CN1438897A - 焦虑性神经症或抑郁症治疗剂,及哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了一种包含作为有效成分的MC4受体拮抗剂的焦虑性神经症或抑郁症治疗剂；式[1]表示的哌嗪衍生物或其可药用盐，其中Ar1是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；Ar2是萘基、取代的萘基、喹啉基、式[a]的基团(其中R4是氢原子或卤原子，X－Y是CH－NH、CH－O、CH－S或N－O)或式[b]的基团(其中R5是氢原子、羟基或C1－10烷氧基)；R1是氢原子、C1－10烷基、C3－8环烷基、C3－10链烯基、苯基、1－氰基乙基、嘧啶－2－基或脒基；R2和R3相同或不同，各自是氢原子或C1－10烷基；A－B是N－CH2、CH－CH2、C(OH)－CH2或C＝CH；T1是单键、－N(R6)(其中R6是氢原子或C1－10烷基)、－O－、－CH＝CH－或－C(＝O)－；当T1是单键、－CH＝CH或－C(＝O)－时，n是1－10的整数，当T1是－N(R6)或－O－时，n是2－10的整数。
Description
背景技术
本发明涉及焦虑性神经症或抑郁症治疗剂，该治疗剂包含作为有效成分的MC4受体拮抗剂，本发明还涉及具有MC4受体拮抗作用的新的哌嗪衍生物。
最近的病理学研究进展认为，紧张与焦虑性神经症和抑郁症的发展机制有着非常密切的关系。对于由紧张引起的脑内反应，已知有神经内分泌系统的功能异常，其中代表性的是下丘脑-垂体-肾上腺系统的功能异常。由于这种背景，位于垂体并影响神经内分泌的神经肽作为抑郁症/焦虑的发展原因，引起了人们的注意。
这类神经肽有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和阿片促黑激素皮质素原(POMC)。已知CRF在应激反应，例如下丘脑-垂体-肾上腺系统的敏感性中起关键作用，因此认为它与焦虑/抑郁症有关。由POMC产生的促黑素(melanocortins)[促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黑激素(MSH)]是下丘脑中的主要神经肽，但没有关于与应激反应以及抑郁症/焦虑性神经症相关的促黑素受体作用物质的报道。
促黑素受体被分为MC1-MC5五种亚型。其中，有关于促黑素受体MC4亚型的肽能选择性激动剂或拮抗剂的报道，但没有关于这些激动剂或拮抗剂对应激反应和抗焦虑作用的报道。表1中的本发明化合物4作为高度选择性拮抗剂作用于重组的人促黑素受体。
本发明研究了促黑素受体亚型与焦虑/抑郁症和应激反应的关系，以及新的哌嗪衍生物。
发明内容
通过对上述主题的广泛研究，结果发现MC4受体激动剂具有焦虑诱导作用，并发现MC4拮抗剂由于其抗紧张、抗焦虑和抗抑郁作用，可有效治疗焦虑性神经症和抑郁症。此外，发现了作为MC4受体拮抗剂的新哌嗪衍生物，由此完成了本发明。
可将本发明描述如下：
本发明包括下面三个主题。
1、一种焦虑性神经症或抑郁症治疗剂，它包含作为有效成分的MC4受体拮抗剂。
2、所述治疗焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中MC4受体拮抗剂是式[1]表示的哌嗪衍生物或其可药用盐：
[其中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；Ar2是萘基、取代的萘基、喹啉基、下式的基团：
(其中R4是氢原子或卤素原子，并且X-Y是CH-NH、CH-O、CH-S或N-O)或者下式的基团：
(其中R5是氢原子、羟基或C1-10烷氧基)；R1是氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-10链烯基、苯基、1-氰基乙基、嘧啶-2-基或脒基；R2和R3相同或不同，各自是氢原子或C1-10烷基；A-B是N-CH2、CH-CH2、C(OH)-CH2或C＝CH；T1是单键、-N(R6(其中R6是氢原子或C1-10烷基)、-O-、-CH＝CH-或-C(＝O)-；当T1是单键、-CH＝CH或-C(＝O)-时，n是1-10的整数，当T1是-N(R6)或-O-时，n是2-10的整数)。
3、上式[1]表示的哌嗪衍生物或其可药用盐。
在本发明中，属于MC4受体拮抗剂的是对MC4受体具有拮抗作用的化合物，并且优选指在使用MC4受体表达细胞的受体结合试验中具有浓度依赖性抑制作用的(按照J.Biol.Chem.，268；15174-15179，1993中描述的方法)、具有与α-MSH相当或更高的MC4受体亲和力的、并且当使用cAMP测定试剂盒测定α-MSH刺激的cAMP的量时，拮抗α-MSH作用的化合物。
下面定义本发明使用的术语。本发明中，“Cx-y”是指其中所指的基团包含x到y个碳原子。
取代的苯基是指被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-5烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-5烷氧基、苄氧基、羟基、卤原子、硝基、式NR11(R22)的基团(其中R11和R22相同或不同，各自是氢原子或C1-6烷基，或者R11和R22和与它们相连的氮原子一起形成5-8元环状胺)、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基，优选被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、苄氧基、羟基、卤原子、硝基、氨基、被一或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基；取代苯基的实例有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-环戊基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基和4-联苯基。
取代的萘基是指被任意地选自下列的1-3个取代基取代的萘基：C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-5烷基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-5烷氧基、苄氧基、羟基、C1-5烷氧羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、卤素原子、硝基、式NR33(R44)的基团(其中R33和R44相同或不同，各自是氢原子或C1-6烷基，或者R33和R44和与它们相连的氮原子一起形成5-8元环状胺)和三氟甲基；优选被任意地选自下列的1-3个取代基取代的萘基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、C1-5烷氧羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、卤素原子、氨基、和被一或二个C1-6烷基取代的氨基；取代萘基的实例有2-甲基萘-1-基、3-甲基萘-1-基、4-甲基萘-1-基、2-乙基萘-1-基、3-乙基萘-1-基、4-乙基萘-1-基、2-丙基萘-1-基、3-丙基萘-1-基、4-丙基萘-1-基、2-甲氧基萘-1-基、3-甲氧基萘-1-基、4-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-1-基、4-乙氧基萘-1-基、4-异丙氧基萘-1-基、4-苄氧基萘-1-基、2-羟基萘-1-基、4-羟基萘-1-基、2-甲氧羰基甲氧基萘-1-基、2-氨基甲酰基甲氧基萘-1-基、2-氟萘-1-基、3-氟萘-1-基、4-氟萘-1-基、2-氯萘-1-基、3-氯萘-1-基、4-氯萘-1-基、2-溴萘-1-基、3-溴萘-1-基、4-溴萘-1-基、4-硝基萘-1-基、4-氨基萘-1-基、4-三氟甲基萘-1-基和4-二甲氨基萘-1-基。
C1-10烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基和癸基。C3-8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，其实例有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-8环烷基C1-5烷基是指被具有3-8个碳原子的环烷基取代的C1-5烷基，其实例有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
C3-10链烯基是指具有3-10个碳原子的直链和支链链烯基，其实例有1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、2-戊烯-5-基和异戊二烯基。
C1-10烷氧基是指具有1-10个碳原子的直链和支链烷氧基，其实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。C3-8环烷氧基是指具有3-8个碳原子的环烷氧基，其实例有环丙氧基、环戊氧基和环辛氧基。C3-8环烷基C1-5烷氧基是指被具有3-8个碳原子的环烷基取代的C1-5烷氧基，其实例有环丙基甲氧基、环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
被一或二个C1-6烷基取代的氨基是指被一或二个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代的氨基；其实例有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。
式NR11(R22)氨基的实例有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。此外，式NR11(R22)的环状氨基的实例有吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代和硫代吗啉代。
式NR33(R44)氨基的实例有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基。此外，式NR33(R44)的环状氨基的实例有吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代和硫代吗啉代。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明中可药用盐的实例是与无机酸，如硫酸、盐酸或磷酸的盐，或者与有机酸，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸的盐。
式[1]化合物可通过下列通用制备方法1-17制备(下面的反应方案中，Ar1、Ar2、R6、T1、n的定义如上；X1是氯原子、溴原子或碘原子；A1-B1是CH-CH2、C(OH)-CH2或C＝CH；T2是单键、-N(R6)、-O-；R7是C1-10烷基；R8是C1-10烷基、C3-10链烯基、苯基或嘧啶-2-基；R9是常规的氨基保护基，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基；R10是C1-10烷基、1-氰基乙基或脒基；R11是R9中定义的基团，但不包括叔丁氧羰基；Boc是叔丁氧羰基；Bn是苄基，且*表示旋光活性)。
[通用制备方法1]
在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将化合物(1)与化合物(2)反应，转化为化合物(3)，然后在惰性溶剂中还原羰基，合成出化合物(4)。在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将化合物(4)与卤化试剂或磺酰化试剂如烷基磺酰卤或芳基磺酰卤反应，由此将羟基转化为适宜的离去基团。然后，在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，与化合物(5)反应，得到本发明的式(6)化合物。
碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。还原包括，例如在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、L-Selectride和K-Selectride)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。卤化试剂包括羟基的常规卤化试剂(如亚硫酰氯、亚硫酰溴或磷酰氯)。磺酰化试剂，如烷基磺酰卤或芳基磺酰卤，包括例如醇的常规磺酰化试剂(如甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯)。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法2]
按照类似于通用制备方法1中由化合物(1)制备化合物(6)的方法，可由化合物(1)制备化合物(9)。然后，脱去化合物(9)的氨基的保护，得到化合物(10)，然后在惰性溶剂中，将化合物(10)与化合物(11)缩合，得到化合物(12)。在惰性溶剂中，还原化合物(12)的酰胺基团，得到本发明的化合物(6)。
化合物(9)的脱保护可使用Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法进行。缩合包括，例如通过酰卤(如酰氯和酰溴)的酰胺化，通过使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁基酯等的混合酸酐的酰胺化，和使用缩合试剂如1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰叠氮、氰基磷酸二乙酯和羰基二咪唑的酰胺化。还原包括，例如在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法3]
按照类似于通用制备方法1中由化合物(1)制备化合物(6)的方法，可由化合物(1)制备化合物(13)。脱去化合物(13)的Boc保护基，得到本发明的化合物(14)。然后在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将化合物(14)与烷基化试剂或脒基化(amidylating)试剂反应，得到本发明化合物(15)。
可按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在ProtectiveGroups in Organic Synthesis中描述的方法脱去化合物(13)的Boc保护基。烷基化试剂包括，例如卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷和2-溴丙腈)、烷基硫酸酯(如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)。脒基化试剂包括，例如氨基腈、S-甲基硫脲和氨基亚氨基甲磺酸等脒基化试剂。碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法4]
在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将按照通用制备方法2获得的化合物(10)与化合物(16)反应，得到本发明的化合物(17)。
碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法5]
在惰性溶剂中，用碱处理化合物(18)，并与化合物(19)反应得到化合物(20)，然后在惰性溶剂中，用酸处理该化合物，合成出化合物(21)。在惰性溶剂中，氢化化合物(21)，得到化合物(22)，然后将其与化合物(2)在惰性溶剂中缩合，得到化合物(23)。在惰性溶剂中，还原化合物(23)的酰氨基，得到本发明的化合物(24)。
碱包括，例如金属氨基化物(如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氮烷基钠和六甲基二硅氮烷基钾)和金属氢化物(如氢化钠和氢化钾)。酸包括，例如无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)和有机酸(如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸)。氢化包括，例如在氢气氛下，在惰性溶剂中，使用常规的金属催化剂(如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、二氧化铂和阮内镍)进行的反应。缩合包括，例如通过酰卤(如酰氯和酰溴)的酰胺化，通过使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁基酯等混合酸酐的酰胺化，和使用缩合试剂如1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰基叠氮、氰基磷酸二乙酯和羰基二咪唑的酰胺化。还原包括，例如在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法6]
按照类似于通用制备方法5中由化合物(22)制备化合物(24)的方法，可由化合物(20)制备本发明的化合物(25)，并可由化合物(21)制备本发明的化合物(26)。
[通用制备方法7]
在惰性溶剂中，将按通用制备方法5获得的化合物(27)与化合物(7)缩合，得到化合物(28)，然后脱去化合物(28)的氨基保护基，合成出化合物(29)。在惰性溶剂中，将化合物(29)与化合物(11)缩合，得到化合物(30)，然后在惰性溶剂中，还原化合物(30)的酰氨基，得到本发明化合物(31)。
缩合包括，例如通过酰卤(如酰氯和酰溴)的酰胺化，通过使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁基酯等混合酸酐的酰胺化，和使用缩合试剂如1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰叠氮、氰基磷酸二乙酯和羰基二咪唑的酰胺化。化合物(28)的脱保护可使用Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法进行。还原包括，例如在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法8]
在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将按通用制备方法7获得的化合物(29)与化合物(32)反应，合成出化合物(33)。然后在惰性溶剂中，还原化合物(33)的酰氨基，得到本发明化合物(31)。
碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。还原包括，例如在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法9]
按照类似于通用制备方法5中由化合物(18)制备化合物(20)的方法，可由化合物(18)制备化合物(35)。按照类似于通用制备方法5中由化合物(20)制备化合物(21)的方法，使用化合物(35)并用Boc保护氨基，可得到化合物(36)。在惰性溶剂中，氢化化合物(36)，得到化合物(37)，然后在惰性溶剂中，将其与化合物(2)缩合，得到化合物(38)。除去化合物(38)的Boc基团，然后在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，与烷基化试剂反应，合成出化合物(23)。在惰性溶剂中，还原化合物(23)的酰氨基，得到本发明化合物(24)。
使用Boc对氨基的保护或者Boc保护基的除去可按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法进行。氢化是在氢气氛下，在惰性溶剂中，使用常规的金属催化剂(如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、二氧化铂和阮内镍)进行的反应。缩合包括，例如通过酰卤(如酰氯和酰溴)的酰胺化，通过使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁基酯等混合酸酐的酰胺化，和使用缩合试剂如1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰叠氮、氰基磷酸二乙酯和羰基二咪唑的酰胺化。碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。烷基化试剂包括，例如卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷和2-溴丙腈)、硫酸烷基酯(如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)。还原包括，例如，在酸性、中性或碱性条件下，使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法10]
按照类似于通用制备方法9中由化合物(37)制备化合物(24)的方法，可分别由化合物(35)和化合物(36)制备本发明的化合物(25)和化合物(26)。
[通用制备方法11]
在惰性溶剂中，将由通用制备方法9获得的化合物(39)与化合物(40)缩合，得到化合物(41)，除去化合物(41)的Boc基团，然后在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，与烷基化试剂反应，得到化合物(42)。脱去化合物(42)的氨基保护基，合成出化合物(26)。然后按照类似于通用制备方法7中从化合物(29)开始的方法或者类似于通用制备方法8的方法，制备本发明化合物(31)。
缩合包括，例如通过酰卤(如酰氯和酰溴)的酰胺化，通过使用氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁基酯等混合酸酐的酰胺化，和使用缩合试剂如1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰叠氮、氰基磷酸二乙酯和羰基二咪唑的酰胺化。碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。烷基化试剂包括，例如卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷和2-溴丙腈)、硫酸烷基酯(如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)。Boc的除去或者氨基的脱保护可按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在ProtectiveGroups in Organic Synthesis中描述的方法进行。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法12]
按照类似于通用制备方法11中由化合物(39)制备化合物(42)的方法，由化合物(37)制备化合物(44)。在惰性溶剂中，还原化合物(44)的酰氨基，得到化合物(45)，除去化合物(45)的苄基，然后在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，与化合物(16)反应，得到本发明化合物(46)。
还原包括，例如，在酸性、中性或碱性条件下使用硼还原剂(如乙硼烷)或者铝还原剂(如氢化铝锂、Red-Al或二异丁基氢化铝)的还原。苄基的除去可按照Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法进行。碱包括，例如，有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)和无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)。惰性溶剂包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法13]
