EA005737B1

EA005737B1 - Терапевтический препарат для лечения невроза страха (тревоги) или депрессии

Info

Publication number: EA005737B1
Application number: EA200300071A
Authority: EA
Inventors: Ацуро Наказато; Сигейуки Таки; Такетоси Окубо; Синити Огава; Такааки Исии
Original assignee: Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2001-06-27
Publication date: 2005-06-30
Also published as: CN1438897A; HRP20030056A2; EA200300071A1; BG107371A; NZ523800A; AU6634201A; EP1295608A1; CZ20024165A3; CA2413506A1; KR20030013470A; AU2001266342B2; EE200200717A; WO2002000259A1; BR0111976A; EP1295608A4; US20030186992A1; SK18322002A3; US6949552B2; ZA200210386B; EA200500087A1

Abstract

Представлен терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии, который содержит в качестве эффективного ингредиента антагонист рецептора MK, в частности производное пиперазина, представленное формулой [1][где Arявляется фенильной группой, замещенной фенильной группой, нафтильной группой или замещенной нафтильной группой; Arявляется нафтильной группой, замещенной нафтильной группой, хинолильной группой, группой, представленной формулой(где Rявляется атомом водорода или атомом галогена; и X-Y является CH-NH, CH-O, CH-S или N-O) или группой, представленной формулой(где Rявляется атомом водорода, гидроксильной группой или Cалкоксигруппой); Rявляется атомом водорода, Cалкильной группой, Cциклоалкильной группой, Cалкенильной группой, фенильной группой, 1-цианоэтильной группой, пиримидин-2-ильной группой или амидильной группой; Rи Rявляются одинаковыми или разными и каждый является атомом водорода или Cалкильной группой; A-B является N-CH, CH-CH, C(OH)-CHили C=CH; Tявляется одинарной связью, -N(R)- (где Rявляется атомом водорода или Cалкильной группой), -O-, -CH=CH- или -C(=O)-; n является целым числом от 1 до 10, если Tявляется одинарной связью, -CH=CH- или -C(=O)-, и n является целым числом от 2 до 10, если Tявляется -N(R)- или -O-], или его фармацевтически приемлемая соль.

Description

Уровень техники

Данное изобретение относится к терапевтическому препарату для лечения невроза страха (тревоги) или депрессии, который содержит антагонист рецептора МК₄ в качестве эффективного ингредиента.

Последние данные, полученные в области патофизиологии, позволяют предположить, что стресс играет значительную роль в развитии механизма невроза страха и депрессии. Среди интрацеребральных реакций, вызываемых стрессом, можно назвать функциональные нарушения нейроэндокринной системы, показательными для которой являются функциональные нарушения системы гипоталамус-гипофиз-надпочечник. Среди причин развития тревоги/депрессии, описанных в известном уровне техники, особое внимание привлекают нейропептиды, которые расположены в гипофизе и влияют на нейроэндокринную систему.

Среди таких нейропептидов можно выделить кортикотропин рилизинг-факторы (КРФ, фактор высвобождения кортикотропина) и проопиомеланокортин (ПОМК). Известно, что КРФ играет центральную роль в стрессовых реакциях, таких как чувствительность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечник, и, как полагают, имеет отношение к тревоге/депрессии. Меланокортины [адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ)], продуцируемые из ПОМК, являются основными нейропептидами в гипоталамусе, однако, нет никаких данных, касающихся веществ, действующих на рецепторы меланокортина, связанные со стрессовой реакцией и депрессией/неврозом страха.

Рецепторы меланокортина классифицируют на 5 подтипов МК^МК₅. Среди указанных подтипов рецептор меланокортина подтипа МК4 известен как пептидэргический селективный агонист или антагонист, но нет никаких данных относительно действия указанных агонистов или антагонистов на стрессовую реакцию или состояние тревоги. Соединение 4 в соответствии с данным изобретением, представленное в табл. 1, действует как высокоселективный антагонист по отношению к рекомбинантным рецепторам меланокортина человека.

Были проведены исследования взаимоотношений подтипов рецептора меланокортина и тревоги/депрессии и стрессовой реакции, а также новых производных пиперазина.

Описание изобретения

В результате обширных исследований указанного выше объекта было обнаружено, что агонисты МК₄ рецептора обладают действием, вызывающим состояние тревоги, и что антагонисты рецептора МК₄являются эффективными для лечения невроза страха и депрессии благодаря их действию против стресса, тревоги и депрессии. Более того, было обнаружено, что новые производные пиперазина являются антагонистами рецептора МК4, и, таким образом, было создано данное изобретение.

Данное изобретение заключается в следующем и включает

1. терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии, который содержит антагонист рецептора МК₄ в качестве эффективного ингредиента;

2. терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии, в котором антагонистом рецептора МК₄ является производное пиперазина, представленное формулой [1] ¹¹¹

В³ [где Аг¹ является фенильной группой, замещенной фенильной группой, нафтильной группой или замещенной нафтильной группой; Аг² является нафтильной группой, замещенной нафтильной группой, хинолильной группой, группой, представленной формулой

(где В⁴ является атомом водорода или атомом галогена, и Х-Υ является СН-ΝΗ, СН-О, СН-8 или N-0) или группой, представленной формулой

(где В⁵ является атомом водорода, гидроксильной группой или С1-10 алкоксигруппой); К¹ является атомом водорода, С1-10 алкильной группой, С_3-8 циклоалкильной группой, С_3-10 алкенильной группой, фенильной группой, 1-цианоэтильной группой, пиримидин-2-ильной группой или амидильной группой; В²и В³ являются одинаковыми или разными и каждый является атомом водорода или С1-10 алкильной группой; А-В является Ν-ί.Ή2. СН-СН2, С(ОН)-СН2 или С=СН; Т¹ является одинарной связью, -Ν(Β⁶)- (где В⁶является атомом водорода или С1-10 алкильной группой), -О-, -СН=СН- или -С(=О)-; η является целым числом от 1 до 10, если Т¹ является одинарной связью, -СН=СН- или -С(=О)-, и η является целым числом от 2 до 10, если Т¹ является -Ν(Β.⁶)- или -О-], или его фармацевтически приемлемая соль.

В данном изобретении антагонист, который используют по отношению к рецептору МК4, означает соединение, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору МК4, и предпочтительно означает соединение, обладающее зависимым от концентрации ингибирующим действием при

-1005737 тестировании на связывание рецептора с использованием клеток, вырабатывающих рецептор МК₄, согласно методу, описанному в 1. ΒίοΙ. СНсш.. 268; 15174-15179, 1993, и имеющее эквивалентное или более высокое сродство к рецептору МК₄ по сравнению с α-МСГ, и являющееся антагонистом действия α-МСГ, когда количество сАМФ, стимулированного α-МСГ, измеряют с помощью набора для измерения сАМФ.

Термины, используемые в данном изобретении, определены следующим образом. В данном изобретении «С_х-у» означает, что обозначенная группа содержит атомы углерода в количестве от х до у.

Замещенная фенильная группа относится к фенильной группе, которая замещена от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С_1-10 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_3-8 циклоалкил С_1-5 алкильную группу, С_1-10 алкоксигруппу, С_3-8 циклоалкоксигруппу, С_3-8циклоалкил С_1-5 алкоксигруппу, бензилоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, нитро группу, группу формулы ΝΚ (К ) (где К и К являются одинаковыми или разными, и каждый является атомом водорода или С_1-6 алкильной группой, или К¹¹ и К²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный циклический амин), трифторметильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу и фенильную группу, и, предпочтительно, к фенильной группе, которая замещена от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С_1-10 алкильную группу, С1_-1₀ алкоксигруппу, бензоилоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С_1-6 алкильными группами, трифторметильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу и фенильную группу; примерами которой являются 2-метилфенильная группа, 3метилфенильная группа, 4-метилфенильная группа, 2-этилфенильная группа, 3-этилфенильная группа, 4этилфенильная группа, 2-пропилфенильная группа, 3-пропилфенильная группа, 4-пропилфенильная группа, 2-циклопентилфенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 3-метоксифенильная группа, 4метоксифенильная группа, 4-этоксифенильная группа, 4-изопропоксифенильная группа, 4-бензилоксифенильная группа, 4-гидроксифенильная группа, 2-фторфенильная группа, 3-фторфенильная группа, 4фторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2бромфенильная группа, 3-бромфенильная группа, 4-бромфенильная группа, 4-нитрофенильная группа, 4аминофенильная группа, 4-трифторметилфенильная группа, 3-цианофенильная группа, 4-цианофенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа, 4-карбамоилфенильная группа и 4-бифенильная группа.

Замещенная нафтильная группа относится к нафтильной группе, замещенной от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С_1-10 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С3-8 циклоалкил С1-5 алкильную группу, С1-10 алкоксигруппу, С3-8 циклоалкоксигруппу, С3-8 циклоалкил С1-5 алкоксигруппу, бензилоксигруппу, гидроксильную группу, С_1-5 алкоксикарбонилметоксигруппу, карбамоилметоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, группу формулы ХК³³(К⁴⁴) (где К³³ и К⁴⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый является атомом водорода или С1-6 алкильной группой, или К³³ и К⁴⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный циклический амин) и трифторметильную группу; и, предпочтительно, к нафтильной группе, замещенной от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С1-10 алкильную группу, С_1-10 алкоксигруппу, гидроксильную группу, С1_-5 алкоксикарбонилметоксигруппу, карбамоилметоксигруппу, атом галогена, аминогруппу и аминогруппу, замещенную одной или двумя С_1-6 алкильными группами; примерами которой являются 2-метилнафталин-1-ильная группа, 3-метилнафталин-1-ильная группа, 4-метилнафталин-1-ильная группа, 2-этилнафталин-1-ильная группа, 3-этилнафталин-1-ильная группа, 4-этилнафталин-1-ильная группа, 2-пропилнафталин-1-ильная группа, 3-пропилнафталин-1-ильная группа, 4-пропилнафталин-1-ильная группа, 2-метоксинафталин-1-ильная группа, 3-метоксинафталин-1-ильная группа, 4-метоксинафталин-1ильная группа, 6-метоксинафталин-1-ильная группа, 4-этоксинафталин-1-ильная группа, 4-изопропоксинафталин-1-ильная группа, 4-бензилоксинафталин-1-ильная группа, 2-гидроксинафталин-1-ильная группа, 4-гидроксинафталин-1-ильная группа, 2-метоксикарбонилметоксинафталин-1-ильная группа, 2-карбамоилметоксинафталин-1-ильная группа, 2-фторнафталин-1-ильная группа, 3-фторнафталин-1-ильная группа, 4-фторнафталин-1-ильная группа, 2-хлорнафталин-1-ильная группа, 3-хлорнафталин-1-ильная группа, 4хлорнафталин-1-ильная группа, 2-бромнафталин-1-ильная группа, 3-бромнафталин-1-ильная группа, 4бромнафталин-1-ильная группа, 4-нитронафталин-1-ильная группа, 4-аминонафталин-1-ильная группа, 4трифторметилнафталин-1-ильная группа и 4-диметиламинонафталин-1-ильная группа.

