BG107371A - Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия и пиперазинови производни - Google Patents

Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия и пиперазинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG107371A
BG107371A BG107371A BG10737102A BG107371A BG 107371 A BG107371 A BG 107371A BG 107371 A BG107371 A BG 107371A BG 10737102 A BG10737102 A BG 10737102A BG 107371 A BG107371 A BG 107371A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
substituted
compound
hydrogen atom
phenyl
Prior art date
Application number
BG107371A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Shigeyuki Chaki
Taketoshi Okubo
Shin-Ichi Ogawa
Takaaki Ishii
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of BG107371A publication Critical patent/BG107371A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Лекарственото средство съдържа МС4 рецепторен антагонист като ефективна съставка. Изобретението се отнася и до пиперазиново производно с формула@@в която Ar1 е фенилна група, заместена фенилна група,нафтилна група или заместена нафтилна група; Ar2 енафтилна група, заместена нафтилна група, хинолилна група, група с формула@@в която R4 е водороден атом или халогенен атом; и Х-Y e CH-NH, CH-O, CH-Sили N-O, или група с формула@@в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или С1-10 алкокси група; R1 е водороден атом, С1-10 алкилна група, С3-8 циклоалкилна група, С3-10 алкенилна група, фенилнагрупа, 1-цианоетилна група, пиримидин-2-ил група или амидилна група; R2 и R3 са еднакви или различни и са всеки водороден атом или С1-10 алкилна група; А-В е N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2 или С=СН; Т1 е единична връзка, -N(R6)-, където R6 е водороден атом или С1-10 алкилна група; -О-, -СН=СН-, или -С(=О)-; n има стойност на цяло число от 1 до 10 и когато Т1 е единична връзка, -СН=СН- или -С(=О)-, n ецяло число от 2 до 10, когато Т1 е -N(R6)- или -O-,или негова фармацевтично приемлива сол.

Description

ЛЕКАРСТВЕНО СРЕДСТВО ЗА НЕВРОЗА С ТРЕВОЖНОСТ ИЛИ ДЕПРЕСИЯ И ПИПЕРАЗИНОВИ ПРОИЗВОДНИ
Област на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия, който съдържа МС4 рецепторен антагонист като ефективна съставка и се отнася до нови пиперазинови производни,които имат МС4 рецепторно антагонистично действие.
Предшествуващо състояние на техниката
От последното развитие на патофизиологията се подсказва, че стресът е дълбоко свързан с механизма на развитие на неврозата с тревожност и депресията. Като вьтремозъчна реакция причинена от стреса, е известно функционално разстройство на невроендокринната система, на което представител е функционалното разстройство на системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. От такава основа, невропептидите, които се локализират в хипофизната жлеза и засягат невроендокринната система привличат вниманието като основание за развитието на депресия/тревожност.
Между такива невропептиди са кортикотропин освобождаващия фактор (CRF) и проопиомеланокортина (РОМС). За CRF е известно, че играе централна роля в стресовата реакция
2399-02-ГП такава като чувствителност на системата хипоталамус-хипофизна жлеза-надбъбречна жлеза и подсказва, че има връзка с тревожност/депресия. Меланокортините (адренокортикотропен хормон (АСТН), меланоцитостимулиращия хормон (MSH) продуцирани от РОМС са главните невропептиди в хипоталамуса, но няма съобщения за вещества действащи на меланокортиновите рецептори във връзка със стресовата реакция и неврозата депресия/тревожност.
Меланокортиновите рецептори са класифицирани в 5 подтипа МС1-МС5. Между тези подтипове, за меланокортин рецепторния подтип МС4 е съобщено, че е пептидергичен селективен агонист или антагонист, но няма съобщения за стресовата реакция и действие против тревожност на тези агонисти или антагонисти.Съединение 4 от настоящото изобретение в таблица 1 действа като високо селективен антагонист в рекомбинантни човешки меланокортинови рецептори.
Връзката на меланокортин рецепторните подтипове и тревожност/депресия и стресовата реакция и нови пиперазинови производни са изследвани тук.
Техническа същност на изобретението
Като резултат от обширно изследване на гореспоменатия предмет, за МС4 рецепторния агонист бе намерено, че има възбуждащо тревожността действие и за МС4 рецепторните антагонисти бе установено, че са ефективни за лечение на невроза с тревожност и депресия, поради техните антистресово и действие против тревожност и депресия. Освен това, са намерени нови пиперазинови производни на МС4 рецепторните антагонисти и с това бе създадено настоящото изобретение.
2399-02-ГП
Настоящото изобретение е описано както следва:
Настоящото изобретение съдържа следните три точки:
1. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия, който съдържа като ефективна съставка МС4 рецепторен антагонист.
2. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия, в който МС4 рецепторния антагонист е пиперазиново производно представено чрез формула (1):
R2
в която Аг1 е фенилна група, заместена фенилна група, нафтилна
А група или заместена нафтилна група; Аг е нафтилна група, заместена нафтилна група, хинолилна група, група представена с формулата:
(в която R4 е водороден атом или халогенен атом и Х-Y е CH-NH,
СН-О, CH-S N-О) или група представена с формулата :
(в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или Ci-C10 алкокси група); R1 е водороден атом, Ci-Сщ алкидна група, С3-С8 циклоалкилна група, С3-Сю алкенилна група, фенилна група. 12 цианоетилна група, пиримидин-2-ил група или амидилна група; R
2399-02-ГП η
и R са еднакви или различни и са всеки водороден атом или С|С10 алкилна група;А-В е N-CH2, СН-СН2, С(ОН)-СН2 или С=СН; Т1 е единична връзка, -N(R6)- (където R6 е водороден атом или С]-С10 алкилна група), -0-, -СН=СН- или -С(=0)-; η е цяло число от 1 до 10, когато Т1 е еденична връзка, -СН=СН- или -С(=О)-, и η е цяло число от 2 до 10, когато Т1 е -N(R6)-, или фармацевтично приемлива сол на същото.
3. Пиперазиновото производно представено чрез горепосочената формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото.
** В настоящото изобретение,антагонист, който принадлежи към МС4 рецептор, означава съединение, което има антагонистично действие към МС4 рецептор и за предпочитане означава съединение, което има зависещо от концентрацията инхибиращо действие при тест за свързване на рецептора, като се използват експресиращи МС4 клетки съгласно метода описан в
J.Biol.Chem. 268: 15174-15179, 1993, притежаващо еквивалентен или по-висок афинитет към МС4 рецептора отколкото α-MSH и антагонизиращо действието на α-MSH, когато количеството на сАМР стимулиран от α-MSH се измерва посредством прибор за измерване на сАМР.
Термините използвани в настоящото изобретение са дефинирани както следва. В настоящото изобретение, Сх.у означава, че съответната група съдържа брой въглеродни атоми, които се подреждат от х до у.
Заместената фенилна група се отнася до до фенилна група, която е заместена с 1 до 3 заместители, избрани произволно от групата състояща се от Сщо алкилна група, С3-С8 циклоалкилна групаУС1.5 алкилна група, Сщо алкокси група, С3.8циклоалкокси
2399-02-ГП група, Сз_8 циклоалкил С1.5 алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, халогенен атом, нитро група, група с формула NR11(Я22)(където R11 и R22 са еднакви или различни и са всеки водороден атом или Ct_6 алкилна група, или R11 и R22 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-8 членен пръстенен амин), трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група и за предпочитане фенилна група, заместена с 1 до 3 заместители, избрани произволно от групата състояща се от Сщо алкилна група, Смо алкокси група, бензилокси група, хидроксилна групаг халогенен атом, нитро група, амино група, аминогрупа заместена с една или две С^б алкилни групи, трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група; и примери за такива са 2-метилфенилна група, 3-метилфенилна група, 4-метилфенилна група, 2-етилфенилна група, 3етилфенилна група, 4-етилфенилна група, 2-пропилфенилна група,
3- пропилфенилна група, 4-пропилфенилна група, 2циклопентилфенилна гпупа, 2-метоксифенилна група, 3метоксифенилна група, 4-метоксифенилна група, 4-етоксифенилна w група, 4-изопропоксифенилна група, 4-бензилоксифенилна група,
4- хидроксифенилна група, 2-флуорофенилна група, 3флуорофенилна група, 4-флуорофенилна група,2-хлорофенилна група, 3-хлорофенилна група, 4-хлорофенилна група, 2бромофенилна група, 3-бромофенилна група, 4-бромофенилна група, 4-нитрофенилна група, 4-аминофенилна група, 4трифлуорометилфенилна група, 3-цианофенилна група, 4цианофенилна група, 3-карбамоилфенилна група, 4карбамоилфенилна група и 4-бифенилна група.
Заместената нафтилна група се отнася до нафтилна група заместена с 1 до 3 заместители, избрани произволно от групата, състояща се от Смо алкилна група, Сз.§ циклоалкилна
2399-02-ГП група, С3.8 циклоалкил С^алкилна група, Сью алкокси група, С3.8 циклоалкокси група, Сз.вцихлоалкил С1.5 алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, С].5 алкоксикарбонилметокси група, карбамоилметокси група, халогенен атом, нитро група,група с формула: NR33(R44) (в която R3j и R44 са еднакви или различни и всеки е водороден атом или Ci.6 алкилна група или R33 и R44 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-8 членен цикличен амин) и трифлуорометилна група; и за предпочитане нафтилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сью алкилна група, Сью алкокси група, хидроксилна група, С1.5 алкоксикарбонилметокси група, карбамоилметокси група, халогенен атом, амино група и амино група заместена с една или две Сьб алкилни група; и примери за които са 2- метилнафтален-1-ил група, З-нафтален-1-ил група, 4метилнафтален-1-ил група, 2-етилнафтален-1-ил група, 3етилнафтален -1 ил група, 4- етилнафтален-1-ил група, 2пропилнафтален-1-ил група, 3- пропилнафтален-1-ил група, 4пропилнафтален-1-ил група, 2-метоксинафтален-1-ил група, 3метоксинафтален-1-ил група, 4- метоксинафтален-1-ил група, 6метоксинафтален-1-ил група, 4-етоксинафтален-1-ил група, 4изопропоксинафтален-1-ил група, 4-бензилоксинафтален-1-ил група, 2-хидроксинафтален-1-ил група, 4-хидроксинафтален-1-ил група, 2-метоксикарбонилметоксинафтален-1-ил група, 2карбамоилметоксинафтален-1-ил група, 2-флуоронафтален-1-ил група, З-флуоронафтален-1-ил група, 4-флуоронафтален-1-ил група, 2-хлоронафтален-1-ил група, З-хлоронафтален-1-ил група,
4-хлоронафтален-1-ил група, 2-бромо нафтален-1-ил група, 3бромонафтален-1-ил група, 4-бромонафтален-1-ил група, 4
2399-02-ГП нитронафтален-1-ил група, 4-аминонафтнален-1-ил група, 4трифлуорометилнафтален-1-ил група и 4-диметиламинонафтален-
1-ил група.
Cino алкилна група се отнася до алкилна група с права или разклонена верига, притежаваща 1 до 10 въглеродни атоми и примери, за които са метилна група, етилна група, пропилна група, изопропилна група, бутилна група, изобутилна група, пентилна група, изопентилна група, 1-етилпропилна група, хексилна група, изохексилна група, 1-етилбутилна група, хептилна група, изохепнилна група, октилна група, нонилна група и децилна група. Сз_8 циклоалкилна група се отнася до циклоалкилна група притежаваща 3-8 въглеродни атоми, и примери за такива са циклопропилна група, циклобутилна група, циклопентилна група и циклохексилна група. Сз_8 циклоалкил С1.5 алкилна група се отнася до С].5 алкилна група, заместена с циклоалкилна група имаща 3 до 8 въглародни атоми, и примери за такива са циклопропилметилна група, циклобутилметилна група, циклопентилметилна група и циклохексилметилна група.
С3.10 алкенилна група се отнася до алкенилна група с права или разклонена верига имаща 3 до 10 въглеродни атоми, и примери за такива са алилна група, 1-бутен-4-ил група, 2-бутен-4ил група, 1-пентен-5-ил група, 2-пентен-5-ил група и пренилна група.
Ci-io алкокси група се отнася до алкоксигупа с права или разклонена верига притежаваща 1 до 10 въглародни атоми; и примери за такива са метокси група, етокси група, пропокси група, изопропокси група, бутокси група, изобутокси група, пентилокси група, изопентилокси група, хексилокси група, хептилокси група, октилокси група, нонилокси група и децилокси група. С3.8
2399-02-ГП октилокси група, нонилокси група и децилокси група. С3.8 циклоалкилокси група се отнася до циклоалкокси група имаща 3 до 8 въглеродни атоми; и примери, за които са циклопропокси група, циклопентилокси група и циклооктилокси група. С3.8 циклоалкил Сь5 алкокси група се отнася до С1.5 алкокси група заместена с циклоалкилна група, имаща 3 до 8 въглеродни атоми; и примери, за които са циклопропилметокси група, циклопентилметокси група и циклохексилетокси група.