可按如下方法获得本发明的旋光化合物(6)、(14)、(15)、(17)、(24)、(25)、(26)、(31)和(46)：通过使用酸性手性拆分试剂的普通旋光拆分方法或者使用手性固定相的HPLC旋光拆分方法分别旋光拆分本发明化合物(6)、(14)、(15)、(17)、(24)、(25)、(26)、(31)和(46)的外消旋混合物。此外，可按如下方法合成旋光化合物(6)：通过使用酸性手性拆分试剂的旋光拆分方法或者使用手性固定相的HPLC旋光拆分方法拆分合成中间体(4)、(8)、(9)、(10)或(12)的外消旋混合物，然后按照通用制备方法1或2中描述的方法进行。可按如下方法合成旋光化合物(14)或(15)：通过使用酸性手性拆分试剂的旋光拆分方法或者使用手性固定相的HPLC旋光拆分方法拆分合成中间体(13)的外消旋混合物，然后按照通用制备方法3中描述的方法进行。可按如下方法合成旋光化合物(17)：通过使用酸性手性拆分试剂的旋光拆分方法或者使用手性固定相的HPLC旋光拆分方法拆分合成中间体(10)的外消旋混合物，然后按照通用制备方法4中描述的方法进行。可按如下方法合成旋光化合物(46)：通过使用酸性手性拆分试剂的旋光拆分方法或者使用手性固定相的HPLC旋光拆分方法拆分合成中间体(45)的外消旋混合物，然后按照通用制备方法12中描述的方法进行。
酸性手性拆分试剂包括，例如，旋光有机酸，如(+)或(-)-二-对甲苯甲酰基酒石酸、(+)或(-)-二苯甲酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-扁桃酸、(+)或(-)-樟脑酸、或者(+)或(-)-樟脑磺酸。
手性固定相包括，例如，纤维素酯、纤维素氨基甲酸酯、淀粉氨基甲酸酯、冠醚或者聚甲基丙烯酸酯或其衍生物。
[通用制备方法14]
在惰性溶剂中，对化合物(1)进行不对称还原，得到旋光醇(47)。在惰性溶剂中，在有或没有碱存在下，将化合物(47)环氧化，然后在惰性溶剂中与化合物(2)反应，合成出旋光化合物(4)。然后，按照类似于通用制备方法1中由化合物(4)制备化合物(6)的方法，由旋光化合物(4)制备本发明的旋光化合物(6)。
不对称还原包括，例如，通过使用氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborolidines)，如(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-环丙并(propano)-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷或(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-环丙并(propano)-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷作为手性辅剂的硼烷-四氢呋喃复合物的还原方法；使用旋光金属氢化物，如(R)-B-3-蒎烷基-9-硼杂双环-[3.3.1]壬烷、(S)-B-3-蒎烷基-9-硼杂双环-[3.3.1]壬烷、(-)-氯代二异松莰烯基硼烷(chlorodiisopinocamphenylborane)、(+)-氯代二异松莰烯基硼烷、(R，R)-2，5-二甲基硼烷、(S，S)-2，5-二甲基硼烷、(R)-RINAL-H和(S)-RINAL-H的还原方法；或者使用旋光金属催化剂如旋光BINAP-钌复合物的不对称氢化。碱包括，例如有机胺(如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶)、无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠)、金属氨基化物(如二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钠或六甲基二硅氮烷基钾)和金属氢化物(如氢化钠和氢化钾)。惰性溶剂的例子包括，例如醇类(如甲醇和乙醇)、醚类(如乙醚和四氢呋喃)、烃类(如甲苯和苯)、卤代烃类溶剂(如氯仿和二氯甲烷)、二甲基甲酰胺、乙腈、水和它们的混合物。
[通用制备方法15]
按照类似于通用制备方法14中由化合物(1)制备化合物(4)的方法，由化合物(1)制备旋光化合物(8)。然后，按照类似于通用制备方法2中由化合物(8)制备化合物(6)的方法，由旋光化合物(8)制备旋光化合物(6)。
[通用制备方法16]
按照类似于通用制备方法14中由化合物(1)制备化合物(6)的方法，由化合物(1)制备旋光化合物(13)。然后，按照类似于通用制备方法3的方法，由旋光化合物(13)制备本发明的旋光化合物(14)和(15)。
[通用制备方法17]
按照类似于通用制备方法4的方法，由可通过通用制备方法15获得的旋光化合物(10)制备旋光化合物(17)。
本发明的化合物可经口服或者非胃肠给药，它们的剂型是，例如片剂、胶囊、粒剂、细粉、粉末、锭剂、软膏、乳膏、乳液、悬浮液、栓剂和注射剂，这些剂型都可通过常规制剂技术(例如，第12版日本药典中限定的方法)制备。可根据患者的健康状况和年龄以及治疗目的适当选择这些剂型。这些剂型可使用常规的赋形剂(如结晶纤维素、淀粉、乳糖和甘露醇)、粘合剂(如羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(如硬脂酸镁和滑石)、崩解剂(如羧甲基纤维素钙)制备。
用于治疗成人患者的本发明化合物剂量可以为1-2000mg/天，该剂量可单次或分次给药，并可根据患者的年龄、体重和状态适当增减。
本发明的实施方式
通过下列的实施例和实验例更详细地说明本发明。实施例1
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐(表1中化合物32)的合成
(1)在6.0ml氯仿中溶解0.69g 4-甲氧基苯甲酰甲基溴，加入3.0ml N-乙基二异丙基胺和1.20g 1-(4-萘-1-基丁基)哌嗪二盐酸盐，然后加热回流1小时。使反应溶液冷却到室温，并减压浓缩。往残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，得到1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪粗品。
(2)将(1)中得到的1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪溶于10ml乙醇，然后加入通过将1滴10％氢氧化钾水溶液和0.18g硼氢化钠加到1.0ml水中制得的溶液，之后在50℃搅拌1小时。将反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，得到1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪。
(3)将(2)中得到的1-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪和1.25ml三乙胺溶于10ml二氯甲烷，用冰冷却后，加入0.46ml甲磺酰氯，然后在室温搅拌30分钟。往反应溶液中顺序加入0.84ml三乙胺和1.0ml 1-甲基哌嗪，然后在室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.94g1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪。
(4)将0.94g 1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪溶于5.0ml乙醇，加入0.56g马来酸的5.0ml乙醇溶液，然后使其放置2小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，得到1.24g 1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐结晶。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1和2。实施例2
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪四盐酸盐(表1中化合物4)的合成
(1)将4.3g 2-氯-4′-氟苯乙酮和8.0g 1-乙氧羰基哌嗪溶于30ml氯仿并加热回流2小时。冷却到室温后，减压浓缩反应溶液，并加入25％氨水溶液，然用乙醚萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，得到1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]哌嗪粗品，然后将其溶于40ml乙醇，再加入通过将1滴5％氢氧化钾水溶液和1.0g硼氢化钠加到5.0ml水中制得的溶液，之后在50℃搅拌1小时。减压浓缩反应溶液后，加入水，然后用乙醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物倾入50ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液中，减压浓缩溶液，所得固体用乙醚洗涤，得到8.3g 1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌嗪盐酸盐。
(2)往8.3g 1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]哌嗪盐酸盐中加入20ml苯和2.5ml亚硫酰氯，然后在50℃加热10分钟。减压浓缩反应溶液，加入25％氨水溶液，倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。往残余物中加入50ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压浓缩溶液，所得固体用乙醚洗涤，得到8.1g 1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐。
(3)往7.6g 1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪盐酸盐中加入5mL 25％氨水溶液和水，用乙醚萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物溶于20ml苯，并加入5.4ml 1-甲基哌嗪，然后在65℃加热3.5小时。往反应溶液中加入25％氨水溶液和水，用乙醚萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(ChromatorexNH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到6.58g油状的1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪。
(4)将1.25g 1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪溶于2ml乙醇，加入1.3g氢氧化钾，然后加热回流1小时。使反应溶液冷却到室温，加入2ml水，用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，得到1.0g1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌嗪。
(5)将0.37g 4-萘-1-基-丁酸溶于5.0ml甲苯，并加入0.35ml亚硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺，然后在70℃加热30分钟。使反应溶液冷却到室温并减压浓缩，得到4-萘-1-基丁酰氯粗品。往所得4-萘-1-基丁酰氯粗品中加入0.40g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌嗪的2.3ml甲苯溶液，然后在室温搅拌30分钟。往反应溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取后，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Wako-gel C-200，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到0.58g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁酰基)哌嗪。
(6)将0.32g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁酰基)哌嗪溶于10ml四氢呋喃，并加入50mg氢化铝锂，然后加热回流30分钟。使反应溶液冷却到室温，并加入1ml10％氢氧化钠水溶液后，加入乙醚，然后经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.30g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪。