С_1-10 алкильная группа относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, примеры которой включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-этилбутильную группу, гептильную группу, изогептильную группу, октильную группу, нонильную группу и децильную группу. С3-8 циклоалкильная группа относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, примеры которой включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. С3-8 циклоалкил С1-5 алкильная группа относится к С1-5 алкильной группе, замещенной циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, примеры которой включают циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу и циклогексилметильную группу.

-2005737

С₃-1о алкенильная группа относится к прямой или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода, примерами которой являются аллильная группа, 1-бутен-4-ильная группа, 2-бутен-4-ильная группа, 1-пентен-5-ильная группа, 2-пентен-5-ильная группа и пренильная группа.

С_1-10 алкоксигруппа относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу и децилоксигруппу. С_3-8 циклоалкоксигруппа относится к циклоалкоксигруппе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода; ее примеры включают циклопропоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклооктилоксигруппу. С_3-8 циклоалкил С_1-5 алкоксигруппа относится к С_1-5алкоксигруппе, замещенной циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 8 атомов углерода; ее примеры включают циклопропилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу и циклогексилэтоксигруппу.

Аминогруппа, замещенная одной или двумя С_1-6 алкильными группами относится к аминогруппе, замещенной 1 или 2 прямыми или разветвленными алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода; ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и дипропиламиногруппу.

Примеры аминогруппы, представленной формулой ΝΚ¹¹(Κ²²), включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и дипропиламиногруппу. Далее, примеры циклической аминогруппы, представленной формулой ΝΚ¹¹(Κ²²), включают пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, морфолиногруппу и тиоморфолиногруппу.

Примеры аминогруппы, представленной формулой ΝΚ³³(Κ⁴⁴), включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и дипропиламиногруппу. Далее, примеры циклической аминогруппы, представленной формулой ΝΚ³³(Κ⁴⁴), включают пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, морфолиногруппу и тиоморфолиногруппу.

Атомом галогена является атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Примерами фармацевтически приемлемой соли в соответствии с данным изобретением являются соли с минеральными кислотами, такими как серная кислота, хлористо-водородная кислота или фосфорная кислота, или соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота или бензолсульфокислота.

Соединения формулы [1] могут быть получены представленными ниже общими методами получения 1-17 (в представленных ниже схемах реакций Аг¹, Аг², К⁶, Т¹ и η такие, как определены выше; Х¹ является атомом хлора, атомом брома или атомом йода; А¹-В¹ является СН-СН2, С(ОН)-СН2 или С=СН; Т²является одинарной связью, -Ν(Κ⁶)- или -О-; К⁷ является С1-10 алкильной группой; К⁸ является С1-10 алкильной группой, С3-10 алкенильной группой, фенильной группой или пиримидин-2-ильной группой; и К⁹является обычной аминозащитной группой, такой как трет-бутоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа или бензилоксикарбонильная группа; К¹⁰ является С1-10 алкильной группой, 1цианоэтильной группой или амидиногруппой; К¹¹ является группой, определенной для К⁹, отличной от трет-бутоксикарбонильной группы; Вос-группа является трет-бутоксикарбонильной группой; Вп является бензильной группой, и * означает оптически активную форму).

Общий метод получения 1.

НМ^Л|-(СН₂)_п-Т^г-АГ^! ₀ (1)Р>

он __ восстановитель ι /\ (4)

НрЛ⁴Ч-Н⁸ галогенирующий агент илиX—/ сульфонилирующий агент

Η^{8 Ν} _ν^Λ__Ν^Ν-₍0Η^_η-Τ²-ΑΓ² (6)

-3005737

Соединение (1) может быть подвергнуто взаимодействию с соединением (2) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с превращением в соединение (3), с последующим восстановлением карбонильной группы в инертном растворителе с получением соединения (4). Соединение (4) может быть подвергнуто взаимодействию с галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом, таким как алкилсульфонилгалогенид или арилсульфонилгалогенид, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе, таким образом, превращая гидроксильную группу в подходящую уходящую группу. Затем соединение (5) может реагировать в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (6) в соответствии с данным изобретением.

Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, боргидрида натрия, цианборгидрида натрия, боргидрида лития, Ь-селектрида и К-селектрида) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Кеб-А1 или гидрида диизобутилалюминия). Галогенирующие агенты включают обычные галогенирующие агенты гидроксильной группы (например, тионилхлорид, тионилбромид или фосфорилхлорид). Сульфирующие агенты, такие как алкилсульфонилгалогенид или арилсульфонилгалогенид, включают, например, обычные спиртовые сульфирующие агенты (например, метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид или трифторметансульфонилхлорид). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 2.

А* (1) /“А 9

ΗΝ Ν-Η⁹ (Л восстановитель галогенирующий агент или сульфонилирующий агент (5)

ОН (8)

(6)

Используя методику, аналогичную получению соединения (6) из соединения (1) общего метода получения 1, получают соединение (9) из соединения (1). Затем с аминогруппы соединения (9) снимают защиту с получением соединения (10), которое затем может быть сконденсировано с соединением (11) в инертном растворителе с получением соединения (12). Амидная группа соединения (12) может быть восстановлена в инертном растворителе с получением соединения (6) в соответствии с данным изобретением.

Снятие защиты в соединении (9) может быть проведено с использованием метода, описанного в Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс ЗуМЬечз Ьу Тйеобога Сгееп апб Ре1ег С.М. Ап1з. Конденсация включает, например, амидирование с использованием галогенангидрида (например, хлорангидридом и бромангидридом), амидирование с использованием смешанного галогенангидридом с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д. и амидирование с использованием конденсирующего агента,

-4005737 такого как 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Ке6-А1 или гидрида диизопропилалюминия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 3.

/—\ (13)

алнилирующий или амидилирующий агент

(15)

Используя методику, сходную с получением соединения (6) из соединения (1) общего метода получения 1, получают соединение (13) из соединения (1). Удаление Вос-группы соединения (13) дает соединение (14) в соответствии с данным изобретением. Затем соединение (14) может быть подвергнуто взаимодействию с алкилирующим агентом или амидилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (15) в соответствии с данным изобретением.

Удаление Вос-группы из соединения (13) может быть проведено согласно методу, описанному в Рго!есйуе Огоирз ΐπ Огдашс ЗупШе818 Ьу Тйеобога Огееп апб Ре!ег О.М. А'Шз. Алкилирующие агенты включают, например, алкилкалогениды (например, метилйодид, этилйодид, 1-бромпропан, 2-бромпропан и 2-бромпропионитрил), алкилсульфаты (например, диметилсульфат и диэтилсульфат). Амидилирующие агенты включают, например, амидилирующие агенты, такие как цианамид, З-метилтиомочевину и аминоиминометансульфокислоту. Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 4.

(10)

Η^{8 Ν}^^_Ν^^_{ρ_Η^_(Γ__Τ1__Αι2’ (17)

Соединение (10), полученное по методике общего метода получения 2, может быть подвергнуто взаимодействию с соединением (16) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (17) в соответствии с данным изобретением.

Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

-5005737

Общий метод получения 5.

Соединение (18) может быть обработано основанием в инертном растворителе и подвергнуто взаимодействию с соединением (19) с получением соединения (20), которое затем может быть обработано кислотой в инертном растворителе с получением соединения (21). Соединение (21) может быть гидрировано в инертном растворителе с получением соединения (22), которое затем может быть сконденсировано с соединением (2) в инертном растворителе с получением соединения (23). Амидная группа соединения (23) может быть восстановлена в инертном растворителе до соединения (24) в соответствии с данным изобретением.

Основания включают, например, амиды металлов (например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия и гексаметилдисилазид калия) и гидриды металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия). Кислоты включают, например, неорганические кислоты (например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту) и органические кислоты (например, п-толуолсульфокислоту, метансульфокислоту, трифторуксусную кислоту и муравьиную кислоту). Гидрирование включает, например, реакцию, которую проводят в инертном растворителе, используя обычные металлические катализаторы (например, палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, диоксид платины и никель Ренея) в атмосфере водорода. Конденсация включает, например, амидирование с использованием галогенангидрида (например, хлорангидридом и бромангидридом), амидирование с использованием смешанного галогенангидрида с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д. и амидирование с использованием конденсирующего агента, такого как 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Кеб-Л1 или гидрида диизобутилалюминия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

-6005737

Общий метод получения 6.

Используя методику, сходную с получением соединения (24) из соединения (22) общего метода получения 5, получают соединение (25) в соответствии с данным изобретением из соединения (20) и соединение (26) в соответствии с данным изобретением из соединения (21).

Общий метод получения 7.

Соединение (27), полученное согласно общему методу получения 5, может быть сконденсировано с соединением (7) в инертном растворителе с получением соединения (28), с последующим снятием защиты аминогруппы соединения (28) с получением соединения (29). Соединение (29) может быть сконденсировано с соединением (11) в инертном растворителе с получением соединения (30), с последующим восстановлением амидной группы соединения (30) в инертном растворителе с получением соединения (31) в соответствии с данным изобретением.

Конденсация включает, например, амидирование с использованием галогенангидрида (например, хлорангидрида и бромангидрида), амидирование с использованием смешанного галогенангидрида с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д. и амидирование с использованием конденсирующего агента, такого как 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Снятие защиты в соединении (28) может быть проведено с использованием метода, описанного в Рго1ссНус Огоирк ίη Огдаше 8уп1йе515 Ьу ТЬеойога У. Огееп апй Рс1сг О.М. УиК Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Еей-Л1 или гидрида диизобутилалюминия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

-7005737

Общий метод получения 8.

Соединение (29), полученное согласно общему методу получения 7, может быть подвергнуто взаимодействию с соединением (32) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (33). Восстановление амидной группы соединения (33) в инертном растворителе дает соединение (31) в соответствии с данным изобретением.

Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Кед-Л1 или гидрида диизобутилалюминия). Инертный растворитель, включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол и бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 9.

-8005737

Используя методику, сходную с получением соединения (20) из соединения (18) общего метода получения 5, получают соединение (35) из соединения (18). Используя методику, сходную с получением соединения (21) из соединения (20) общего метода получения 5, используя соединение (35) и защищая аминогруппу Вос-группой, получают соединение (36). Соединение (36) может быть гидрировано в инертном растворителе с получением соединения (37), которое затем может быть сконденсировано с соединением (2) в инертном растворителе с получением соединения (38). Вос-группа соединения (38) может быть удалена с последующим взаимодействием с алкилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (23). Амидная группа соединения (23) может быть восстановлена в инертном растворителе с получением соединения (24) в соответствии с данным изобретением.

