecné preparativní metodě 12.
Kyselé chirální rezoluční činidlo zahrnuje například opticky aktivní organické kyseliny jako (+) nebo (-)-di-p-toluylvinnou kyselinu, (+) nebo (-)-dibenzoylvinnou kyselinu, (+) nebo (-)-vinnou kyselinu, (+) nebo (-)-mandlovou kyselinu, (+) nebo (-)-kafrovou kyselinu nebo (+) nebo (-)-kafrsulfonovou kyselinu.
• · • · · · · · • φ • · φ ·
Chirální stacionární fáze zahrnuje například ester celulózy, karbamát celulózy, karbamát amylózy, crown-ether nebo polymethakrylát nebo jejich deriváty.
Obecná preparativní metoda 14
0 Asymetrická OH
Ar1^^ redukce •-~~~ Báze ★ Q —-
(1) (47) (Opticky aktivní sloučenina) . . (Opticky aktivní sloučenina)
hn3(CHaJn-TW (2)
Ar1 (Opticky aktivní sloučenina)
A / /v
Rs—Ν N—t—\ „ \—J <-N N-CCHán-T2-/^2 (Opticky aktivní sloučenina)
Sloučenina 1 může být podrobena asymetrické redukci v inertním rozpouštědle za vzniku opticky aktivního alkoholu 47. Sloučenina 47 může být podrobena epoxidaci v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, a pak reaguje se sloučeninou 2 v inertním rozpouštědle, čímž se syntetizuje opticky aktivní sloučenina 4. Pak může být postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 6 ze sloučeniny 4 podle obecné preparativní metody 1 připravena opticky aktivní sloučenina 6 předkládaného vynálezu z opticky aktivní sloučeniny 4.
Asymetrická redukce zahrnuje například redukci komplexem boran-tetrahydrofuran za použití oxazaborolidonů jako například (R)-5,5-difenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidonu nebo (S)-5,5-difenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidonu jako chirální pomocné skupiny a redukci s použitím opticky aktivních hydridů kovů jako například (R)-p-3-pinanyl-9-borabicyklo-[3.3.1]nonanu, (S)-p-3-pinanyl-9-borabicyklo-[3.3.1 ]nonanu, (-)-chlordiisopmokamfenylboranu, • to 9··· ·· ···· ·· 9··9 ··· · · ··« · • · · 9 · 9· to 99 9 «· 9··· 9 9·· 9 ·· · 99·· ···· toto · ·· ·· «· ·· ·· (+)-chlordiisopinokamfenylboranu, (R,R)-2,5-dimethylborolanu, (S,S)-2,5-dimethylborolanu, (R)-BINAL-H a (S)-BINAL-H nebo asymetrickou hydrogenaci s použitím opticky aktivního kovového katalyzátoru jako například opticky aktivního BINAP-rutheniového komplexu.
Báze zahrnuje například organické aminy (např. triethylamin, (ethyl)diisopropylamin a pyridin), anorganické báze (např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný), amidy kovů (např. diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný nebo hexamethyldisilazid draselný) a hydridy kovů (např. hydrid sodný a hydrid draselný). Příklady inertního rozpouštědla zahrnují například alkoholy (např. methanol a ethanol), ethery (např. diethylether a tetrahydrofuran), uhlovodíky (např. toluen a benzen), halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (např. chloroform a dichlormethan), dimethylformamid, acetonitril, vodu a jejich směsi.
Obecná preparativní metoda 15 OH
I......
. n~r
Ar1 \_/ (Opticky aktivní (®z sloučenina)
e.
-N N
Ar i
(Opticky aktivní (θ) sloučenina)
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 4 ze sloučeniny 1 podle obecné preparativní metody 14 lze ze sloučeniny 1 připravit opticky aktivní sloučeninu 8. Pak lze postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 6 ze sloučeniny 8 podle obecné preparativní metody 2 připravit z opticky aktivní sloučeniny 8 opticky aktivní sloučeninu 6.
• · · · · · » · · · · • · • ·
Obecná preparativní metoda 16 r~\
Boc~*N N
Ar —(* 1-\
V-N^N-íCHán-T2·
Odchránění (13) (Opticky aktivní sloučenina)
Alkylační činidlo nebo Amidylační činidlo
--
04) (Opticky aktivní sloučenina) do.
Ar1 *N N-<* /—\ \_Z \~~N Ν' \_/
-ri-Ar2 (dS) (Opticky aktivní sloučenina)
Postupem podobným postupu přípravy sloučeniny 6 ze sloučeniny 1 podle obecné preparativní metody 14 lze ze sloučeniny 1 připravit opticky aktivní sloučeninu 13. Pak lze postupem podobným postupu v obecné preparativní metodě 3 připravit z opticky aktivní sloučeniny 13 opticky aktivní sloučeniny 14 a 15 předkládaného vynálezu.
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ
Φ φ ·· ♦·» • · φφφφ · · φφφφ • φ · φ φ • · φ φ φ • φφφφ · φ · φ · · φ φφ φφ φφ φφ
(CH^n—Τ’-Ατ2 (17) (Opticky aktivní sloučenina)
Postupem podobným postupu v obecné preparativní metodě 4 lze připravit opticky aktivní sloučeniny 17 z opticky aktivní sloučeniny 10, která může být získána obecnou preparativní metodou 15.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány perorálně nebo mimostřevně a formy jejich dávek jsou například tablety, kapsle, granule, jemné prášky, prášky, pastilky, masti, krémy, emulze, suspenze, čípky a injekce, z nichž všechny mohou být připraveny obvyklými preparativními technikami (např. metoda definovaná v Japonském lékopisu, 12. vydám). Tyto formy dávek mohou být vhodně vybrány podle stavu a věku pacienta a účelu léčby. Tyto formy mohou být připraveny s použitím obvyklých inertních substancí k přenosu léčebné látky (např. krystalické celulózy, škrobů, laktózy a mannitolu), nosičů (např. hydroxypropylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu), lubrikantů (např. stearanu hořečnatého a mastku), dezintegrátorů (např. sodné soli karboxymethylcelulózy).
Dávka sloučeniny z předkládaného vynálezu pro léčbu dospělého člověka je v rozmezí 1 až 2000 mg denně, v jedné porci nebo několika rozdělených porcích, a může být vhodně zvýšena nebo snížena v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta.
· 9 ·
9999 • · 9 99 9
9 9 • 99 • 9 9 *9 9
9 9
Způsob provádění vynálezu
Předkládaný vynález je ilustrován podrobněji následujícími příklady a experimenty.
Příklad 1
Syntéza 1 ~[2-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)piperazin trímaleátu (sloučenina 32 v Tabulce 1) (1) V chloroformu (6,0 ml) byl rozpuštěn 4-methoxyfenacylbromid (0,69 g) a byly přidány (ethyl)diisopropylamin (3,0 ml) a l-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin dihydrochlorid (1,20 g). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový l-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin.
(2) Surový l-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin, získaný v (1), byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a pak byl přidán roztok připravený přidáním 10% vodného hydroxidu draselného (1 kapka) a tetrahydridoboritanu sodného (0,18 g) do vody (1,0 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při 50 °C. Roztok reakční směsi byl nalit do vody a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový l-[2-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazín.
(3) Surový l-[2-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin, získaný v (2), a triethylamin (1,25 ml) byly rozpuštěny v dichlormethanu (10 ml) a po ochlazení ledem byl přidán methansulfonylchlorid (0,46 ml). Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. K roztoku reakční směsi byl přidán triethylamin (0,84 ml) a pak postupně
1-methylpiperazin (1,0 ml). Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Po zahuštění roztoku reakční směsi za sníženého tlaku byl přilit nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát -1:1), čímž byl získán l-[2-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin (0,94 g).
(4) 1 - [2-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl] -4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)píperazín (0,94 g) byl rozpuštěn v ethanolu (5,0 ml) a byl přidán roztok kyseliny maleinové (0,56 g) v ethanolu (5,0 ml). Směs byla ponechána stát 2 hodiny. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán l-[2-(4-methoxy feny 1)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazintrimaleát (1,24 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2.
Příklad 2
Syntéza 1 - [2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl] -4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)piperazin tetrahydrochloridu (sloučenina 4 v Tabulce 1) (1) 2-chlor-4’-fluoracetofenon (4,3 g) a 1-ethoxykarbonylpiperazin (8,0 g) byly rozpuštěny v chloroformu (30 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok reakční směsi zahuštěn za sníženého tlaku a byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Směs byla následně extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový l-ethoxykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-2-oxoethyljpiperazin, který byl následně rozpuštěn v ethanolu (40 ml) a byl přidán roztok připravený přidáním 5% hydroxidu draselného (1 kapka) a tetrahydridoboritanu sodného (1,0 g) do vody (5 ml). Směs byla zahřívána 1 hodinu na 50 °C. Po zahuštění roztoku reakční směsi za sníženého tlaku byla přidána voda. Následně byla směs extrahována etherem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přilit 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml), roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta etherem, čímž byl získán l-ethoxykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyethyljpiperazin hydrochlorid (8,3 g).
(2) K l-ethoxykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl]piperazin hydrochloridu (8,3 g) byl přidán benzen (20 ml) a thionylchlorid (2,5 ml) a směs byla následně zahřívána 10 minut na 50 °C. Roztok reakční směsi byl zahuštěn za sníženého tlaku a byly přility 25% vodný roztok amoniaku a voda. Následně byla směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přilit 4M roztok chlorovodíku
0 0 • 0 0 00 0
0 000 tt • 00 0 0 0 • · ··· · 0 0 0 · 0 0 0 0 ·
0 · 0 0 0 0
000 00 00 ♦ 0 0
0 0 0 0 0 • 0 0 ·
0 0 0 v ethylacetátu (50 ml), roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta etherem, čímž byl získán l-ethoxykarbonyl-4-[2-chlor-2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin hydrochlorid (8,1 g).