(7)将0.30g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪溶于4ml甲醇，并加入1m1 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。减压浓缩溶液，所得固体用甲醇洗涤，得到0.20g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪四盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1和2。实施例3
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐(表1中化合物16)的合成
(1)将0.62g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪溶于3ml乙酸乙酯和3ml甲醇的混合液中，并加入4ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，然后在室温搅拌6小时。过滤收集沉淀的结晶，该结晶用乙酸乙酯洗涤，得到0.42g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪四盐酸盐。
(2)将0.2g 1-[2-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪四盐酸盐溶于0.7ml二甲基甲酰胺，并在冰冷却下加入74mg60％氢化钠的油混合物。使温度升至室温，然后搅拌10分钟。往反应溶液中加入0.2g 2-溴丙烷的0.3ml二甲基甲酰胺溶液，然后搅拌过夜。将反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.13g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪。
(3)将0.13g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪溶于1.5ml乙醇，并加入0.11g马来酸的1ml乙醇溶液，然后将其放置2小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，得到0.18g结晶的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例4
4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]乙基}哌嗪-1-甲脒三马来酸盐(表1化合物20)的合成
将实施例3(1)得到的0.72g 1-[2-(4-氟苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪四盐酸盐溶于10ml乙醇，并加入0.20g氨基氰，然后搅拌回流4小时。冷却至室温后，减压浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物溶于3.0ml乙醇，并加入0.50g马来酸的3.0ml乙醇溶液，然后将其放置2小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，得到0.52g结晶的4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪-1-基]乙基}哌嗪-1-甲脒三马来酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例5
1-[2-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐(表1中化合物39)的合成
将采用类似于实施例1的方法获得的0.54g 1-[2-(4-硝基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐溶于1M氢氧化钠水溶液并用氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物溶于20ml乙醇，并加入10mg氧化铂，然后在氢气氛下搅拌2小时。过滤除去氧化铂，减压浓缩滤液。将残余物溶于3.0ml乙醇，并加入0.19g马来酸的3.0ml乙醇溶液，然后将其放置2小时。将沉淀的结晶过滤并用乙醇洗涤，得到0.35g结晶的1-[2-(4-氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪三马来酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例6
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基]哌嗪三马来酸盐(表1中化合物46)的合成
(1)将0.37g实施例2(4)获得的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌嗪溶于4.0ml二甲基甲酰胺，并加入0.19gN-乙基二异丙基胺和0.31g 4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基氯，然后在120℃搅拌3小时。使反应溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.22g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基]哌嗪。
(2)将0.21g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基]哌嗪溶于2.0ml乙醇，并加入0.16g马来酸的2.0ml乙醇溶液，然后将其放置2小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，得到0.30g结晶的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)丁基]哌嗪三马来酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1和2。实施例7
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-羟基萘-1-基)丁基]哌嗪三马来酸盐(表1中化合物55)的合成
将采用类似于实施例2的方法获得的0.06g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪溶于10ml48％氢溴酸水溶液中并加热回流2小时。使反应溶液冷却到室温并减压浓缩，加入1M氢氧化钠水溶液，然后用乙醚萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.06g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-羟基萘-1-基)丁基]哌嗪。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例8
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-异丙氧基萘-1-基)丁基]哌嗪三马来酸盐(表1中化合物56)的合成
(1)将实施例7中获得的0.05g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-羟基萘-1-基)丁基]哌嗪溶于5ml二甲基甲酰胺，并加入0.19g碳酸钾和0.068ml 2-碘丙烷，然后在70℃搅拌6小时。使反应溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.03g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-异丙氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
(2)将0.03g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-异丙氧基萘-1-基)丁基]哌嗪溶于2.0ml乙醇，并加入0.2g马来酸的2.0ml乙醇溶液，然后将其放置2小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇洗涤，得到0.03g结晶的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-异丙氧基萘-1-基)丁基]哌嗪三马来酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例9
1-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物75)的合成
(1)将采用类似于实施例2的方法获得的0.50g 1-[2-(4-甲氧羰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基)哌嗪溶于2ml浓盐酸，并在80℃搅拌5小时。使反应溶液冷却到室温并减压浓缩。将残余物悬浮于5ml亚硫酰氯并加热回流2小时。减压浓缩反应溶液，将残余物溶于2.5ml四氢呋喃，并加入25％的氨水溶液，然后在室温搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.10g油状的1-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基)哌嗪。
(2)将0.10g 1-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基)哌嗪溶于4ml甲醇，并加入1ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。将该溶液减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.10g 1-[2-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例10
1-[2-(3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物76)的合成
(1)将采用类似于实施例2的方法获得的1-[2-(3-氰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪0.20g溶于2ml叔丁醇，并加入70mg氢氧化钾，然后加热回流2小时。将反应溶液冷却到室温，用氯仿稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到74mg油状的1-[2-(3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
(2)将1-[2-(3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪74mg溶于4ml甲醇，并加入1ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。将该溶液减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到70mg 1-[2-(3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例11
1-[2-(4-氟苯基)-2-哌啶-4-基-乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪(表2中化合物81)的合成