Защита аминогруппы Вос-группой или удаление Вос-группы может быть проведено согласно методу, описанному в Рго1есйуе Сгоирз ίη Огуатс ВугЧКечз Ъу Тйеобога Сгееп апб Ре1ег С.М. АиК Гидрирование включает, например, реакцию, которую проводят в инертном растворителе, используя обычные металлические катализаторы (например, палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, диоксид платины и никель Ренея) в атмосфере водорода. Конденсация включает, например, амидирование с использованием галогенангидрида (например, хлорангидрида и бромангидрида), амидирование с использованием смешанного галогенангидрида с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д. и амидирование с использованием конденсирующего агента, такого как 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Алкилирующие агенты включают, например, алкилгалогениды (например, метилйодид, этилйодид, 1-бромпропан, 2-бромпропан и 2-бромпропионитрил) и алкилсульфаты (например, диметилсульфат и диэтилсульфат). Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Реб-ΑΙ или гидрида диизобутилалюминия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол и бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 10.

Используя методику, сходную с получением соединения (24) из соединения (37) общего метода получения 9, получают соединение (25) и соединение (26) в соответствии с данным изобретением из соединения (35) и соединения (36), соответственно.

Общий метод получения 11.

-9005737

Соединение (39), полученное согласно общему методу получения 9, может быть сконденсировано с соединением (40) в инертном растворителе с получением соединения (41), и Вос-группа соединения (41) может быть удалена с последующей реакцией с алкилирующим агентом в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (42). С аминогруппы соединения (42) может быть снята защита с получением соединения (26). Затем, используя методику получения соединения (29) общего метода получения 7 или общего метода получения 8, получают соединения (31) в соответствии с данным изобретением.

Конденсация включает, например, амидирование с использованием галогенангидрида (например, хлорангидрида и бромангидрида), амидирование с использованием смешанного галогенангидрида, например с использованием этилхлоркарбоната, изобутилхлоркарбоната и т.д., и амидирование с использованием конденсирующего агента, такого как 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфат или карбонилдиимидазол. Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Алкилирующие агенты включают, например, алкилкалогениды (например, метилйодид, этилйодид, 1-бромпропан, 2-бромпропан и 2-бромпропионитрил) и алкилсульфаты (например, диметилсульфат и диэтилсульфат). Удаление Вос-группы или снятие защиты с аминогруппы может быть проведено согласно методу, описанному в Рго!есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уиШез13 Ьу Тйеобога V. Сгееп апб Ре!ег С.М. \νιιΐ8. Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 12.

Вос /—К

ΗΝ Ν-Βπ \___!

(43) снятие защиты алкилирующий агент

Аг ООН (37)

восстановитель

Используя методику, сходную с получением соединения (42) из соединения (39) общего метода получения 11, получают соединение (44) из соединения (37). Восстановление амидной группы соединения (44) в инертном растворителе дает соединение (45), и бензильная группа соединения (45) может быть удалена последующей реакцией с соединением (16) в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с получением соединения (46) в соответствии с данным изобретением.

Восстановление включает, например, восстановление в кислых, нейтральных или щелочных условиях с использованием боронового восстановителя (например, диборана) или алюминиевого восстановителя (например, алюмогидрида лития, Ре6-Л1 и гидрида диизобутилалюминия). Удаление бензильной группы может быть проведено согласно методу, описанному в Рго!есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йез1з Ьу Тйеобога V. Сгееп апб Ре!ег С.М. \νιιΐ8. Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

-10005737

Общий метод получения 13.

Оптически активные соединения (6), (14), (15), (17), (24), (25), (26), (31) и (46) в соответствии с данным изобретением могут быть получены оптическим разделением рацемических смесей соединений (6), (14), (15), (17), (24), (25), (26), (31) и (46) в соответствии с данным изобретением, соответственно, обычным оптическим разделением с использованием кислотного хирального разделяющего агента или оптического разделения с помощью ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу. Далее, оптически активное соединение (6) может быть синтезировано разделением рацемической смеси синтетических промежуточных соединений (4), (8), (9), (10) или (12) посредством оптического разделения с использованием кислотного хирального разделяющего агента или оптического разделения с помощью ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу с последующим применением методики, описанной в общих методах получения 1 или 2. Далее, оптически активное соединение (14) или (15) может быть синтезировано разделением рацемической смеси синтетического промежуточного соединения (13) посредством оптическо го разделения с использованием кислотного хирального разделяющего агента или оптического разделения с помощью ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу с последующим применением методики, описанной в общем методе получения 3. Оптически активное соединение (17) может быть синтезировано разделением рацемической смеси синтетического промежуточного соединения (10) посредством оптического разделения с использованием кислотного хирального разделяющего агента или оптического разделения с помощью ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу с последующим применением методики, описанной в общем методе получения 4. Оптически активное соединение (46) может быть синтезировано разделением рацемической смеси синтетического промежуточного соединения (45) по средством оптического разделения с использованием кислотного хирального разделяющего агента или оптического разделения с помощью ВЭЖХ, используя хиральную стационарную фазу с последующим применением методики, описанной в общем методе получения 12.

Кислотные хиральные разделяющие агенты включают, например, оптически активные органические кислоты, такие как (+) или (-)-ди-п-толуоилвинная кислота, (+) или (-)-дибензоилвинная кислота, (+) или (-)-винная кислота, (+) или (-)-миндальная кислота, (+) или (-)-камфорная кислота или (+) или (-)камфорсульфокислота.

Хиральная стационарная фаза включает, например, сложный эфир целлюлозы, карбамат целлюлозы, карбамат амилозы, краун-эфир или полиметакрилат или их производные.

Общий метод получения 14.

Аг’^^Х1 (1)

ОН х¹ основание

Аг¹ * асимметричное восстановление (47) (оптически ' * активное соединение) (48) (оптически ' * активное соединение) (4) (оптически активное соединение)

(6) (оптически активное соединение)

Соединение (1) может быть подвергнуто асимметрическому восстановлению в инертном растворителе с получением оптически активного спирта (47). Соединение (47) может быть подвергнуто эпоксидированию в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе и затем подвергнуто взаимодействию с соединением (2) в инертном растворителе с получением оптически активного соединения (4). Затем по методике получения, такой же, что и для получения соединения (6) из соединения (4) общего метода получения 1, оптически активное соединение (6) в соответствии с данным изобретением может быть получено из оптически активного соединения (4).

Асимметричное восстановление включает, например, восстановление комплексом боран-тетрагидрофуран с использованием оксазаборолидинов, таких как (В)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2оксазаборолидин или (Б)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидин в качестве дополнительной хиральной группы, восстановление с использованием оптически активных гидридов металлов, таких как (В)-В-3-пиналил-9-борабицикло[3,3,1]нонан, (Б)-В-3-пиналил-9-борабицикло[3,3,1]нонан, (-)-хлордиизопинокамфенилборан, (+)-хлордиизопинокамфенилборан, (В,В)-2,5-диметилборан, (Б,Б)-2,5-диме

-11005737 тилборан, (Β)-ΒΙΝΑΒ-Η и (δ)-ΒΙΝΑΒ-Η или асимметричное гидрирование с использованием оптически активного металлического катализатора, такого как оптически активный комплекс ΒΙΝΑΡ-рутения. Основания включают, например, органические амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин) и неорганические основания (например, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия) , амиды металлов (например, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия или гексаметилдисилазид калия) и гидриды металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол и этанол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран), углеводороды (например, толуол или бензол), галогенированные растворители углеродного типа (например, хлороформ и дихлорметан), диметилформамид, ацетонитрил, воду и их смеси.

Общий метод получения 15.

ОН _Λ Аг¹ ®‘==.Г“ /-Л

---н^в—N ν-Ч* Г~\ - „ (6) (оптически активное соединение)

Используя методику получения соединения (4) из соединения (1) общего метода получения 14, получают оптически активное соединение (8) из соединения (1). Затем, используя методику получения соединения (6) из соединения (8) общего метода получения 2, получают оптически активное соединение (6) из оптически активного соединения (8).

Общий метод получения 16.

снятие защиты

0-5) (оптически антивное соединение) алкилирующий или амидилирующий агент

Используя методику, сходную с получением соединения (6) из соединения (1) общего метода получения 14, получают оптически активное соединение (13) из соединения (1). Затем, используя методику общего метода получения 3, получают оптически активные соединения (14) и (15) в соответствии с данным изобретением из оптически активного соединения (13).

Общий метод получения 17.

-12005737

Используя методику общего метода получения 4, получают оптически активное соединение (17) из оптически активного соединения (10), которое может быть получено по методике общего метода получения 15.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально или парентерально, и их дозированными формами являются, например, таблетки, капсулы, гранулы, тонкоизмельченные порошки, порошки, пастилки, мази, кремы, эмульсии, суспензии, суппозитории и инъекции; все они могут быть получены обычными методами (например, методом, описанным в .Тарапеке РЬагтаеорое1а, 12^4Ьеййюп). Такие дозированные формы могут быть подходящим образом выбраны в соответствии с состоянием и возрастом пациента и целью терапии. Такие формы могут быть приготовлены с использованием обычных наполнителей (например, кристаллической целлюлозы, крахмалов, лактозы и маннита), связующих агентов (например, гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона), смазывающих агентов (например, стеарата магния и талька), разрыхлителей (например, кальций карбоксиметилцеллюлозы).

Доза соединения в соответствии с данным изобретением для лечения взрослого человека может варьировать от 1 до 2000 мг в день, в виде одной дозы или нескольких отдельных доз, и может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента.

Варианты осуществления данного изобретения

Данное изобретение более подробно иллюстрировано представленными ниже примерами и экспериментами.

Пример 1. Синтез 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил) пиперазина трималеата (соединение 32 в табл. 1).

(1) В 6,0 мл хлороформа растворяют 0,69 г 4-метоксифенацилбромида и добавляют 3,0 мл Ν-этилдиизопропиламина и 1,20 г 1-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазиндигидрохлорида с последующим кипячением с обратным холодильником в течение часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и, после экстракции этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина.

(2) Неочищенный 1-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин, полученный в (1), растворяют в 10 мл этанола и затем добавляют раствор, полученный добавлением 10% водного раствора гидроксида калия (1 капля) и 0,18 г боргидрида натрия к 1,0 мл воды, с последующим перемешиванием при 50°С в течение часа. В реакционный раствор выливают воду и, после экстракции этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина.

(3) Неочищенный 1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин, полученный в (2), и 1,25 мл триэтиламина растворяют в 10 мл метиленхлорида и, после охлаждения на льду, добавляют 0,46 мл метансульфонилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору последовательно добавляют 0,84 мл триэтиламина и 1,0 мл 1-метилпиперазина, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрации реакционного раствора при пониженном давлении вливают насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и, после экстракции этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬгота!огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,94 г 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-илбутил)пиперазина.

(4) 0,94 г 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина растворяют в 5,0 мл этанола, добавляют 0,56 г раствора малеиновой кислоты в 5,0 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 1,24 г 1-[2-(4-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил) пиперазина трималеата в виде кристаллов.

Структуры и физические свойства данного соединения и соединений, полученных по той же методике, описаны в табл. 1 и 2.

Пример 2. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина тетрагидрохлорида (соединение 4 в табл. 1).