(3) K l-ethoxykarbonyl-4-[2-chlor-2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin hydrochloridu (7,6 g) byly přility 25% vodný roztok amoniaku (5 ml) a voda a po extrakci etherem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v benzenu (20 ml) a byl přidán
1-methylpiperazin (5,4 ml). Směs byla následně zahřívána na 65 °C po dobu 3,5 hodiny.
K roztoku reakční směsi byly přility 25% vodný roztok amoniaku a voda a po extrakci etherem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát = 4:1), čímž byl získán l-ethoxykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]piperazin (6,58 g) jako olej.
(4) 1 -ethoxykarbony 1-4- [2-(4-fluorfeny l)-2-(4-methylpiperazino)ethy l]piperazin (1,25 g) byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a byl přidán hydroxid draselný (1,3 g). Směs byla následně zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti, po přidání vody (2 ml) extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]piperazin (1,0 g).
(5) 4-naftalen-l-ylbutanová kyselina (0,37 g) byla rozpuštěna v toluenu (5,0 ml) a byly přidány thionylchlorid (0,35 ml) a dimethylformamid (1 kapka). Směs byla následně zahřívána na 70 °C po dobu 30 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový 4-naftalen-l-ylbutanoylchlorid.
K vzniklému surovému 4-naftalen-l-ylbutanoylchloridu byl přidán toluenový roztok (2,3 ml) l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]piperazinu (0,40 g). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K roztoku reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Wako-gel C-200, chloroform: methanol = 10:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutanoyl)piperazin (0,58 g) jako olej.
«· 9999
9 9999
9· 9999 • 9 9 9 9 9 • 9 999 · · 9 • 9 9 9 · 9 9 • · 9 9 9 9 9 ·· 999 99 99 •9 9 • · 9 • 9 9 9
99 (6) 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-1 -ylbutanoyl)piperazin (0,32 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (50 mg). Směs byla následně zahřívána pod zpětným chladičem 30 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a po přidání 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ml) byl přilit ether. Roztok byl následně vysušen nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát =1:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethylj-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin (0,30 g) jako olej.
(7) 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl] -4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin (0,30 g) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta methanolem, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4~(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazintetrahydrochlorid (0,20 g).
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2.
Příklad 3
Syntéza 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyfJ-4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin trimaleátu (sloučenina 16 v Tabulce 1) (1) 1- [2-(4-fluorfenyl)-2-(4-/erc-butoxykarbony lpiperazino)ethy l]-4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin (0,62 g) byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (3 ml) a methanolu (3 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (4 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány krystaly byly promyty ethylacetátem, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-piperazinoethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin tetrahydrochlorid (0,42 g) jako olej.
(2) l-[2-(4-fluorfenyl)-2-piperazinoethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin tetrahydrochlorid (0,2 g) byl rozpuštěn v dímethylformamidu (0,7 ml) a za chlazení ledem byl přidán 60% hydrid sodný v oleji (74 mg). Teplota byla zvýšena na teplotu místnosti a směs byla následně míchána po dobu 10 minut. K roztoku reakční směsi byl přidán dimethylformamidový roztok (0,3 ml) 2-brompropanu (0,2 g) a směs byla následně míchána přes noc. Roztok reakční směsi byl nalit do vody a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek ·· ·00· • 0 0 00 0 •0 0000
000 0· 0·0 0 • · 000 0 0 0 0 ·0
0000 0 · 0 0 0
0 0000 0000 00 0·· 00 0· 00 00 byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát 1:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin (0,13 g) jako olej.
(3) l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin (0,13 g) byl rozpuštěn v ethanolu (1,5 ml) a byl přidán ethanolický roztok (1 ml) maleinové kyseliny (0,11 g). Směs byla následně ponechána stát po dobu 2 hodin. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin trimaleát (0,18 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 4
Syntéza 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin-1 -yl]ethyl}piperazin-1-karboxamidín trimaleátu (sloučenina 20 v Tabulce 1)
- [2-(4-fluorfenyl)-2-piperazinoethyl]-4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin tetrahydrochlorid, získaný v Příkladu 3(1), (0,72 g) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a byl přidán kyanamid (0,20 g). Směs byla za míchání zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok reakční směsi zahuštěn za sníženého tlaku, byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhliěitanu sodného a po extrakci ethylacetátem byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (3,0 ml) a byl přidán ethanolický roztok (3,0 ml) kyseliny maleinové (0,50 g). Směs byla následně ponechána stát po dobu 2 hodin. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin-1 -y 1J ethy 1} piperazin-1 -karboxamidin trimaleát (0,52 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 5
Syntéza 1 -[2-(4-aminofenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-1 -ylbutyl)piperazin trimaleátu (sloučenina 39 v Tabulce 1) l-[2-(4-nitrofenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)piperazin trimaleát, získaný postupem podobným postupu v Příkladu 1, (0,54 g) byl rozpuštěn v IM vodném
999· ·· 9999 ·9 9999 • 99 · · 9 · 9 9 • 9 999 · 9 · 9 9 9
9 99·· 9·99 9 • 9 · 9999 · 9 9 9
999 99 99 99 99 roztoku hydroxidu sodného a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušídla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a byl přidán oxid platičitý (10 mg). Směs byla následně míchána pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Po odstranění oxidu platičitého filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (3,0 ml) a byl přidán ethanolický roztok (3,0 ml) kyseliny maleinové (0,19 g). Směs byla následně ponechána stát po dobu 2 hodin. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán l-[2-(4-aminofenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-(4-naftalen-l-ylbutyl)píperazintrimaleát (0,35 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 6
Syntéza 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)butyl]piperazin trimaleátu (sloučenina 46 v Tabulce 1) (1) l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]piperazin, získaný v Příkladu 2 (4), (0,37 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (4,0 ml) a byly přidány (ethyl)diisopropylamin (0,19 g) a 4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)butyl chlorid (0,31 g). Směs byla následně míchána při 120 °C po dobu 3 hodin. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn ethylacetátem a promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát =1:1), čímž byl získán 1 - [2-(4-fluorfeny l)-2-(4-methylpiperazino)ethyl] -4- [4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3 yl)butyl]piperazin (0,22 g) jako olej.
(2) l-[2-(4-fluorfenyl)~2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-(6-fluor-l,2-benz.isoxazol-3-yl)butyl]piperazin (0,21 g) byl rozpuštěn v ethanolu (2,0 ml) a byl přidán ethanolický roztok (2,0 ml) kyseliny maleinové (0,16 g). Směs byla následně ponechána stát po dobu 2 hodin. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)butyl]piperazin trimaleát (0,30 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2.
• 9 9999 ·· 9999
9999 • · · 9 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9 · 9 ·· · • 9 · 9 9 9 9 * · « · ·· · 9999 9···
999 99 99 99 99
Příklad 7
Syntéza l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-hydroxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin trimaleátu (sloučenina 55 v Tabulce 1)
-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-(4-(2-hydroxynaftalen-1 -yl)butyl)piperazin, získaný postupem podobným postupu v Příkladu 2, (0,06 g) byl rozpuštěn ve 48% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (10 ml) a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn za sníženého tlaku a byl přidán IM vodný roztok hydroxidu sodného. Směs byla následně extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát =1:1), čímž byl získán 1 - [2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl] -4- [4-(2-hydro xynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin (0,06 g) jako olej.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 8
Syntéza 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-isopropoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin trimaleátu (sloučenina 56 v Tabulce 1) (1) 1- [2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4- [4-(2-hydroxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin, získaný v Příkladu 7, (0,05 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (5 ml) a byly přidány uhličitan draselný (0,19 g) a 2-jodpropan (0,068 ml). Směs byla následně míchána při 70 °C po dobu 6 hodin. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn ethylacetátem a promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatograifií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát =1:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-isopropoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,03 g) jako olej.
(2) 1- [2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazmo)ethy 1] -4- [4-(2-isopropoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin (0,03 g) byl rozpuštěn v ethanolu (2,0 ml) a byl přidán ethanolický roztok (2,0 ml) kyseliny maleinové (0,02 g). Směs byla následně ponechána stát 2 hodiny.
Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty ethanolem, čímž byl získán «φ · • Φ φφφφ φφ φφφφ • φ φ · · φφφ · φφφφφ φ φ φ φ · φ • φ φφφφ φφφφ φ • · φ φφφφ φφφφ • Φ φφφ φφ φφ φφ φφ
-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-isopropoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin trimaleát (0,03 g) jako krystaly.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 9
Syntéza l-[2-(4-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin tetrahydrochloridu (sloučenina 75 v Tabulce 1) (1) 1 -[2-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-(4-Ísopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin, získaný postupem podobným postupu v Příkladu 2, (0,5 g) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) a míchán při 80 °C po dobu 5 hodin. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl suspendován v thionylchloridu (5 ml) a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po zahuštění roztoku reakční směsi za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Směs byla míchána za teploty místnosti 1 hodinu. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát =1:1), čímž byl získán 1 -[2-(4-karbamoylfenyI)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin(O,l g) jako olej.
(2) l-[2-(4-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,1 g) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta ethylacetátem, čímž byl získán l-[2-(4-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl] -4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin tetrahydrochlorid (0,1 g)·
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 10
Syntéza l-[2-(3-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin tetrahydrochloridu (sloučenina 76 v Tabulce 1) ·· 4444
4 »«· • 4 4444 (1) 1-[2-(3 -kyano feny l)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl] -4- [4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin, získaný postupem podobným postupu v Příkladu 2, (0,2 g) byl rozpuštěn v terc-butylalkoholu (2 ml) a byl přidán hydroxid draselný (70 mg). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn chloroformem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát = 2:1), čímž byl získán l-[2-(3-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (74 mg) jako olej.
(2) l-[2-(3-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazín (74 mg) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta ethylacetátem, čímž byl získán l-[2-(3-karbamoylfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazintetrahydrochlorid (70 mg).