(1)将48.3ml二异丙基胺溶于200ml四氢呋喃，并在冰冷却下滴加137ml 2.5M正丁基锂/己烷溶液。往该反应溶液中滴加25.2g对氟苯乙酸的100ml四氢呋喃溶液，并加入28.4ml六甲基膦酰三胺(HMPA)，使温度升至室温，然后搅拌30分钟。冰冷却后，往反应溶液中滴加32.5ml 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的100ml四氢呋喃溶液，然后使温度升至室温，再搅拌3小时。往该反应溶液中滴加水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸氢钾使水层呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。往残余物中加入乙醚，然后在室温搅拌。过滤收集沉淀的结晶并用乙醚洗涤，得到30.0g 1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶粉末。
(2)将20.0g 1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶悬浮于40ml氯仿，并在冰冷却下滴加40ml浓硫酸。将该反应溶液加热回流3小时，冰冷却后，加入250ml 4M氢氧化钠溶液、200ml 1，4-二噁烷和14.8g二碳酸二叔丁基酯。在室温搅拌30分钟后，用硫酸氢钾使反应溶液呈酸性，然后用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Wako-gel C-200，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到18.0g油状的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶。
(3)将5.0g 1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶溶于50ml甲醇，并加入0.50g氢氧化钯/碳，然后在氢气氛下在室温搅拌2天。经硅藻土过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液，得到3.6g 1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶粗品。
(4)将2.2g 1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶粗品溶于20ml二甲基甲酰胺，并加入2.0g 1-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪二盐酸盐、1.9g 1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.9g 1-羟基苯并三唑一水合物和3.5ml三乙胺，然后在室温搅拌过夜。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到2.4g油状的1-叔丁氧羰基-4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶。
(5)将2.1g 1-叔丁氧羰基-4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶溶于10ml甲醇，并加入10ml4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液，然后在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液后，往残余物中加入乙醚，然后在室温搅拌。过滤沉淀的结晶并用乙醚洗涤，得到1.7g 4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶二盐酸盐。
(6)将0.15g 4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶二盐酸盐溶于1M氢氧化钠水溶液中并用氯仿萃取。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物溶于5ml四氢呋喃，并加入10mg氢化铝锂，然后在50℃搅拌15分钟。使反应溶液冷却到室温并用乙醚稀释，再滴加25％氨水溶液。经硅藻土过滤除去沉淀，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.13g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-哌啶-4-基-乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表2。实施例12
4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基丁基)哌嗪-1-基]乙基}-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐(表2中化合物83)的合成
(1)将实施例11(1)获得的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基哌啶2.37g溶于20ml二甲基甲酰胺，并加入2.50g 1-(4-萘-1-基丁基)哌嗪二盐酸盐、1.9g 1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1.9g 1-羟基苯并三唑一水合物和3.5ml三乙胺，然后在室温搅拌过夜。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.96g油状的1-叔丁氧羰基-4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-4-羟基哌啶。
(2)将1.04g 1-叔丁氧羰基-4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-4-羟基哌啶溶于10ml甲醇，并加入20ml 4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液，然后在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液后，往残余物中加入乙酸乙酯，该混合物用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物溶于9ml乙腈，并加入640μl 37％福尔马林、190μl乙酸和160mg氰基硼氢化钠，然后在室温搅拌1小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.44g油状的4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1-甲基哌啶-4-醇。
(3)将0.25g 4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1-甲基哌啶-4-醇溶于3ml四氢呋喃，并加入18mg氢化铝锂，然后在50℃搅拌15分钟。使反应溶液冷却到室温并用乙醚稀释，滴加25％氨水溶液。经硅藻土除去沉淀，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到33mg油状的4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基丁基)哌嗪-1-基]乙基}-1-甲基哌啶-4-醇。
(4)将33mg 4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]乙基}-1-甲基哌啶-4-醇溶于4ml甲醇，并加入1ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。将该溶液减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到35mg4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]乙基}-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表2。实施例13
1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙基]-4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪(表2中化合物84)的合成
(1)将0.49g实施例11(2)获得的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氢-2H-吡啶溶于5ml二甲基甲酰胺，并加入0.55g 1-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪二盐酸盐、0.34g 1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.34g 1-羟基苯并三唑一水合物和0.5ml三乙胺，然后在室温搅拌过夜。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.53g油状的1-叔丁氧羰基-4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3，6-二氢-2H-吡啶。
(2)将0.49g 1-叔丁氧羰基-4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3，6-二氢-2H-吡啶溶于5ml甲醇，并加入20ml 4M氯化氢/1，4-二噁烷溶液，然后在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应溶液后，往残余物中加入乙酸乙酯，该混合物用1M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。将残余物溶于5ml乙腈，并加入340μl 37％福尔马林、200μl乙酸和90mg氰基硼氢化钠，然后在室温搅拌1小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.25 g油状的4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶。
(3)将0.25g 4-{1-(4-氟苯基)-2-[4-(4-萘-1-基-丁基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶溶于3ml四氢呋喃，并加入18mg氢化铝锂，然后在50℃搅拌15分钟。使反应溶液冷却到室温并用乙醚稀释，并滴加25％氨水溶液。经硅藻土除去沉淀，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.10g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表2。实施例14
1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪(表2中化合物82)的合成
(1)将0.20g实施例11(5)获得的4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶盐酸盐溶于2ml二甲基甲酰胺，并加入93mg碳酸钾和41μl 2-碘丙烷，然在室温搅拌过夜。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.15g油状的1-异丙基-4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶。
(2)将0.14g 1-异丙基-4-(1-(4-氟苯基)-2-{4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)哌啶溶于5ml四氢呋喃，并加入10ml氢化铝锂，然后在50℃搅拌15分钟。使反应溶液冷却到室温并用乙醚稀释，并滴加25％氨水溶液。经硅藻土除去沉淀，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到0.13g油状的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