(1) 4,3 г 2-Хлор-4'-фторацетофенона и 8,0 г 1-этоксикарбонилпиперазина растворяют в хлороформе (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и добавляют 25% водный раствор аммиака с последующей экстракцией простым эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 1-этоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперазина, кото

-13005737 рый затем растворяют в 40 мл этанола, и добавляют раствор, полученный добавлением 5% гидроксида калия (1 капля) и 1,0 г боргидрида натрия в 5 мл воды с последующим нагреванием при 50°С в течение часа. После концентрации реакционного раствора при пониженном давлении добавляют воду с последующим экстрагированием простым эфиром и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В остаток вливают 50 мл 4М раствор хлороводорода/этилацетата, раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают простым эфиром с получением 8,3 г 1-этоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперазина гидрохлорида.

(2) К 8,3 г гидрохлорида 1-этоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперазина добавляют 20 мл бензола и 2,5 мл тионилхлорида с последующим нагреванием при 50°С в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, вливают 25% водный раствор аммиака с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и, после удаления осушителя фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку вливают 50 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата, раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают эфиром с получением 8,1 г 1-этоксикарбонил-4-[2хлор-2-(4-фторфенил)этил]пиперазина гидрохлорида.

(3) К 7,6 г гидрохлорида 1-этоксикарбонил-4-[2-хлор-2-(4-фторфенил)этил]пиперазина вливают 5 мл 25% водного раствора аммиака и воду и, после экстракции эфиром, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл бензола и добавляют 5,4 мл 1-метилпиперазина с последующим нагреванием при 65°С в течение 3,5 ч. К реакционному раствору добавляют 25% водный раствор аммиака и воду и, после экстракции эфиром, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгоша!огех ΝΗ, гексан: этилацетат=4:1) с получением 6,58 г 1-этоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]пиперазина в виде масла.

(4) 1,25 г 1-этоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]пиперазина растворяют в 2 мл этанола, добавляют 1,3 г гидроксида калия с последующим кипячением с обратным холодильником в течение часа. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и, после добавления 2 мл воды, экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 1,0 г неочищенного 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]пиперазина.

(5) 0,37 г 4-нафталин-1-илмасляной кислоты растворяют в 5,0 мл толуола и добавляют 0,35 мл тионилхлорида и диметилформамид (1 капля) с последующим нагреванием при 70°С в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного 4-нафталин-1-ил-бутирилхлорида. К полученному неочищенному 4-нафталин-1-ил-бутирилхлориду добавляют 0,40 г раствора 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]пиперазина в 2,3 мл толуола с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и, после экстракции этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия.

После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (\Уако-де1 С-200, хлороформ:метанол=10:1) с получением 0,58 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутирил)пиперазина в виде масла.

(6) 0,32 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутирил)пиперазина растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют 50 мг алюмогидрида лития с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и, после добавления 1 мл 10% водного раствора гидроксида натрия, вливают эфир с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгоша!огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,30 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина в виде масла.

(7) 0,30 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина растворяют в 4 мл метанола и добавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают метанолом с получением 0,20 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина тетрагидрохлорида.

Пример 3. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил) пиперазина трималеата (соединение 16 в табл. 1).

-14005737 (1) 0,62 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина растворяют в смеси 3 мл этилацетата и 3 мл метанола и добавляют 4 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и кристаллы промывают этилацетатом с получением 0,42 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-пиперазиноэтил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина тетрагидрохлорида в виде масла.

(2) 0,2 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-пиперазиноэтил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина тетрагидрохлорида растворяют в 0,7 мл диметилформамида и добавляют 74 мг 60% гидрида натрия в масле при охлаждении на льду. Температуру повышают до комнатной с последующим перемешиванием в течение 10 мин. К реакционному раствору добавляют раствор 0,2 г 2-бромпропана в 0,3 мл диметилформамида с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор выливают в воду и, после экстракции этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,13 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-(4нафталин-1-ил-бутил)пиперазина в виде масла.

(3) 0,13 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина растворяют в 1,5 мл этанола и добавляют раствор 0,11 г малеиновой кислоты в 1 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 0,18 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил) пиперазина трималеата в виде кристаллов.

Структуры и физические свойства данного соединения и соединений, полученных по той же методике, описаны в табл. 1.

Пример 4. Синтез 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}пиперазин-1-карбоксамидина трималеата (соединение 20 в табл. 1).

(1) 0,72 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-пиперазиноэтил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин тетрагидрохлорида, полученного в примере 3 (1), растворяют в 10 мл этанола и добавляют 0,20 г цианамида с последующим кипячением с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и, после экстракции этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3,0 мл этанола и добавляют раствор 0,50 г малеиновой кислоты в 3,0 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 0,52 г 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(4нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}пиперазин-1-карбоксамидина трималеата в виде кристаллов.

Пример 5. Синтез 1-[2-(4-аминофенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина трималеата (соединение 39 в табл. 1).

0,54 г 1-[2-(4-нитрофенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина трималеата, полученного по методике примера 1, растворяют в 1М водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл этанола и добавляют 10 мг оксида платины с последующим перемешиванием в атмосфере водорода в течение 2 ч. После удаления оксида платины фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3,0 мл этанола и добавляют раствор 0,19 г малеиновой кислоты в 3,0 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 0,35 г 1-[2-(4-аминофенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4нафталин-1-ил-бутил)пиперазина трималеата в виде кристаллов.

Пример 6. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол3-ил)бутил]пиперазина трималеата (соединение 46 в табл. 1).

(1) 0,37 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]пиперазина, полученного в примере 2 (4), растворяют в 4,0 мл диметилформамида и добавляют 0,19 г Ν-этилдиизопропиламина и 0,31 г 4-(6-фтор1,2-бензизоксазол-3-ил)бутилхлорида с последующим перемешиванием при 120°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 1 -[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил] -4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутил] пиперазина, 0,22 г, в виде масла.

-15005737 (2) 0,21 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)бутил] пиперазина растворяют в 2,0 мл этанола и добавляют раствор 0,16 г малеиновой кислоты в 2,0 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают этанолом с получением 0,30 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-(6-фтор1,2-бензизоксазол-3-ил)бутил]пиперазина трималеата в виде кристаллов.

Пример 7. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-гидроксинафталин1-ил)бутил]пиперазина трималеата (соединение 55 в табл. 1).

0,06 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-(4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил) пиперазина, полученного по методике примера 2, растворяют в 10 мл 48% водного раствора бромистоводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении и добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией эфиром. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬгоша1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,06 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2гидроксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде масла.

Пример 8. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-изопропоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина трималеата (соединение 56 в табл. 1).

(1) 0,05 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-гидроксинафталин-1-ил)бутил] пиперазина, полученного в примере 7, растворяют в 5 мл диметилформамида и добавляют 0,19 г карбоната калия и 0,068 мл 2-йодпропана с последующим перемешиванием при 70°С в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬгоша1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,03 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2изопропоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде масла.

(2) 0,03 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-изопропоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина растворяют в 2,0 мл этанола и добавляют раствор 0,02 г малеиновой кислоты в 2,0 мл этанола с последующим выстаиванием в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией с получением 0,03 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-изопропоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина трималеата в виде кристаллов.

Пример 9. Синтез 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил] пиперазина тетрагидрохлорида (соединение 75 в табл. 1).

(1) 0,50 г 1-[2-(4-метоксикарбонилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина, полученного по методике примера 2, растворяют в 2 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и перемешивают при 80°С в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 5 мл тионилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и добавляют 25% водный раствор аммиака с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬгоша1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=1:1) с получением 0,10 г 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде масла.

(2) 0,10 г 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина растворяют в 4 мл метанола и добавляют этилацетата 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 0,10 г 1-[2-(4-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина тетрагидрохлорида.

Пример 10. Синтез 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил] пиперазина тетрагидрохлорида (соединение 76 в табл. 1).

-16005737 (1) 0,20 г 1-[2-(3-цианокарбонилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин1-ил)бутил] пиперазина, полученного по методике примера 2, растворяют в 2 мл трет-бутанола и добавляют 70 мг гидроксида калия с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгоша!огех ΝΗ, гексан:этилацетат=2:1) с получением 74 мг 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде масла.

(2) 74 мг 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина растворяют в 4 мл метанола и добавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 70 мг 1-[2-(3-карбамоилфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1 -ил)бутил] пиперазина тетрагидрохлорида.

Пример 11. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина (соединение 81 в табл. 2).

(1) 48,3 мл диизопропиламина растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют 137 мл 2,5М раствора н-бутиллития/гексана при охлаждении на льду. К реакционному раствору по каплям добавляют раствор 25,2 г п-фторфенилуксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 28,4 мл гексаметилфосфорного триамида (ГМФА) и температуру повышают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 30 мин. После охлаждения на льду к реакционному раствору по каплям добавляют раствор 32,5 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона в 100 мл тетрагидрофурана и температуру повышают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 3 ч. К реакционному раствору по каплям добавляют воду и, после экстракции этилацетатом, водный слой подкисляют кислым сульфатом калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирают фильтрацией и промывают простым эфиром с получением 30,0 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4фторфенил)метил]-4-гидроксипиперидина в виде порошка.

(2) 20,0 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]-4-гидроксипиперидина суспендируют в 40 мл хлороформа и по каплям добавляют 40 мл концентрированной серной кислоты при охлаждении на льду. Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и, после охлаждения до температуры замерзания, добавляют 250 мл 4М раствора гидроксида натрия, 200 мл 1,4-диоксана и 14,8 г ди-трет-бутилдикарбоната. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционный раствор подкисляют кислым сульфатом калия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (\Уако-де1 С-200, хлороформ:метанол=10:1) с получением 18,0 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси-(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридина в виде масла.

(3) 5,0 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридина растворяют в 50 мл метанола и добавляют 0,50 г гидроксида палладия на угле с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 дней. После удаления катализатора фильтрацией через СеШе фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3,6 г 1-третбутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]пиперидина.

(4) 2,2 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]пиперидина растворяют в 20 мл диметилформамида и добавляют 2,0 г 1-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина дигидрохлорида, 1,9 г 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, 1,9 г 1-гидроксибензотриазола моногидрата и 3,5 мл триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгоша!огех ΝΗ, гексан:этилацетат=3:1) с получением 2,4 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидина в виде масла.

(5) 2,1 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидина растворяют в 10 мл метанола и добавляют 10 мл 4М раствора хлороводорода/1,4-диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрации реакционного раствора при пониженном давлении к остатку добавляют простой

-17005737 эфир с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют и промывают простым эфиром с получением 1,7 г 4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил] пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидина дигидрохлорида.

(6) 0,15 г 4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил) пиперидина дигидрохлорида растворяют в 1М водном растворе гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют 10 мг алюмогидрида лития с последующим перемешиванием при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют простым эфиром, по каплям добавляют 25% водный раствор аммиака. Осадок удаляют фильтрацией через Се1Ие, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан :этилацетат=4:1) с получением 0,13 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-пиперидин-4-илэтил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде масла.