Аминогрупата заместена с една или две Ci_6 алкидни групи се отнася до аминогрупа заместена с 1 или 2 члена от права или разклонена алкидни групи, имащи 1-6 въглеродни атоми; и примери, за които са метиламино група, етиламино група, пропиламино група, диметиламино група, диетиламино група и дипропиламино група.
Примери за амино група представена с формулата: NRH(R22) са метиламино група, етиламино група, пропиламино група, диметиламино група, диетиламино група и дипропиламино група.
Освен това, примери за циклична амино група представена с Ч*:· формулата: NRH(R22) са пиролидино група, пиперидино група, пиперазино група, морфолино група, и тиоморфолино група.
Примери за аминогрупа представена с формулата: NR33(R44) са метиламино група, етиламино група, пропиламино група, диметиламино група, диетиламино група и дипропиламино група. Освен това, примери за циклична амино група представена с формулата: NR33(R44) са пиролидино група, пиперидино група, пиперазино група, морфолино група и тиоморфолино група.
Халогенен атом се отнася до флуорен атом, хлорен атом, бромен атом или йоден атом.
2399-02-ГП
Примери за фармацевтично приемливи соли в настоящото изобретение са соли с минерални киселини, като сярна киселина, солна киселина или фосфорна коселина или соли с органични киселини, като оцетна киселина, оксалова киселина, млечна киселина, винена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, метансулфонова киселина или бензенсулфонова киселина.
Съединенията с формула (1) могат да се получат по следните Общи методи за получаване 1 до 17 (в следващите реакционни схеми, Ar1, Ar2, R6, Т1 и η са дефинирани по-горе; X1 е хлорен атом, бромен атом или йоден атом; А^В1 е СН-СН2, С(ОН)СН2 или С=СН; Т2 е единична връзка, -N(R6)- или -О-; R7 е Сью алкилна група; R8 е Сью алкилна група, Сз.ю алкенилна група, фенилна група или пиримидин-2-ил група; и R9 е обикновено аминозащитна група като трет.-бутоксикарбонилна група, етоксикарбонилна група или бензилоксикарбонилна група; R10 е С1_ю алкилна група, 1-цианоетилна група или амидино група; R11 е групата дефинирана за R9 различна от трет.-бутоксикарбонилна група; Вос група е трет-бутоксикарбонилна група; Вп група е бензилна група и * означава оптически активен.
Общ метод за получаване 1
2399-02-ГП
редуктор
ΗΝ^__^Ν—(CH2)n —T-Ar2 (2) (4)
OH /--\
N-(CH2)„— T-Ar2 халогениращо средство или сулфонилиращо средство
—I^-Ar2 (6) (3)
Съединение (1) може да взаимодейства със съединение (2) в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, за да се превърне в съединение (3), последвано от редукция на карбонилната група в инертен разтворител, за да се синтезира съединение (4). Съединението (4) може да взаимодейства с халогениращо средство или сулфонилиращо средство като алкилсулфонил халогенид или арилсулфонил халогенид, в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, като
2399-02-ГП при това хидроксилната група се превръща в подходяща напускаща група. След това, съединение (5) може да взаимодейства, в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, като се получава съединение (6) от настоящото изобретение.
Основата включва, например, органични амини (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид). Редукцията включва например, редукция при кисели, неутрални или основни условия като се използва борен редуктор (напр.натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид,литиев борохидрид, Lселектрид и К-селектрид) или алуминиев редуктор (напр. литиевоалуминиев хидрид, Red-Al или диизобутил алуминиев хидрид). Халогениращото средство включва обичайно халогениращо средство за хидроксилна група (напр. тионил хлорид, тионил бромид или фосфорил хлорид). Сулфониращо средство като алкилсулфонил халогенид или арилсулфонил халогенид, включва например, обичайни сулфониращи средства за алкохол (напр. метансулфонил хлорид, бензенсулфонил хлорид, толуенсулфонил хлорид или трифлуорометансулфонил хлорид. Инертен разтворител включва например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен ), разтворители от типа на халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 2
2399-02-ГП
халогениращо средство или сулфонилиращо средство
Ar—Т—(СН2)„., — СООН (П) премахване на защитна група
(СН2)П_,—Т—Аг2
редуктор
Като се следва метода подобен на този за получаване на съединение (6) от съединение (1) от общия метод за получаване 1, съединение (9) може да се получи от съединение (1). След това, амино групата на съединение (9) може да се освободи от защитната група за да се получи съединение (10), което след това може да бъде кондензирано със съединеие (11) в инертен
2399-02-ГП разтворител, за да се получи съединеие (12). Амидната група на съединеие (12) може да се редуцира в инертен разтворител, за да се получи съединеие (6) от настоящото изобретение.
Премахването на защитната група на съединеие (9) може да се извърши като се използва метода описан в Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W.Green and Peter
G.M.Wuts. Кондензацията включва например амидиране по пътя на киселинен халогенид (напр. киселинен хлорид и киселинен бромид) , амидиране чрез смесен киселинен анхидрид като се използва етил хлорокарбонат, изобутил хлорокарбонат и пр. и амидиране, като се използва кондензиращо средство като 1-(3,3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 1,3дициклохексилкарбодиимид, дифенилфосфорил азид, диетил цианофосфат или карбонилдиимидазол. Редукцията включва например редукция при кисели, неутрални или основни условия като се използва борен редуктор (напр. диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиево алуминиев хидрид, Red-Al и диизопропилалуминиев хидрид). Инертния разтворител включва например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 3
2399-02-ГП
премахване на защитна група
алкилиращо средство или амидилиращо средство
(15)
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединеие (6) от съединение (1) от общия метод за получаване 1, от съединеие (1) може да се получи съединение (13). Отстраняване на Вос групата от съединеие (13) може да даде съединеие (14) съгласно настоящото изобретение. След това, съединеие (14) може да взаимодейства с алкилиращо средство или амидилиращо средство, в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, за да се получи съединеие (15) от настоящото изобретение.
Отстраняване на Вос групата от съединен (13) може да се извърши съгласно метода описан в Protective Groups in Organic Chemistry, by Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts. Алкилиращото средство включва например алкил халогениди (напр. метил йодид, етил йодид, 1-бромопропан, 2-бромопропан и
2-бромо пропионитрил) алкил сулфати (напр. диметилсулфат и диетил сулфат). Амидилиращото средство включва например
2399-02-ГП амидилиращо средство като цианамид, S-метилтиоуреа и амониевометансулфонова киселина. Основата включва например органични амини (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид). Инертния разтворител включва например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа на халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 4
Аг^-Т1—(СН-2)П—X1 (16)
Съединеие (10) получено съгласно общия метод за получаване 2, може да взаимодейства със съединение (16) в присъствието или отсъствието на основа, в инертен разтворител, за да се получи съединеие (17) съгласно настоящото изобретение.
Основата включва например органични амини (напр.триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид. Инертния разтворител включва например,
2399-02-ГП алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 5
дехидриране
хидрогениране
(2)
редуктор
Съединение (18) може да взаимодейства с основа, в инертен разтворител и да взаимодейства със съединение (19) за да се получи съединеие (20), което може да се обработи след това с киселина, в инертен разтворител, за да се синтезира съединеие
2399-02-ГП (21). Съединеието (21) може да се хидрогенира в инертен разтворител и да даде съединение (22), което след това се кондензира със съединение (2) за да се получи съединение (23). Амдната група на съединение (23) може да се редуцира в инертен разтворител до съединение (24) съгласно настоящото изобретение.
Основата включва например, метални амиди (напр. литиев диизопропиламид, литиев хексаметилдисилазид, натриев хексаметилдисилазид, и калиев хексаметилдисилазид) и метални хидриди (напр. натриев хидрид и калиев хидрид). Киселината включва например, неорганични киселини (напр. солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина и фосфорна киселина) и органични киселини (напр. ртолуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина и мравчена киселина). Хидрогенирането включва например, реакция която се извършва в инертен разтворител като се използва обичаен метален катализатор (напр. паладий върху въглен, паладий -сажди, паладиев хидроксид, платинов диоксид, и Раней-никел), под водородна атмосфера. Кондензацията включва например, амидиране чрез киселинен халогенид (напр. киселинен хлорид и киселинен бромид), амидиране чрез смесен киселинен анхидрид като се използва етилхлорокарбонат, изобутил хлорокарбонат и пр. и амидиране като се използва кондензиращо средство като 1-(3,3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 1,3дициклохексилкарбодиимид, дифенилфосфорил азид, диетил цианофосфат или карбонилдиимидазол.Редукцията включва например редукция при кисели, неутрални или основни условия, като се използва борен редуктор (напр. диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиево-алуминиев хидрид, Red-Al и алуминиев
2399-02-ГП диизобутил хидрид. Инертния разтворител включва например алкохоли (напр. метонол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа на халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 6
(20)
(20)
(26)
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (24) от съединение (22) от общия метод за получаване 5, може да се получи съединение (25) от настоящото изобретение от съединение (20) и съединение (26) от настоящото изобретение може да се получи от съединение (21).
Общ метод за получаване 7
2399-02-ГП
премахване на защитна група
Ai2—Т2-(СН2)п—СООН (11)
редуктор
—Т2-Аг2 (31)
Съединение (27) получено по общия метод за получаване 5 може да се кондензира със съединение (7) в инертен разтворител, да се получи съединение (28), последвано от отстраняване на защитата на аминогрупата на съединение (28) за да се синтезира съединение (29). Съединение (29) може да се кондензира със съединение (11) в инертен разтворител, за да се получи съединение (30) последвано от редукция на амидната група на съединение (30) в инертен разтворител, за да се получи съединение (31) от настоящото изобретение.
Кондензацията включва например амидиране чрез киселинен халогенид (напр. киселинен хлорид и киселинен
2399-02-ГП бромид) амидиране чрез смесен киселинен анхидрид като се използва етилхлорокарбонат, изобутилхлорокарбонат и пр. и амидиране като се използва кондензиращо средство като 1-(3,3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 1,3дициклохексилкарбодиимид, дифенилфосфорил азид, диетил цианофосфат или карбонилдиимидазол. Освобождаването на съединението (28) от защитна група може да се извърши съгласно метода описан в Protective Groups in Organic Chemistry, by Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts. Редукцията включва например редукция при кисели, неутрални или основни условия, като се използва борен редуктор (напр. диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиево-алуминиев хидрид, Red-Al, и диизобутил алуминиев хидрид). Инертния разтворител включва например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран) въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 8
2399-02-ГП
ч»»
Съединението (29) получено съгласно общия метод за получаване 7 може да реагира със съединение (32), в присъствието или отсъствието на основа, в инертен разтворител за да се синтезира съединение (33).
Редукция на амидната група на съединение (33)в инертен разтворител може да даде съединение (31) от настоящото изобретение.
Основата включва например органични амини (напр. триетиламин, диизопропиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид). Редукцията включва например редукция при кисели, неутрални и основни условия, като се използва борен редуктор (напр. диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиевоалуминиев хидрид, Red-Al, и диизобутил алуминиев хидрид). Инертния разтворител включва
2399-02-ГП например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр.диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 9
аР^соон (34) (18)
’’Ш»»
О
N N—(CHj^—Т^Аг2 премахване на алкилиращо защитна група^ средство (38)
редуктор
(24)
2399-02-ГП
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (20) от съединение (18) от общия метод за получаване 5, може да се получи съединение (35) от съединение (18). Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (21) от съединение (20) от общия метод за получаване 5, като се използва съединение (35) и защита на амино групата отново чрез Вос група, може да се получи съединение (36). Съединение (36) може да се хидрогенира в инертен разтворител, за да се получи съединение (37), което след това се кондензира със съединение (2), в инертен разтворител, за да се получи съединение (38). Вос групата на съединение (38) може да се отстрани, последвано от реакция с алкилиращо средство, в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, за да се синтезира съединение (23). Амидната група на съединение (23) може да се редуцира в инертен разтворител, за да се получи съединение (24) от настоящото изобретение.
Защита на аминогрупата чрез Вос група или отстраняване на Вос група, може да се извърши съгласно метода описан в Protective Groups in Organic Chemistry, by Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts. Хидрогенирането е реакция, която се извършва в инертен разтворител, като се използва обичаен метален катализатор (напр. паладий-въглен, паладий-сажди, паладиев хидроксид, платинов диоксид и Раней-никел.), под водородна атмосфера. Кондензацията включва например, амидиране чрез киселинен халогенид (напр. киселинен хлорид или киселинен бромид), амидиране чрез смесен киселинен анхидрид, като се използва етилхлорокарбонат, изобутил хлорокарбонат и пр. и амидиране, като се използва кондензиращо средство като 1-(3,32399-02-ΓΙΊ диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, 1,3дициклохексилкарбодиимид, дифенилфосфхорил азид, диетилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Основата включва например органични амини (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и придин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид). Алкилиращото средтво включва, например алкилхалогениди (напр. метилйодид, етилйодид, 1-бромопропан, 2-бромопропан или 2бромопропионитрил) и алкил сулфати (напр.диметилсулфат или диетилсулфат). Редукцията включва, например редукция при кисели, неутрални или основни условия, като се използва борен редуктор (напр. диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиевоалуминиев хидрид, Red-Al и диизобутил алуминиев хидрид). Инертен разтворител включва, например алкохоли (напр. метонол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въгледовороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 10
2399-02-ГП
Вос
(26)
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (24) от съединение (37) в общия метод за получаване 9, могат да се получат съединение (25) и съединение (26) от настоящото изобретение, от съединение (35) и съединение (36) респективно.