(3)将0.11g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪溶于4ml甲醇，并加入1ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。将该溶液减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.12g 1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪三盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表2。实施例15
1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-萘-1-基-丁基]哌嗪盐酸盐(旋光化合物)的合成
通过HPLC(Chiralpak AD(由Daicel Co.制造)，2φx25 cm，流动相：己烷-异丙醇-二乙胺＝95∶5∶0.1，流速5.0ml/分)拆分实施例2(6)获得的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-萘-1-基-丁基]哌嗪盐酸盐。拆分后，减压浓缩除去溶剂，溶于乙醇并通过4M氯化氢/乙酸乙酯溶液引入盐酸盐，减压浓缩除去溶剂，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪盐酸盐(旋光化合物)。
(+)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪盐酸盐
[α]D 25＝+15.8(c＝0.24，MeOH)，保留时间：7分钟。
m.p.193-195℃(乙醇)
(-)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-4-(4-萘-1-基丁基)哌嗪盐酸盐
[α]D 25＝-15.0(c＝0.24，MeOH)，保留时间：10.9分钟。
m.p.193-195℃(乙醇)
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例16
(+)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物61)的合成
(1)将1.0g 2-氯-4′-氟苯乙酮溶于5ml四氢呋喃，并在冰冷却下，加入0.16g(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷和7.0ml 1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液，然后搅拌10分钟。之后，往反应溶液中加入2ml 4M氢氧化钠水溶液，然后在室温搅拌4小时。减压浓缩该反应溶液，残余物溶于乙醚并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Wako-gelC200，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.85g旋光的油状2-(4-氟苯基)环氧乙烷。
(2)将0.80g旋光的2-(4-氟苯基)环氧乙烷溶于乙醇，并加入3.2g1-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪，然后加热回流2小时。使反应溶液冷却到室温并减压浓缩。将残余物溶于氯仿并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.2g旋光活性的固体1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
(3)将0.12g旋光的1-[2-羟基-2-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪和0.15ml三乙胺溶于5ml二氯甲烷中，并且以冰冷却后，加入43μl甲磺酰氯，然后在室温搅拌30分钟。往反应溶液中顺序加入0.15ml三乙胺和0.11g 1-异丙基哌嗪二盐酸盐，然后在室温搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱纯化(Chromatorex NH，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.12g(+)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪。
(4)将0.12g(+)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪溶于4ml甲醇，并加入1ml 4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。将该溶液减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到0.12g(+)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。实施例17
(-)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐(表1中化合物62)的合成
按照类似于实施例16的方法，使用(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷，获得了0.12g(-)-1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-异丙基哌嗪基)乙基]-4-[4-(2-甲氧基萘-1-基)丁基]哌嗪四盐酸盐。
该化合物的结构和物理性质数据以及类似制备的化合物示于表1。
表1*1
表1(续)
| 23 2 1-Naph 2-Naph Me 4 80-83 EtOH24 2 2-Naph 1-Naph Me 4 122-124 EtOH25 2 2-Naph 2-Naph Me 4 133-135 EtOH26 1 Ph 1-Naph Me 4 167-169 EtOH27 1 3-F-Ph 1-Naph Me 4 173-175 EtOH28 1 4-Cl-Ph 1-Naph Me 4 175-177 EtOH29 1 4-Me-Ph 1-Naph Me 4 186-188 EtOH30 1 2-MeO-Ph 1-Naph Me 4 114-116 EtOH31 1 3-MeO-Ph 1-Naph Me 4 123-125 EtOH32 1 4-MeO-Ph 1-Naph Me 4 138-140 EtOH33 1 2-Br-Ph 1-Naph Me 4 无定形*434 1 3-Br-Ph 1-Naph Me 4 119-121 EtOH35 1 4-Br-Ph 1-Naph Me 4 168-170 EtOH36 1 4-Biphenyl 1-Naph Me 4 123-125 EtOH37 1 4-CF3-Ph 1-Naph Me 4 128-130 EtOH38 1 4-NO2-Ph 1-Naph Me 4 176-178 EtOH39 5 4-NH2-Ph 1-Naph Me 4 152-154 EtOH40 1 4-BnO-Ph 1-Naph Me 4 151-153 EtOH41 2 4-F-Ph 4-喹啉基 Me 4 159-161 EtOH42 2 4-F-Ph 4-Me2N-1-Naph Me 4 173-175 EtOH43 2 4-F-Ph 苯并[b]呋喃-3-基 Me 4 174-176 EtOH44 2 4-F-Ph 吲哚-3-基 Me 4 163-165 EtOH45 2 4-F-Ph 5-氯-苯并噻吩-3-基 Me 4 174-176 EtOH46 6 4-F-Ph 6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基 Me 4 170-173 EtOH47 2 4-F-Ph 4-甲氧基-6H- iPr 3 93-95 EtOH二苯并[b，d]吡喃-1-基48 2 4-F-Ph 4-甲氧基-6H- iPr 4 103-105 EtOH二苯并[b，d]吡喃-1-基49 1 4-F-Ph 4-Me2N-1-Naph iPr 4 122-124 EtOH50 2 4-F-Ph 4-MeO-1-Naph Me 4 178-181 EtOH51 2 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me 4 173-175 EtOH52 2 4-F-Ph 4-Me-1-Naph Me 4 180-182 EtOH |
表1(续)
*1：表1注解
| 53 2 4-F-Ph 4-F-1-Naph Me 4 174-176 EtOH54 2 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 154-156 EtOH55 7 4-F-Ph 2-OH-1-Naph iPr 4 无定形*556 8 4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4 167-169 EtOH57 8 4-F-Ph 2-EtO-1-Naph iPr 4 无定形*658 1 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 环基 4 163-164 EtOH59 1 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 1-乙基丙基 4 141-143 EtOH60 1 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 烯丙基 4 138-140 EtOH61*12 15，16 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 183-185*3 AcOEt*2062*13 15，17 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 183-185*3 AcOEt*2063 15 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph tBu 4 116-118 EtOH64*14 15 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me 4 206-209*3 AcOEt*2065*15 15 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph Me 4 206-209*3 AcOEt*2066 1 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4 167-169*3 AcOEt*2067*16 15 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4 167-169*3 AcOEt*2068*17 15 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph H 4 167-169*3 AcOEt*2069*18 15 4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4 175-177*3 AcOEt*2070*19 15 4-F-Ph 2-iPrO-1-Naph iPr 4 175-177*3 AcOEt*2071 2 4-F-Ph 4-甲氧基-6H- iPr 1 197-200*3 AcOEt*20二苯并[b，d]吡喃-1-基72 2 4-F-Ph 4-甲氧基-6H- iPr 2 200-203*3 AcOEt*20二苯并[b，d]吡喃-1-基73 6 4-F-Ph 2-Br-1-Naph iPr 4 147-150 EtOH74 2 3-CN-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 142-144 EtOH75 9 4-CONH2-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 187-189*3 AcOEt*2076 10 3-CONH2-Ph 2-MeO-1-Naph iPr 4 185-187*3 AcOEt*2077 3 4-F-Ph 2-MeO-1-Naph 1-氰基乙基 4 无定形*778 8 4-F-Ph 2-甲氧基羰基甲氧基-1- iPr 4 无定形*8Naph79 8 4-F-Ph 2-氨基甲酰基甲氧基-1-Naph iPr 4 无定形*9 |
Ph＝苯基，Naph＝萘基，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Hex＝己基，Bn＝苄基，
iPr＝异丙基，cPr＝环丙基，cHex＝环己基，tBu＝叔丁基.*2：马来酸盐，除非另外指明*3：盐酸盐*4：化合物33 1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.6-1.8(m，4H)2.24(s，3H)2.3-2.9(m，20H)3.08(t，
2H，J＝7.5Hz)4.12(t，1H，J＝6.0Hz)7.08(m，1H)7.3-7.6(m，7H)7.70(m，1H)
7.84(m，1H)8.04(m，1H)
MS(m/z)549(M+H)551(M+2+H)*5：化合物55 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.00(d，6H，J＝7.5Hz)1.60(m，2H)1.72(m，2H)2.4-2.8
(m，20H)2.94(m，3H)3.56(t，1H，J＝7.0Hz)6.99(m，2H)7.1-7.3(m，4H)7.42
(m，1H)7.60(d，1H，J＝8.0Hz)7.75(d，1H，J＝7.5Hz)7.86(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)533(M+H)+ *6：化合物57 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.01(d，6H，J＝7.5Hz)1.42(t，3H，J＝7.5Hz)1.61(m，
4H)2.2-2.7(m，20H)2.82(m，1H)3.06(m，2H)3.54(t，1H，J＝7.0Hz)4.15(q，
2H，J＝7.5Hz)6.98(m，2H)7.16-7.34(m，4H)7.44(m，1H)7.66(d，1H，
J＝8.0Hz)7.76(d，1H，J＝7.5Hz)7.96(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(Positive)561(M+H)+ *7：化合物77 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42(m，3H)，1.50-1.70(m，6H)2.2-2.9(m，15H)3.06
(m，2H)3.50-3.64(m，2H)3.94(s，3H)7.00(m，2H)7.20-7.36(m，4H)7.46
(m，1H)7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.78(d，1H，J＝7.5Hz)7.94(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(Positive)558(M+H)+ *8：化合物78 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.00(d，6H，J＝7.5Hz)1.61(m，4H)2.3-2.9(m，21H)
3.14(m，2H)3.54(m，1H)3.80(s，3H)4.74(s，2H)6.98(m，2H)7.10(d，2H，
J＝8.0Hz)7.34(m，4H)7.36(m，1H)7.46(m，1H)7.66(d，1H，J＝8.0Hz)7.78
(d，1H，J＝7.5Hz)7.98(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(Positive)605(M+H)+ *9：化合物79 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝7.5Hz)1.5-1.7(m，4H)2.1-2.7(m，20H)
2.86(m，1H)3.10(m，2H)3.56(m，1H)4.60(s，2H)5.90(brs，1H)6.76(brs，
1H)6.98(m，2H)7.1-7.2(m，3H)7.50(m，1H)7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.80(d，
1H，J＝7.5Hz)7.98(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)590(M+H)+ *10：旋光化合物4[α]D 25+15.8(MeOH，c 0.24)*11：旋光化合物4[α]D 25-15.0(MeOH，c 0.24)*12：化合物61 [α]D 26+12.1(MeOH，c 0.20)，ESIMS(正)547(M+H)+ *13：化合物62 [α]D 26-13.1(MeOH，c 0.24)，ESIMS(正)547(M+H)+ *14：化合物64 [α]D 26+15.3(MeOH，c 0.20)，ESIMS(正)519(M+H)+ *15：化合物65 [α]D 26-16.4(MeOH，c 0.21)，ESIMS(正)519(M+H)+ *16：化合物67 [α]D 26+12.4(MeOH，c 0.24)，ESIMS(正)505(M+H)+ *17：化合物68 [α]D 26-12.7(MeOH，c 0.20)，ESIMS(正)505(M+H)+ *18：化合物69 [α]D 27+12.7(MeOH，c 0.22)，ESIMS(正)575(M+H)+ *19：化合物70 [α]D 26-13.0(MeOH，c 0.24)，ESIMS(正)575(M+H)+ *20：结晶溶剂
表2*1 *1：表2注解Ph＝苯基，Naph＝萘基，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，iPr＝异丙基，键＝单键.*2：马来酸盐，除非另有说明*3：盐酸盐*4：游离形式*5：化合物81 1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.90-1.40(m，5H)1.50-1.80(m，4H)2.20-2.82(m，16H)
2.90-3.10(m，3H)3.92(s，3H)6.90-7.10(m，4H)7.24(d，1H，J＝8.0Hz)7.30
(t，1H，J＝7.5Hz)7.44(d，1H，J＝7.5Hz)7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.78(d，1H，
J＝7.5Hz)7.94(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)504(M+H)+ *6：化合物84 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.63-1.91(m，4H)2.68-2.86(m，3H)2.94-3.90(m，
14H)3.91-4.18(m，2H)6.00(brs，1H)7.16-7.25(m，2H)7.33-7.46(m，4H)
7.49-7.59(m，2H)7.79(d，1H，J＝7.5Hz)7.92(m，1H)8.08(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)486(M+H)+ *7：化合物85 1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.04(d，6H，J＝7.5Hz)1.60(m，4H)2.00(m，2H)2.20-
2.82(m，12H)3.08(m，4H)3.42(m，1H)3.92(s，3H)5.52(brs，1H)6.96(m，
2H)7.10-7.36(m，4H)7.46(m，1H)7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.78(d，1H，
J＝7.5Hz)7.96(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)544(M+H)+ *8：化合物92 1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.90-1.05(m，6H)1.40-1.70(m，8H)2.20-2.70(m，11H)
2.75-3.00(m，4H)3.06(m，2H)3.60(m，1H)3.92(s，3H)7.00(m，2H)7.16-
7.26(m，4H)7.44(m，1H)7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.78(d，1H，J＝7.5Hz)7.94
(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)533(M+H)+ *9：化合物93 1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.98(d，3H，J＝7.5Hz)1.04(d，3H，J＝7.5Hz)1.60(m，
4H)1.80(m，2H)1.98(m，2H)2.10-2.66(m，17H)2.80-2.90(m，2H)3.08(m，
2H)3.50(m，1H)3.92(s，3H)6.98(m，2H)7.16-7.34(m，4H)7.44(m，1H)
7.70(d，1H，J＝8.0Hz)7.78(d，1H，J＝7.5Hz)7.94(d，1H，J＝7.5Hz).
ESIMS(正)547(M+H)+ *10：结晶溶剂
实验例1[MC4受体结合试验]
按照Pharmacology & Toxicology，79，161-165，1996中描述的方法进行MC4受体结合试验。表达人MC4受体的HEK-293细胞膜购自Biolinks Co.。将细胞膜在50mM Tris盐酸缓冲溶液(pH7.4)中匀化，该缓冲溶液中包含2mM乙二胺四乙酸、10mM氯化钙和100μM苯基甲磺酰氟。在4℃将该匀化物于48,000xg离心20分钟。经离心获得的沉淀再次在同样的缓冲溶液中匀化，并在4℃将匀化物于48,000xg离心20分钟。该过程重复两次。将沉淀悬浮于50mM Tris盐酸缓冲溶液(pH7.4)中，该缓冲溶液中包含2mM乙二胺四乙酸、10mM氯化钙、100μM苯基甲磺酰氟和0.1％胎牛血清白蛋白，以将蛋白质浓度调整为100μg/ml，得到粗制的膜制品，该制品用于结合试验。在25℃，将粗制膜制品(0.25ml，25μg蛋白质)与[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH(终浓度为0.2nM)反应120分钟。反应完成后，使用受体结合试验用的细胞收集器，将该反应溶液用在包含0.5％胎牛血清的50mM Tris盐酸缓冲溶液(pH7.4)中预浸泡2小时的GF/C玻璃滤器吸滤。使用γ-计数器测定滤纸上的放射性。将在1μMNle4-D-Phe7-α-MSH存在下的结合定义为非特异性结合。从总结合减去非特异性结合获得特异性结合，总结合是在没有1μMNle4-D-Phe7-α-MSH存在下的结合。将试验化合物溶于100％DMSO，并与[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH同时加到膜制品中。由10-9-10-5浓度的抑制曲线计算IC50值。结果是，例如，化合物4显示为164nM，旋光活性化合物6显示为90nM。实验例2
以大鼠Vogel试验(冲突前试验)研究了α-MSH和MTII对焦虑样症状的诱导作用。
α-MSH和MTII购自Peninsula Laboratories。动物使用重220-240g的雄性SD大鼠(Charles River Japan Inc.)。将禁水48小时的大鼠分组，每组5只。以10μl/2分的速度通过脑静脉给予试验化合物，如下制备试验化合物样品：将预定量的α-MSH或MTII溶于含0.1％胎牛血清白蛋白的盐水中。对于不接受试验药物的对照大鼠组，以10μl/2分的速度通过脑静脉给予含0.1％胎牛血清白蛋白的盐水。给药后30分钟，将大鼠置于试验装置中，并测定在自由接触饮用水的3分钟期间的饮水行为。在自由接触饮用水期间，每当对饮水喷嘴的舔舐时间累积达2秒时，释放一次电击(0.4mA)。用电击次数评价该试验。结果示于附图1。
附图1中的符号#和##表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.05和p＜0.01表示与用含0.1％胎牛血清白蛋白的盐水处理的对照组相比，存在显著性差异。
附图1中的结果清楚地表明，饮水次数是剂量依赖性的，并且与对照组相比，脑静脉给予α-MSH和MTII显著减少了饮水次数。实验例3
用大鼠的Vogel试验(冲突试验)研究了表1中化合物4的抗焦虑作用。
使用重220-240g的雄性SD大鼠(Charles River Japan Inc.)。将禁水48小时的大鼠分组，每组10只。对于接受试验化合物的大鼠组皮下给予试验化合物，如下制备试验化合物样品：将预定量的表1中化合物4溶于注射用盐水中，并加入0.5M氢氧化钠水溶液将pH调至4-5。给药后30分钟，将大鼠置于试验装置中，并测定在自由接触饮用水的3分钟期间的饮水行为。在自由接触饮用水期间，每当对饮水喷嘴的舔舐时间累积达2秒时，释放一次电击(1.0mA)。用电击次数评价该试验。结果示于附图2。
附图2中的符号**表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与未接受饮水喷嘴电击的对照组相比，存在显著性差异。附图2中的符号##表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与用盐水处理并且接受饮水喷嘴电击的组相比，存在显著性差异。
附图2中的结果清楚地表明，与不接受电击的对照组相比，接受电击组的饮水次数显著减少。但当皮下给予1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的表1中化合物4时，显著地、剂量依赖性地拮抗饮水次数的减少。实验例4
用大鼠的强制游泳紧张诱导的焦虑模型研究表1中化合物4的抗焦虑作用。
使用重220-240g的雄性SD大鼠(Charles River Japan Inc.)。将大鼠分组，每组10只。对于接受试验化合物的大鼠组皮下给予试验化合物，如下制备试验化合物样品：将预定量的试验化合物溶于注射用盐水中并加入0.5M氢氧化钠水溶液，将pH调至4-5。给药分钟后，通过将大鼠置于装有25cm深25℃水的黑色柱体(20cm内径，40cm高)中，使大鼠接受强制游泳紧张。强制游泳紧张持续2分钟，通过在强制游泳紧张后5分钟进行的高架式迷宫试验评价抗焦虑作用。
用于试验的高架式迷宫由多个开放路(10cm宽，50cm长)和多个封闭路(10cm宽，50cm长)组成，并且开放路和封闭路分别覆盖着1cm高和40cm高的透明有机玻璃。将迷宫置于距离地板50cm高处。迷宫中心的亮度为40勒克斯。将每只大鼠置于迷宫的中央，使其面向封闭路。记录5分钟时间内大鼠在迷宫的开放路中的滞留时间。结果示于表3。
附图3中的符号**表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与未接受强制游泳紧张的对照组相比，存在显著性差异。附图3中的符号##表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与用盐水处理并且接受强制游泳紧张的组相比，存在显著性差异。
附图3的结果清楚地表明，与不接受强制游泳紧张的对照组相比，接受强制游泳紧张的组在开放路中滞留的时间明显减少。但当皮下给予0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg的表1中化合物4时，显著地、剂量依赖性地拮抗所述在开放路中滞留时间的减少。实验例5
用嗅球摘除大鼠研究表1中化合物4的抗焦虑作用。
使用重220-240g的雄性SD大鼠(Charles River Japan Inc.)。用戊巴比妥钠麻醉大鼠，使用与水吸气器相连的金属管抽吸除去嗅球。除去嗅球两周后，将大鼠分组，每组10到11只。对于接受试验化合物的大鼠组皮下给予试验化合物，每天一次，给药2周；如下制备试验化合物样品：将预定量的试验化合物溶于注射用盐水中，并加入0.5M氢氧化钠水溶液将pH调至4-5。给药24小时后，将大鼠置于一个环形开放多区装置(直径70cm，25个区)中央，记录3分钟内的区域跨越数量。结果示于附图4。
附图4中的符号**表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与未摘除嗅球的对照组相比，存在显著性差异。附图4中的符号##表示，当通过Dunnett检验进行显著性差异检验时，p＜0.01表示与用盐水处理的嗅球摘除组相比，存在显著性差异。
附图4的结果清楚地表明，与未摘除嗅球的对照组相比，嗅球摘除组在开放区域装置中区域跨越数量明显增多。但当皮下给予1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的表1中化合物4时，显著地、剂量依赖性地拮抗所述在开放区域中的区域跨越数量的增多。
由上面的结果可以看出，由于其抑制焦虑样症状和抑郁类症状的作用，拮抗MC4受体的化合物可用作抑郁症或焦虑症的治疗药。
附图简述
图1显示了实验例2中通过大鼠的Vogel试验的致焦虑样作用的结果。
图2显示了实验例3中通过大鼠的Vogel试验的抗焦虑作用的结果。
图3显示了实验例4中使用强制游泳紧张诱发的焦虑模型的抗焦虑作用的结果。
图4显示了实验例5中使用嗅球摘除大鼠的抗抑郁作用的结果。
Claims (13)
1.一种焦虑性神经症或抑郁症治疗剂，其含有作为有效成分的MC4受体拮抗剂。
2.权利要求1的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中MC4受体拮抗剂是式[1]代表的哌嗪衍生物或其可药用盐：
其中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；Ar2是萘基、取代的萘基、喹啉基、下式的基团：
(其中R4是氢原子或卤素原子；X-Y是CH-NH、CH-O、CH-S或N-O)或者下式的基团：
(其中R5是氢原子、羟基或C1-10烷氧基)；R1是氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-10链烯基、苯基、1-氰基乙基、嘧啶-2-基或脒基；R2和R3相同或不同，各自是氢原子或C1-10烷基；A-B是N-CH2、CH-CH2、C(OH)-CH2或C＝CH；T1是单键、-N(R6)(其中R6是氢原子或C1-10烷基)、-O-、-CH＝CH-或-C(＝O)-；当T1是单键、-CH＝CH或-C(＝O)-时，n是1-10的整数，当T1是-N(R6)或-O-时，n是2-10的整数。
3.权利要求2的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中式[1]中，Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是萘基或取代的萘基。
4.权利要求2的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中式[1]中，Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是萘基或取代的萘基；R1是氢原子、C1-10烷基或C3-8环烷基；R2和R3各自是氢原子；A-B是N-CH2或CH-CH2；并且T1是单键。
5.权利要求2-4任一项的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中取代的苯基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、苄氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、被一或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基；取代的萘基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的萘基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、C1-5烷氧羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、卤素原子、氨基和被一或二个C1-6烷基取代的氨基。
6.权利要求2的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中式[1]中，Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是下式的基团：
(其中R5是氢原子、羟基或C1-10烷氧基)；R1是氢原子、C1-10烷基或C3-8环烷基；R2和R3各自是氢原子；A-B是N-CH2或CH-CH2；并且T1是单键。
7.权利要求6的焦虑性神经症或抑郁症的治疗剂，其中取代的苯基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、苄氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、被一或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基。
8.式[1]的哌嗪衍生物或其可药用盐：
其中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；Ar2是萘基、取代的萘基、喹啉基、下式的基团：
(其中R4是氢原子或卤素原子；X-Y是CH-NH、CH-O、CH-S或N-O)或者下式的基团：
(其中R5是氢原子、羟基或C1-10烷氧基)；R1是氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-10链烯基、苯基、1-氰基乙基、嘧啶-2-基或脒基；R2和R3相同或不同，各自是氢原子或C1-10烷基；A-B是N-CH2、CH-CH2、C(OH)-CH2或C＝CH；T1是单键、-N(R6)(其中R6是氢原子或C1-10烷基)、-O-、-CH＝CH-或-C(＝O)-；当T1是单键、-CH＝CH或-C(＝O)-时，n是1-10的整数，当T1是-N(R6)或-O-时，n是2-10的整数。
9.权利要求8的式[1]哌嗪衍生物或其可药用盐，其中Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是萘基或取代的萘基。
10.权利要求8的式[1]哌嗪衍生物或其可药用盐，其中Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是萘基或取代的萘基；R1是氢原子、C1-10烷基或C3-8环烷基；R2和R3各自是氢原子；A-B是N-CH2或CH-CH2，并且T1是单键。
11.权利要求8-10任一项的式[1]哌嗪衍生物或其可药用盐，其中取代的苯基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、苄氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、被一或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基；取代的萘基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的萘基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、C1-5烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、卤素原子、氨基和被一或二个C1-6烷基取代的氨基。
12.权利要求8的式[1]哌嗪衍生物或其可药用盐，其中Ar1是苯基或取代的苯基；Ar2是下式的基团：
(其中R5是氢原子、羟基或C1-10烷氧基)；R1是氢原子、C1-10烷基或C3-8环烷基；R2和R3各自是氢原子；A-B是N-CH2或CH-CH2；并且T1是单键。
13.权利要求12的哌嗪衍生物或其可药用盐，其中取代的苯基是被任意地选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-10烷基、C1-10烷氧基、苄氧基、羟基、卤素原子、硝基、氨基、被一或二个C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基和苯基。
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