Структуры и физические свойства данного соединения и соединений, полученных по той же методике, описаны в табл. 2.

Пример 12. Синтез 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}-1-метилпиперидин-4-ола тригидрохлорида (соединение 83 в табл. 2).

(1) 2,37 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]-4-гидроксипиперидина, полученного в примере 11 (1), растворяют в 20 мл диметилформамида и добавляют 2,50 г 1-(4-нафталин-1-илбутил)пиперазина дигидрохлорида, 1,9 г 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, 1,9 г 1-гидроксибензотриазола моногидрата и 3,5 мл триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=3:1) с получением 1,96 г 1-трет-бутоксикарбонил4-{1 -(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-4-гидроксипиперидина в виде масла.

(2) 1,04 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]2-оксоэтил}-4-гидроксипиперидина растворяют в 10 мл метанола и добавляют 20 мл 4М раствора хлороводорода/1,4-диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и смесь промывают 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 9 мл ацетонитрила и добавляют 640 мкл 37% формалина, 190 мкл уксусной кислоты и 160 мг цианборгидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан :этилацетат=2:1) с получением 0,44 г 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-метилпиперидин-4-ола в виде масла.

(3) 0,25 г 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-метилпиперидин-4-ола растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 18 мг алюмогидрида лития с последующим перемешиванием при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют простым эфиром и по каплям добавляют 25% водный раствор аммиака. Осадок отделяют фильтрацией через Се111е, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота1огех ΝΗ, гексан:этилацетат=4:1) с получением 33 мг 4-{ 1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}-1-метилпиперидин-4ола в виде масла.

(4) 33 мг 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}-1-метилпиперидин4-ола растворяют в 4 мл метанола и добавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 35 мг 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]этил}-1-метилпиперидин-4-ола тригидрохлорида.

Структуры и физические свойства данного соединения и соединений, полученных по той же методике, описаны в табл 2.

Пример 13. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазина (соединение 84 в табл. 2).

(1) 0,49 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-[карбокси(4-фторфенил)метил]-3,6-дигидро-2Н-пиридина, полученного в примере 11 (2), растворяют в 5 мл диметилформамида и добавляют 0,55 г 1-(4-нафталин-1ил-бутил)пиперазина гидрохлорида, 0,34 г 1-(3,3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохло

-18005737 рида, 0,34 г 1-гидроксибензотриазола моногидрата и 0,5 мл триэтиламина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬготаГогех ΝΗ, гексан:этилацетат=2:1) с получением 0,53 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-{ 1-(4-фторфенил)-2-[4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3,6-дигидро-2Н-пиридина в виде масла.

(2) 0,49 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-3,6-дигидро-2Н-пиридина растворяют в 5 мл метанола и добавляют 20 мл 4М раствора хлороводорода/1,4-диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и смесь промывают 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют 340 мкл 37% формалина, 200 мкл уксусной кислоты и 90 мг цианборгидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СйготаГогех ΝΗ, гексан:этилацетат=2:1) с получением 0,25 г 4-{1(4-фторфенил)-2-[4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридина в виде масла.

(3) 0,25 г 4-{1-(4-фторфенил)-2-[4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-1-метил3,6-дигидро-2Н-пиридина растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 18 мг алюмогидрида лития с последующим перемешиванием при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром, по каплям добавляют 25% водный раствор аммиака. Осадок отделяют фильтрацией через С'еШе. фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬготаГогех ΝΗ, гексан:этилацетат=4:1) с получением 0,10 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил) пиперазина в виде масла.

Пример 14. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина тригидрохлорида (соединение 82 в табл. 2).

(1) 0,20 г 4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил) пиперидина гидрохлорида, полученного в примере 11 (5), растворяют в 2 мл диметилформамида и добавляют 93 мг карбоната калия и 41 мкл 2-йодпропана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬготаГогех ΝΗ, гексан:этилацетат=4:1) с получением 0,15 г 1-изопропил-4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)пиперидина в виде масла.

(2) 0,14 г 1-изопропил-4-(1-(4-фторфенил)-2-{4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазин-1ил}-2-оксоэтил)пиперидина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют 10 мл алюмогидрида лития с последующим перемешиванием при 50°С в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром и по каплям добавляют 25% водный раствор аммиака. Осадок отделяют фильтрацией через С'еШе. фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СЬготаГогех ΝΗ, гексан:этилацетат=4:1) с получением 0,13 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина в виде масла.

(3) 0,11 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина растворяют в 4 мл метанола и добавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 0,12 г 1-[2-(4-фторфенил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина тригидрохлорида.

Пример 15. Синтез 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-нафталин-1-илбутил]пиперазина гидрохлорида (оптически активное соединение).

-19005737

1-[2-(4-Фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-(4-нафталин-1-ил-бутил)пиперазин гидрохлорид, полученный в примере 2 (6), разделяют ВЭЖХ (СЫга1раск ΆΌ (производства Эа1се1 Со.), 2ф х 25 см, подвижная фаза: гексан-изопропанол-диэтиламин=95:5:0,1, скорость потока 5,0 мл/мин). После разделения растворитель концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этаноле и вводят в гидрохлорид с помощью 4М раствора хлороводорода/этилацетата и растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением 1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-нафталин-1-илбутил]пиперазина гидрохлорида (оптически активного соединения).

(+) 1-[2-(4-Фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-нафталин-1-илбутил]пиперазин гидрохлорид.

[а]_б ²⁵=+15,8 (с=0,24 МеОН), время хранения; 7,0 мин, т.пл. 193-195°С (этанол).

(-) 1-[2-(4-Фторфенил)-2-(4-метилпиперазино)этил]-4-[4-нафталин-1-илбутил]пиперазин гидрохлорид.

[а]_б ²⁵=-15,0 (с=0,24 МеОН), время хранения; 10,9 мин, т.пл. 193-195°С (этанол).

Пример 16. Синтез (+)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил] пиперазина тетрагидрохлорида (соединение 61 в табл. 1).

(1) 1,0 г 2-Хлор-4'-фторацетофенона растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,16 г (8)5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина и раствора комплекса 1М боран-тетрагидрофуран в 7,0 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем к реакционному раствору добавляют 4М водный 2 мл раствора гидроксида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в простом эфире и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (^ако-де1 С-200, гексан:этилацетат=10:1) с получением 0,85 г оптически активного 2-(4-фторфенил)оксирана в виде масла.

(2) 0,80 г оптически активного 2-(4-фторфенил)оксирана растворяют в этаноле и добавляют 3,2 г 1[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (Сйгота!огех ΝΗ, гексан :этилацетат=2:1) с получением оптически активного 1,2 г 1-[2-гидрокси-2-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(2метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина в виде твердого вещества.

(3) 0,12 г оптически активного 1-[2-гидрокси-2-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина и 0,15 мл триэтиламина растворяют в 5 мл метиленхлорида и, после охлаждения на льду, добавляют 43 мкл метансульфонилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору последовательно добавляют 0,15 мл триэтиламина и 0,11 г 1-изопропилпиперазина дигидрохлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (СйготаФгех ΝΗ, гексан:этилацетат=4:1) с получением 0,12 г (+)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина.

(4) 0,12 г (+)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина растворяют в 4 мл метанола и добавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода/этилацетата. После концентрации при пониженном давлении полученное твердое вещество промывают этилацетатом с получением 0,12 г (+)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил]пиперазина тетрагидрохлорида.

Пример 17. Синтез (-)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил)бутил] пиперазина тетрагидрохлорида (соединение 62 в табл. 1).

Используя (К)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидин, по методике примера 16 получают 0,12 г (-)-1-[2-(4-фторфенил)-2-(4-изопропилпиперазино)этил]-4-[4-(2-метоксинафталин-1-ил) бутил]пиперазина тетрагидрохлорида.

-20005737

Таблица 1*¹

(СНг)—Аг²

Соединение Пример	Аг¹	Аг²	к¹	η	Т, пл.'²	Растворитель для
№	№					(°С)	перекристаллизации
1	2	4-Г-РЬ	1-ИарН	Ме	1	173-175	эфир
2	2	4-Г-РЬ	1-ΝρΗ	Ме	2	174-176	ЕЬОН
3	2	4-Е-РЬ	1-ЦарЬ	Ме	3	175-177	ЕЕОН
4	2	4-Г-РЬ	1-Ыар1т	Ме	4	193-195³	АсОЕЁ
5’¹⁰	15	4-Г-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	193-195’³	ЕЬОН
6’¹¹	15	4-Г-РЬ	1-ЦарЬ	Ме	4	193-195’³	ЕЬОН
7	2	4-Г-РЬ	Ι-ΝβρΗ	Ме	5	170-172	ЕЬОН
8	2	4-Г-РЬ	Ι-ΝβρΗ	Ме	6	182-184	ЕСОН
9	2	4-Е-РЬ	2-ИарЬ	Ме	1	189-191	ЕЬОН-эфир
10	2	4-Е-РЬ	2-ИарЬ	Ме	2	187-189	ЕЬОН
11	2	4-Е-РЬ	2-ΝβρΗ	Ме	3	180-182	ЕСОН
12	2	4-Е-РЬ	2-МарЬ	Ме	4	185-187	ЕЬОН
13	1	4-Е-РЬ	Ι-ΝβρΗ	11	4	180-182’³	МеОН
14	3	4-Г-РЬ	1-ЫарЬ	ЕЁ	4	120-122	ЕСОН
15	3	4-Е-РЬ	1-ИарЬ	Рг	4	150-152	ЕЬОН
16	3	4-Е-РЬ	Ι-ΝβρΗ	1Рг	4	120-129	ЕЬОН
17	1	4-Е-РЬ	1-ИарЬ	сРг	4	161-163	ЕЬОН
18	1	4-Е-РЬ	1-ЫарН	сНех	4	171-173	ЕЕОН
19	1	4-Г-РЬ	1-ЫарЬ	РЬ	4	172-174	ЕЬОН-эфир
20	4	4-Г-РЬ	1-ИарЬ	Амидил	4	171-173	ЕЬОН
21	1	4-Г-РЬ	1-Ыарк	Пиримидин-2-ил	4	190-192	ЕЬОН-эфир
22	2	1-КарЬ	1-ЫарЪ	Ме	4	171-173	ЕЬОН