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Přikladli
Syntéza l-[2-(4-fluorfenyl)-2-piperidin-4-yl-ethylj-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]píperazin (sloučenina 81 v Tabulce 2) (1) V tetrahydrofuranu (200 ml) byl rozpuštěn (ethyl)diisopropylamin (48,3 ml) a za chlazení ledem byl po kapkách přidán 2,5M roztok n-butyllithia v hexanu (137 ml). K roztoku reakční směsi byl po kapkách přidán tetrahydrofuranový roztok (100 ml) 4-fluorfenyloctové kyseliny (25,2 g). Byl přidán hexamethylfosfortriamid (HMPA) (28,4 ml) a teplota byla zvýšena na teplotu místnosti. Směs byla následně míchána 30 minut. Po ochlazení ledem byl do roztoku reakční směsi po kapkách přidán tetrahydrofuranový roztok (100 ml) 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidonu (32,5 g) a teplota byla zvýšena na teplotu místnosti. Směs byla následně míchána 3 hodiny. K roztoku reakční směsi byla po kapkách přidána voda a po extrakci ethylacetátem byla vodná vrstva okyselena hydrogensíranem draselným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ether a směs byla míchána za
0000 0« 0000 • 00 ·0 0
0000 0 0 0
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
000 00 00
0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
00 teploty místnosti. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty etherem, čímž byl 1-ferc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methylj-4-hydroxypiperidin (30,0 g) jako prášek.
(2) l-/erc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methylj-4-hydroxypiperidin (20,0 g) byl suspendován v chloroformu (40 ml) a za chlazení ledem byla po kapkách přidána koncentrovaná kyselina sírová (40 ml). Roztok reakční směsi byl zahříván pod zpětným chladičem 3 hodiny a po ochlazení na teplotu tuhnutí byly přidány 4M roztok hydroxidu sodného (250 ml), 1,4-dioxan (200 ml) a di-férc-butyldikarbonát (14,8 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 minut a poté byl roztok reakční směsi okyselen hydrogensíranem draselným a následně extrahován chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Wako-gel C-200, chloroform: methanol= 10:1), čímž byl získán 1 -/erc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin (18,0 g) jako olej.
(3) l-řcrc-butoxykarhonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin (5,0 g) byl rozpuštěn v methánolu (50 ml) a byl přidán hydroxid palladnatý na uhlíku (0,50 g). Směs byla následně míchána pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti 2 dny. Po odstranění katalyzátoru filtrací přes Celit byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán surový l-férc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methyl]piperidin(3,6 g).
(4) l-řcrc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methyl]piperidin (2,2 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (20 ml) a byly přidány l-[4~(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin dihydrochlorid (2,0 g), l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,9 g), 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (1,9 g) a triethylamin (3,5 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti přes noc. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát - 3:1), čímž byl získán l-/erc-butoxykarbonyl-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-{4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)piperidin (2,4 g) jako olej.
(5) 1 -terc-butoxykarbonyl-4-( 1 -(4-fluorfeny l)-2- {4- [4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)piperidin (2,1 g) rozpuštěn v methánolu (10 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (10 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Po zahuštění roztoku reakční směsi za sníženého tlaku byl ke ·· toto·· • ·· • to · · · ·· · to· ···· ·· «··· ·· · to · · ··· tototo • · · · · · · • ·« · * ·· r ·· to· ·« ·· toto ··· zbytku přidán ether a směs byla následně míchána při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty etherem, čímž byl získán 4-(l-(4-fluorfenyl)-2-{4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)piperidin dihydrochlorid (1,7 g).
(6) 4-( 1 -(4-fluorfenyl)-2- {4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin-1 -y 1} -2-oxoethyl)piperidin dihydrochlorid (0,15 g) byl rozpuštěn v IM vodném roztoku hydroxidu sodného a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (10 mg). Směs byla následně míchána při 50 °C po dobu 15 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn etherem a po kapkách byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Vyloučená sraženina byla odstraněna filtrací přes Celit, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát = 4:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-piperidin-4-yl-ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,13 g) jako olej.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 12
Syntéza 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2- [4-(naftalen-1 -yl-butyl)piperazin-1 -yljethyl} -1 -methylpiperidin-4-ol trihydrochloridu (sloučenina 83 v Tabulce 2) (1) 1 -/erc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxypiperidin, získaný v Příkladu 11(1) (2,37 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (20 ml) a byly přidány l-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin dihydrochlorid (2,50 g), l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,9 g), 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (1,9 g) a triethylamin (3,5 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti přes noc. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát =3:1), čímž byl získán l-terc-butoxykarbonyl-4-{l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[4-(naftalen-l-yl-butyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4-hydroxypiperidin (1,96 g) jako olej.
(2) l-/erc-butoxykarbonyl-4-{l-(4-fluorfenyl)-2-[4-[4~(naftalen-l-yl-butyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-4-hydroxypiperidin (1,04 g) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a byl ·· ···· * · · * · «·· • φ « • * · ·* ··· ·« ··«· • · · • * · • · · • · · « ·· fc· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · ·· ·· přidán 4M roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (20 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok reakční směsi byl zahuštěn za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla promyta IM vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (9 ml) a byly přidány 37% formalín (640 μΐ), kyselina octová (190 μΐ) a kyanoborohydrid sodný (160 mg). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát = 2:1), čímž byl získán 4- {1 -(4-fluor feny l)-2-[4-(naftalen-1 -yl-butyl)piperazin-1 -yl]-2-oxoethyl} -1 -methylpiperidin-4-ol (0,44 g) jako olej.
(3) 4-{l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(naftalen-l-yl-butyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-l-methylpiperidin-4-ol (0,25 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (18 mg). Směs byla následně míchána při 50 °C 15 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn etherem a po kapkách byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Sraženina byla odstraněna filtrací přes Celit, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát = 4:1), čímž byl získán 4-{l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(naftalen-l-ylbutyl)piperazin-l-yl]ethyl}-l-methylpiperidin-4-ol (33 mg) jako olej.
(4) 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2- [4-(naflalen-1 -yl-butyl)piperazin-1 -yl] ethyl} -1 -methylpiperidín-4-ol (33 mg) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta ethylacetátem, čímž byl získán 4-{ l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(naftalen-l-yl-butyl)piperazin-l-yl]ethyl}-l-methylpiperidin-4-ol trihydrochlorid (35 mg).
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 2.
Přiklad 13
Syntéza 1 -[2-(4-fluorfeny 1)-2-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)ethyl] -4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazinu (sloučenina 84 v Tabulce 2) ·· ···· • · · • 4 444
4 4
4 · ·· ··♦ ·« ·· '9 4
4
4 4 4 • 4 4 4
44 ··
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
44 ·«· (1) l-/é,rc-butoxykarbonyl-4-[karboxy-(4-fluorfenyl)methylJ-3,6-dihydro-2H-pyridin, získaný v Příkladu 11(2), (0,49 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (5 ml) a byly přidány l-(4-naftalen~l-yl-butyl)piperazin dihydrochlorid (0,55 g), l-(3,3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,34 g), 1-hydroxybenzotriazol mohohydrát (0,34 g) a triethylamin (0,5 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti přes noc. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát = 2:1), čímž byl získán l-férc-butoxykarbonyl-4-{l-(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-l-yl~butyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin (0,53 g) jako olej.
(2) 1 -Zerc-butoxykarbonyl-4- {1 -(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)piperazin-1 -yl]-2-oxoethyl}-3,6-dihydro-2H-pyridin (0,49 g) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v 1,4-dioxanu (20 ml). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Roztok reakční směsi byl zahuštěn za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla promyta IM vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a byly přidány 37% formalín (340 μΐ), kyselina octová (200 μΐ) a kyanoborohydrid sodný (90 mg). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát = 2:1), čímž byl získán 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)piperazin~ l-yl]-2-oxoethyl} -1 -methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin (0,25 g) jako olej.
(3) 4- {1 -(4-fluorfenyl)-2-[4-(4-naftalen-1 -yl-butyl)piperazin-l -yl]-2-oxoethyl} -1 -methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin (0,25 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (3 ml) a byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (18 mg). Směs byla následně míchána při 50 °C 15 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn etherem a po kapkách byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Vyloučená sraženina byla odstraněna filtrací přes Celit, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu • · · · • · · · * · · · · · · • · ··· · · ·· · · · · (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát - 4:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4~yl)ethyl]-4-(4-naftalen-l-yl-butyl)piperazin (0,10 g) jako olej.
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 14
Syntéza 1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -isopropylpiperidín-4-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazintrihydrochloridu (sloučenina 82 v Tabulce 2) (1) 4-(1 -(4-fluorfenyl)-2- {4-[4-(2-methoxynaftalen-l -yl)butyl]piperazin-1 -yl} -2-oxoethyl)piperidin hydrochlorid, získaný v Příkladu 11(5), (0,20 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (2 ml) a byly přidány uhličitan draselný (93 mg) a 2-jodpropan (41 μΐ). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti přes noc. Roztok reakční směsi byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát - 4:1), čímž byl získán l-isopropyl-4-(l-(4-fluorfenyl)-2-{4-[4-(2-methoxynaftalen-l*yl)butyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)piperidin (0,15 g) jako olej.
(2) 1 -isopropyl-4-( 1 -(4-fluorfenyl)-2- {4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin-l-yl}-2-oxoethyl)piperidin (0,14 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (10 mg). Směs byla následně míchána při 50 °C 15 minut. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zředěn etherem a po kapkách byl přidán 25% vodný roztok amoniaku. Vyloučená sraženina byla odstraněna filtrací přes Celit, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát = 4:1), čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(l-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynafialen-l-yl)butyl]piperazin (0,13 g) jako olej.
(3) l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(l-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,11 g) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta ethylacetátem, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(l-isopropylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin trihydrochlorid (0,12 g).
• · · ·
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 15
Syntéza 1 - [2-(4-ťluorfeny l)-2-(4-methy lpiperazino)ethy l]-4-[4-naftalen-1 -yl-butyljpiperazin hydrochloridu (opticky aktivní sloučenina)
-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-naftalen-1 -yl-butyl]piperazin hydrochlorid, získaný v Příkladu 2(6), byl rozštěpen na optické antipody pomocí HPLC (Chíralpak AD (vyrobený společností Daícel), 2φχ25 cm, mobilní fáze: hexan-isopropylalkohol-diethylamin=95:5:0,1, průtok 5,0 ml/min). Po rozštěpení na optické antipody byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a převeden na hydrochlorid 4M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu a roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku, čímž byl získán l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-naftalen-l-yl-butyljpiperazin hydrochlorid (opticky aktivní sloučenina).