Общ метод за получаване 11
2399-02-ГП
(39) премахване на защитна група алкилиращо средство
премахване на защитна група
Съединение (39) получено по общия метод за получаване 9, може да се кондензира със съединение (40) в инертен разтворител, за да се получи съединение (41) и Вос групата на съединение (41) може да се отстрани, последвано от реакция с алкилиращо средство, в присъствие или отсъствие на основа, в инертен разтворител, за да се получи съединение (42). Аминогрупата на съединение (42) може да се освободи от защитната група, за да се синтезира съединение (26). След това, съгласно метода подобен на този, че от съединение (29) от общия
2399-02-ГП метод за получаване 7 или подобен на този от общия метод за получаване 8, може да бъде получено съединение (31) от настоящото изобретение.
Кондензацията включва например амидиране чрез киселинен халогенид (напр. киселинен хлорид, киселинен бромид), амидиране чрез смесен киселинен анхидрид като се използва етил хлорокарбонат, изобутил хлорокарбонат и пр. и амидиране като се използва кондензиращо средство като 1-(3,3диметиламинопропил)-3-егилкарбодиимид, 1,3-дициклохексил карбодиимид, дифенилфосфорил азид, диетил цианофосфат или карбонилдиимидазол. Основата включва например, органични амини (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид или натриев хидрид). Алкилиращото средство включва например алкил халогениди (напр. метил йодид, етил йодид, 1-бромопропан, 2-бромопропан или 2-бромопропионитрил), алкил сулфати (напр. диметилсулфат или диетил сулфат). Отстраняване на Вос групата или премахване на защитната група на аминогрупата, може да се извърши съгласно метода описан в Protective Groups in Frganic Synthesis, by Theodora W. Green and Peter G.M.Wuts. Инертния разтворител включва например алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
2399-02-ГП
Общ метод за получаване 12
Г~\
HN N-Bn (43)
премахване на защитна група редуктор алкилиращо средство
премахване на 2 1 защитна група Ar -Т _(CH2)n X
(31)
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (42) от съединение (39) от общия метод за получаване
11, може да се получи съединение (44) от съединение (37). Редукция на амидната група на съединение (44) в инертен разтворител може да даде съединение (45) и бензилната група на съединение (45) може да се отстрани, последвано от реакция със съединение (16) в присъствие или отсъствие на основа в инертен разтворител за да се получи съединение (46) от настоящото изобретение.
2399-02-ГП
Редукцията включва например редукция при кисели, неутрални или основни условия, като се използва борен редуктор (например диборан) или алуминиев редуктор (напр. литиевоалуминиев хидрид, Red-Al и диизобутил алуминиев хидрид). Отстраняване на бензилната група може да се извърши съгласно метода описан в Protective Groups in Organic Synthesis, by Theodora W. Green and Peter G.M.Wuts. Основата включва например органични амини .(напр. триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин) и неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид.) Инертния разтворител включва например, алкохоли (напр. метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран) въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 13
Оптически активни съединения (6), (14), (15), (17), (24),(25),(26),(31) и (46) съгласно настоящото изобретение могат да се получат чрез оптично разделяне на рацемични смеси от (6), (14), (15),(17),(24),(25),(26),(31) и (46) от настоящото изобретение респективно, чрез обичайно оптическо разделяне като се използва кисело хирално разделящо средство или оптично разделяне посредством HPLC като се използва хирална стационарна фаза. Освен това, оптически активно съединение (6) може да се синтезира чрез разделяне на рацемична смес от межденни съединения за синтезата (4), (8),(9),(10) или (12) чрез оптично разделяне като се използва киселинно хирално разделящо средство или оптично разделяне чрез HPLC като се използва хирална
2399-02-ГП стационарна фаза и като се следва метода описан общия метод за получаване 1 или 2. Освен това, оптично активно съединение (14) или (15) може да се синтезира чрез разделяне на рацемична смес от междинно съединение за синтеза (13) чрез оптична разделяне, като се използва киселинно хирално разделящо средство или оптическо разделяне чрез HPLC като се използва хирална стационарна фаза и като се следва метода описан в общ метод за получаване 3. Оптически активно съединение (17) може да се синтезира чрез разделяне на рацемична смес от междинно съединение за синтеза (10) чрез оптично разделяне като се използва киселинно хирално разделящо средство или оптично разделяне чрез HPLC, като се използва хирална стационарна фаза и като се следва метода описан в общ метод за получаване 4. Оптически активно съединение (46) може да се синтезира чрез разделяне на рацемична смес от междинно съединеие за синтеза (45) чрез оптично разделяне, като се използва киселинно хирално разделящо средство или оптично разделяне чрез HPLC, като се използва хирална стационарна фаза и се следва метода описан в общия метод за получаване 12.
Киселинното хирално разделящо средство включва,например, оптически активна органична киселина като (+) или (-) ди-р-толуилвинена киселина, (+) или (-) дибензоилвинена киселина, (+) или (-) винена киселина, (+) или (-) бадемена киселина, (+) или (-) камфорна киселина или (+) или (-) камфорсулфонова киселина.
Хиралната стационарна фаза включва например, целулозен естер, целулозен карбамат, амилозен карбамат, краун етер или полиметакрилат или техни производни.
2399-02-ГП
Общ метод за получаване 14
О
(1) асиметрична редукция ,
баз
(47) (оптично активно съединение) (48) (оптично активно съединение)
(2)
ОН /--\ ^J^N^yi-tCHJ-XAr2 (4) (оптично активно съединение)
(6) (оптично активно съединение)
Съединение (1) може да бъде подложено на асиметрична редукция в инертен разтворител, за да се получи оптически активен алкохол (47). Съединението (47) може да бъде подложено на епоксидиране, в присъствието или отсъствието на основа, в инертен разтворител и след това да реагира със съединение (2) в инертен разтворител, за да се синтезира w оптически активно съединение (4). След това, като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (6) от съединение (4) от общия метод за получаване 1, оптически активно съединение (6) съгласно настоящото изобретение може да се получи от оптически активното съединение (4).
Асиметричната редукция включва например, редукция с борен-тетрахидрофуранов комплекс, като се използват оксазаборолидини като (И.)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-
1,3,2-оксазаборолидин или (8)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано2399-02-ГП
1,3,2-оксазаборолидин, като хирални спомагателни групи, редукция като се използват оптически активни метални хидриди като (1<)-В-3-пинанил-9-борабицикло-[3.3.1]нонан, (S)-B-3пинанил-9-борабицикло-[3.3.1]нонан, (-) хлородиизопинокамфенилборан, (+)хлородиизопинокамфенилборан, (К,1<)-2,5-диметилборан, (S,S)-
2,5-диметилборан, (R)-BINAL-H и (S)-BINAL-H или асиметрично хидрогениране, като се използва оптически активен метален катализатор като оптически активен BINAP-рутениев комплекс. Основата включва например, органични амини (напр. триетиламин, диизопропилетиламин и пиридин), неорганични основи (напр. калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид и натриев хидрид), метални амиди (напр. литиев диизопропиламид, литиев хексаметилдисилазид, и метални хидриди (напр. натриев хидрид и калиев хидрид). Примери за инертни разтворители включват например, алкохоли, (напр.метанол и етанол), етери (напр. диетилов етер и тетрахидрофуран), въглеводороди (напр. толуен и бензен), разтворители от типа халогенирани въглеводороди (напр. хлороформ и дихлорометан), диметилформамид, ацетонитрил, вода и смеси от тях.
Общ метод за получаване 15
2399-02-ГП
(8) (оптично активно съединение) (ЮХоптично активно съединение)
(6) (оптично активно съединение)
Като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (4) от съединение (1) на общия метод за получаване 14, оптически активно съединение (8) може да се получи от съединение (1). След това, като се следва метод подобен на този за получаване на съединение (6) от съединение (8) от общия метод за получаване 2, оптически активно съединение (6) може да се получи от оптически активно съединение (8).
Общ метод за получаване 16
2399-02-ГП
(13) (оптично активно съединение) премахване на защитна група
Т-Аг (14) (оптично активно съединение) алкилиращо средство или амидилиращо средство
(15) (оптично активно съединение)
Като се следва метод подобен този за получаване на съединение (6) от съединение (1) от общия метод за получаване 14, оптически активно съединение (13) може да се получи от съединение (1) След това като се следва метод подобен на този от общия метод за получаване 3, оптически активнните съединения (14) и (15) от настоящото изобретение, могат да се получат от оптически активното съединение (13).
Общ метод за получаване 17
2399-02-ГП
(10) (оптично активно съединение)
Аг2-Т—(сгу— X1
Т-Аг (17) (оптично активно съединение)
Като се следва метод подобен на този от общия метод за получаване 4, оптически активно съединение (17) може да се получи от оптически активно съединение (10), което може да се получи от общия метод за получаване 15.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат орално или парентерално и дозираните форми за тях са например таблети, капсули, гранули, фини прахове, 'iWf’ прахове, пастили, унгвенти, кремове, емулсии, суспензии, супозитории и инжекции, всички от които могат да се приготвят чрез обичайни техники на приготвяне (напр. метод дефиниран в Японската фармакопея 12 издание). Тези дозирани форми могат да бъдат подходящо избирани, съгласно състоянието и възрастта на пациента и целта на терапията. Тези форми могат да се приготвят като се използват обичайни ексципиенти (напр. кристална целулоза, нишестета, лактоза и манитол), свързващи средства напр. хидроксипропилцелулоза и поливинилпиролидон), смазващи средства (напр. магнезиев стеарат и талк), разпадащи средства (напр. калциева карбоксиметилцелулоза).
2399-02-ГП
Дозата от съединение съгласно настоящото 4 изобретение, за лечение на възрастен човек може да бъде в порядъка от 1 до 2000 mg на ден, в една доза или няколко разделни дози и може да бъде подходящо увеличена или намалена, в зависимост от възрастта, телесното тегло и състоянието на пациента.
Пр мери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира в повече подробности чрез следващите примери и експерименти
Пример 1
Синтез на 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин трималеат (Съединение 32 в таблица 1) (1) В 6,0 ml хлороформ се разтварят 0,69 g 4метоксифенацилбромид и 3,0 ml N-етилдиизопропиламин и се прибавя 1,20 g 1-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин дихидрохлорид, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 1 h. Реакционния разтвор се охлажда до стайна температур и се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след екстракция с етилацетат, органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане като се получава суров 1-[2-(4-метоксифенил)-2оксоетил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин.
(2) Суровия 1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоетил]-4-(4нафтален-1-ил-бутил)пиперазин, получен в (1) се разтваря в 10 ml етанол и след това се прибавя разтвор, приготвен чрез прибавяне на 1 капка 10 %-ен воден разтвор на калиев хидроксид и 0,18 g
2399-02-ГП • -и натриев борохидрит към 1 ml вода, след което се разбърква при 50°С в продължение на 1 h. Към реакционния разтвор се налива вода, след екстракция с етилацетат, органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане като се получава суров 1-[2-хидрокси-2-(4-метоксифенил)етил]-4(4-нафткален-1-ил-бутил)пиперазин.
(3) Суровият 1-[2-хидрокси-2-(4-метоксифенил)етил]-4(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин получен в (2) и 1,25 ml триетиламин се разтварят в 10 ml метиленхлорид и след охлаждане с лед, се прибавя 0,46 ml метансулфонил хлорид, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 30 min. Към реакционния разтвор се прибавя 0,84 ml триетиламин и 1,0 ml
1-метилпиперазин, последователно, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 3 h. След концентриране на реакционния разтвор под намалено налягане, се налива наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след екстракция с етилацетат, органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене, чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат . 1:1) и се получава 0,94 g 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4нафтален- 1-ил-бутил)пиперазин.
0,94 g 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин се разтваря в 5,0 ml етанол, прибавят се 5 ml етанолов разтвор от 0,56 g малеинова киселина, след което сместа се оставя да престои в продължение на 2 h. Утаените кристали се събират чрез
2399-02-ГП филтриране и се промиват с етанол като се получава 1,24 g 1-[2-(4метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1 -илбутил)пиперазин трималеат, като кристали.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и на съединенията получени по подобен начин са показани в таблици 1 и 2.