23	2	1-ЦарЬ	2-МарЪ	Ме	4	80-83	Е1ОН
24	2	2-ИарЬ	1-ИарЬ	Ме	4	122-124	ЕЬОН
25	2	2-ЫарЬ	2-МарН	Ме	4	133-135	ЕЪОН
26	1	РЬ	1-МарЬ	Ме	4	167-169	ЕЬОН
27	1	3-Г-РЬ	Ι-Ναρή	Ме	4	173-175	ЕЕОН
28	1	4-С1-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	175-177	ЕЕОН
29	1	4-Ме-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	186-188	ЕЕОН
30	1	2-МеО-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	114-116	ЕСОН
31	1	3-МеО-РЬ	1-Ыар1т	Ме	4	123-125	ЕЬОН
32	1	4-МеО-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	138-140	ЕЁОН
33	1	2-Вг-РЬ	1-йарЬ	Ме	4	аморфный'⁴
34	1	3-Вг-РЬ	1-ЫарН	Ме	4	119-121	ЕЁОН
35	1	4-Вг-РЬ	1-ИарЬ	Ме	4	168-170	ЕЕОН
36	1	4-Бифенил	1-ИарЬ	Ме	4	123-125	ЕЬОН
37	1	4-СЕ_э-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	128-130	ЕЕОН
38	1	4-ЫО₂-РЬ	1-ЫарЬ	Ме	4	176-178	ЕЁОН
39	5	4-ЫН₂-РЬ	Ι-ΝβρΗ	Ме	4	152-154	Е1ОН
40	1	4-ВпО-РЬ	1-ИарЬ	Ме	4	151-153	ЕЬОН
41	2	4-Г-РЬ	4-Хинолил	Ме	4	159-161	ΕΐΟΗ
42	2	4-Г-РЬ	4-Ме₂Ы-1-ЫарН	Ме	4	173-175	ЕБОН
43	2	4-Г-РЬ	Бензо[Ь ]фуран-3-ил	Ме	4	174-176	ЕЬОН
44	2	4-Г-РЬ	Индол-3-ил	Ме	4	163-165	ЕЁОН
45	2	4-Г-РЬ	5-С1-Бензотиофен-3-ил	Ме	4	174-176	ЕЬОН
46	6	4-Е-РЬ	6-Е-1,2-Бензизоксазол-З-ил	Ме	4	170-173	Е1ОН
47	2	4-Г-РЬ	4-Метокси-6Н- дибензо [Ь, <3]пиран-1-ил	1Рг	3	93-95	ЕСОН
48	2	4-Г-РЬ	4-Метокси-6Ндибенэо [Ь, с1]пиран-1-ил	1Рг	4	103-105	ЕЁОН
49	1	4-Г-РЬ	4-Ме₂Ы-1-МарЬ	1Рг	4	122-124	ЕЬОН
50	2	4-Г-РЬ	4-МеО-1-ЫарЬ	Ме	4	178-181	ЕЁОН
51	2	4-Г-РЬ	2-МеО-1-ЫарЬ	Ме	4	173-175	ЕЬОН
52	2	4-Г-РЬ	4-Ме-1-ЫарЬ	Ме	4	180-182	ЕЁОН

-21005737

53	2	4-Г-РЪ	4-Е-1-ЫарЬ	Ме	4	174-176	ЕбОН
54	2	4-Е-РЬ	2-МеО-1-МарЪ	1Ь»г	4	154-156	ЕбОН
55	7	4-Г-РЬ	2-ΟΗ-1-Νβρ5	1Рг	4	аморфный ⁵
56	8	4-Е-РН	2-1РгО-1-ЫарЬ	1Рг	4	167-169	ЕбОН
57	8	4-Г-РЬ	2-ЕбО-1-МарЬ	1Рг	4	аморфный ⁶
58	1	4-Е-РП	2-МеО-1-ЫарИ	Циклопентил	4	168-164	ЕбОН
59	1	4-Г-РЪ	2-МеО-1-МарИ	1-Этилпропил	4	141-143	ЕбОН
60	1	4-Г-РЬ	2-МеО-1-ИарЬ	Аллил	4	138-140	ЕбОН
61’¹²	15, 16	4-Е-РЬ	2-МеО-1-КарЬ	1Рг	4	183-185’³	АсОЕб’’
62’¹³	15,17	4-Г-РЬ	2-МеО-1-МарЬ	1Рг	4	183-185’³	АсОЕб’’
63	15	4-Е-РЬ	2-МеО-1-МарЬ	ЕВи	4	116-118	ЕбОН
64’¹’	15	4-Е-РЬ	2-МеО-1-ЫарЬ	Ме	4	206-209’³	АсОЕб’’
65‘¹⁵	15	4-Е-РН	2-МеО-1-ЫарЬ	Ме	4	206-209’³	АсОЕб’’
66	1	4-Е-РЬ	2-МеО-1-МарЬ	Н	4	167-169'³	АсОЕб’’
67’¹⁶	15	4-Е-РЬ	2-МеО-1-МарЬ	н	4	167-169’³	АсОЕб’’
68‘¹⁷	15	4-Е-РЬ	2-МеО-1-ИарЬ	я	4	167-169*³	АсОЕб’’
69’¹⁸	15	4-Е-РЬ	2-1РгО-1-МарЬ	1Рг	4	175-177’³	АсОЕб''
70‘¹⁹	15	4-Е-РЬ	2-1РгО-1-ЫарЬ	1Рг	4	175-177’³	АсОЕб’'
71	2	4-Е-РЬ	4-Метокси-6Н- дибензо[Ь,б]пиран-1-ил	1Рг	1	197-200³	АсОЕб’'
72	2	4-Е-РЬ	4-Метокси-6Ндибензо[Ь,б]пиран-1-ил	1РГ	2	200-203'³	АсОЕб’’
73	6	4-Е-РЬ	2-Вг-1-ЫарЬ	1Рг	4	147-150	ЕбОН
74	2	З-СЫ-РЬ	2-МеО-1-ЫарЬ	1Рг	4	142-144	ЕбОН
75	9	4-СОЫН₂-РЬ	2-МеО-1-ЦарЬ	1Рг	4	187-189’³	АсОЕб''
76	10	3-СОЯН₂-РЬ	2-МеО-1-Цар11	1Рг	4	185-187’³	АсОЕб ·
77	3	4-Е-РЬ	2-МеО-1-ЦарН	1-Цианоэтил	4	аморфный’⁷
78	8	4-Е-РЬ	2-Метоксикарбонилметокси-1- ΝβρΗ	1Рг	4	аморфный’⁸
79	8	4-Е-РЬ	2-Карбамоилметокси-1-ЫарЬ	1Рг	4	аморфный ⁸

*1: Обозначения в таблице 1

РЬ = фенил, МарИ =нафтил, Ме = метил, ЕЕ = этил, Рг = пропил, Нех = гексил, Вп = бензил, 1Рг изопропил, сРг = циклопропил, сНех = циклонексил, ЕВц = трет-бутил.

*2: Малеат, если не указано иначе

*3:	гидрохлорид
*4 :	Соединение	33	³Н ЯМР (200 МГц, СЬС1₃	) 1,6-1,8	(м, 4Н) 2,24	(с, ЗН) 2,3-2,9 (м, 20Н) 3,08 (т,
			2Н, 1=7,5 Гц) 4,12 (т,	1н, σ=6,	0 Гц) 7,08 (м	, 1Н) 7,3-7,6 (м, 7Н)	7,70 (м, 1Н)
			7,84 (м, 1Н) 8,04 (м,	1Н) .
			МС (т/ζ) 549 (М+Н) 551	(М+2+Н)
*5:	Соединение	55	³Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃)	1,00 (д,	6Н, 1=7,5 Гц)	1,60 (м, 2Н) 1,72 (м	, 2Н) 2,4-2,8
			(м, 20Н) 2,94 (м, ЗН)	3,56 (т,	1Н, 1=7,0 Гц)	6,99 (м, 2Н) 7,1-7,3	(м, 4Н) 7,42
			(м, 1Н) 7,60 (д, 1Н, 1	=8,0 Гц) 7	,75 (д, 1Н, 1=	^:7,5 Гц) 7,86 (д, 1Н, Э=7,5 Гц).
			Ε3ΙΜ3 (положительный)	533 (М+Н)⁺
*6:	Соединение	57	³Н ЯМР (300 МГц, СРС1₃	.) 1,01 (д	, 6Н, 1=7,5 Гц) 1,42 (т, ЗН, 1=7,5	ГЦ) 1,61 (м,
			4Н) 2,2-2,7 (м, 20Н) 2	,82 (м, 1Н) 3,06 (м, 2Н) 3,54 (т, 1Н, 1=7,0 Гц) 4,15 (кв.,
			2Н, 1=7,5 Гц) 6,98 (м,	2Н) 7,16-	-7,34 (м, 4Н)	7,44 (м, 1Н) 7,66 (д,	1н, σ=8, о гц)
			7,76 (д, 1Н, 1=7,5 Гц)	7,96 (д,	1Н, Э=7,5 Гц) .
			Ε3ΙΜ3 (положительный)	561 (М+Н)⁺
*7 :	Соединение	77	^Зн ямр (зоо мгц, сос1₃)	1,42 (м,	ЗН), 1,50-1,7	0 (м, 6Н) 2,2-2,9 (м,	15Н) 3,06 (м,
			2Н) 3,50-3, 64 (м, 2Н)	3,94 (с.	ЗН) 7,00 (м,	2Н) 7,20-7,36 (м, 4Н)	7,46 (м, 1Н)
			7,70 (д, 1Н, 1=8,0 Гц)	7,78 (д,	1Н, Э-7,5 Гц)	7,94 (д, 1Н, 1=7,5 Гц)
			Ε3ΙΜ3 (положительный)	558 (М+Н)⁴
*8:	Соединение	78	³Н ЯМР (300 МГц, СРС1₃)	' 1,00 (д,	6Н, 0-7,5 Гц)	1,61 (м, 4Н) 2,3-2,9	(м, 21Н) 3,14

-22005737

	(м, 2Н) 3,54	1 (м, 1Н)	3,80	(с, ЗН)	4,74 (С, 2Н) 6	, 98	(м, 2Н) 7,10 (д, 2Н, σ=8,0
			Гц) 7,	.34 (м,	4Η) 7	,36 (м,	1Н) 7,46 (м, 1Н) 7,66	(д,	1Н, Л=8,0 Гц) 7,78 (д, 1Н,
			Э=7, 5	Гц) 7,	98 (д,	1Н	, 0=7	,5 Гц) .
			Ε3ΙΜΞ	(положительный)	605	(М+Н)⁴
*9:	Соединение	79	³Н ЯМР (300	МГц, СОС1	з) 1,	02 (д, 6Η, 0=7,5 Гц) 1,	5-1,	.7 (м, 4Н) 2,1-2,7 (м, 20Н)
			2,86	(м, 1Н) 3,10	(м, 2Н) 3,56	(м, 1Н) 4,60 1	:с,	2Н) 5,90 (шир.с, 1Н) 6,76
			(шир,с, 1Н)	6, 98 (	м,	2Н)	7,1-7,2	(м, ЗН) 7,50 (м,	1Н) 7,70 (д, 1Η, 0=8,0 Гц)
			7, 80 ί	(Д, 1Н,	Л=7, 5	Гц) 7,98 (д, 1Н,	, 0=7,5 Гц) .
			ΕΞΙΜ5	(положительный)	590	(М+Н)⁺
*10:	Оптически активное соединение 4 [а]₀	²⁵ +15	,8 (МеОН	, с 0,24)
*11:	Оптически активное соединение 4 [а]о	²⁵ -15	,0 (МеОН	, с 0,24)
*12:	Соединение	61	[а] о²⁶	+12,1	(МеОН,	с	0, 20)	, Ε5ΙΜ3	(положительный)	547	(М+Н)⁺
*13;	Соединение	62	[а] о²⁶	-13, 1	(МеОН,	с	0,24)	, Ε5ΙΜ5	(положительный)	547	(М+Н)⁺
*14 :	Соединение	64	[аЬ²⁶	+ 15, 3	(МеОН,	с	0,20)	, Е51МЗ	(положительный)	519	(М+Н)⁺
*15:	Соединение	65	1а] ₀ ²⁶	-16,4	(МеОН,	с	0,21)	, Ε5ΙΜ3	(положительный)	519	(М+Н)⁺
*16:	Соединение	67	[а] ₀ ²⁶	+ 12,4	(МеОН,	с	0,24)	, Ε3ΙΜ3	(положительный)	505	(М+Н)⁺
*17 :	Соединение	68	[а] о²⁶	-12,7	(МеОН,	с	0,20)	, Ε3ΙΜ5	(положительный)	505	(М+Н)⁺
*18:	Соединение	69	[аЬ²⁷	+ 12,7	(МеОН,	с	0,22)	, Ε3ΙΜΞ	(положительный)	575	(М+Н)⁺
*19:	Соединение	70	[а] _и ²⁶	-13,0	(МеОН,	с	0,24)	, ΕΞΙΜ3	(положительный)	575	(М+Н)⁺
*20:	Растворитель для кристаллизации