(+)-1 -[2-(4-íluorfeny l)~2-(4-methylpiperazino)ethyl]-4-[4-naftalen~ 1 -yl-butyljpiperazin hydrochlorid [a]d25s=+15,8 (c=0,24, MeOH), retenční čas = 7,0 minut.
t.t. 193 až 195 °C (ethanol) (-)-1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylpiperazino)ethyl] -4-[4-naftalen-1 -yl-butyl]piperazin hydrochlorid [a]d25~ -15,0 (c=0,24, MeOH), retenční čas = 10,9 minut.
t.t. 193 až 195 °C (ethanol)
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 16
Syntéza (+)-1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin tetrahydrochloridu (sloučenina 61 v Tabulce 1) (1) 2-chlor-4’-fluoracetofenon (1,0 g) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a za chlazení ledem byly přidány (S)-5,5-difenyI-2-methyl-3,4-propano-l,3,2-oxazaborolidin (0,16 g) a IM roztok komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (7,0 ml). Směs byla následně míchána 10 minut. Pak byl k roztoku reakční směsi přidán 4M vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) a směs byla následně míchána při teplotě místnosti 4 hodiny.
• ffffff • · ffffffff
Roztok reakční směsi byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v etheru a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Wako-gel C200, hexan: ethylacetát =10:1), čímž byl získán opticky aktivní 2-(4-fluorfenyl)oxiran (0,85 g) jako olej.
(2) Opticky aktivní 2-(4-fluorfenyl)oxiran (0,80 g) byl rozpuštěn v ethanolu a byl přidán l-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (3,2 g). Směs byla následně zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Roztok reakční směsi byl ochlazen na teplotu místnosti a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan: ethylacetát = 2:1), čímž byl získán opticky aktivní 1 -[2-hydroxy-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyljpiperazin (1,2 g) jako pevná látka.
(3) Opticky aktivní l-[2-hydroxy-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,12 g) a triethylamin (0,15 ml) byly rozpuštěny v dichlormethanu (5 ml) a po vychlazení ledem byl přidán methansulfonylchlorid (43 μΐ). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 30 minut. K roztoku reakční směsi byly přidány nejprve triethylamin (0,15 ml) a pak 1-ísopropylpiperazin dihydrochlorid (0,11 g). Směs byla následně míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Roztok reakční směsi byl zahuštěn za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušidla filtrací byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (Chromatorex NH, hexan : ethylacetát = 4:1), čímž byl získán (+)-l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,12 g).
(4) (+)-1 -[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazmo)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazin (0,12 g) byl rozpuštěn v methanolu (4 ml) a byl přidán 4M roztok chlorovodíku v ethylacetátu (1 ml). Po zahuštění roztoku za sníženého tlaku byla získaná pevná látka promyta ethylacetátem, čímž byl získán (+)-l-[2-(4-fluorfeny 1)-2-(4-isopropylplperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazintetrahydrochlorid (0J2 g).
* · ··· · ··· · · · · · to 9 · · · · to · ·· · • to to··· ···· ····· toto · · ·· ··
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 17
Syntéza (-)-l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-l-yl)butyl]piperazintetrahydrochloridu (sloučenina 62 v Tabulce 1)
Postupem podobným postupu v Přikladu 16 s použitím (R)-5,5-difenyl-2-methyl-3,4-propano-l,3,2-oxazaborolidinu byl získán (-)-l-[2-(4-fluorfenyl)-2-(4-isopropylpiperazino)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaftalen-1 -yl)butyl]piperazin tetrahydrochlorid (0,12 g).
Struktury a fyzikální vlastnosti této a podobně připravených sloučenin jsou uvedeny v Tabulce 1.
• ·· · • · • · · ·
Q.._ o m s: <0 N ttjz
N ® o ία:
Li M P © © ©
X X £ χ χ ® χ ρ χ χ χ ® χ X X χ χ ρ x ρ χ οοοοοοοοοωοχο o o o ° o o o ω f > I 1 V-/ » t t γ i 1
-P -P r λ ωω « p p p p> i p p p Μ Μ M C.1 X Μ [Yl W O 4-1 Cti © p p 4-1 p p s ω ca ω ω ω
P i P ω x ω O
P til <9 n rt in m \o p-*n *n *„ cm 'ί η σι« r· * , γί cí cn π n * w Ν n r- r~. “i ‘D “> rn fs\ m m mX* rv ií~i rj i~- r-~ r— :σ\ Γ r- r- r-
to X to
cn σ <n
r4 r-j T~4
1 1 1
CO cn ÍO
cn σ Φ
τ-4 r-j r4
-rr .<cr*
r*4 r~l r-4 r-4 r-4 t—4 · r—j r—i c4 r-4 r-4 r-4 r-4 .r4 r-4
I 1 i I I , I I I 1 1 I I J I
ON^rOtn'OO^HHWrlOH co ód co oo co rť cm tn cm u? r~ o r* cn rr~l r-4 r-4 r-4 r-4 r~4 r4 r-4 ’f”~ r—t s—i r-4 i—I r-4 r-4 r-4 r-4 CM fO -*=p *=r* t-O VO r-4 CM CO *cr ’ττ
Tabulka 1
A·» l
-a
X
O
cc © © 23 X © © © © © © © x x x x x x- x © © © _, P í-f x x x ωx r
E fi r-4
I
CM
I «
-H
Ό ?r-J e
Ή
W ><
X
X ,ť. X X X X X X JZ X X X X JZ X X X X X X X X
CL CL CL Q, CL CL CL CL CL CL CL X CL CL CL Ch CL CL CL CL CL Cl <a <ú <a <s <o <a <tí ra <o oj to ta to to nj co <o <o <o <0 <o <o
X X Z X 2 2 X Z 2 X X X 2 2 Z X
I I I I I 1 I I 1 f I I I t i I r4 t-j <—i r-4 T-t τ-i r—I r-í CM CM CM CM r-
X x X X X X X XX X X X X X X X X X rj X X X
X X X X X X X CU Ou X X X X X X X X X X X X X
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X 1 1 1 1 1 1 I 1 1 t ( 03
Cm X X X X Cm X Cm Cm f t X X X. ' X Ϊ X t X X Cm Cm r. Cm Cm X |
’Μ* XT ’Μ’ ST 1 t xr xg* sr XT 5sT -<p sr ’ςτ ’Φ r-4
x>
(0 jí >o
ÍC
CL
W CM Μ N Jíj «Μ <M N CSl WH Pl m © H W H -tf r4 W >O W . □ c >o Oc CO r4 N m «ί· Ϊ _ m m O ΓΗ μ m -a- trj w r- x σι O r-c CM
VO rl ri rl rl- rl ři- r~t ri r-i r-1 CM CM CM • · ··· · » · · » · · · · » · ·
I · · • · · ·» /j^í . -1^4 *ím:·'.
eSO»í®®S«®s@SOB • - -5¾*¥* .'’»«· -;iáiě'· ->A*i '-':W**'·'*“ (**»ť·.'fa*:<,-' Vj-.<·
...;^^^.·;-4^/<^^'-ί'·'4«(:\:4^.·;.;4^·.·;·.^^::::.·4^:':'···4^'-'.;'·ίτ?:-':'
>ýrií --. <τιί<«ϊ -. >>>*< *. >&»·'.·*** '·'-*ι&4·:--'.íi&«:.· SÍEL -’- .’!“?** - -¾¾ .'*τ1·’ *!·*
®7®7&iS2· sS;/- 0000
4^74377*3:7^)777. ží-S:: • 40 -40-- -40 :.4-J
^ύ.:{^·:.·/^:.·'.|^/·/': LiS;:: w w W U1
:¼½ .co KO _r> <£>- 1 O®/W/š§O :W cc -¼½. /8 /Ο® íT) //W' Áí .''•/i cm;
t5 o t~4 C\i c HgíllBg íft í^· r«-. :W |ŠÍ; r- as/ ///©/:< //Sí:® .!>/ co-
•tó©-'/:^!•^^'••νΑ'/--¾½. r4 -¼½ r-4 i.~-i r~f /-.<·' t 0 < i 1 » ·':'-'«/' Wí //)/: -¼½ w / 2';:· /•j··/ // '''i'' W- 7·:ί'·: 0:: //O;·/· //--:-/--/./.- 4·- -ýcf'- 'í-:-' './'i·': ->““!'/] -·/’-'-/
.iO-;CM'/WW-:ční 1 W: W: ./•i.·. 5$. 77Í77 :(?i I:·'·· ΪΑ E ro i 1 1 i σ> co <v> co -.•'.-I:··: CM O ':'/f/·/ . . ,|., «3·· i··- ·. :·«· : w •S: .-I·. 'O: ::)757. :/377-7 .-.-.--:1.-.--:--- m - .r ///CM- .-:1.- r.· ol
r* M ^íí:^7:S4;7:<W:^/;W/SS/iS$:::^ r- /0: Si/ iW f/Á*: :řS Q0|
.'.': . 5½..' ϊ/^·:.'#01//¼½ r*4 iH .'tri .¼½. ř*i: -¾^/''^M/-^0(-. /0/¾ . ; r-L :W // //: -W^i:/:' :-/-./¾½ 5¾ í .' - ·ΛΓ
.'sjj*. .5T sr .Ájjgs»: 53?/ :¾ 5 /// -.//:5^//// /LV#/ <4*1
:2t^: sW
ÚÁÍ-F'7 //^
Oř
Φ Φ 5Λ .^:.-:.^.-.-:¾¾ I í arfL. .tSfe·*.' ·&«-’} ·
Tabulka 1-Pokračovánf iú-S
LíS: r’T
LS-t
ST.
7© swfessw»^ WWÍWW /Ť/sW/iWítíMM ra = *3:
•g:W'-; '72 O, < C :®s&^í:-':aí f £ I O
-3-^í'5Í-IS^sOse íwfeS:®
Tí
M i
#**1: o N <&// ./-¾¼ --- $*T• L?