Пример 2
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин тетрахидрохлорид (Съединение 4 в таблица 1) (1) 4,3 g 2-Хлоро-4'-флуороацетофенон и 8,0 g 1етоксикарбонилпиперазин се разтварят в 30 ml хлороформ и се нагряват под обратен хладник, в продължение на 2 h. След охлаждане до стайна температура, реакционния разтвор се концентрира под намалено налягане и се прибавя 25 % воден разтвор на амоняк, последвано от екстракция с етер. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтрътът се концентрира под намалено налягане и се получава суров 1-етоксикарбонил-4-[2(4-флуорофенил)2-оксоетил]пиперазин, който след това се разтваря в 40 ml етанол и се прибавя разтвор приготвен чрез прибавяне на 1 капка 5 % натриев хидроксид и 1,0 g натриев борохидрид към 5 ml вода, последвано от нагряване на 50°С в продължение на 1 h. След концентриране на реакционния разтвор под намалено налягане, се прибавя вода, последвано от екстракция с етер и органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се налива 50 ml 4М разтвор солна киселина/етилацетат, разтворът се концентрира
2399-02-ГП под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етер като се получава 8,3 g 1-етоксикарбонил-4-[2-(4флуорофенил)-2-хидроксиетил]пиперазин хидрохлорид.
(2) Към 8,3 g 1-етоксикарбонил-4-[2-(4-флуорофенил)-
2-хидроксиетил]пиперазин хидрохлорид се прибавят 20 ml бензен и 2,5 ml тионилхлорид, последвано от нагряване на 50°С в продължение на 10 min. Реакционният разтвор се концентрира под намалено налягане, прибавят се 25 % воден разтвор на амоняк и вода, последвано от екстракция с етилацетат. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат и след отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етер, като се получава 8,1 g 1-етоксикарбонил-4-[2-хлоро-2-(4флуорофенил)етил]пиперазин хидрохлорид.
(3) Към 7,6 g 1-етоксикарбонил-4-[2-хлоро-2-(4флуорофенил)етил]пеперазин хидрохлорид се прибавят 5 ml 25 % воден разтвор на амоняк и вода и след екстракция с етер, органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml бензен и се прибавят 5,4 ml 1-метилпиперазин, последвано от нагряване при 65°С в продължение на 3,5 h. Към реакционния разтвор се прибавят 25 % воден разтвор на амоняк и вода и след екстракция с етер, органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат .4:1 и се получават
2399-02-ГП
6,58 g 1-етоксикарбонил-4-[2-(4-метилпиперазино)етил]пиперазин като масло.
(4) 1,25 g 1-Етоксикарбонил-4-[2-(4-флуорофенил)-2(4-метилпиперазино)етил]пиперазин се разтваря в 2 ml етанол и се прибавят 1,3 g калиев хидроксид, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 1 h . Реакционния разтвор се охлажда до стайна температура и след прибавяне на 2 ml вода, се екстрахира с етилацетат и органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане, като се получава 1,0 g суров 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил] пиперазин.
(5) 0,37 g 4-Нафтален-1-ил-маслена киселина се разтварят в 5,0 ml толуен и се прибавят 0,35 ml тионилхлорид и 1 капка диметилформамид, последвано от нагряване при 70°С, в продължение на 30 min. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под намалено налягане, като се получава суров 4-нафтален-1-ил-бутирил хлорид. Към получения суров 4-нафтален-1-ил-бутирил хлорид се прибавят 2,3 ml толуенов разтвор на 0,40 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]пиперазин, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min. Към реакционния разтвор се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след екстракция с етилацетат, органичният слой се се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се се концентрира под намалено налягени и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел (Wako-gel С-200, хлороформ:метанол=10:1) и се получава 0,58 g 1-[2-(42399-02-ГП флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-илбутирил)пиперазин като масло.
(6) 0,32 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутирил)пиперазин се разтваря в тетрахидрофуран и се прибавят 50 mg литиево алуминиев хидрид, последвано от нагряване, под обратен хладник, в продължение на 30 min. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и след прибавяне на 1 ml 10 % воден разтвор на натриев хидроксид се налива етер, последвано от сушене над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=1:1) и се получава 0,30 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4нафтален-1-ил-бутил)пиперазин като масло.
(7) 0,30 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. Разтворът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с метанол като се получава 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин тетрахидрохлорид (0,20 g).
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани на таблици 1 и 2.
Пример 3
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин трималеат (Съединение 16 в таблица 1)
2399-02-ГП (1) 0,62 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-трет.бутоксикарбонилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-илбутил)пиперазин се разтваря в смес от 3 ml етилацетат и 3 ml метанол и се прибавят 4 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 6 h . Утаените кристали се събират чрез филтриране и кристалите се промиват с етилацетат, като се получава 0,42 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-пиперазиноетил]-4-(4нафтален-1-ил-бутил)пиперазин тетрахидрохлорид като масло.
(2) 0,2 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-пиперазиноетил]-4-(4нафтален-1-ил-бутил)пиперазин тетрахидрохлорид се разтваря в 0,7 ml диметилформамид и 74 mg 60 % натриев хидрид в масло се прибавя при охлаждане с лед. Температурата се повишава до стайната температура, последвано от разбъркване в продължение на 10 min. Към реакционния разтвор се прибавя 0,3 ml диметилформамиден разтвор на 0,2 g 2-бромопропан, последвано от разбъркване в продължение на една нощ. Реакционния разтвор се излива във вода и след екстракция с етилацетат, органичният w слой се промива с с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира поз намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикегел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=1:1) като се получава 0,13 g 1-(2-(4флуорофенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1ил-бутил)пиперазин като масло.
(3) 0,13 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1 -ил-бутил)пиперазин се разтваря в 1,5 ml етанол и се прибавя 1 ml етанолов разтвор на
2399-02-ГП
0,11 g малеинова киселина, след което се оставя да престои 2 h . Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етанол като се получава 0,18 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин трималеат като кристали.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени аналогично са показани в таблица 1.
Пример 4
Синтеза на 4-{ 1-(4-флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1ил-бутил)пиперазин-1 -ил]етил}пиперазин-1 -карбоксамидин трималеат (Съединение 20 в таблица 1)
0,72 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-пиперазиноетил]-4-(4тафтален-1-ил-бутил)пиперазин тетрахидрохлорид получен в пример 3(1) се разтваря в 10 ml етанол и се прибавят 0,20 g цианамид, последвано от нагряване под обратен хладник с разбъркване в продължение на 4 h. След охлаждане до стайна температура, реакционния разтвор се концентрира под намалено налягане, прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след екстракция е етилацетат, органичня слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 3,0 ml етанол и се прибавят 3,0 ml етанолов разтвор на 0,50 g малеинова киселина, след което се оставя да престоява в продължение на 2 h . Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват е етанол, като се получава 0,52 g 4-{1-(4-флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]етил}пиперазин-1-карбоксамидин трималеат във вид на кристали.
2399-02-ГП
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в таблица 1.
Пример 5
Синтеза на 1-[2-(4-аминофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин трималеат (Съединение 39 в таблица 1)
0,54 g 1-[2-(4-нитрофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин трималеат получен по метод, подобен на този от пример 1, се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml етанол и се прибавят 10 mg платинен оксид, последвано от разбъркване под атмосфера от водород, в продължение на 2 h . След отстраняване на платинения оксид чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 3,0 ml етанол и се прибавя 3,0 ml етанолов разтвор на 0,19 g малеинова киселина, след което се
Щ»· остава да стои в продължение на 2 η . Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етанол, като се получава 0,35 g 1-[2-(4-аминофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4нафталеин-1-ил-бутил)пиперазин трималеат , кристали.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани на таблица 1.
2399-02-ГП
Пример 6
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3ил)бутил]пиперазин трималеат (Съединение 46 в таблица 1) (1) 0,37 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]пиперазин, получен в пример 2 (4), се разтваря в 4,0 ml диметилформамид и се прибавят 0,19 g Nетилдиизопропиламин и 0,31 g 4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3ил)бутил хлорид, последвано от разбъркване при 120°С в продължение на 3 h . Реакционния разтвор се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се промива с вода и наситен ваден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=1:1) и се получава 0,22 g 1-(2-(4флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-[4-(6-флуоро-1,2бензизоксазол-3-ил)бутил]пиперазин като масло.
(2) 0,21 g 1 -[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-[4-(6-флуоро-1,2-бензизоксазол-3ил)бутил]пиперазин се разтваря в 2,0 ml етанол и се прибавя 2,0 ml етанолов разтвор на 0,16 g малеинова киселина, след което се оставя да стои в продължение на 2 h . Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етанол и се получава 0,30 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-[4-(6флуоро-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутил]пиперазин трималеат във вид на кристали.
2399-02-ГП
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани на таблица 1 и 2.
Пример 7
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-хидроксинафтален-1ил)бутил]пиперазин трималеат (Съединение 55 в таблица 1)
0,06 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин, получен по метод подобен на този от пример ** , 2, се разтваря в 10 ml 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина и се нагрява под обратен хладник, в продължение на 2 h. Реакционния разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под намалено налягане, прибавя се 1М воден разтвор на натриев хидроксид, последвано от екстракция с етер. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентриа под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=1:1) и се получават 0,06 g 1-(2-(4флуорофенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-(4-(2хидроксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин като масло.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани на таблица 1.
2399-02-ГП
Пример 8
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-изопропоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин трималеат (Съединение 56 в таблица 1) (1) 0,05 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-хидроксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин, получен в пример 7, се разтваря в 5 ml диметилформамид и се прибавят 0,19 g калиев карбонат и 0,068 ml 2-йодопропан, последвано от разбъркване при 70°С в продължение на 6 h . Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан: етилацетат = 1:1) и се получава 0,03 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-изопропоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин като масло.
(2) 0,03 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-изопропоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин се разтваря в 2,0 ml етанол и се прибавя 2,0 ml етанолов разнвор от 0,02 g малеинова киселина и след това се оставя да стои в продължение на 2 h. Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етанол, като се получава 0,03 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4[4-(2-изопропоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин трималеат като кристали.
2399-02-ГП
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 1.
Пример 9
Синтеза на 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид (Съединение 75 в таблица 1) (1) 0,50 g 1-[2-(4-метоксикарбонилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1-илбутил)пиперазин, получен по метод подобен на този от пример 2, се разтваря в 2 ml концентрирана солна киселина и се разбърква при 80°С в продължение на 5 h . Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се суспендира в 5 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h . След концентриране на реакционния разтвор под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 2,5 ml тетрахидрофуран и се прибавя 25 % воден разтвор на амоняк, последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 1 Н. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=1:1) и се получава 0,10 g 1-(2-(4карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин като масло.
2399-02-ГП (2) 0,10 g 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. Разтворът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етилацетат и се получава 0,10 g 1-(2-(4карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2метоксинафтален-Пил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен „^Ж.
w начин, са показани в Таблица 1.
Пр имер 10
Синтеза на 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид (Съединение 76 в таблица 1) (1) 0,20 g 1-[2-(3-цианофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин, получен по метод подобен на този в пример 2, се разтваря в 2 ml трет.-бутанол и се прибавят 70 mg калиев w хидроксид, последвано от нагряване под обратен хладник в продължение на 2 h . Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура, разрежда се с хлороформ и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичния слой се суши над базводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остътъкът се пречиства чрез колонна хроматнография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацитат=2:1) и се получава
2399-02-ГП mg 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-
4-[4-(2-метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин като масло.
(2) 74 mg 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. Разтворът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етилацетат, като се получават 70 mg 1-(2-(3карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 1.
Пример 11
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-пиперидин-4-илетил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин (Съединение 81 в таблица 2) (1) 48,3 ml диизопропиламин се разтваря в 200 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки, с охлаждане с лед, 137 ml
2,5 М разтвор на n-бутиллитий/хексан. Към реакционния разтвор се прибавя на капки 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 25,2 g р-флуорофенилоцетна киселина, 28,4 ml хексаметилфосфорен триамид (НМРА) и температурата се повишава до стайната температура, последвано от разбъркване в продължение на 30 min. След охлаждане с лед, към реакционния разтвор се прибавя на капки 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 32,5 g 1-третбутоксикарбонил-4-пиперидон и температурата се повишава до стайната температура, последвано от разбъркване в продължение на 3 h . Към реакционния разтвор се прибавя на капки вода и след
2399-02-ГП екстракция с етилацетат, водния слой се подкислява с калиев хидрогенсулфат и се екстрахира е етилацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене, филтратът се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя етер, последвано от разбъркване при стайна температура. Утаените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етер като се получава 30,0 g 1-трет-бутоксикарбонил-
4-(карбокси-(4-флуорофенил)метил]-4-хидроксипиперидин като прах.
(2) 20,0 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил]-4-хидроксипиперидин се суспендира в 40 ml хлороформ и на капки се прибавя 40 ml конц. сярна киселина при охлаждане с лед. Реакционния разтвор се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h и след охлаждане с лед, се прибавят 250 ml 4М разтвор на натриев хидроксид, 200 ml 1,4диоксан и 14,8 g ди-трет-бутилдикарбонат. След разбъркване при стайна температура, в продължение на 30 min, реакционния разтвор се подкислява с калиев хидрогенсулфат, последвано от екстракция с хлороформ. Органичния слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез чрез колонна хроматография на силикагел (Wakogel С-200, хлороформ-метанол=10:1) и се получава 18,0 g 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин като масло.
(3) 5,0 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин се разтваря в 50 ml
2399-02-ГП метанол и се прибавя 0,50 g паладиев хидроксид/въглерод, последвано от разбъркване под водородна атмосфера, при стайна температура, в продължение на 2 дни. След отстраняване на катализатора чрез филтриране през целит, филтратът се концентрира под намалено налягане и се получава 3,6 g суров 1трет.-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил] пиперидин.
(4) 2,2 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил]пиперидин се разтварят в 20 ml диметилформамид и се прибавят 2,0 g 1-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин дихидрохлорид, 1,9 g 1-(3,3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 1,9 g 1хидроксибензотриазол монохидрат и 3,5 ml триетиламин, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на една нощ. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива е наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане.Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=3:1) и се получава 2,4 g 1-трет.бутоксикарбонил-4-(1-(4-флуорофенил)-2-(4-[4-(2метоксинафтален-1 -ил)бутил)пиперазин-1 -ил)-2оксоетил)пиперидин като масло.
(5) 2,1 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-(1-(4флуорофенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафтален-1-иб)бутил]пиперазин-
1-ил}-2-оксоетил)пиперидин се разтварят в 10 ml метанол и се прибавят 10 ml 4М разтвор на солна киселина/1,4-диоксан,
2399-02-ГП последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 2 h . След концентриране на реакционния разтвор под намалено налягане, към остатъка се прибавя етер, последвано от разбъркване при стайна температура. Утаените кристали се филтрират и се промиват с етер, като се получава 1,7 g 4-(1-(4флуорофенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин-
1-ил}-2-оксоетил)пиперидин дихидрохлорид.
(6) 0,15 g 4-(1-(4-флуорофенил)-2-{4-[4-(2метоксинафтален-1-и л)бутил] пиперазин-1-ил}-2оксоетил)пиперидин дихидрохлорид се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане.Остатъкът се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавят 10 mg литиевоалуминиев хидрид, след което се разбърква 15 min, при 50°С. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се разрежда с етер и на капки се прибава 25% воден разтвор на амоняк. Утайката се отстранява чрез филтриране през целит, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъка се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан: етилацетат=4:1) и се получава 0,13 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2пиперидин-4-ил-етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин като масло.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 2.
2399-02-ГП
Пример 12
Синтеза на 4-{ 1-(4-флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]етил}-1-метилпиперидин-4-ол трихидрохлорид (Съединение 83 в таблица 2.) (1) 2,37 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4флуорофенил)метил]-4-хидроксипиперидин получен в пример 11(1), се разтварят в 20 ml диметилформамид и се прибавят 2,50 g
1-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин дихидрохлорид, 1,9 g 1-(3,3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 1,9 g 1хидроксибензотриазол монохидрат и 3,5 ml триетиламин, последвано от разбъркване при стайна температура, една нощ. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=3:1) и се получава
1,96 g 1-трет.бутоксикарбонил-4-{1-(4-флуорофенил)-2-[4(нафтален-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоетил}-4хидроксипиперидин, като масло.
(2) 1,04 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-{ 1-(4флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2оксоетил}-4-хидроксипиперидин се разтваря в 10 ml метанол и се прибавят 20 ml 4М разтвор на солна киселина/1,4-диоксан, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 2 h. Реакционният разтвор се концентрира под намалено налягане, към остатъка се прибавя етилацетат и сместа се промива с 1М воден разтвор на натриев хидроксид и наситен
2399-02-ГП воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на сушителя, чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 9 ml ацетонитрил, и се прибавят 640 μΐ 37 % формалин, 190 μΐ оцетна киселина и 160 mg натриев цианоборохидрид, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 1 h . Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат =2:1) и се получава 0,44 g 4-(1-(4флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2оксоетил}-1-метилпиперидин-4-ол, като масло.
(3) 0,25 g 4-{1-(4-флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоетил}-1-метилпиперидин-4-ол се разтваря в 3 ml тетрахидрофуран и се прибавят 18 mg литиевоалуминиев хидрид, последвано от разбъркване при 50°С в продължение на 15 min. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се разрежда с етер и на капки се прибавя 25 % воден разтвор на амоняк. Утайката се отстранява чрез филтриране през целит, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=4:1) и се получава 33 mg 4-{1-(4-флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]етил}-1-метилпиперидин-4-ол, като масло.
2399-02-ГП (4) 33 mg 4-{ 1-(4-флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]етил}-1-метилпиперидин-4-ол се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. Разтворът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етилацетат като се получават 35 mg 4-{1-(4-флуорофенил)-2-[4-(нафтален-1ил-бутил)пиперазин-1-ил]етил}-1-метилпиперидин-4-ол трихидрохлорид.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 2.
Пример 13
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(1-метил-1,2,3,6тетрахидропиридин-4-ил)етил]-4-(4-нафтален-1-илбутил)пиперазин (Съединение 84 в таблица 2) (1) 0,49 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-(карбокси-(4флуорофенил)метил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин получен в пример 11(2) се разтваря в 5 ml диметилформамид и се прибавят 0,55 g 1(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин дихидрохлорид, 0,34 g 1(3,3.диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 0,34 g 1- хидроксибензотриазол монохидрат и 0,5 ml триетиламин след което се разбърква една нощ при стайна температура.Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен, воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат
2399-02-ГП =2:1) и се получава 0,53 g 1-трет.-бутоксикарбонил-4-(1-(4флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2оксоетил}-3,6-дихидро-2Н-пиридин като масло.
(2) 0,49 g 1-трет.бутоксикарбонил-4-{ 1-(4флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1 -ил-бутил)пиперазин-1 -ил]-2оксоетил}-3,6-дихидро-2Н-пиридин се разтваря в 5 ml метанол и се прибавят 20 ml 4М разтвор на солна киселина/1,4-диоксан, последвано от разбъркване 2h, при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира под намалено налягане, към остатъка се прибавя етилацетат, сместа сепромива с 1М воден разтвор на натриев хидроксид и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат.След отстраняване на средството за сушене филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 5 ml ацетонитрил и се прибавят 340 μΐ 37% формалин, 200 μΐ оцетна киселина и 90 mg натриев цианоборохидрид и се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане.Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex МН,хексан:етилацетат=2:1) и се получава 0,25 g 4-(1-(4флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин-1 -ил]-2оксоетил}-1-метил-3,6-дихидро-2Н-пиридин във вид на масло.
(3) 0,25 g 4-(1-(4-флуорофенил)-2-[4-(4-нафтален-1-илбутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоетил}-1-метил-3,6-дихидро-2Нпиридин се разтваря в 3 ml тетрахидрофуран и се прибавят 18 mg
2399-02-ГП литиевоалуминиев хидрид, след което се разбърква 15 min при 50°С. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се разрежда с етер и на капки се прибавя 25 % воден разтвор на амоняк. Утайката се отстранява чрез филтриране през целит, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан-етилацетат =4:1) и се получават 0,10 g 1-(2-(4флуорофенил)-2-(1-метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)етил]-4(4-нафтален-1-ил-бутил)пиперазин във вид на масло.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин са показани в Таблица 2.
Пример 14
Синтеза на 1-(2-(4-флуорофенил)-2-(1изопропилпиперидин-4-ил)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин трихидрохлорид (Съединение 82 в таблица 2) (1) 0,20 g 4-(1-(4-флуорофенил)-2-(4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил)-2оксоетил)пиперидин хидрохлорид получен в пример 11(5) се разтваря в 2 ml диметилформамид и се прибавят 93 mg калиев карбонат и 41 μΐ 2-йодопропан, последвано от разбъркване една нощ, при стайна температура. Реакционният разтвор се разрежда с етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=4:1) и се получава 0,15 g 1-изопропил-4-(1-(42399-02-ГП флуорофенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин1-ил}-2-оксоетил)пиперидин във вид на масло.
(2) 0,14 g 1-изопропил-4-(1-(4-флуорофенил)-2-{4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2оксоетил)пиперидин се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавят 10 ml литиевоалуминиев хидрид, след което се разбърква 15 min при 50°С. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се резрежда е етер и се прибавя на капки 25 % воден разтвор на амоняк. Утайката се отстранява чрез филтриране през целит, филтратът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=4:1) и се получава 0,13 g 1[2-(4-флуорофенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)етил]4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин във вид на масло.
(3) 0,11 g 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(1изопропилпиперидин-4-ил)етил]4-[4-(2-метоксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. Разтворът се концентрира под намалено налягане и полученото твърдо вещество се промива с етилацетат и се получава 0,12 g 1-[2-(4флуорофенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)етил]-4-[4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин трихидрохлорид.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 2.
Пример 15
Синтеза на 1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4метилпиперазино)етил]-4-[4-нафтален-1-ил-бутил]пиперазин хидрохлорид (оптически активно съединение)
2399-02-ГП w*
1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-(4нафтален-1-ил-бутил]пиперазин хидрохлорид получен в пример 2 (6) се разделя чрез HPLC (Chiralpack AD (произведено от Daicel Co), 2о х 25 cm, подвижна фаза: хексан-изопропанолдиетиламин=95:5:0,1, скорост на изтичане 5,0 ml/min). След разделянето, разтворителят се концентрира под намалено налягане, разтваря се в етанол и се прибавя към хидрохлорида чрез 4М разтвор на солна киселина/етилацетат и разтворителят се концентрира под намалено налягане, като се получава 1-(2-(4флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4-[4-нафтален-1-илбутил]пиперазин хидрохлорид (оптически активно съединение).
(+)1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-4[4-нафтален-1-ил-бутил]пиперазин хидрохлорид [a]D 25 =+15,8 (с=0,24, МеОН), Време на задържане: 7,0 min. Т.т. 193-195°С (етанол).
(-) -1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4-метилпиперазино)етил]-
4-[4-нафтален-1-ил-бутил]пиперазин хидрохлорид [а]ц25 =15,0 (с=0,24, МеОН), Време на задържане: 10,9 min. Т.т. 193-195°С (етанол).
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин, са показани в Таблица 1.
Пример 16
Синтеза на (+)-1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил)пиперазин тетрахидрохлорид (Съединение 61 в таблица 1) (1) 1,0 g 2-хлоро-4'-флуороацетофенон се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавя при охлаждане с лед 0,16 g (S)2399-02-ГП
5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидин и 1М бор-тетрахидрофуранов комплекс 7,0 ml в тетрахидрофуранов разтвор, след което се разбърква в продължение на 10 min. След това към реакционния разтвор се прибавят 2 ml 4М воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h . Реакционният разтвор се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Wako-gel С 200, хексан:етилацетат = 10:1). и се получава оптически активен 2-(4-флуорофенил)оксиран (0,85 g), във вид на масло.
(2) Оптически активния 0,80 g 2-(4флуорофенил)оксиран се разтваря в етанол и се прибавят 3,2 g 1[4-(2-метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин, последвано от нагряване под обратен хладник, в продължение на 2 h. Реакционният разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=2:1) и се получава оптически активен 0,12 g 12399-02-ГП [2-хидрокси-2-(4-флуорофенил)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин във вид на твърдо вещество.
(3) Оптически активен 0,12 g 1-[2-хидрокси-2-(4флуорофенил)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин и 0,15 ml триетиламин се разтварят в 5 ml метиленхлорид и след охлаждане с лед, се прибавя 43 μΐ метансулфонилхлорид, след което се разбърква 30 min при стайна температура. Към реакционния разтвор се прибавят 0,15 ml триетиламин и 0,11 g 1-изопропилпиперазин дихидрохлорид последователно, последвано от разбъркване при стайна температура, в продължение на 3 h. Реакционният разтвор се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичния слой се суши над безводен натриев сулфат. След отстраняване на средството за сушене чрез филтриране, филтратът се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (Chromatorex NH, хексан:етилацетат=4:1) и се получава 0,12 g (+)-1-[2-(4флуорофенил)-2-(4-изопропилпиперазино)етил]-4-(4-(2метоксинафтален-1-ил)бутил]пиперазин.
(4) 0,12 g g (+)-1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин се разтваря в 4 ml метанол и се прибавя 1 ml 4М разтвор на солна киселина/етилацетат. След концентриране под намалено налягане, полученото твърдо вещество се промива с етилацетат и се получават 0,12 g g (+)-1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид.
2399-02-ГП
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин са показани в Таблица 1.
Пример 17
Синтеза на (-)-1-[2-(4-флуорофенил)-2-(4изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид (Съединение 62 в таблица 1)
Като се следва метод подобен на този от пример 16 и се използва (R) -5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2оксазаборолидин, се получава 0,12 g (-)-1-[2-(4-флуорофенил)-2(4-изопропилпиперазино)етил]-4-[4-(2-метоксинафтален-1 ил)бутил]пиперазин тетрахидрохлорид.
Структурите и данните за физическите свойства на настоящото съединение и съединенията получени по подобен начин са показани в Таблица 1.
Експеримент 1 [ Анализ на свързването на МС4 рецептор]
Анализът за свързване на МС4 рецептор се провежда съгласно метода описан в Pharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996. НЕК-293 клетъчни мембрани експресиращи човешки МС4 рецептор са доставени от Biolinks Co. Клетъчните мембрани се хомогенизират в Tris-HCl буферен разтвор (pH 7,4) съдържащ 2 mM етилендиамин тетраоцетна киселина, 10 mM калциев хлорид и 100 μΜ фенилметансулфонилфлуорид. Хомогенатът се центрофугира при 48 000 х g в продължение на 20 min при 4°С. Утайката получена при центрофугирането се хомогенизира отново във същия буферен разтвор и хомогенатът се центрофугира при 48 000 х g в продължение на 20 min, при 4°С. Тази процедура се
2399-02-ГП повтаря два пъти. Утайката се суспендира в 50 mM Tris-HCl буферен разтвор (pH 7,4) съдържащ 2 шМ етилендиамин тетраоцетна киселина, 10 mM калциев хлорид, 100 μΜ фенлметансулфонилфлуорид и 0,1 % говежди серумен албумин за допълване до протеинова концентрация от 50 pg/ml за да се получи суров мембранен препарат, който се използва за анализа на свързване. Суровият мембранен препарат (0,25 ml , 25 pg протеин) взаимодейства с [125I]Nle4-D-Phe7-a-MSH (крайна концентрация 0,2 пМ) при 25°С в продължение на 120 min. След завълшване на реакцията, реакционният разтвор се филтрира при изсмукване на GF/С стъклен филтър предварително исмукван в продължение на 2 h в 50 mM Tris-HCl буферен разтвор (pH 7,4) съдържащ 0,5 % говежде серум, с използване на събирач на клетки за анализ на свързване на рецептор. Радиоактивността върху филтърната хартия се измерва в гама-брояч. Свързването в присъствие на 1 μΜ Nle4O-Phe7-a-MSH се дефинира като неспецифично свързване. Специфичното свързване се получава като се извади неспецифичното свързване от общото свързване, което е свързването в отсъствие на 1 μΜ Nle4-D-Phe7-a-MSH. Изпитваното съединение се разтваря в 100 % DMSO и се прибавя едновременно с [125I]Nle4-D-Phe7-MSH към мембранния препарат. Стойността IC50 се изчислява от кривата на инхибиране в концентрациите 10’9 - 10'5. Като резултат например Съединение 4 показва 164 пМ и оптично активното съединение 6 показва 90 пМ.
Експеримент 2
Изследване индуциращо анксиогенно-подобна активност действие, чрез a-MSH и МТП в тест на Vogel у плъх (Проконфликтен тест)
2399-02-ГП α-MSH и МТП се доставят от Peninsula Laboratories. За животни се използват мъжки SD плъхове с тегло от 220 до 240 g. (Charles River Japan Inc.) Плъховете лишени от вода за пиене за 48 часа се разделят на групи по 5 животни всяка. Изпитваното съединение се прилага на плъховете интрацеребровентрикуларно по 10 μ1/2 min от изпитваното съединение, което се приготвя чрез разтваряне на предварително определено количество от a-MSH или МТП във физиологичен разтвор, съдържащ 0,1 % говежди серумен албумин. На контролните плъхове, на които не се прилага изпитваното съединение, се прилага интрацеребровентрикуларно по 10 μΐ/ 2min физиологичен разтвор, съдържащ 0,1 % говежди серумен алумин. Тридесет минути след прилагането, плъховете се поставят в апарат за изпитването и се измерва поведението при пиене през време на свободния достъп до вода за пиене, в продължение на 3 min. През време на свободния достъп до вода за пиене, се освобождава електрически удар (0,4 mA) всеки 2 секунди от кумулативното време на близане на накрайника за пиене. Оценката на този експеримент се извършва, като се използва броя на електрическите удари. Резултатите са показани на фиг. 1.
Символите # и ## на фиг.1 показват, че когато тест със значителна разлика се проведе по теста на Dunnet, р<0,05 и р<0,01 показват, че има значителна разлика в сравнение с контролната група, третирана със физиологичен разтвор, съдържащ 0,1 % говежди серумен албумин.
Както се вижда от резултатите показани на фиг.1 броя на времената на пиене вода, зависим от дозата, значително намалява от интрацеребровентрикуларното прилагане на a-MSH и МТН в сравнение с контролната група.
2399-02-ГП
Експеримент 3
Изследвано е действието против тревожност на съединение 4 в таблица 1 по теста на Vogel (конфликтен тест) у плъхове
Използват се мъжки плъхове SD с тегло 220 до 240 g (Charles River Japan Inc.). Плъховете лишавани от вода за пиене в продължение на 48 часа се разделят на групи по 10 животни всяка. На плъховете от групата, на която ще се прилага изпитваното съединение, последното се прилага подкожно, приготвено чрез разтваряне на предварително определено количество от съединение 4 в таблица 1, във физиологичен разтвор за инжекция и прибавяне 0,5 М воден разтвор на натриев хидроксид, за да се доведе pH до 4-5. Тридесет минути след прилагането, плъховете се поставят в апарат за тестване и се измерва поведението на пиене по време на свободен достъп до вода за пиене, в продължение на 3 min. През време на свободния достъп до вода за пиене се освобождава електрически удар (1,0 mA) всеки 2 секунди от кумулативното време на близане на наконечника за пиене. Оценката на този експеримент се извършва като се използва броя на електрическите удари. Резултатите са показани на фиг.2.
Символът ** на фиг.2 показва, че когато се извърши тест със значителна разлика по теста на Dunnett, р<0,01 показва, че има значителна разлика в сравнение с контролната група, които не са изложени на електрически удар по накрайнека за пиене. Символът ## във фиг.2 показва, че когато е извършен тест със значителна разлика чрез теста на Dunnett, p<OqO 1 показва, че има значителна разлика в сравнение с групата третирана с изотоничен разтвор на натриев хлорид и изложена на електрически удари по накрайника за пиене.
2399-02-ГП
Както се вижда от резултатите показани на фиг.2, броя на времената на пиене на вода, на групата изложена на електрически удар, намалява в сравнение с групата, която не е изложена на електрически удари. Обаче този намален брой на времена на пиене на вода е значително зависим от дозата и антагонизиран от подкожно прилагане на 1 mg/kg, 3 mg/kg или 10 mg/kg от съединение 4 в таблица 1.
Експеримент 4
Изследва се действие на съединение 4 в таблица 1 против тревожност, при модел на плъхове на предизвикана от стрес тревожност при принудително плуване
Използват се мъжки SD плъхове с тегло 220 до 240 g (Charles River Japan Inc.). Плъховете се разпределят по 10 животни за всяка група. На групата, на която ще се изследва изпитваното съединение се прилага подкожно изпитваното съединение, което се приготвя чрез разтваряне на предварително определено количество от изпитваното лекарствено средство във физиологичен разтвор за инжектиране и прибавяне на 0,5 М воден разтвор на натриев хидроксид за довеждане на pH до 4-5. Тридесет минути след прилагането, плъховете се излагат на стрес с принудително плуване, чрез поставяне в тъмен цилиндър (20 cm вътрешен диаметър, 40 cm висок) съдържащ 25 cm дълбока вода поддържана при 25°С. Продължителността на стрес за принудително плуване е 2 min и действието против тревожност се изследва чрез повишен плюс-лабиринт тест, който се провежда 5 минути след стреса принудително плуване.
Повишеният плюс-лабиринт използван за теста се състои от отворени ръкави (10 cm ширина, 50 cm дължина) и затворени ръкави (10 cm ширина, 50 cm дължина) и отворените и
2399-02-ГП затворените ръкави са покрити респективно с 1 cm висок и 40 cm висок прозрачен плексиглас. Плюс-лабиринта се поставя на 50 cm височина от пода. Осветеността в центъра на лабиринта е 40 лукса. Всеки плъх се поставя в центъра на лабиринта с лице към един затворен ръкав. Количеството време прекарано в отворените ръкави се регистрира през време на период от 5 min. Резултатите са показани на табл. 3.
Символът ** на фиг.З показва, че когато се прави тест със значителна разлика по теста на Dunnett, р<0,01 показв, че има значителна разлика в сравнение с контролата, която не е изложена на стрес от принудително плуване. Символът ## на фиг. 3 показва, че когато е проведен тест със значителна разлика по теста на Dunnett, р<0,01 представлява, че има значителна разлика в сравнение групата изложена на принудително плуване чрез третиране с физиологичен разтвор.
Както се вижда от резултатите показани на фиг. 3, количеството на времето прекарано в отворените ръкави на групата изложена на принудително плуване е значително намалено в сравнение с групата, която не е изложена на принудилно плуване Обаче това намалено количество време прекарано в отворените ръкави е значително доза-зависимо антагонизирано от подкожно приложение на 0,3 mg/kg, 1 mg/kg или 3 mg/kg от съединение 4 в таблица 1.
Експеримант5
Изследвано е антидепресантното действие на съединение 4 в табл.1 в плъхове с отстранена обонятелна луковица
Използват се мъжки SD плъхове с тегло от 220 до 240 g (Charles River Japan Inc.). Плъховете се анестезират с натриев пентобарбитал, обонятелната луковица се премахва чрез
2399-02-ГП
изсмукване като се използва метална тръба свързана с воден аспиратор. Две седмици след отстраняване на обонятелните луковици плъховете се разделят на грури от по пет животни всяка. На плъховете от групата на която трябва де се прилага изпитваното съединение се прилага подкожно веднъж дневно, в продължение на две седмици, предварително определено количество от изпитваното съединение в разтвор на натриев хлорид за инжекции и прибавяне 0,5 М воден разтвор на натриев хидроксид да се доведе pH до 4-5. Двадесет и четири часа след крайното прилагане плъховете се поставят в центъра на кръгов апарат с отворено поле (75 cm диаметър 25 блока) и броя на преминаванията между блоковете в продължение на 3 min се изброяват. Символът ## на фиг. 4 показва, че когато се провежда тест със значителна разлика по теста на Dunnett, р< 0,01 показва, че има значителна разлика в сравнение с групата с отстранени обонятелни луковици, на които е прилаган разтвор на натриев хлорид.
Както се вижда от резултатите показани на фиг. 3, броят на пресичанията между блоковете в отвореното поле на плъховете с отстранена обонателна луковица е значително увеличан в сравнение с плъховете на които не е премахната обонятелната луковица. Обаче, увеличеният брой на преминавания между блоковете в отвореното поле е значително доза-зависимо антагонизиран от подкожното прилагане на 1 mg/kg, 3 mg/kg или 10 mg/kg от съединение 4 от табл 1.
От горните резултати, съединенията които антагонизират МС4 рецептора, са полезни като терапевтични средства за депресия или тревожност, поради тяхното инхибиращо
2399-02-ГП действие на анксиогено-подобни симптоми и подобни на депресия симптоми.
Кратко описание на чертежите
Фигура 1 показва резултатите от анксиогено-подобна активност по Vogel тест у плъхове в експеримент 2.
Фигура 2 показва резултатите от активността против тревожност по теста на Vogel у плъхове в експеримант 3.
Фигура 3 показва резултатите от активността против тревожност при модел на тревожност предизвикана от стрес от принудително плуване в експеримент 4.
Фигура 4 показва резултатите от анти-депресивното действие у плъхове с отстранена обонателна луковица в експеримент 5.