Таблица 2*¹

(СН₂)^-Т¹-Ат²

Соединение Пример	Аг¹	Аг²	К¹	К²	К.³	А-В	т¹	η	Т. пл.*²(°С)	Растворитель для перекристаллизации
№	№
80	14	4-Е-РН	Ι-ΝβρΗ	Ме	Н	н	сн-сн₂	связь	4	190-193'³	АсОЕй*¹⁰
81	11	4-Г-РЪ	2-МеО-1-Цар)т	Н	н	н	СН-СН₂	связь	4	аморфный’⁵
82	14	4-Р-РЦ	2-МеО-1-Иар1+	1Рг	н	н	СН-СН₂	связь	4	233-235*³	АсОЕС*¹⁰
83	12	4-Г-РН	1-ЫарИ	Ме	н	н	С(ОН)-СН₂	связь	4	156-160*³	АсОЕЙ*¹⁰
84	13	4-Г-РЬ	1-ЦарЬ	Ме	н	н	с-сн	связь	4	аморфный*⁶
85	13	4-Г-РЬ	2-МеО-1-ЫарЬ	1Рг	н	н	с-сн	связь	4	аморфный*³
86	2	4-Е-РН	1-ЦарЬ	ме	н	н	и-сн_г	О	2	163-165	ЕСОН
87	6	4-Е-РН	1-ЫарЬ	Ме	н	н	м-сн₂	О	3	171-172	ЕСОН
88	6	4-Е-РН	1-ЦарН	Ме	н	н	ц-сн_г	ΝΗ	3	136-137*'	ЕСОН
89	6	4-Г-РН	1-ЫарЬ	Ме	н	н	ы-сн₂	N (Ме)	3	167-170	ЕСОН
90	6	4-Г-РЬ	2-МеО-1-МарН	1Рг	н	н	ы-сн₂	-сн+сн-	2	152-154	ЕСОН
91	6	4-Г-РН	2-ΜθΟ-1-ΝβρΗ	+ Рг	н	н	ы-сн_г	-С(=0)-	3	132-134	ЕСОН
92	1	5-Е-РН	2-ΜθΟ-1-Ν3ρΗ	Н	Ме	Ме	ы-сн_г	СВЯЗЬ	4	аморфный *⁸
93	1	6-Е-РН	2-МеО-1-МарЬ	Ме	Ме	Ме	ы-сн_?	связь	4	аморфный⁹

*1: Обозначения в таблице 2

РН=фенил, Ыарк=нафтил, Ме=метил, ЕС=этил, Рг=пропил, 1Рг=изопропил, связь= одинарная связь

-23005737 *2: Малеат, если не указано иначе *3: гидрохлорид *4: свободная форма *5: Соединение 81 ^ХН ЯМР (300 МГц, СОС1₃) 0,90-1,40 (м, 5Н) 1, 50-1,80 (м, 4Н) 2,20-2,82 (м, 16Н)

2.90- 3,10 (м, ЗН) 3,92 (с, ЗН) 6,90-7,10 (м, 4Н) 7,24 (д, 1Н, 1=8,0 Гц) 7,30 (т,

1Н, 1=7,5 Гц) 7,44 (д, ΙΗ, 1=7,5 Гц) 7,70 (д, 1Н, 1=8,0 Гц) 7,78 (д, 1Н, 1=7,5

Гц) 7,94 (д, ΙΗ, 1=7,5 Гц).

Ε3ΙΜ5 (положительный) 504 (М+Н)⁺ *6: Соединение 84 ^ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц6) 1,63-1,91 (м, 4Н) 2,68-2,86 (м, ЗН) 2,94-3, 90 (м, 14Н)

3.91- 4,18 (м, 2Н) 6,00 (шир,с, 1Н) 7,16-7,25 (м, 2Н) 7,33-7,46 (м, 4Н) 7,49-7,59 (м, 2Н) 7,79 (д, ΙΗ, 1=7,5 Гц) 7,92 (м, 1Н) 8,08 (д, 1Н, 1=7,5 Гц).

Ε3ΙΜ5 (положительный) 486 (М+Н)⁺ *7: Соединение 85 ^ХН ЯМР (300 МГц, СОС1₃) 1,04 (д, 6Н, .1=7,5 Гц) 1,60 (м, 4Н) 2,00 (м, 2Н) 2,202,82 (м, 12Н) 3,08 (м, 4Н) 3,42 (ы, 1Н) 3,92 (с, ЗН) 5,52 (шир.с, 1Н) 6,96 (м, 2Н) 7,10-7,36 (м, 4Н) 7,46 (м, 1Н) 7,70 (д, 1Н, 1=8,0 Гц) 7,78 (д, 1Н, 1=7,5 Гц) 7,96 (д, 1Н, 1=7,5 Гц).

Ε3ΙΜ3 (положительный) 544 (М+Н)*

*8:

Соединение 92 ^ХН ЯМР

(300

МГц,

СОС1₃)

0,90-1

, 05

(м,

6Н) 1

, 4 0-1,

, 70

(м,

8Н) 2,

,20-2,70 (м, 11Н)

2,75-3,

00 (м

, 4Н)

3,06

(м, 2Н)

3,

60 (м

, 1Н)

3, 92

(с.

ЗН)

7,00

(м, 2Н) 7,16-7,26

(м, 4Н)

7,44

(м,

1Н) 7,

70 (д.

1Н,

1=8,0 Гц)

7,78

(Д/

1Н,

1=7,5

Гц) 7,94 (д, 1Н,

1=7,5 Гц).

Ε3ΙΜ3 (положительный) 533 (М+Н)' *9: Соединение 93 ^ХН ЯМР (300 МГц, СОС1₃) 0,98 (д, ЗН, 1=7,5 Гц) 1,04 (д, ЗН, 1=7,5 Гц) 1,60 (м,

4Н) 1,80 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н) 2,10-2,66 (м, 17Н) 2,80-2, 90 (м, 2Н) 3,08 (м, 2Н)

3,50 (м, 1Н) 3,92 (с, ЗН) 6,98 (м, 2Н) 7,16-7,34 (м, 4Н).7,44 (м, 1Н) 7,70 (д, 1Н, 1=8,0 Гц) 7,78 (д, 1Н, 1=7,5 Гц) 7,94 (д, 1Н, 1=7,5 Гц).

Ε3ΙΜ3 (положительный) 547 (М+Н) ‘ *10: Растворитель для кристаллизации

Эксперимент 1. Тестирование на связывание рецептора МК₄.

Тестирование на связывание рецептора МК₄ проводят согласно методу, описанному в РЬагтаео1оду & Тох1ео1оду, 79, 161-165, 1996. Мембраны клеток НЕК-293, экспрессирующие человеческий рецептор МК₄, закупают у Вю1шкк Со. Мембраны клеток гомогенизируют в 50 мМ растворе Трис буфера в соляной кислоте (рН 7,4), содержащем 2 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 10 мМ хлорида кальция и 100 мкМ фенилметансульфонилфторида. Гомогенат центрифугируют при 48000 х д в течение 20 мин при 4°С. Эту процедуру повторяют дважды. Осадок суспендируют в 50 мМ растворе Трис буфера в соляной кислоте (рН 7,4), содержащем 2 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 10 мМ хлорида кальция, 100 мкМ фенилметансульфонилфторида и 0,1% альбумин бычьей сыворотки до концентрации белка 100 мкг/мл с получением неочищенного препарата мембраны, который используют для проведения тестирования на связывание. Неочищенный препарат мембраны (0,25 мл, 25 мкг белка) подвергают взаимодействию с [¹²⁵1]№е⁴-О-РЬе⁷-а-М§Н (конечная концентрация 0,2 нМ) при 25°С в течение 120 мин. После завершения реакции реакционный раствор фильтруют отсасыванием через СГ/С стеклянный фильтр, предварительно пропитанный в течение 2 ч в 50 мМ раствором Трис буфера в соляной кислоте (рН 7,4), содержащим 0,5% бычью сыворотку, с использованием коллектора клеток, для тестирования на связывание рецептора. Радиоактивность фильтровальной бумаги измеряют на гамма-счетчике. Связывание в присутствии 1 мкМ №е⁴-О-РЬе⁷-а-М§Н определяют как неспецифическое связывание. Специфическое связывание получают вычитая показатель неспецифического связывания из общего показателя связывания, которое представляет собой связывание в отсутствие 1 мкМ №е⁴-О-РЬе⁷-а-М§Н. Тестируемое соединение растворяют в 100% ДМСО и одновременно с [¹²⁵1]№е⁴-Э-РЬе⁷-а-М§Н добавляют к препарату мембраны. Значение 1С50 рассчитывают исходя из кривой ингибирования при концентрации 10^-9-10^-5. В результате, например, соединение 4 демонстрирует 1С50 164 нМ и оптически активное соединение 6 демонстрирует 1С₅₀ 90 нМ.

Эксперимент 2.

Исследуют действие α-МСГ и МТИИ, подобное анксиогенному, тестированием по Вогелю, проводимым на крысах (проконфликтный тест).