- .'vM·-·.
;.·!*
O t-,
Mí
5®· ííS :£2
W ΐ« gi/ 7íEí f s
T
-:-1/.ž£t áíM o
o
-r~i i':#í
ÍS
W
Λ ::®:
M-:
w1 i» :i::·
ÁS/»
X //0//.-¾½ iOo β''-·//^>/v-ř7<-/XX'/-'>4-;/.'-z*^'.ίβ A σί a α a :«/Ssw®í®w· a C a 1 ι i •o · 1 ’
?.:-:.:/:-5?/
ÍCLí
Á8:
;ÍA
W
O /®
ÍW
Ti 7' 7©/ :£L i-H·.·
W && W?gj77S: x 3£ 2i ^:77i::s:T7ή,:.^7!34
JS:
Si
W
1S i7, ρ~< f i| n
5?:ί
7&7/SWSOÉ ®(:fe«:^SÍ7:tfí:^7jS ^7^7^7
7l7SÍ77Í7í7¥.K^ :ίΟ^7:®ΐ©77ί7;7-ί:77Λ77:4:77!;77.ΐ7-7:7ί7· lOilWÉÉiftlÉÉÉ ?
/£fe '£M··.
-CS i
775ŠP7.
.pj --¾: £? -. -.fXi-· £*4 £X.i 04
7·/ί/'Τ//ν/τ .a-.áyfca íSigr/g ,:.7-5í*. 7=37:7S?7' Sp
-£SÍ:7t5$j7 's3).7-S('.íS·' γ^77(^·7^^7 7^:7^-4 gdyr-T.íS: íW;7CN'-.Ó4'· (Si; CM - Si-iS-íŇ 7
7«“·ί Sí::ŠJ Sl ůůW .tíšÁS 'S;0:^70:^ rS^-siSxSw w iSTtSřš:
WWW7Sf:č5t:WO'W:W:řS.^::W^ .7®.
:W/
CT) O r4 Cv tO LO uO
Tabulka l- Pokračování • · ···· ·· ···· • · · · · · • ···· 9 · ·
9 9 9 9 · • « · · · ·
9 99 9 · · · ·
9 ·· · · ·
9 9
9· · • 9 ♦ · • · · ·
x x*4j*ij 29« « aáss *5 tet 50 iP P P
M M
.. ť* ? i « « η n g inč 3Έ &:.¥ v £ £”£$££&££ S . .M .
ri ι—I I I <M CMri ri H rt lil I II I I
Μ)·δδ'«8ίτη <*>«*> JS w □ Ώ ™ S 2Σ 2» oo 7 o o ωco to o·.r- <n «rtrrt ri ri ri CM CM ri ri ri ri ri ri φ· ^p --r·. íp ·» λρ «tp i* r· r· ** *r · pa
Op ω
OT .O '
I ©
o
CM
O MP CO ·ΜΡ ri ri σ» γοο 00 i ι.·*«?.οο γ->«·μΛ.1 ε ε ri ri r~ in oo oo ri ri as co €
O ε
to >§*
W ri
Μ Μ. M. H q CU M .3 m mi λ. o. λ» řb ?r~i ~~t λ· Λ» «1 * *
*p <«· «tp r r H CM r r ri1 ·* Ř· f ' xr
Μ M W M w u u u >. £ M
X X X cu a. CU Ot ca Ou flu>o. cíu P4
•r| ·Η ·Η •rl •rl «rl -rl -ii (O-rt -H
X
.*.43 Λ «· & & <0 fSf?
7é·? Ťž?* *r
CM ί·&&&£&££·&·&£·&·§.1·1·έ to m « <e «ο w λ «ο « <o <a <α£2 τ * z« z z z z z z z z. z z , t 4, ι i ti ι ι ι. i » ii i 2, JL 21
A -« A - Λ . . « .. . .. A ..A .-- A J__A . . A «”» ' · <V “ “ » . fR ' ’ 1,1 AΛAΑΛΛΛοολ
jC jC jC 4S. 0. 0. 0. 0. <0 «0. «t «0 . Z Z;Z Z i » t i :
1 i i 7 i
OOOO 0, 0» .9 « ΪΧΣ £ ;i i r i 04 CM CM CM ** i
Oi Ót Ou O. CU CX. Cu CU Ou CU Cu Cu O. Ou'.Ou CU Oa CU Cu mu (u Cu(ί. Cu>tu tu tu tu tu tu tu bi tu CuCu Cu Cu tu Cu I I I I I I III II II I I I I I I f # < ;r W θ' Ť Φ *P M”!· Μ·1* * * * ΊΡ R*
JC J3 Jj; o. a.
X· Λχ· . I I «ΜΜ jC Οι T W W flu Ol 111;ι i k< ň 5 5 I 9.QQ < I ^•^UOíPíp •*r co £!
Oi
I
Cu
I iP co r~
CM CM O* ob 00 ri ri ri *7 *í ri jj] JQ CM CM to tn ri ri to cm «η ® <n »
CO xp tO Όf— 00 Φ Ο» » CO» ♦ CO* * * * ri
Λΐηιηιη tn tn m vo h cm <o mf tn w o- co λ o rvo uo kovo totoyao·
CM θ'
OS r<n tn to c- co • · ··· · » · « t · · · · ► · · · t « » • · · · ·
Označení v Tabulce 1
- Fenyl , Naph= Naftyl , Me=Methyl, Et=£thyl, Pr=Propyl, Hex=Hexyl, Bn=Ben iPr=Isopropyl, ePr~ Cyklopropyl , cHex= Cyklohexyl , tBu= řerc-Butyl
Jfcť
CO c
o c
o §
c %
i
c.a.7 CM rt
s s •«ζΓ CT 7^
rt. »J.r! CM rt.^· to CM
rrf ! r·· rt CT Kp • ατ
•Κζτ £ uo rt q* Γ”-
-rt, M rt^X r4 ro íM Lu Q s
co Ě CM X X rt p* X rH :v~· í>
0 uí ÍT „«rt tn CM .
--, MO X rt CO r-rt
ct O X px ·* X WO X Γ rt .4—-í N
CM £ H M r-4 cH <3* u £ «* oř
-rt rt., r> X υ rt~>· 0
X ξ--.. ». 0 rt *«» rt
O CT -κ N rt Ό £ g cí co
CM -rrt.. -— w =C c-~ .—- 'rt- »-r* S X Ji
X r- uf) Í1 CM CM ’ o
rt. (-> CM 1 rt X· tp σ> to i
Eí Γ-rt f-4 χ r- to rt ΓΟ CM ·: rt
--- rt. •w >X5 rt ·» CM rt Ό rt «- X
ε ť-~l frt. -- 0 X Γ- 1 P* CM •H
Oi rM CM j
—rt co **O· ’7T —. '33 »-.
CM VQ »4rt X co X X X CM. <M σ\ X CO UJ
1 *» CM CM s cn U rH rt rt rt rt--
ro f-rt Γ- X—(rt.. to
s. i rt. rt —-κ X rt u>
CM cn £ — *- Φ £ CM to _ E -,. up
«· •rt-- rt- N rt— to rt— X X iO x rt
.—.. Γ’’ X rt LO X X , ’0M r~
X O to CM <0 rt e UO p—í
ro --rt MP GT rt, Γ* rt rt to -rt
X % %r- rt x—rt. rt !! r-. S Γ- rt ?f) X
rt. rH rM w i! c-4 tQ r- Ť> O 'rt,- Η p—í rt»— rO
<Ω *-> CM ('rt 0>
v—- .—V. >-* rt - O —rt. r-j. **
e tM W rt N ** X X r«4 rrt N f*- £
Z»Z X X X £. T rM 1 rt ro <~Lt rt rt--
CM O rH LO O (·-. rH WO τ
·* co rt •s rt rt r rt UO rt íX> *
CM 0 r- C“' rt P“ to Š s *» prt
«* st II 73 Π 0 r*M X X? Η X rt N
— C*“- 7) í~) rt— rt ΓΟ •*·^—* o n C-' *0
X CO *·<γ to rt m
rt^rt rt» κ Lf) rt ro Ch co «S rt rt
rt. N X X r- ^r* rt X 07 Γ- X i?3 T. j-rt
£ X <—1 CO X r- P~ m ·— rt 70 rM H
0 Γ~ r-4 i p· ro
rt—rt rt. rt rt to —rt J- 'J* - O rt
co V£> X. T5 r*— Ό r~í tM & σ\ Ό es g μ,
•w • li 4“ — N £ rt ρζ , N 'rt— X
rH <N X * r- uO + rs X -ř co r-M -f-
1 4- O to 0 rM rt t\j 0 —rt 0 to -rrt
>-rt X O U~! s X O CM „—. C X -a* rt X 0 -rt. C“/ X
* X X N rtín «·(» X 11 4- •*x CO 4* rt>X rt Ό 4·
rH r~4 r4 m o rH rtC4 r-i Ol JÍ r~í c-
Y-rrj Tj CM •rt-i*
- m £ in <N
O 4s. «· 22 ,7 «T CO o
X r-i i«O o /2 o -5 __. ** rCí N
S - X
-r V -5·, r~* í x . I V J *—* _ť~ Í\ r- 2 co
Ό CO C C = _O c CO JZ Φ _ 8 S >P c
oj η ώ* * *
X - ro ro x co r~4 Uf) x?