К
I ГЧ о
I σ\ σ\ cn гч
Таблица 1
Разтво-рител за кристализа-ция Етер EtOH EtOH AcOEt EtOH EtOH EtOH EtOH
Т.т. (°C) 173-175 174-176 I 175-177 i___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ !*) ип os 1 сп OS » МП OS 1 сп os № мп OS cn OS 170-172 3· 00 1 ГЧ oo
- ГЧ сп м· мп
Ме Ме Ме Ме Me Me Me Me
ГЧ < 1-Naph 1-Naph 1-Naph 1-Naph 1-Naph 1-Naph 1-Naph 1-Naph
< 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph
Пример № ГЧ гч гч еч ΜΠ мп ГЧ ГЧ
Съединение № - ГЧ сп Tf Q±JL № Ό 00
а»·
СЯ Г
1W'
2399-02-ГП
EtOH-етер EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH-етер EtOH EtOH-етер EtOH EtOH EtOH
m
σ\ ся г- » ся СЯ cn CH Tt CH СЯ CH
04 00 оо 00 (Ν ся υη ЧО r- Г- 04 o rc СЯ
f—Ч Ч—Н 00 W—< cs f4 T— oo T—<
1 1 1 1 1 1 СЯ 1 1 1 1 1 1 1 1
04 r- © МП I © ο 1—< F—< СЯ r—( © ,—1 o СЯ
00 00 оо 00 ο ся ι/~> 40 r- 04 c- oo СЯ
Г-Н 00 1—Н Г—M v—H *H «—H 1—ч
- ся СП ’’Т тГ Tt Tt rf
1 ΓΊ
4 i
s s
<υ о 4> υ д я—» {-! t-l Im o Xi 4 Q <υ <υ
щ a a • Ή a o Д o a МИ- s □ S s s S s
< a
s
K
ДЗ а ДЗ дз 43 дз ДЗ 43 43 43 a a a a a a
а а а а а а a a a a a a a a a a
СЗ са л л са са са са са са са са са са са са
Ζ Z Z Ζ Ζ Z ζ z z z z z z z z z
СЯ ся ся ся F·H СЯ
хз а 43 43 43 43 4= 43 43 a a a a a a a
Оч а а а а а a a a a a a a On са Cu са Qca
а а а а № а a a a a a a a z z z
4 Tt тГ Tt Tt Tt Tt Tt Tf* Tt Tt Tt Tt СЯ
ся ся ся СЯ CO m cn - - - 't - СЯ СЯ СЯ
© F—4 СЯ СП тГ wn 40 Г 00 04 © F^H ся CH
О4! гИ F-4 СЯ СЯ ся СЯ ся
2399-02-ГП
EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH
ID O4 ID r~- oo 40 UD © Ж 4-( © UD © 00 Tt CD 44
CD 40 r- r- 00 CN CN r- CN CD r- UD ID 40
t—4 r-4 θ' 4-1 4-4 4— 44
CD Г CD UD 40 CD 00 ex 04 00 CD oo 40 CN J. 04
CD 40 r- r- OO CN CD o 40 CN CN UD UD UD
44 i-4 4—1 1—4 44 1-4 T—1 44 s Г4 1-4 1—< 44 44 4-4 44
c3
Tt •st st ’d ”3 St St ^r St St St Tt Tt Tt Tt
u <υ ω o <u <υ U ω <L> <U <D ω υ <u o <υ Q
S S s S S S S s s S
t3
43 4= 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 s
CX Q- CX £X & iX Q- CX ex ex CX ex ex ex ex
¢3 Λ Λ Λ Λ o3 Λ Λ 03 Λ 03 o3 03 C3 03 o
z z z z z z z z z z z z z z z z X X
CN Ji 4*1 f4 t—4 4H r-H F— 44 »—4 X
Tt
43 43 43 4 -Ϊ4 43 43 43
2-Naph Ph 3-F-Ph 4-Cl-Ph -X cu 1 <υ 1 -MeO-P -MeO-P -MeO-P 2-Br-Ph 3-Br-Ph 4-Br-Ph •бифенг ex m o 1 ex 1 СЧ o z <X CN E Z 1 -BnO-P 4-F-Ph
CN CD Tt Tt ТГ Tt
CN - - - - - - - 4-4 - - - - - UD - СЧ
in 40 r- 00 04 © CN CD St m 40 Г 00 04 ©
CN гч CN <N CN CD CD CD CD cn CD cn CD CD CD Tt Tt
2399-02-ГП
EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH EtOH 1 EtOH EtOH
173-175 174-176 163-165 174-176 170-173 93-95 103-105 122-124 178-181 173-175 180-182 174-176 154-156 аморфен
ч· Tt- Tt cn ч- ч· ч- Ч- Ч- 4 ч-
Me Me Me Me Me iPr iPr iPr Me Me Me Me iPr Ui .¾
CU «3 Ζ 1 1 ζ сч <υ 1 ’Tt бензо[Ь]фуран-3-ил Индол-3-ил 5-С1-бензотиофен-3-ил 6-F-l ,2-бензизоксазол- 3-ил 4-метокси-6Н- дибензо[Ь,<1]пиран-1-ил 4-метокси-6Н- дибензо[Ь,с!]пиран-1-ил λ Q, 4 Z 1 1 z СЧ Q 3 1 4-MeO-l -Naph 2-MeO-l-Naph 4-Me-l-Naph 4-F-l-Naph 2-MeO-l-Naph 2-OH-l-Naph
4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph Γ 4-F-Ph 4-F-Ph
ся ся СЯ СЯ o ся ся - СЯ СЯ ся СЯ СЯ r-
42 43 44 45 46 47 48 49 50 СЯ 53 54 55
2399-02-ГП
z о 4—» W Е О 4—» ш Z o 4 w Z o 4—» w o ΓΝ » 4—» Щ o Q < o CN ’ 4—» w o Q < Z o 4—» Щ o fN ’•4—» w o o < o CN 4—» w o Q < o CN 4Щ o Q < o CN 4—» Щ o Q < => !N 4—» w o Q < o CN » 4-J w o Q < o M № 4-J w o o < z> ГЧ » 4—» w o Q <
m m m m m n **Ί m
Os X тг cn CP » » 00 » № № K- № » №
\О ω 40 Tj Tt* m tn O' Os <34 <34 04 Γ o
-Θ4 00 00 o © 40 40 40 Γ Γ o
1 CO 1 1 I V“4 F4 | СЧ CN T— Ч-Н f— T—< СЧ
Г- о сп f—4 00 1 1 40 1 1 1 i 1 1 1
40 *5 40 Tf СП СП CO 40 40 t- r- in in r-
00 00 o o SO 40 40 Γ Γ- Os
СЧ CN Г-Ч
’Ф Tf ’d d 't ’З’ ’d -
ц 4
S s
н e
ЕС o
U U <υ co u u 3 u ω u u u
Он • Г“М .¾ С о ч EE 4 3 4 Λ Ph • »4 Ph m 4» 2 S Z z z CO • Ph co « M
т H
S <υ
3 r4
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 1 z
Р. -С Ри CO CO CO Qm CO CO CO CO CO CO CO CO
03 Р. d ¢3 o3 Λ Й Λ C3 3 Λ σ3 40
Z л Z Z z z z z z z z Z z z z z f s
1““4 Z z z z z z z z o
о ό ό ό o ό ό ό ό ό ό ό ό o o Φ
н 4—» ω ω o ω <u ω <u <u ω o fr-4 Hl
Рн щ 1 S 5 s S % S s Ph • «Ή .¾
cn СЧ CN cn CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 1
43 43 43 43 43 43 43 43 43 -3 43 43 43 43 43 43
Он Он Рн CO CO CO CO Ph CO CO Ph Ph Ph CO Co Ph
№ Он Ц-( Цц CO Uh CO to to U-i to to (X, to to to
*тГ Tf rt ’d“ Tt Tt Tt m Tt Tf ’Tt Tt
SO SO
ΟΊ tn tn tn <n tn m
<ΖΊ <n r~4 ’“и
v—4
CN rr ΙΛ <O r* 00 Os
40 Г'- oo <34 O » CN CO » so » * * * 1—'
1Г> ir> Ό f—1 40 40 3- <n SO r* 00 04 o r~-
40 40 40 40 40 40
2399-02-ГП
о гч Ч—> щ о Q < EtOH EtOH o 4-» w o o © ГЧ № 4—» ω o Q <
п СП о ГЧ 1 О о ГЧ 147-150 142-144 » <34 00 1 Γ- ΟΟ Г—Ч № >- 00 oo аморфен аморфен аморфен
ГЧ Tt
iPr iPr iPr iPr iPr 1 -цианоетил iPr iPr
дибензо[1,б]пиран-1-ил 4-метокси-6Н- дибензо[Ь,(1]пиран-1-ил 2-Br-l-Naph 2-MeO-l -Naph 2-MeO-l-Naph 2-MeO-l -Naph 2-Me0-l-Naph 2метоксикарбонилметок си-1-Naph 2-Карбамоилметокси-1Naph i__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________'-
4-F-Ph 4-F-Ph 3-CN-Ph СЧ K Z x O Oh U 1 СЧ Z X O Oh U 1 cn 4-F-Ph 4-О-Зг 4-О-Зг
гч ЧО СЧ 04 o cn oo 00
72 73 74 75 76 77 78 79
2399-02-ГП
Означения в Таблица 1:
Ph= фенил; Naph= нафтил; Ме= метил; Et= етил; Рг= пропил; Нех= хексил; Вп= бензил; iPr= изопропил;сРг=циклопропил; tBu= трет.бутил;
*2: малеат, освен ако е указано друго *3: хидрохлорид *4: Съединение 33 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) 1,6-1,8 (m, 4Н), 2,24 (s, ЗН), 2,3-2,9 (m, 20Н), 3,08 (t,2H, J=7,5 Hz), 4,12 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,04 (m, 1H); MS (m/z) 549 (M+H) 551 (M+2+H) *5 : Съединение 55: *H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,00 (d, 6H, J=7,5 Hz) 1,60 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 20H), 2,94 (m, 3H), 3,56 (t, 1H, J=7,0 Hz), 6,99 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J=7,5 Hz). ESIMS (Положителен) 533 (M+H)+ *6 : Съединение 57 ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) 1,01 (d, 6H, J=7,5 Hz), 1,42 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,61 (m,4H), 2,2-2,7 (m, 20H), 2,82 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,54 (t, 1H, J=7,0 Hz) 4,15 (q, 2H, J=7,5 Hz) 6,98 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), J=8,0 Hz),
7,76 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,96 (d, 1H),J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 561 (M+H)+.
*7: Съединение 77 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,42 (m, 3H), 1,50-
1,70 (m, 6H), 2,2-2,9 (m, 15H), 3,06 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 2H), 3,94
2399-02-ГП
4Н), 7,36 (m, 1Н), 7,46 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,78 (d. 1H. J=7,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 605 (M+H)+.
*9 : Съединение 79 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,02 (d, 6H, J=7,5 Hz), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,1-2,7 (m, 20H), 2,86 (m, 1H), 3,10 (m, 2H),
3,56 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,90 (brs, 1H), 6,76 (brs 1H), 6,98 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H,J=8,O Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 590 (M+H)+.
*10: Оптически активно съединение 4 [cc]d25 +15,8 (МеОН, c 0,24) *11: Оптически активно съединение 4 [a]D25 -15,0 (МеОН, е 0,24) *12: Съединение 61 [a]D26 +12,1 (МеОН, с 0,20) ESIMS (положителен) 547 (М+Н)+ *13: Съединение 62 [a]D 26 -13,1 (МеОН, с 0,24), ESIMS (положителен) 547 (М+Н)+ *14: Съединение 64 [a]D 26+15,3 (МеОН, с 0,20), ESIMS (положителен) 519 (М+Н)+ * 15: Съединение 65 [a]D 26 -16,4 (МеОН, с 0,21), ESIMS (положителен) 519 (М+Н)+ *16: Съединение 67 [a]D 26 +12,4 (МеОН, с 0,24), ESIMS (положителен) 505 (М+Н)+ *17: Съединение 68 [а]о26 -12,7 (МеОН, с 0,20), ESIMS
Таблица 2
С (-И
I
СМ О
I σ σ m СМ
1 ο 09 Η er cd C- рител за криста- лизация □ ω ο υ < o 2 o o < o EtOH EtOH EtOH EtOH
AcOEt* EtOH EtOH
ri ri M5 r* 00 σ
-193 X υ -е- <n C*4 CN o 40 X w e- X t) •e 40 CM Γ-- rm o Tt ΟΊ Tt X O •Θ- 1) *θ
Ο cl 1 ЧО CL CL СП MM 40 r- CN CN CL CL
04 ο C*4 o © 40 r* 40 un CO © o
Ρ· S m »Λ Σ s mm MM f*4 MM MM мм Σ s
Η cd CM cd cd co cd
Η
Tt Tt Tt Tf Tt Tt CM c*4 C*4 CN Tt Tt
X
Λ 03 cd cd cd cd X t cd cd
tt tt tt tt tt tt 1) r ) n tt tt
СГ er er er er er X ς II er er
r-a ИЗ rfi o z r0 H3
cl CL CL CL CL CL .Τ’ X u CL Q.
03 X X CQ S X z u X ffi
1-
η см CM
I Α-Β CH-CH CH-CH CH-CH C(OH)· X o C=CH C=CH CM X u t z X u 1 z CM X u z tM X u z CM X u 1 z CM ΰ 1 z o 1 z
I X X X X X X X X X X X © υ
*1
X X X X X X X X X X X X Me Me
“Μ
u ω <υ Im ω Q t) o L. u
S X Cm ς ς Cm s ς ς ς .¾ - X Σ
οί
J= -X x: X x: -X _x
CL CL CL CL CL CL CL
cd cd cd cd cd cd cd
XX z z J= -X z x: -X X x: z z z z
ο. 1 i CL CL CL CL Q. CL 1
Cd cd 03 M. cd cd 03 03 p-- MM MM ·—
ζ 1 o 1 o z z o z z z z o ό 1 o i o
<υ 1) 1) ,—1 MM MM CJ ω u ω
s Σ ς ς Σ Σ Σ
1 t 1 1 1
< CM CM CM CM CN CN CM
-X -X x: X= J= _c x: x: x: x: -X «X J= _c
CL cl cl cu cl X a. cl cl Cl Cm CL Cm CL
_ Um Um сД сД fcu ll № u- Um Ul u- U- ul UL
U. 1 1 1 1 1 1 I i
< Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt ΙΛ 40
X CL cl ω - Tt CN ΓΊ cn CM 4© 40 40 40 40 MM MM
X S £
X 1)
4 S Ο —* CM m Tt «Л 40 r- 00 04 o MM CN ΓΛ
ω X 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 04 04 04 04
Q
υ X *
2399-02-ГП
*1: Означения в Таблица 2
Ph = фенил, Naph = нафтил, Ме = метил, Et = етил, Рг = пропил, iPr - изопропил, bond - единична връзка.
*2: Малеат, освен ако е отбелязано друго *3: Хидрохлорид *4: Свободна форма *5: Съединение 81 ’H-NMR (300 MHz, CDC13) 0,90-1,40 (m, 5Н), 1,50-1,80 (m, 4Н), 2,20-2,82 (m, 16Н), 2,90-3,10 (m, ЗН), 3,92 (s, ЗН), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,24 (d, IH, J=8,0 Hz), 7,30 (t, IH, J=7,5 Hz), 7,44 (d, IH, J=7,5 Hz), 7,70 (d, IH, J=8,0 Hz), 7,78 (d, IH, J=7.5 Hz), 7,94 (d, IH, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 504 (M+H)+.
*6 Съединение 84 ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,63-1,91 (m, 4H), 2,68-2,86 (m, 3H), 2,94-3,90 (m, 14H), 3,91-4,18 (m, 2H), 6,00 (brs, IH), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,79 (d, IH, J=7,5 Hz), 7,92 (m, IH), 8,08 (d, IH, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 486 (M+H)+.
*7: Съединение 85 ’H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,04 (d, 6H, J=7,5 Hz), 1,60 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,20-2,82 (m, 12H), 3,08 (m, 4H), 3,42 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 5,52 (brs, IH), 6,96 (m, 2H), 7,10-
7,36 (m, 4H), 7,46 (m, IH), 7,70 (d, IH, J=8,0 Hz), 7,78 (d, IH, J=7,5 Hz), 7,96 (d, IH, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 544 (M+H)+.
*8: Съединение 92 ’H-NMR (300 MHz, CDC13) 0,90-1,05 (m, 6H), 1,40-1,70 (m, 8H), 2,20-2,70 (m, 11H), 2,75-3,00 (m, 4H), 3,06
2399-02-ГП
IH), 3,92 (s, ЗН), 6,98 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 4H), 7,44 (m, IH), 7,70 (d, IH, J=8,0 Hz), 7,78 (d, IH, J=7,5 Hz), 7,94 (d, IH, J=7,5 Hz). ESIMS (положителен) 547 (M+H)+.
*10: Разтворител за кристализация

Claims (13)

1. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия, характеризиращо се с това, че съдържа МС4 рецепторен антагонист като активна съставка.
2. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че МС4 рецепторния антагонист е пиперазиново производн представено с формула (1):
R2 (в която Аг1 е фенилна група, заместена фенилна група, нафтилна група или заместена нафтилна група; Аг2 е нафтилна група, заместена нафтилна група, хинолилна група, група представено с формулата:
(в която R4 е водороден атом или халогенен атом; и Х-Y е CH-NH,
СН-О, СН-S или N-О) или група представена с формулата:
2399-02-ГП (в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или Сью алкокси група); R1 е водороден атом, Сью алкилна група, С3.8 циклоалкилна група, С3.щ алкенилна група, фенилна група, 1цианоетилна група, пиримидин-2-ил група или амидилна група; R2 и R3 са еднакви или различни и са всеки водороден атом или Сью алкилна група; А-В е N-CH2, СН-СН2, С(ОН)-СН2 или С=СН; Т1 е единична връзка, -N(R6)- (където R6 еводороден атом или Сью алкилна група), -О-, -СН=СН- или -С(=О)-; η е цяло число от 1 до 10 когато Т1 е единична връзка, -СН=СН- или -С(=О)-, и η е цяло число от 2 до 10 когато Т1 е -N(R6)-, или -О-] или фармацевтично приемлива сол на същото.
3. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че във формула (1) Аг1 е фенилна група или заместена фенилна група; и Аг е нафтилна група или заместена нафтилна група.
4. Лекарствено средство за невроза с тревожност съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че във формула (1) Аг е фенилна група или заместена фенилна група; Аг е нафтилна група или заместена нафтилна група; R1 е водороден атом, Сью алкилна група или С3.8 циклоалкилна група; R2 и R3 са всеки водороден атом; А-В е N-CH2 или СН-СН2 и Т1 е единична връзка.
5. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия съгласно някоя от претенциите 2 до 4, характеризиращо се с това, че заместената фенилна група е фенилна група,
2399-02-ГП *и»» заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сью алкилна група, Сью алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, халогенен атом, нитро група, амино група, амино група заместена с една или две Ci_6 алкилни групи, трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група; и заместената нафтилна група е нафтилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сью алкилна група, Сью алкокси група, хидроксилна група, С1.5 алкоксикарбонилметокси група, карбамоилметокси група, халогенен атом, амино група и амино група заместена с една или две Сьб алкилни групи.
6. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че във формула (1) Аг1 е фенилна група или заместена фенилна група; Аг2 е група със формулата:
у' (в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или Сью алкокси група); R1 е водороден атом, Сью алкилна група или Сз.« циклоалкилна група; R2 и R3 са всеки водороден атом; А-В е NСН2 или СН-СН2; и Т1 е единична връзка.
7. Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че заместената фенилна група е фенилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сью алкилна група, Сью алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, халогенен атом, нитро група, амино група, амино група
2399-02-ГП заместена с една или две Ci.6 алкилни групи, трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група.
8. Пиперазиново производно представено с формула (1):
R2 [ в която Аг1 е фенилна група, заместена фенилна група, нафтилна група или заместена нафтилна група; Аг е нафтилна група, заместена нафтилна група, хинолилна група, група представена с формула:
(в която R4 е водороден атом или халогенен атом; и Х-Y е CH-NH,
СН-О, СН-S или N-О) или група представена с формулата:
(в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или Смо алкокси група); R1 е водороден атом, Смо алкилна група, C3.g циклоалкилна група, С3.ю алкенилна група, фенилна група, 12 цианоетилна група, пиримидин-2-ил група или амидилна група; R и R са еднакви или различни и са всеки водороден атом или Смо
2399-02-ГП алкилна група; А-В е N-CH2, СН-СН2, С(ОН)-СН2 или С=СН; Т1 е единична връзка, -N(R6)- (където R6 е водороден атом или С^ю алкилна група), -0-, -СН=СН- или -С(=0)-; η е цяло число от 1 до 10 когато Т1 е единична връзка, -СН=СН- или -С(=О)-, и η е цяло число от 2 до 10 когато Т1 е -N(R6)- или -О-] или фармацевтично приемлива сол на същото.
9. Пиперазиново производно с формула (1) или фармацевтично приемлива сол йа същото, съгласно претенция 8, където Аг е фенилна група или заместена фенилна група; и Аг е w нафтилна група или заместена нафтилна група.
10. Пиперазиново производно с формула(1) или фармацевтично приемлива сол на същото, съгласно претенция 8, където Аг1 е фенилна група или заместена фенилна група; Аг2 е нафтилна група или заместена нафтилна група; R1 е водороден атом, С].ц) алкилна група или Сз-s циклоалкилна група; R2 и R3 са всеки водороден атом; А-В е N-CH2 или СН-СН2; и Т1 е единична връзка.
11. Пиперазиново производно с формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото, съгласно някоя от претенциите 8-10, където заместената фенилна група е фенилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Ci.J0 алкилна група, Cj.io алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, халогенен атом, нитро група, амино група, амино група заместена с една или две Ci.6 алкилни групи, трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група и заместената нафтилна група е нафтилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сщо алкилна група, Сью алкокси група, хидроксилна група, С1.5 алкоксикарбонилметокси
2399-02-ГП група, карбамоилметокси група, халогенен атом, амино група и амино група заместена с една или две Сьб алкидни групи.
12. Пиперазиново производно с формула (1) или фармацевтично приемлива сол на същото съгласно претенция 8, където Аг е фенилна група или заместена фенилна група; Аг е група с формулата:
(в която R5 е водороден атом, хидроксилна група или Сщо алкокси група); R1 е водороден атом, Сью алкилна група или С3.8 циклоалкилна група; R2 и R3 са всеки водороден атом; А-В е NСН2 или СН-СН2; и Т1 е единична връзка.
13. Пиперазиново производно или фармацевтично приемлива сол на същото съгласно претенция 12, където заместената фенилна група е фенилна група заместена с 1 до 3 заместители избрани произволно от групата състояща се от Сью алкилна група, Сью алкокси група, бензилокси група, хидроксилна група, халогенен атом, нитро група, амино група, амино група заместена с една или две Сьб алкидни групи, трифлуорометилна група, циано група, карбамоилна група и фенилна група.
BG107371A 2000-06-27 2002-12-11 Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия и пиперазинови производни BG107371A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000192856 2000-06-27
PCT/JP2001/005524 WO2002000259A1 (fr) 2000-06-27 2001-06-27 Agent therapeutique contre l'anxiete nevrotique ou la depression et derive de piperazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107371A true BG107371A (bg) 2003-08-29

Family

ID=18691931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107371A BG107371A (bg) 2000-06-27 2002-12-11 Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия и пиперазинови производни

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6949552B2 (bg)
EP (1) EP1295608A4 (bg)
JP (1) JP5002881B2 (bg)
KR (1) KR20030013470A (bg)
CN (1) CN1438897A (bg)
AU (2) AU2001266342B2 (bg)
BG (1) BG107371A (bg)
BR (1) BR0111976A (bg)
CA (1) CA2413506A1 (bg)
CZ (1) CZ20024165A3 (bg)
EA (2) EA200500087A1 (bg)
EE (1) EE200200717A (bg)
HR (1) HRP20030056A2 (bg)
HU (1) HUP0301719A2 (bg)
IL (1) IL153706A0 (bg)
MX (1) MXPA02012707A (bg)
NO (1) NO20026122L (bg)
NZ (1) NZ523800A (bg)
PL (1) PL360286A1 (bg)
SK (1) SK18322002A3 (bg)
WO (1) WO2002000259A1 (bg)
ZA (1) ZA200210386B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6949552B2 (en) 2000-06-27 2005-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
CA2462200A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
MXPA04005999A (es) * 2001-12-21 2005-07-13 Taisho Pharma Co Ltd Derivado de piperazina.
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
PE20061355A1 (es) * 2005-04-04 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende ramelteon
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008039863A2 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Braincells, Inc. Composition comprising a melanocortin receptor (mcr) modulating agent alone or in combination with a second neurogenic agent for treating nervous system disorders
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
CN102712587A (zh) * 2009-09-07 2012-10-03 维福（国际）股份公司 新型乙二胺铁调素拮抗剂
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1317053A (fr) * 1961-03-17 1963-02-01 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés de la pipérazine, et procédé de préparation
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
FR2601364B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-21 Adir Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9021453D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH0641071A (ja) * 1991-09-06 1994-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドール酢酸エステル誘導体
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
SE9700620D0 (sv) 1997-02-21 1997-02-21 Wapharm Ab Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper
CA2334551A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6949552B2 (en) 2000-06-27 2005-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500087A1 (ru) 2005-06-30
WO2002000259A1 (fr) 2002-01-03
KR20030013470A (ko) 2003-02-14
PL360286A1 (en) 2004-09-06
US6949552B2 (en) 2005-09-27
IL153706A0 (en) 2003-07-06
US20030186992A1 (en) 2003-10-02
HRP20030056A2 (en) 2005-02-28
AU6634201A (en) 2002-01-08
SK18322002A3 (sk) 2003-09-11
CA2413506A1 (en) 2002-12-20
JP5002881B2 (ja) 2012-08-15
HUP0301719A2 (hu) 2003-09-29
NO20026122D0 (no) 2002-12-19
EE200200717A (et) 2004-08-16
MXPA02012707A (es) 2003-04-25
EP1295608A4 (en) 2004-03-31
BR0111976A (pt) 2003-12-09
AU2001266342B2 (en) 2005-01-27
EP1295608A1 (en) 2003-03-26
EA200300071A1 (ru) 2003-06-26
NO20026122L (no) 2003-02-25
ZA200210386B (en) 2004-02-10
CZ20024165A3 (cs) 2004-03-17
NZ523800A (en) 2005-02-25
CN1438897A (zh) 2003-08-27
EA005737B1 (ru) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107371A (bg) Лекарствено средство за невроза с тревожност или депресия и пиперазинови производни
FI115769B (fi) Uudet piperidiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
US6410792B1 (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US7320989B2 (en) Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
EP2262784B1 (en) Inhibitors of the chemokine receptor cxcr3
CZ20012657A3 (cs) Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty
WO2001025228A1 (fr) Derives d&#39;amines
JP2009508963A (ja) アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
SK188399A3 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
EP1294699B1 (en) Modulators of tnf- alpha signalling
WO2014136305A1 (ja) モルヒナン誘導体
CN113292485B (zh) 苄基哌嗪脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用
JP6173693B2 (ja) アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
RU2007125691A (ru) Бенздиоксановые производные пиперазина с комбинацией сродства к допаминовым-d2 рецепторам и участкам обратного захвата серотонина
US5523305A (en) Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production
US20050282816A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
JPH07133273A (ja) 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
US11787787B2 (en) Delta-opioid receptor agonists
JP2006513151A (ja) ４−アミノピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬品としての使用
US7049307B2 (en) Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
JP2001131149A (ja) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
JP2011529482A (ja) ピロリジニル−アルキル−アミド誘導体、これらの調製およびｃｃｒ３受容体リガンドとしてのこれらの治療用途
JP2005035983A (ja) 不安神経症又はうつ症治療薬