α-МСГ и МТИИ покупают у РепткШа ЬаЬога!ог1е8. В качестве животных используют самцов крыс 8Ό весом 220-240 г (СЬаг1ек Кгуег .Тарап 1пе.). Крыс, лишенных питьевой воды в течение 48 ч, делят на группы по 5 животных в каждой группе. Тестируемое соединение вводят крысам интрацеребровентрикулярно в количестве 10 мкл/2 мин тестируемого соединения, полученного растворением определенного количества α-МСГ или МТИИ в физиологическом растворе, содержащем 0,1% альбумина бычьей сыво

-24005737 ротки. Контрольной группе крыс, которым не вводят тестируемое соединение, интрацеребровентрикулярно в количестве 10 мкл/2 мин вводят физиологический раствор, содержащий 0,1% альбумина бычьей сыворотки. Через 30 мин после введения крыс помещают в аппарат для тестирования и наблюдают их поведение в течение 3 мин свободного доступа к питьевой воде. В течение времени свободного доступа к питьевой воде каждые 2 с суммарного лизания к питьевому отверстию применяют электрический удар (0,4 мА). Оценку данного эксперимента проводят исходя из числа электрических ударов. Результаты показаны на фиг. 1.

Символы # и ## на фиг. 1 показывают, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,05 и р<0,01 означают, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которой вводили физиологический раствор, содержащей 0,1% альбумина бычьей сыворотки.

Как очевидно из результатов, показанных на фиг. 1, число подходов к воде дозозависимо и значительно снижается при интрацеребровентрикулярном введении α-МСГ и МТИИ по сравнению с контрольной группой.

Эксперимент 3.

Исследуют антитревожное действие соединения 4 в табл. 1 тестированием по Вогелю, проводимым на крысах (конфликтный тест).

В качестве животных используют самцов крыс 8Ό весом 220-240 г (СйаДек Ктуег .Гараи 1пс.). Крыс, лишенных питьевой воды в течение 48 ч, делят на группы по 10 животных в каждой группе. Группе крыс, которым вводят тестируемое соединение, подкожно вводят тестируемое соединение, полученное растворением предопределенного количества соединения 4 из табл. 1 в физиологическом растворе для инъекций, с добавлением 0,5 М водного раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4-5. Через 30 мин после введения крыс помещают в аппарат для тестирования и наблюдают их поведение в течение 3 мин свободного доступа к питьевой воде. В течение времени свободного доступа к питьевой воде каждые 2 с суммарного лизания к питьевому отверстию применяют электрический удар (1,0 мА). Оценку данного эксперимента проводят исходя из числа электрических ударов. Результаты показаны на фиг. 2.

Символ ** на фиг. 2 показывает, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которую не подвергали электрическому удару у питьевого отверстия. Символ ## на фиг. 2 показывает, что, при определении значительного различия согласно тесту Даннетта, р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которой вводили изотонический раствор хлорида натрия и подвергали электрическому удару у питьевого отверстия.

Как очевидно из результатов, показанных на фиг. 2, число подходов к воде в группе, которую подвергали электрическому удару, существенно снижено по сравнению с таковым в группе, которую не подвергали электрическому шоку. Однако сниженное число подходов к воде значительно, дозозависимо было антагонизировано подкожным введением 1, 3 или 10 мг/кг соединения 4 из табл. 1.

Эксперимент 4. Противотревожное действие соединения 4 из табл. 1 в модели состояния тревоги, вызванного принудительным плаванием у крыс.

В качестве животных используют самцов крыс 8Ό весом 220-240 г (СйаДек Ктуег 1арап 1пс.). Крыс делят на группы по 10 животных в каждой группе. Группе крыс, которым вводят тестируемое соединение, подкожно вводят соединение, полученное растворением предопределенного количества соединения 4 из табл. 1 в физиологическом растворе для инъекций с добавлением 0,5 М водного раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4-5. Через 30 мин после введения крыс заставляют плавать, помещая в черный цилиндр (внутренний диаметр 20 см, высотой 40 см), содержащий слой воды глубиной 25 см с температурой 25°С. Принудительное плавание продолжают в течение 2 мин, снижающее тревогу действие изучают с помощью тестирования в приподнятом крестообразном лабиринте, которое проводят через 5 мин после принудительного плавания.

Приподнятый крестообразный лабиринт для тестирования состоит из открытых ворот (10 см шириной, 50 см длиной) и закрытых ворот (10 см шириной, 50 см длиной), и открытые ворота и закрытые ворота покрывают прозрачным плексигласом высотой 1 см и 40 см, соответственно. Лабиринт помещают на высоте 50 см от пола. Освещение в центре лабиринта составляет 40 лк. Каждую крысу помещают в центр крестообразного лабиринта мордой к одним из закрытых ворот. Количество времени, потраченное на открывание ворот в лабиринте, записывают в течение 5 мин. Результаты показаны в табл. 3.

Символ ** на фиг. 3 показывает, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которую не подвергали принудительному плаванию. Символ ## на фиг. 3 показывает, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которую подвергали принудительному плаванию при введении физиологического раствора.

Как очевидно из результатов, показанных на фиг. 3, количество времени, потраченного на открывание ворот в группе, которую подвергали принудительному плаванию, значительно снижается по сравнению с группой, которую не подвергали принудительному плаванию. Однако снижение времени, необхо

-25005737 димого для открывания ворот, значительно, дозозависимо было антагонизировано подкожным введением 0,3, 1 или 3 мг/кг соединения 4 из табл. 1.

Эксперимент 5. Антидепрессивное действие соединения 4 из табл. 1 у крыс с удаленной обонятельной луковицей.

В качестве животных используют самцов крыс 8Ό весом 220-240 г (Сйаг1ек В1уег 1арап 1пс.). Крыс анестезируют пентобарбиталом натрия, обонятельные луковицы удаляют отсасыванием, используя металлическую трубку, соединенную с водяным насосом. Через 2 недели после удаления обонятельных луковиц крыс делят на группы по 10-11 животных в каждой группе.

Группе крыс, которым вводят тестируемое лекарство, 1 раз в день в течение 2 недель подкожно вводят тестируемое соединение, полученное растворением определенного количества соединения 4 из табл. 1 в физиологическом растворе для инъекций, с добавлением 0,5 М водного раствора гидроксида натрия для доведения рН до 4-5. Через 24 ч после введения крыс помещают в центр круглого аппарата с открытым полем (25 блоков, диаметром 70 см) и считают количество переходов из блока в блок в течение 3 мин. Результаты показаны на фиг. 4.

Символ ** на фиг. 4 показывает, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которой не удаляли обонятельные луковицы. Символ ## на фиг. 4 показывает, что при определении значительного различия согласно тесту Даннетта р<0,01 означает, что имеется значительное различие по сравнению с контрольной группой, которой удалили обонятельную луковицу и которой вводили физиологический раствор.

Как очевидно из результатов, показанных на фиг. 4, количество переходов между блоками в открытом аппарате у крыс, которым удалили обонятельную луковицу, значительно повышается по сравнению с группой, которой не удаляли обонятельную луковицу. Однако увеличение числа переходов между блоками в аппарате с открытым полем значительно, дозозависимо было антагонизировано подкожным введением 1, 3 или 10 мг/кг соединения 4 из табл. 1.

Исходя из представленных выше результатов, можно утверждать, что соединения, являющиеся антагонистами МК₄ рецептора, могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения депрессии или тревоги благодаря их ингибирующему действию на подобные тревожным и депрессивные симптомы.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показаны результаты тестирования действия, подобного анксиогенному, у крыс, полученные тестированием по Вогелю в эксперименте 2;

на фиг. 2 показаны результаты противотревожного действия у крыс, полученные тестированием по Вогелю в эксперименте 3;

на фиг. 3 показаны результаты тестирования противотревожного действия в модели состояния тревоги, вызванного принудительным плаванием у крыс в эксперименте 4;

на фиг. 4 показаны результаты антидепрессивного действия у крыс с удаленной обонятельной луковицей в эксперименте 5.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Терапевтический препарат для лечения невроза страха (тревоги) или депрессии, который содержит антагонист рецептора МК4 в качестве эффективного ингредиента.
2. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по п.1, в котором антагонистом рецептора МК₄ является производное пиперазина, представленное формулой [1] [где Аг¹ является фенильной группой, замещенной фенильной группой, нафтильной группой или замещенной нафтильной группой; Аг² является нафтильной группой, замещенной нафтильной группой, хинолильной группой, группой, представленной формулой (где В⁴ является атомом водорода или атомом галогена и Х-Υ является СН-ΝΗ, СН-О, СН-З или Ν-О) или группой, представленной формулой

-26005737 (где К⁵ является атомом водорода, гидроксильной группой или С1_ю алкоксигруппой); К¹ является атомом водорода, С1-ю алкильной группой, С3-8 циклоалкильной группой, С3.10 алкенильной группой, фе2 нильной группой, 1-цианоэтильной группой, пиримидин-2-ильной группой или амидильной группой; К и К³ являются одинаковыми или разными и каждый является атомом водорода или С1_ю алкильной группой; А-В является Ν-СЩ, СН-СН2, С(ОН)-СН₂ или С=СН; Т¹ является одинарной связью, -Ν(Κ⁶)- (где К⁶является атомом водорода или С1_ю алкильной группой), -О-, -СН=СН- или -С(=О)-; η является целым числом от 1 до 10, если Т¹ является одинарной связью, -СН=СН- или -С(=О)-, и η является целым числом от 2 до 10, если Т¹ является -Ν(Ε.⁶)- или -О-], или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по п.2, в котором в формуле [1] Аг¹ является фенильной группой или замещенной фенильной группой; Аг² является нафтильной группой или замещенной нафтильной группой.
4. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по п.2, в котором в формуле [1] Аг¹ является фенильной группой или замещенной фенильной группой; Аг² является нафтильной группой или замещенной нафтильной группой; К¹ является атомом водорода, С1-10 алкильной группой или С3-8 циклоалкильной группой; К² и К³ каждый является атомом водорода; А-В является Ν-СН или СН-СН2; Т¹ является одинарной связью.
5. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по любому из пп.2-4, в котором замещенная фенильная группа является фенильной группой, которая замещена от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С1_ю алкильную группу, С1_ю алкоксигруппу, бензилоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1_-6 алкильными группами, трифторметильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу и фенильную группу; и замещенная нафтильная группа является нафтильной группой, замещенной от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С1_-ю алкильную группу, С1_ю алкоксигруппу, гидроксильную группу, С1-5 алкоксикарбонилметоксигруппу, карбамоилметоксигруппу, атом галогена, аминогруппу и аминогруппу, замещенную одной или двумя С1_-6алкильными группами.
6. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по п.2, в котором в формуле [1] Аг¹ является фенильной группой или замещенной фенильной группой; Аг² является группой, представленной формулой (где К⁵ является атомом водорода, гидроксильной группой или С1_ю алкоксигруппой); К¹ является атомом водорода, С1_ю алкильной группой или С3-8 циклоалкильной группой; К² и К³ каждый является атомом водорода; А-В является Ν-ΟΗ2 или СН-СН₂; и Т¹ является одинарной связью.
7. Терапевтический препарат для лечения невроза страха или депрессии по п.6, в котором замещенная фенильная группа является фенильной группой, которая замещена от 1 до 3 заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей С1_ю алкильную группу, С1_ю алкоксигруппу, бензилоксигруппу, гидроксильную группу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1-6 алкильными группами, трифторметильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу и фенильную группу.