‘'i _ p r-i C , o £
C M 00
N _ C T «Ρ >
i: σι o £ £ ΰ §
m '
T Cd 2 r—t CO
Σ
». M e v) — ω co
Γ- N
O®
UO
I ·,
CM Ort II
Ol T>
χ sr oj tO m
co c
Έ φ
>0 o
ω rm co
C
Έ ©
>0 ω
X <~C r-i CO lO rt s ·™ «J §
C- *» > N [“•rt O r-4
O
O
O £5 t* rM tí
IO > <O K£ t 5
O O m írt. Λ—»/ g x σ·» in o ?
to e
-»O r- to
K·— fW *1”“
C N F* C > X m >
ojí^l
ΓΟ Γ- r-j ' J
N —
X
O t/5
«.Σ co w lí V) r> ω r·' co c
C ,8 □
_o o
N
O Ti CO ·» Σ . h 7 η ω - M £ w 4« *. H o rn — ω ττ ro ») — ω co
CB c
Έ
Φ »0 _o co •9 9999
Sloučenina Ό !H-NMR (3Q0MHz, CDCL3) 1.,02 [d, 6Hř -ra ,22,’} 1,5-1,? (πυ 4H) 2,1-2,7 ξκ; 20K) 2,86 (ra, 1H) 3,10 (m, 2H) 3,56 (m, 1H) 4,60 (sf 2H) 5,90 (brs, IHj 6,76 (brs 1H) 6,98 (ra., 2Hi 7,1-7,2 (ra, 3H) 7,50 (ra, 1H) 7,70 (d, 1H, J~8,0Hz) 7,80 <d, 1H, J-7,5Hz) 7,98 (dř 1H, J-7,5Hz),
ESXMS ( Pozitivní ) 590 (M+H)’
x—», + + + + +- 4·
X X 3- X X X X X
l· 4- 4- Έ 4· 4- + +
X S X x s s s
f·“ 0\ U~í lO tn to
•':r 'Τ' r~4 r~t o O Γ- Γ'
tn LO U) tn m in ΙΟ- LO
z—
W ’« 8 ’n n ri O 8 IM O 8
*0* Q_ 0- 0. 0. a. a.
CM
s s -—· -—X-; >x_X
O O
Ví Ci CO Vi (Si V. <0
O O s X s s Σ. s £ s
ř—f H 1-4 w rai ra M M
•w. *» CO v) ví w co ω w CQ
X Ζ~λ X O K ω w X ω ω íů W
N-Z OJ Φ X X X v x X X X
X - z-x Ζ-» -X 1— ,—
---- o O v—i *5* o CM c?
co o CM CM CM ÍM CM CM ÍM CM
·* » ·» «» x X X X
*% LO LO O O o C O O O O
í—í 4 r~d 1 o u o o u O O o
νΓ.· d
d! í'i di C> x χ X X X X X: *>
w X X X X X X s
5' a o o o o o O O O
© © © <3) <D © © ©
£ £ £ S, £ 2 s £
•v^-' 'w--' -*·—' x.,..-·
i-4 1-1 ÍS «SF ra f-x o
o *
** *> *w s *«· •w. **
CM co- uO MO CM CM CO
n~4 r~4 z-M {.~t ¢-+ r-i r—i γ-4
4 5 4- i ! 4-· i
a ‘45 w xi> 41 s £
o O '' o o '' a o a
r—-\ (T-XX-, J·—«t r-—t r— í—x ,----
8 £ s a a a a a
1_J l^l U__i U_J J—J
í~( CA Lf’! Γ'- 00 σι o
W !-j0 LO LO M0 Γ*-
CO co CO CS CO CO co co
c c c ,C .£ c ε c
Έ c ’c c ‘c 'c Έ 'c
Φ Φ Φ CD Φ Φ Φ Φ
>o □ >o 3 >o 3 >o 3 >o 3 >o 3 >o 3
o O O O O O O .2
w ω ω W ω w ω V)
*« ». , * . ♦ ♦.
CM co Sí ca Ολ
r·“4 r~í rH· r~í Γ-+ F—(
·* * •k •k k •k X
Q.
JO
Ό ><D +->
>ω
O
ΟΝ
O o
CM *
o:
• · ·♦· · · ·
Tabulka 2
<N α>
o (0
I— >
Έ co c
<3 r-4 •K
Ph= Fenyl , Naph- Naftyl , Me^Methyl, Et=Ethyl, Pr^Propyl, iPr-Isopropyl, vazba = jednoduchá vazba ·0 ·
0·0 • 0 ···· χ θ ’.O P, g -X M a: CM o ca «0 ”C0 CN « i Η,
X X •<r u~>
X I •-t CO Πr-f -H <J1 o
σι
Λί cc c
-o
I
-H — ° ra i—i ε
g O iít s:
O CM
X
CM ,~|
X -o >sp ^,.o x
t—4 fzj I
O v
σ. (fí ro >
rN
X o
-» co
IS
E>
n s
W
Ol
LP X X > r~t C '04 * „ A Ό <T) — on r- co o co o
t o
m
Oi <£>
*» *-· <X>
r- *4«t *0
t—| 04
X T3 t CO •vO
·>
£ O 04
Γ
o »» r- X <rr
ř~f
N ř£
i X fr-4
O m
<n ·· r-4
u*> r- II >~1 · σ·» řH
rr·* £ y4 tn £* 04 — %
i> 04 I <27
W -0 rH Γ—
Γ— -— N tn **
ΓΗ *o
CM - <A
N
X s
o o
<n
X s
i x
», N X X h m + ·» < r- X Ό (I ··— O
I m
r-4 fT X TJ*
O b0
N
X i-H c
> <J'> -4-J
S íl r- £
Jsi —·**X U”) CO
X
*. r- h<
► ρ o ω — *~3 ω
X γ*Η
Ό X ** 4~
X cn — r0- X *4 CO
X c
-· >
f* ****
-3 W
§.
rH 0h σν tn i a o -X CM »CD
04 σ\ 0- r- <x> r-4
*0 > £ o o
LO -H LP ** %
X X X tS “0 σι <” £
CM rri o CM X rH
X r- n .—..
íH ·«, > »V *0 .^. X *cr
£ T5 04 £ r- N CM N
.^. x—- i y X 0 X
to O n r- tn
o 00 CS o *0 •0
o β 0- > o v. r- f
<0 0 04 *0 ^f·' II II
CM r-*. rH n o řH
CM ·— o\
m z— X y—. - •0 -K.
X -3 . N CO X Ό X 04 £ X
m CO m I í—1
O O
v *> £ CO *- co ·%.
£ X co —' <0 .·>. X «0 m
•V-H-' co H 0 04 *0
řo o O'
O •S. C”- 04 *T z—, i
tn CO *1 O O X LÓ ch
·> X r~í s N r-i“
r~4 rri 1 Ol X rH *· Γ
04 o o r-
<K •s3* Z-» -0 z-~w. Z*“S.
N •0 τρ X co N Cí' >-i N
X r-í rH 0 X ζΐ.'* X
tn n tn CM <n
*· O 0 • o •0
o~ χ o- X g Γ í> r^-
II H ** X H w £
π-. X 04 £>
O 1
*« M XT—» LO s. v O co •s
X > X X «-Ή Ch X
co t—( m 07 *0 *» t—d
CM sn 04 LP
»► ✓-'Τ» o O ·* S,
·> £ N X r*> X _____ 73
CO — X r 4 04 0 .•Χ* X
tn ·+ s o- ·> 04 CO 4
*zr LP *0 ,____ o co qo
O x’ Γ- X <n £ 07 r- X
-» Η 'f' W X «0 E ω «► -¼
rH r- *O O r~1 s; O — O“
·*-*·
N
X s
o o
n rn rI .—. 01 X M? M
ΜΓ ·»(/} H r- a
CG
X X W
MJ't-1 -ΪΓ on
O ». V —, co co >
X η Φ S cm - - <s rM Γ- Γ— Q_
·. O z-.
S Η N — iX i— tn tn CM S co — r- w ^Χ II 05 CM CM Xř ta o
«» n · x
-ÍT
N
X X
2E £ o
o _ rn
Li o ς*· * *r
-> N r- x n
X O“
Mř Si *~3 tn i
W5 r~ ·»
CM n cm σ-, σ'.
-v “<
Μ Π
CM H
N ? 0 O Q- O m
X rM Cl
CO
CM •*TS
X !
£C
Ν Γ'· X 3* o cn
CO
H >-5
O O ói> tn x
tH
T3 c
>
+j
N £
í? S co O s r~ h » ω r- ω o
(0 £
β
S £*
O£ > P
r-4 Xř <0 .S 1 3 O tó co .! φ >0 3 O ω tn co co c 1 >0 3 O w CM <31 ΐβ I =3 42 w n σι co c § >0 3 O w 0. O T3 >fl) >W 3 a 8 o:
* 4 CO
tf) w CO ca .. rH
·* * * •K * . *'
0 0 0 0 0 ·· ··♦· • 0 • 0 · ·
0« 0000 0000 0
0 0000 0000
000 00 ·· ·· 0·
Experiment 1 [Test vázání k receptoru MC4]
Test vázání k receptoru MC4 byl proveden podle postupu popsaného ve Pharmacology & Toxicology, 79,161-165,1996. Buněčné membrány HEK-293 s lidským MC4receptorem byly zakoupeny od firmy Biolinks Co. Buněčné membrány byly homogenizovány v 50 mM roztoku pufru Tris kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahujícím 2 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, 10 mM chloridu vápenatého a 100 μΜ fenylmethansulfonylfluoridu. Homogenát byl odstřeďován při 48000 x g po dobu 20 minut při 4 °C. Sraženina získaná odstřeďováním byla znovu homogenizována ve stejném roztoku pufru a homogenát byl odstřeďován při 48000 x g po dobu 20 minut při 4 °C. Tento postup byl dvakrát opakován. Sraženina byla suspendována v 50 mM roztoku pufru Tris kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahujícím 2 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, 10 mM chloridu vápenatého, 100 μΜ fenylmethansulfonylfluoridu a 0,1 % hovězího sérového albuminu, čímž byla koncentrace proteinů upravena na 100 pg/ml, a tím byl získán surový membránový preparát, který byl použit na test vázání k receptoru. Surový membránový preparát (0,25 ml, 25 pg proteinů) byl reagován s [125I]Nle4-D-Phe7-a-MSH (výsledná koncentrace 0,2 nM) při 25 °C 120 minut. Po ukončení reakce byl roztok reakční směsi přesát přes GF/C skleněný filtr předem napouštěný 2 hodiny 50 mM roztokem pufru Tris kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahujícím 0,5 % hovězího séra s použitím sběrače buněk pro test vázání k receptoru. Radioaktivita na filtračním papíře byla měřena v gama-ěítači. Vázání v přítomnosti 1 μΜ Nle4-D-Phe7-a-MSH bylo definováno jako nespecifické vázání.
Specifické vázání bylo získáno odečtením nespecifického vázání od celkového vázání, což bylo vázání v nepřítomnosti 1 μΜ Nle4-D-Phe7-a-MSH. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna ve 100% DMSO a současně s [125I]Nle4-D-Phe7-a-MSH přidána k membránovému preparátu. Hodnota IC50 byla vypočítána z inhibiční křivky v koncentraci 10'9 až 10‘5. Jako výsledek vykazuje například sloučenina 4 164 nM a opticky aktivní sloučenina 6 vykazuje 90 nM.
Experiment 2
Byla studována aktivita proti úzkosti vyvolávající účinek α-MSH a MTII ve Vogelově testu na krysách (Proconflict test).
α-MSH a MTII byly zakoupeny od Peninsula Labotratories. SD kiysí samci vážící 220 až 240 g (Charles River Japan Inc.) byli použiti jako zvířata. Krysy zbavené pitné vody po dobu 48 hodin byly rozděleny do skupin po pěti zvířatech. Testovaná sloučenina byla krysám • •♦4
9 949 ♦
4 4 4 4 9 4 9 4 9 4
4 4 4 4 4 9 9 4 9
4 494 4 9 4 4 4 9 9 4 podávána do mozkových komor rychlostí 10μ1/2 min. testovaného léčiva, které bylo připraveno rozpuštěním předem daného množství α-MSH nebo MTII v solném roztoku obsahujícím 0,1 % hovězího sérového albuminu. Krysám, kterým nebyla podávána testovaná sloučenina, byl do mozkových komor podáván solný roztok obsahující 0,1 % hovězího sérového albuminu rychlostí 10μ1/2 min. 30 minut po podání byly krysy umístěny do zařízení pro test a 3 minuty bylo měřeno chování při pití během doby volného přístupu k pitné vodě. Během doby volného přístupu k pitné vodě byl uvolňován do napájecí hubice elektrický šok (0,4 mA), každé 2 sekundy rostoucího času lízání. Vyhodnocení tohoto experimentu bylo provedeno s použitím počtu elektrických šoků. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 1.
Symboly # a ## v Obr. 1 označují, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,05 a p<0,01 představují to, že existuje významný rozdíl v porovnání s kontrolní skupinou, které byl podáván solný roztok obsahující 0,1 % hovězího sérového albuminu.
Jak je patrné z výsledků uvedených na Obr. 1, počet případů pití vody byl, v závislosti na dávce, významně snížen podáváním α-MSH a MTII testovaných sloučenin do mozkových komor v porovnání s kontrolní skupinou.
Experiment 3
Byl studován účinek sloučeniny 4 v Tabulce 1 proti úzkosti ve Vogelově testu (Conflict test) na krysách.
Byli použiti SD krysí samci vážící 220 až 240 g (Charles River Japan lne). Krysy zbavené pitné vody po dobu 48 hodin byly rozděleny do skupin po deseti zvířatech. Krysám ve skupině pro podávání testované sloučeniny byla podkožně podávána testovaná sloučenina, která byla připravena rozpuštěním předem daného množství sloučeniny 4 v Tabulce 1 v solném roztoku pro injekci a přidáním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného pro úpravu pH na 4 až 5. 30 minut po podání byly krysy umístěny do zařízení pro test a 3 minuty bylo měřeno chování při pití během doby volného přístupu k pitné vodě. Během doby volného přístupu k pitné vodě byl uvolňován do napájecí hubice elektrický šok (1,0 mA), každé 2 sekundy rostoucího času lízání. Vyhodnocení tohoto experimentu bylo provedeno s použitím počtu elektrických šoků. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 2.
Symbol ** na Obr. 2 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnání s kontrolní skupinou, která nebyla vystavena elektrickému šoku do napájecí hubice.
♦ · 9 • *
99
Symbol ## v Obr. 2 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnání s kontrolní skupinou, které byl podáván izotonický roztok chloridu sodného a která byl a vystavena elektrickým šokům do napájecí hubice.
Jak je patrné z výsledků uvedených na Obr. 2, počet případů pití vody u skupiny vystavené elektrickému šoku byl nižší v porovnání se skupinou, která nebyla vystavena elektrickým šokům. Proti tomuto snížení počtu případů pití vody nicméně významně působilo, v závislosti na dávce, podkožní podávání lmg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg sloučeniny 4 v Tabulce 1.
Experiment 4
Byl studován účinek sloučeniny 4 v Tabulce 1 proti úzkosti na modelových krysách s úzkostí vyvolanou stresem z nuceného plavání.
Byli použiti SD krysí samci vážící 220 až 240 g (Charles River Japan lne.). Krysy byly rozděleny do skupin po deseti zvířatech. Krysám ve skupině pro podávání testované sloučeniny byla podkožně podávána testovaná sloučenina, která byla připravena rozpuštěním předem daného množství testované sloučeniny v solném roztoku pro injekci a přidáním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného pro úpravu pH na 4 až 5. 30 minut po podání byly krysy vystaveny stresu z nuceného plavání umístěním do černého válce (20 cm vnitřní průměr, cm vysoký) obsahujícího vodu s hloubkou 25 cm udržovanou při 25 °C. Doba trvání stresu z nuceného plavání byla 2 minuty a účinek proti úzkosti byl studován pomocí zvýšeného testu plus-bludiště, který byl proveden 5 minut po stresu z nuceného plavání.
Zvýšené plus-bludiště použité pro test se skládalo z otevřených ramen (10 cm široká, 50 cm dlouhá) a uzavřených ramen (10 cm široká, 50 cm dlouhá). Otevřená ramena a uzavřená ramena byla přikryta 1-cm respektive 40-cm transparentním plexisklem. Plus-bludiště bylo umístěno 50 cm nad podlahou. Osvětlení ve středu bludiště bylo 40 lux. Každá krysa byla umístěna do středu plus-bludiště čelem k jednomu uzavřenému rameni. Po dobu 5 minut bylo měřeno množství času stráveného v otevřených ramenech bludiště. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 3.
Symbol ** v Obr. 3 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnání s kontrolní skupinou, která nebyla vystavena stresu z nuceného plavání. Symbol ## v Obr. 3 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 ·· ···· ·· ···· ·· ···· ··· ·· ··· · • · ··· ·«· to · · ·· ··«· ···· · to* · · · · · ···» • 9 tototo toto ·· ·· «· představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnání se skupinou vystavenou stresu z nuceného plavání a působení izotonického roztoku chloridu sodného.
Jak je patrné z výsledků uvedených na Obr. 3, množství času stráveného v otevřených ramenech je u skupiny vystavené stresu z nuceného plavání významně sníženo v porovnání se skupinou, která nebyla vystavena stresu z nuceného plavání. Proti tomuto snížení množství času stráveného v otevřených ramenech nicméně významně působilo, v závislosti na dávce, intraventrikulární podávání 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg sloučeniny 4 v Tabulce 1. Proti tomuto sníženému množství času stráveného v otevřených ramenech nicméně významně působilo, v závislosti na dávce, podkožní podávání 0,3 mg/kg, 1 mg/kg nebo 3 mg/kg sloučeniny 4 v Tabulce 1.
Experiment 5
Bylo studováno antidepresivní působení látky 4 v Tabulce 1 u krys s odstraněným předním výběžkem čichového laloku.
Byli použiti SD krysí samci vážící 220 až 240 g (Charles River Japan lne.). Krysám bylo podáno anestetikum pentobarbital sodný, přední výběžek čichového laloku byl odstraněn odsátím s použitím kovové trubičky spojené s vodním odsavačem. Dva týdny po odstranění předního výběžku čichového laloku byly krysy rozděleny do skupin po pěti zvířatech. Krysám ve skupině pro podávání testované sloučeniny bylo jednou denně po dobu 2 týdnů podkožně podáváno testované léčivo, které bylo připraveno rozpuštěním předem daného množství testovaného léčiva v solném roztoku pro injekci a přidáním 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného pro úpravu pH na 4 až 5.24 hodin po poslední dávce byly krysy umístěny do středu kruhového zařízení s otevřeným polem (25 bloků o průměru 70 cm) a po dobu 3 minut byl počítán počet přechodů mezi bloky. Výsledky jsou uvedeny na Obr. 4.
Symbol ** v Obr. 4 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnání s kontrolní skupinou, které nebyl odstraněn přední výběžek čichového laloku. Symbol ## v Obr. 4 označuje, že když byl proveden test na významnost rozdílu pomocí Dunnetova testu, p<0,01 představuje to, že existuje významný rozdíl v porovnáni s kontrolní skupinou s odstraněným předním výběžkem čichového laloku, které byl podáván izotonický roztok chloridu sodného. Jak je patrné z výsledků uvedených na Obr. 4, počet přechodů mezi bloky v zařízení s otevřeným polem byl u krys s odstraněným předním výběžkem čichového laloku výrazně zvýšen v porovnání s krysami u kterých přední výběžek čichového laloku odstraněn nebyl.
9 · • 4 4
9 9 9 9
4 9 4
9 4
444
9
999· • · · • 9 9 • · · • 9 9 9 • 9 ·9
Proti tomuto zvýšenému počtu přechodů mezi bloky na otevřeném poli nicméně významně působilo, v závislosti na dávce, podkožní podávání 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg sloučeniny 4 v Tabulce 1.
Sloučeniny, které jsou antagonisty MC4 receptoru, jsou na základě uvedených výsledků užitečné jako terapeutické přípravky pro depresi nebo úzkost díky svému inhibičnímu působení na příznaky úzkosti a deprese.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje výsledky působení proti úzkosti ve Vogelově testu na krysách v Experimentu 2.
Obr. 2 znázorňuje výsledky působení proti úzkosti ve Vogelově testu na krysách v Experimentu 3.
Obr.3 znázorňuje výsledky působení proti úzkosti na modelových krysách s úzkostí vyvolanou stresem z nuceného plavání.
Obr.4 znázorňuje výsledky působení proti depresi na krysách s odstraněným předním výběžkem čichového laloku v Experimentu 5.

Claims (13)

1. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, vyznačující se tím, že zahrnuje antagonistů MC4 receptoru jako účinnou složku.
2. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonistou MC4 receptoru je piperazinový derivát obecného vzorce I,
FV-N >
kde Ar1 je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo fy substituovaná naftylová skupina; Ar je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, chinolylová skupina, skupina obecného vzorce II, (Π) kde R4 je atom vodíku nebo atom halogenu a X-Y je CH-NH, CH-O, CH-S nebo N-O, nebo skupina obecného vzorce III, kde R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo Cmo alkoxyskupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina, cykloalkylová skupina, C3-10 alkenylová skupina, fenylová skupina, 1-kyanoethylová skupina, pyrimidin-2-ylová skupina nebo karbamoylová skupina; R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou každá buď atom vodíku nebo Cmo alkylová skupina; A-B je N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2 nebo C=CH; T1 je jednoduchá vazba, -N(R6)-, kde R6 je atom vodíku nebo Cmo alkylová skupina, -0-, -CH=CH- nebo -CfyO)-, «je celé číslo od jedné do deseti, když T1 je jednoduchá vazba, -CH=CH- nebo -C(=0)-, a «je celé číslo od dvou do deseti, když T1 je -N(R6)- nebo -0-, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9* 99 9 9
9 · 9 99 9 » ···· • 9
9 999
3. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi podle nároku 2, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a Ar2 je naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina.
4. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi podle nároku 2, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; Ar2 je naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina nebo C3-« cykloalkylová skupina; R2 a R3 jsou každá atom vodíku; A-B je N-CH2 nebo CH-CH2, a T1 je jednoduchá vazba.
5. Terapeutický přípravek proti neuróz® úzkosti nebo depresi podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že substituovaná fenylová skupina je fenylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z C1-10 alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Ch, alkylovými skupinami, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny a fénylové skupiny; a substituovaná naftylová skupina je naftylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, Cm alkoxykarbonylmethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, atomu halogenu, aminoskupiny a aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Ch, alkylovými skupinami.
6. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi podle nároku 2, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; Ar2 je skupina obecného vzorce III,
Λ.
<
kde R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo Cmo alkoxyskupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina nebo CAs cykloalkylová skupina; R2 a R3 jsou každá atom vodíku;
A-B je N-CH2 nebo CH-CH2; a T1 je jednoduchá vazba.
7. Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi podle nároku 6, vyznačující se tím, že substituovaná fenylová skupina je fenylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny,
99*9
99 99*9
99 9999
9 9
9 9 9 ·
9 9 9 * · · ·
9 9 9 9 9 · · 9
9· 99 9 9 ·· aminoskupiny, aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Ci-6 alkylovými skupinami, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylové skupiny.
8. Piperazinový derivát obecného vzorce I, «
v «
kde Ar1 je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina; Ar2 je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, chinolylová skupina, skupina obecného vzorce II, (Π) kde R4 je atom vodíku nebo atom halogenu; a X-Y je CH-NH, CH-O, CH-S nebo N-O, nebo skupina obecného vzorce III, kde R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo Cuo alkoxyskupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina, C3-8 cykloalkylová skupina, C340 alkenylová skupina, fenylová skupina, 1-kyanoethylová skupina, pyrimidin-2-ylová skupina nebo karbamoylová skupina; R2a R3 jsou stejné nebo různé a jsou každá buď atom vodíku nebo C1-10 alkylová skupina; A-B je N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2 nebo CCH; T1 je jednoduchá vazba, -N(R6)-, kde R6 je atom vodíku nebo Cmo alkylová skupina, -0-, -CH=CH- nebo -C(=0)-, «je celé číslo od jedné do deseti, když T1 je jednoduchá vazba, -CH=CH- nebo -C(=0)-, a «je celé číslo od dvou do deseti, když T1 je -N(R6)- nebo -0-, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 8, kde Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; a Ar2 je naftylová skupina nebo substituovaná naftylová skupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 8, kde Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; Ar2 je naftylová skupina nebo substituovaná naftylová ·· ·*44
4» 4444 • 44 44 444 4
44444 44 4 44 4 • 4 4444 4444 4
44 4 4444 4444 • 4 444 44 44 4* 44 skupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina nebo C3-8 cykloalkylová skupina; R2a R3 jsou každá atom vodíku; A-B je N-CH2 nebo CH-CH2; a T1 je jednoduchá vazba, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10, kde substituovaná fenylová skupina je fenylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Cm alkylovými skupinami, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylové skupiny, a substituovaná naftylová skupina je naftylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, C1.5 alkoxykarbonylmethoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny, atomu halogenu, aminoskupiny a aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Cw alkylovými skupinami, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Piperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 8, kde Ar1 je fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina; Ar2 je skupina obecného vzorce III, kde R5 je atom vodíku, hydroxylová skupina nebo Cmo alkoxyskupina; R1 je atom vodíku, Cmo alkylová skupina nebo Cs-x cykloalkylová skupina; R2a R3 jsou každá atom vodíku;
A-B je N-CH2 nebo CH-CH2; a T1 je jednoduchá vazba, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Piperazinový derivát podle nároku 12, kde substituovaná fenylová skupina je fenylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty libovolně vybranými ze skupiny skládající se z Cmo alkylové skupiny, Cmo alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminoskupiny, aminoskupiny substituované jednou nebo dvěma Cm, alkylovými skupinami, trifluormethylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny a fenylové skupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20024165A 2000-06-27 2001-06-27 Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty CZ20024165A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000192856 2000-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024165A3 true CZ20024165A3 (cs) 2004-03-17

Family

ID=18691931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024165A CZ20024165A3 (cs) 2000-06-27 2001-06-27 Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6949552B2 (cs)
EP (1) EP1295608A4 (cs)
JP (1) JP5002881B2 (cs)
KR (1) KR20030013470A (cs)
CN (1) CN1438897A (cs)
AU (2) AU2001266342B2 (cs)
BG (1) BG107371A (cs)
BR (1) BR0111976A (cs)
CA (1) CA2413506A1 (cs)
CZ (1) CZ20024165A3 (cs)
EA (2) EA200500087A1 (cs)
EE (1) EE200200717A (cs)
HR (1) HRP20030056A2 (cs)
HU (1) HUP0301719A2 (cs)
IL (1) IL153706A0 (cs)
MX (1) MXPA02012707A (cs)
NO (1) NO20026122L (cs)
NZ (1) NZ523800A (cs)
PL (1) PL360286A1 (cs)
SK (1) SK18322002A3 (cs)
WO (1) WO2002000259A1 (cs)
ZA (1) ZA200210386B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200500087A1 (ru) 2000-06-27 2005-06-30 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиперазина
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
AU2002331064B2 (en) 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
EP1468990A4 (en) * 2001-12-21 2006-01-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd piperazine derivative
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
JP5259181B2 (ja) * 2005-04-04 2013-08-07 武田薬品工業株式会社 うつ病または不安神経症の予防または治療剤
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008039863A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Braincells, Inc. Composition comprising a melanocortin receptor (mcr) modulating agent alone or in combination with a second neurogenic agent for treating nervous system disorders
EP2072050A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
TW201113274A (en) 2009-09-07 2011-04-16 Vifor Int Ag Novel ethanediamine hepcidine antagonists
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1317053A (fr) 1961-03-17 1963-02-01 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés de la pipérazine, et procédé de préparation
CA918659A (en) 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
FR2601364B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-21 Adir Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH0641071A (ja) * 1991-09-06 1994-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドール酢酸エステル誘導体
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
SE9700620D0 (sv) * 1997-02-21 1997-02-21 Wapharm Ab Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper
WO1999064002A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EA200500087A1 (ru) 2000-06-27 2005-06-30 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиперазина

Also Published As

Publication number Publication date
CN1438897A (zh) 2003-08-27
HRP20030056A2 (en) 2005-02-28
EA200300071A1 (ru) 2003-06-26
BG107371A (bg) 2003-08-29
EA005737B1 (ru) 2005-06-30
NZ523800A (en) 2005-02-25
AU6634201A (en) 2002-01-08
EP1295608A1 (en) 2003-03-26
CA2413506A1 (en) 2002-12-20
KR20030013470A (ko) 2003-02-14
AU2001266342B2 (en) 2005-01-27
EE200200717A (et) 2004-08-16
WO2002000259A1 (fr) 2002-01-03
BR0111976A (pt) 2003-12-09
EP1295608A4 (en) 2004-03-31
US20030186992A1 (en) 2003-10-02
SK18322002A3 (sk) 2003-09-11
US6949552B2 (en) 2005-09-27
ZA200210386B (en) 2004-02-10
EA200500087A1 (ru) 2005-06-30
MXPA02012707A (es) 2003-04-25
HUP0301719A2 (hu) 2003-09-29
NO20026122D0 (no) 2002-12-19
NO20026122L (no) 2003-02-25
PL360286A1 (en) 2004-09-06
IL153706A0 (en) 2003-07-06
JP5002881B2 (ja) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024165A3 (cs) Terapeutický přípravek proti neuróze úzkosti nebo depresi, a piperazinové deriváty
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
RU2294932C2 (ru) Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6
US5652246A (en) Piperidine compounds
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
RU2293082C2 (ru) Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств
JP4597386B2 (ja) ５−ｈｔ６親和性を有するピペリジン−インドール化合物
EA007225B1 (ru) Производные n-[фенил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
TW200403224A (en) Novel compounds
AU740360B2 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
US5214055A (en) Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
JPH08253474A (ja) インドールピペリジン誘導体
JP5250627B2 (ja) 新規化合物
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
WO2003014113A1 (en) Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
CZ301998A3 (cs) Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob
CZ20022319A3 (cs) Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
KR20030043970A (ko) 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
ES2332976B2 (es) Compuesto tetrahidro-quinolin-sulfonamida sustituidos, su preparaciony uso como medicamentos.
JP2006513151A (ja) ４−アミノピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬品としての使用
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones