CN1884262A - 4－氨基哌啶类化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I所表示的4－氨基哌啶类化合物，其光学对映体、消旋体或其可药用盐，含有它们的药物组合物，以及所述化合物用于制备预防或治疗手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、神经性疼痛等各种疼痛以及由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的用途。
Description
技术领域
本发明涉及4-氨基哌啶类化合物，其光学对映体、消旋体、其可药用盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及这类化合物用于制备预防和/或治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的药物的用途。
背景技术
疼痛是许多疾病的常见症状，目前的研究结果表明，N型钙离子通道是疼痛产生和痛觉传导过程中的一个重要环节，由于针对N型钙离子通道的阻断剂直接作用于N型钙离子通道，不涉及第二信使或G蛋白，因此不易产生成瘾性。高选择性的N型钙离子通道阻断剂ω-conotoxin MVIIA(Piralt_)已于2004年12月被美国FDA批准进入市场销售，其临床实践表明，N型钙离子通道阻断剂已被证实为治疗疼痛的一个新型靶标，具有良好的应用前景。
针对N型钙离子通道已发展出了多个系列的小分子化合物(Cox B，Current Review of Pain 2000，4：488-498)，其中，WO99/43658公开的4-哌啶基苯胺类小分子化合物作为可口服的选择性的N型钙离子通道阻断剂表现出明显的镇痛活性；Seko T等从化合物库的筛选中也得到了一类具有N型钙离子通道阻断剂活性的化合物(BioorganicMedicinal Chemistry 2003，11：1901-1913)。Elisabetta T等人的研究也得到了较好的结果(Journal of Medicinal Chemistry 2004，47：6070-6081)。但总体而言，目前的研究存在一定缺陷。一方面，这些化合物在结构上与芬太尼等阿片类镇痛药物过于类似，可能具有潜在的成瘾性；另一方面，这些化合物的药代动力学性质较差，需通过外脑室给药等在临床上非简单易行的给药途径才能产生镇痛活性，因而，对开发新型的N型钙离子通道阻断剂仍存在需求。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发新的预防和/或治疗与疼痛有关疾病的药物。本发明人通过对4-哌啶基苯胺类化合物进行结构改造，现已发现具有下式I所示的4-氨基哌啶类化合物表现出明显的镇痛活性并具有良好的药代动力学性质。
因此，本发明的第一方面涉及通式I所示的4-氨基哌啶类化合物，其光学对映体、消旋体和其可药用盐：
其中：
R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20杂芳基、C5-20杂芳氧基、取代的C5-20杂芳基、C5-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂环基氧基；
g代表C0-8亚烷基、取代的C1-8亚烷基或羰基；
m代表C1-8亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6；
R3代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂芳基、取代的C5-20杂芳基、C3-10环烷基、取代的C3-10环烷基；
所述的取代基独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、氰基、硝基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺酰基、羟基、苯氧基、C5-20杂芳氧基、C5-20芳基、C5-20杂环基、C5-20杂芳基，任选地，这些取代基本身还可以进一步被选自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、二甲氨基、二乙氨基和亚甲二氧基的取代基一或多取代；
条件是，
当R2为氢，g和/或m为-CH2-或-CH2CH2-时，R1和R3不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2-或-CH2CH2-时，R1不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，g和/或m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2时，R1和/或R3不能为3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基。
本发明第二方面涉及通式I所示的4-氨基哌啶类化合物、其光学对映体、消旋体及其可药用盐的制备方法。
本发明第三个方面涉及药物组合物，其中包括至少一种式I所示的4-氨基哌啶类化合物、其光学对映体、消旋体及其可药用盐以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
本发明第四个方面涉及式I化合物用于制备预防和/或治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的药物的用途。
本发明第五个方面涉及采用式I化合物治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物、其光学对映体、消旋体及或其可药用盐。
根据本发明，术语“烷基”包括直链和支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等。
术语“C3-8链烯基”的例子包括烯丙基、3-甲基-丁-2-烯基、4-甲基-3-烯-1-戊基。
术语“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C5-20芳基”的例子包括苯基、萘基、芴基等。
术语“C3-20杂环基”的例子包括但不局限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
术语“C5-20杂芳基”的例子包括但不局限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、吡啶并吡啶基。
本发明所述的“取代的”表示所述基团上含有一个或多个取代基。取代基的例子包括但不局限于卤素、C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、C3-10的环烷基、氰基、硝基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-8一烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C1-8磺酰基、羟基、苯氧基、C5-20杂芳氧基、C5-20芳基、C3-20杂环基、C5-20杂芳基，这些取代基本身还可以任选地进一步被一或多个取代基取代，所述的取代基选自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、二甲氨基、二乙氨基、亚甲二氧基。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及式I化合物、其光学对映体、消旋体、其可药用盐：
其中：
R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20杂芳基、C5-20杂芳氧基、取代的C5-20杂芳基、C5-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂环基氧基；
g代表C0-8亚烷基、取代的C1-8亚烷基或羰基；
m代表C1-8亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6；
R3代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂芳基、取代的C5-20杂芳基、C3-10环烷基、取代的C3-10环烷基；
所述的取代基独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、氰基、硝基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺酰基、羟基、苯氧基、C5-20杂芳氧基、C5-20芳基、C5-20杂环基、C5-20杂芳基，任选地，这些取代基本身还可以进一步被选自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、二甲氨基、二乙氨基和亚甲二氧基的取代基一或多取代；
条件是，
当R2为氢，g和/或m为-CH2-或-CH2CH2-时，R1和R3不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2-或-CH2CH2-时，R1不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，g和/或m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2时，R1和/或R3不能为3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基。
根据本发明的一个优选实施方式，式I化合物为以下化合物、其光学对映体、消旋体或其可药用盐：
其中：
R1为氢、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羟基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基；
R2为氢、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1-丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、环丙甲基、2-环丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基、环戊基、环己基、3，4-二甲氧基苯乙基；
R3为氢、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羟基-苯基、3，5-二溴-4-羟基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亚甲二氧基-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2-羟基-4，5-二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-苄氧基)-苯基、5-苯基-呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羟基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羟基-4-溴-苯基、4-[(2-氰基乙基)甲胺基]-苯基、2-(4-氯苯基巯基)-苯基；
g为C0-4亚烷基或羰基；
m为C1-6亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6。
根据本发明，本发明的式(I)的化合物优选下列化合物、其光学对映体、消旋体、其可药用盐：
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-苄基-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁-烯-1-基-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羟基)苄基]-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-叔丁基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-己基)-N-(4-氟苄基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-苄基]-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟苄基)-哌啶-4-胺；
N-环己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-苄氧基)苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-异丙氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(环己基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-丁氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-乙基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-苄基)-1-(4-己氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巯基)-苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亚甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；和
N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-苄氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺。
本发明的式I化合物可以参照文献(Bioorganic MedicinalChemistry 2000，8：1203-1212)描述的方法进行制备。商品化的试剂如商品化的胺、醛或卤代物购自欧洲ACROS公司、Alfa Aesar公司或美国ALDRICH公司。少数无市售的原料如3-甲基-2-烯-1-丁胺、1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺、1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺等的合成可以参照通用的合成方法如伯胺的盖布瑞尔合成法或文献(Journal of Organic Chemistry1996，61：5134-5139)描述的方法进行合成，另外，也可参见本发明实施例中的详细描述。根据需要，式(I)目标化合物还可以与酸反应转化为其可药用盐。
根据本发明，可按照以下步骤合成本发明的式I化合物：
(i)使式R3mNH2的胺类化合物与4-叔丁氧羰基哌啶酮反应，得到式II所示化合物，
其中，R3和m的定义同权利要求1；
(ii)使式II所示化合物与其中R2’代表氢原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20杂芳氧基、C5-19杂环基氧基的式R2’CHO的醛类化合物进行还原胺化反应，或与其中R2的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R2X的卤代物进行取代反应，得到式III所示化合物；
其中，R2、R3和m定义同权利要求1；
(iii)使式III所示化合物与在二氯甲烷/三氟乙酸条件下进行脱保护反应，得到式IV所示化合物；
其中，R2、R3和m的定义同权利要求1；
(iv)使式IV所示化合物与其中R1’为R1p，并且R1定义同权利要求1、p代表C0-7亚烷基、取代的C0-7亚烷基的式R1’CHO的醛类化合物进行还原胺化反应或与其中R1和g的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX的卤代物进行取代反应，得到式I化合物；
或者，
(i)使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷与其中R1’为R1p，并且R1定义同权利要求1、p代表C0-7亚烷基、取代的C0-7亚烷基的式R1’CHO的醛类化合物或与其中R1和g的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX卤代物反应，得到式V所示化合物；
其中，R1和g的定义同权利要求1；
(ii)使式V所示的化合物与盐酸反应，得到式VI所示化合物；
其中，R1和g的定义同权利要求1；
(iii)使式VI所示化合物与式R3mNH2的胺类化合物反应，得到式VII所示化合物。
其中，R1、R3、m和g的定义同权利要求1；
(iv)使式VII所示化合物与其中R2’代表氢原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20杂芳氧基、C5-19杂环基氧基的式R2’CHO的醛类化合物反应，得到式I化合物；
任选地，可将式I化合物转化为其可药用盐。
更具体地，可以采用如下所示的合成路线1合成本发明的式(I)化合物：
合成路线1.
以4-叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，在无水二氯甲烷中与商品化的胺搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，得到式II化合物。式II化合物在干燥的二氯甲烷中与商品化的醛搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，或使式II化合物在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保护下，与商品化的卤代物在无水碳酸钾等碱性条件下，加热回流2～24小时进行卤代反应，转化成式III表示的化合物。式III化合物在二氯甲烷/三氟乙酸中进行脱保护反应，得到式IV所示的化合物。最后，将式IV化合物在干燥的二氯甲烷中与商品化的醛搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，或使IV化合物在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保护下，与商品化的卤代物在无水碳酸钾等碱性条件下，加热回流2～24小时进行卤代反应或酰化反应，得到式(I)目标化合物。
或者，也可以以1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷为原料，先合成N-取代的4-哌啶酮，然后再用合成路线1中的方法合成式I目标化合物。具体地，将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷在干燥的二氯甲烷中与商品化的醛搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，或使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷在干燥的丙酮或干燥的乙腈中，在N2保护下，与商品化的卤代物在无水碳酸钾等碱性条件下，加热回流2～24小时进行卤代反应或酰化反应，转化成式V表示的化合物。式V化合物在2～6mol/L的盐酸中加热回流2～12小时，得到式VI化合物。式VI化合物在干燥的二氯甲烷中与商品化的胺搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，得到式VII化合物。式VII化合物在干燥的二氯甲烷中与商品化的醛搅拌反应0.5～2小时，然后加入三乙氧基硼氢化钠，在室温或加热条件下反应8～72小时，得到式I目标化合物。见合成路线2。
合成路线2.
根据需要，式(I)目标化合物还可以与适宜的酸反应转化为其可药用盐。
根据本发明，式I化合物的可药用盐包括其无机或有机酸盐，其中包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、羟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酮酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐和抗坏血酸盐等；优选式I化合物的盐酸盐。
本发明式I化合或其可药用盐还可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
根据本发明，式I化合物如以立体异构体形式存在，其中的不对称中心可为R-构型或S-构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映异构体或非对映异构体，以及两种或多种立体异体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的任何所需比例的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及其顺式形式或反式形式或二者的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过立体选择性合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及其互变异构形式。
实验结果表明，本发明化合物在小鼠醋酸扭体模型和热板模型中，在灌胃给药条件下即能够表现出明显的镇痛活性，表明其药代动力学性质和镇痛活性较好，可以通过口服给药途径用来预防和/或治疗手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、神经性疼痛等各种疼痛等病症；另一方面，本发明化合物不仅具有与4-哌啶基苯胺类化合物如芬太尼不同的结构特征，镇痛实验的研究结果还表明，这类化合物的镇痛作用与和μ阿片受体的作用没有相关性，因此其在产生镇痛作用的同时不会导致成瘾性的发生。进一步的实验结果还提示，该类化合物可以增强吗啡的镇痛作用，并且还具有治疗和/或预防由阿片类镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的用途。因此，本发明化合物可以用于预防和/或治疗手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、神经性疼痛等各种疼痛以及由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症。
本发明的活性化合物可以本身形式给药的，或者以药物组合物形式给药，其中活性化合物是与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的。本发明的药物组合物通常是按常规方式配制的，使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
可用于本发明药物组合物的药用载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。还可以制备成缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
本文所用的术语″给药″包括所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物可以单独给药或与其它本发明化合物联合给药，和/或与其它已知治疗剂联合给药。
本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。通常，本发明化合物的给药量将在0.01mg/kg至100mg/kg体重的范围内，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重，特别是1mg/kg至5mg/kg体重。
本发明化合物的单位剂型通常将含有0.1至99重量％活性物质，更通常为5至75重量％活性物质。举例来说，单位剂型可以含有1mg至1g化合物，更通常为10mg至500mg，例如在50mg与400mg之间，剂量通常为100mg至200mg。
具体实施方式
下面的实施例用来说明本发明，但对本发明不构成任何限制。
实施例1：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-苄基-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
1.1将1.07g(10mmol)苄胺溶于25ml二氯甲烷中，搅拌下加入1.99g(10mmol)1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮。室温下搅拌30min。冷却至0℃，分次加入3.18g(15mmol)NaBH(OAc)3，加完后将反应液升至室温，继续搅拌反应18h。点板监测反应，展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝1∶1。加入25ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液2×50ml洗涤，饱和氯化钠溶液50ml洗涤一次。二氯甲烷层加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸除溶剂后得到黄褐色油状粘稠物。硅胶柱分离，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝20∶1，分离得1.45g浅黄色油状粘稠物，为N-苄基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。收率50％。
1.2将1.45g(5mmol)N-苄基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺置于一50ml的二口瓶中，加入25ml二氯甲烷和5.3ml(30mmol)DIEA，搅拌下加入1.2ml(10mmol)4-溴-2-甲基-2-丁烯。保持内温40℃搅拌反应18h。点板监测反应基本完成。过滤滤除析出得白色固体，浓缩至干，硅胶柱分离，洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚＝1∶5，得Rf＝0.55g的浅黄色油状物0.60g，为N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。收率33.5％。
1.3将0.6g(1.68mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于5ml二氯甲烷，冰浴下滴加TFA5ml，滴毕升至室温，继续搅拌反应10min。减压浓缩除去溶剂。加入40ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液40ml×2洗涤，饱和氯化钠溶液30ml洗涤一次。分出二氯甲烷层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，得0.41g黄色油状液体，为N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺。收率94.6％。
1.4将0.41g(1.6mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺溶于30ml二氯甲烷中，加入0.24g(1.6mmol)4-二甲氨基苯甲醛，室温下搅拌30min。冰浴冷却下加入0.51g(2.4mmol)NaBH(OAc)3，于冰浴中继续搅拌30min后升至室温，搅拌反应18h。点板监测反应基本完成，展开剂：7％甲醇/二氯甲烷，加入20ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液40ml×2洗涤，饱和氯化钠溶液30ml洗涤一次。分出二氯甲烷层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩。硅胶柱分离Rf＝0.70组分，盐酸乙醚成盐得0.40g白色固体，收率49.9％，m.p.196-199℃。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.67(s，3H)，1.84(s，3H)，2.47(m，4H)，3.65(d，2H，J＝4.4Hz)，3.85(m，3H)，4.3(d，2H，J＝13.4Hz)，4.46(s，2H)，4.53(d，2H，J＝13.4Hz)，5.35(m，1H)，7.49-7.9(m，9H)。MS(m/z)：392(M+-3HCl)。
实施例2：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
2.1将1.99g(10mmol)1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于40ml二氯甲烷中，加入0.87g(10mmol)3-甲基-丁胺(R2NH2)，于室温下搅拌2h。冰浴冷下分次加入3.18g(15mmol)NaBH(OAc)3，加完后将反应液升至室温，继续搅拌反应18h。点板监测反应，展开剂：二氯甲烷-甲醇＝15∶1。加入40ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液80ml×2，饱和氯化钠溶液80ml×1次洗涤。二氯甲烷层加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸除溶剂后得到黄褐色油状粘稠物。硅胶柱分离，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝15∶1，分离得1.0g无色腊状固体，为N-(3-甲基丁基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。产率37％。
2.2将1.0g(3.7mmol)N-(3-甲基丁基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于20ml二氯甲烷中，加入0.79g(3.7mmol)4-苄氧基苯甲醛(R3CHO)，于室温下搅拌1h。冰浴冷下分次加入1.18g(5.6mmol)NaBH(OAc)3，加完后将反应液升至室温，继续搅拌反应18h。反应基本完全。加入20ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液50ml×2，饱和氯化钠溶液50ml×1次洗涤。二氯甲烷层加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸除溶剂后得1.66g浅黄色油状物，为N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺。产率96.2％。
2.3将1.66g(3.56mmol)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺溶于6.5ml二氯甲烷，冰浴下滴加TFA6.5ml，滴毕升至室温，继续搅拌反应10min。减压浓缩除去溶剂。加入30ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液40ml×2，饱和氯化钠溶液40ml×1次洗涤。二氯甲烷层加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，得1.18g黄色油状液体，为N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺。收率90.4％。
2.4将1.18g(3.22mmol)(N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺溶于25ml二氯甲烷中，加入0.48g(3.22mmol)4-二甲氨基苯甲醛(R1CHO)，室温下搅拌30min。冰浴冷却下加入1.02g(4.83mmol)NaBH(OAc)3，于冰浴中继续搅拌30min后升至室温，搅拌反应18h。点板监测反应基本完成，展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝1∶4，加入50ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液60ml×2，饱和氯化钠溶液40ml×1次洗涤。乙酸乙酯层加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱分离Rf＝0.50组分，洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚＝1∶4得浅黄色油状物0.43g。溶于少量无水甲醇中，加入HCl的无水乙醚溶液至呈强酸性。减压蒸除溶剂，溶于30ml无水乙醇中，活性碳脱色处理得0.46g白色固体。收率25.8％，m.p.188-190℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：0.79(d，6H，J＝6.4Hz)，1.25(m，2H)，1.66(m，6H)，1.87(m，2H)，2.45(m，3H)，2.92(m，7H)，3.42(m，1H)，3.53(s，2H)，5.05(s，2H)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12-7.46(m，9H)。MS(m/z)：500(M+-3HCl)。
实施例3：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
3.1将27.2g(0.147mol)邻苯二甲酰亚胺钾盐及270ml DMF加入到一250ml二口瓶中，室温下滴加18.5g(0.124mol)4-溴-2-甲基-2-丁烯。保持内温120℃搅拌反应4h。冷却至室温，加入400ml水及400ml二氯甲烷。水相用二氯甲烷400ml×2次提取，提取液用0.2mol/L NaOH水溶液250ml×4次洗涤，饱和氯化钠400ml×1次洗涤。分出二氯甲烷层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，析出固体，用60-90℃的石油醚重结晶得22.2g白色晶体，为N-(3-甲基-2-烯-丁基)-邻苯二甲酰亚胺，收率83.2％，m.p.100-102℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：1.71(s，3H)，1.83(s，3H)，4.25(d，2H，J＝7.1Hz)，5.27(t，3H，J＝7.1Hz)，7.7(m，2H)，7.8(m，2H)。
3.2将2.16g(10mmol)N-(3-甲基-2-烯-丁基)-邻苯二甲酰亚胺和20ml 95％乙醇加入到一100ml茄形瓶中，加入0.5g(10mmol，0.60ml)85％水合肼，加热回流反应6h。冰浴冷却下用浓盐酸中和至pH3-4。减压蒸除约2/3溶剂，加入100ml水，抽滤滤除析出的白色固体；滤液减压浓缩除去2/3溶剂，加入80ml水，仍有少量白色固体析出，滤除固体后将滤液浓缩至干，得灰白色粉末状固体，用无水乙醇/无水乙醚重结晶得0.92g灰白色固体，为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，收率75.7％，m.p.190-192℃。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.75(s，3H)，1.81(s，3H)，3.52(d，2H，J＝7.1Hz)，5.28(t，3H，J＝7.1Hz)。
3.3将4.57g(19.7mmol)N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮溶于100ml二氯甲烷中，加入3.0g(29.6mmol)三乙胺和2.39g 3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐(R2NH2)，于室温下搅拌反应1h。冰浴冷却下加入6.26g(29.5mmol)NaH(OAc)3，加毕升至室温，继续搅拌反应24h。加入100ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液100ml×2，饱和氯化钠溶液100ml×1次洗涤。分出二氯甲烷层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱分离Rf＝0.28(展开剂：二氯甲烷-甲醇＝10∶1，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝50∶1)组分，HCl/乙醚成盐得4.03g白色固体，为N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐，收率49.8％，m.p.228-230℃。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，1.9-2.2(m，4H)，2.93(s，6H)，3.1(m，2H)，5.39(m，1H)，6.6 8(d，2H，J＝7.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.1Hz)。
实施例4：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
将0.41g(1.0mmol)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐、25ml二氯甲烷及0.55ml三乙胺加入一100ml茄形瓶中，加入0.21g(1.0mmol)4-苄氧基苯甲醛(R3CHO)，于室温下搅拌反应1h。冰浴冷却下加入0.32g(1.5mmol)NaH(OAc)3，加毕升至室温，继续搅拌反应24h。加入30ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液40ml×2，饱和氯化钠溶液40ml×1次洗涤。分出二氯甲烷层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱分离Rf＝0.69(展开剂：二氯甲烷-甲醇＝10∶1，洗脱剂二氯甲烷-甲醇＝20∶1)组分，HCl/无水乙醚成盐得0.22g灰白色固体，收率36.2％，m.p.190-197℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.66(s，3H)，2.30-2.46(m，4H)，3.24(s，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.6-3.7(2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.21-4.23(d，2H)，4.40(s，2H)，4.43-4.45(d，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.32(m，1H)，7.08-7.82(m，13H)。MS(m/z)：498(M+-3HCl)。
实施例5：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-苄基-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苄基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐。(白色固体，收率54.8％，m.p.293-294℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.70(s，3H)，1.77(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3-2.4(d，2H)，3.1(m，3H)，3.49(m，1H)，3.68(m，4H)，4.3(s，2H)，5.2(m，2H)，7.4-7.6(m，5H)。MS(m/z)：259(M+-2HCl)。
实施例6：N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3，4-二甲氧基苯乙胺，R3CHO为3-甲基丁醛。(白色固体，收率65.6％，m.p.210-211.5℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.99(d，6H，J＝4.5Hz)，1.70(m，3H)，2.38(m，3H)，3.07(m，2H)，3.3(m，12H)，3.45(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，3.9(m，1H)，4.46(s，2H)，6.9(m，2H)，6.98(s，1H)，7.69-7.92(m，4H)。MS(m/z)：468(M+-3HCl)。
实施例7：N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羟基)苄基]-1-苄基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苄基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为3，5-二氯-2-羟基苯甲醛。(白色固体，收率43.4％，m.p.115-119℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.63(s，3H)，1.72(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，3.0(m，2H)，3.3-3.9(m，6H)，4.25(m，3H)，4.52(s，1H)，5.36(m，1H)，7.4-7.8(m，7H)，10.4(br，1H)，11.5(br，1H)。MS(m/z)：433(M+-2HCl)。
实施例8：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为二甲氨基苯甲醛，R1CHO为4-苄氧基苯甲醛。(灰白色固体，收率50.5％，m.p.263-265℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.68(s，3H)，1.83(s，3H)，2.43(m，4H)，3.2(m，2H)，3.3(6H)，3.62(m，2H)，3.8(m，3H)，4.28(s，2H)，4.41(d，4H)，4.62(d，1H)，5.13(s，2H)，5.38(m，1H)，7.1-7.9(m，13H)。MS(m/z)：498(M+-3HCl)。
实施例9：N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为正辛胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为二甲氨基苯甲醛。(白色固体，收率31.3％，m.p.206-207℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.88(t，3H)，1.25(m，10H)，1.51(m，1H)，1.70(m，1H)，2.41(m，3H)，3.0-3.3(m，10H)，3.62(m，1H)，3.84(m，1H)，4.27(d，2H)，4.45(m，3H)，5.13(s，2H)7.10-7.85(m，13H)。MS(m/z)：542(M+-3HCl)。
实施例10：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为4-二甲氨基苯甲醛。(白色固体，收率37.9％，m.p.182-186℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：2.4(m，4H)，3.25(m，13H)，3.46(m，2H)，3.72(m，2H)，3.82(m，1H)，4.4(m，4H)，5.14(s，2H)，7.1(d，2H，J＝7.0Hz)，7.3-7.9(m，11H)。MS(m/z)：488(M+-3HCl)。
实施例11：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛。(浅黄色固体，收率35.1％，m.p.128-132℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.45(s，18H)，1.68(s，3H)，1.90-4.5(m，19H)，5.08(s，2H)，5.49(m，1H)，7.00-7.41(m，11H)。MS(m/z)：573(M+-2HCl)。
实施例12：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为3，5-二-三氟甲基苯甲醛。(白色固体，收率36.1％，m.p.195-197℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.38(m，4H)，3.2-4.6(m，16H)，5.13(s，2H)，7.0-7.6(m，9H)，8.1-8.4(m，3H)。MS(m/z)：581(M+-2HCl)。
实施例13：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-叔丁基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为4-叔丁基苯甲醛。(白色固体，收率42.8％，m.p.150-154℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.33(s，9H)，2.2-2.5(m，4H)，3.1-4.6(m，16H)，5.13(s，2H)，7.0-7.6(m，13H)。MS(m/z)：501(M+-2HCl)。
实施例14：N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为3，4-二甲氧基苯乙胺，R3CHO为3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛，R1CHO为4-二甲氨基苯甲醛。(浅黄色固体，收率62.2％，m.p.195-197℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.29(d，3H，J＝7.0Hz)，2.0-2.15(m，2H)，2.20(s，3H)，2.35(m，4H)，2.90(m，3H)，3.2-3.6(m，15H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，4.41(s，2H)，5.89(d，1H，J＝3.0Hz)，6.01(d，1H，J＝3.0Hz)，6.9(m，4H)，7.8(m，3H)。MS(m/z)：534(M+-3HCl)。
实施例15：N-(1-己基)-N-(4-氟苄基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-苄基]-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为4-氟苄胺，R3CHO正己醛，R1CHO为4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯甲醛。(橙黄色固体，收率49.5％，m.p.204-206℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.87(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26(m，6H)，1.54(m，1H)，1.74(m，2H)，1.87(m，5H)，2.11(m，1H)，2.44(m，4H)，3.0-3.4(m，5H)，3.45(m，3H)，3.62(m，1H)，3.84(m，1H)，4.35(d，2H，J＝13.2Hz)，4.44(s，2H)，4.54(d，1H，J＝13.2Hz)，7.24(m，2H)，7.66(m，3H)，7.96(m，1H)，8.28(m，1H)。MS(m/z)：511(M+-3HCl)。
实施例16：N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
16.1将25g(0.137mo)二苯甲胺溶于165ml二氯甲烷，搅拌下加入29.68g(0.247mol)无水硫酸镁，然后分批加入22.74g(0.137mol)2，3-二甲氧基苯甲醛，于室温下搅拌反应12小时。过滤，二氯甲烷洗涤，合并洗涤液，减压浓缩至干，得45.5g白色固体，为N-(2，3-二甲氧基苯基)甲叉基-二苯甲胺。
16.2将45.5g(0.137mo)N-(2，3-二甲氧基苯基)甲叉基-二苯甲胺溶于干燥的140mlTHF中，搅拌及冰浴冷却下加入18.45g(0.164mol)叔丁醇钾，然后滴加23.50g(0.138mol)4-溴-2-甲基-2-丁烯溶4于25ml THF中的溶液。滴毕，升至室温，继续搅拌反应1小时。将反应液倾倒入冰水中，用二氯甲烷提取两次，提取液用水洗一次，加入无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂得62.93g浅黄色液体。为N-(二苯甲叉基)-1-(2，3-二甲基苯基)-4-甲基-3-戊烯基胺。
16.3将62.93g N-(二苯甲叉基)-1-(2，3-二甲基苯基)-4-甲基-3-戊烯基胺粗品溶于250ml丙酮中，加入300ml 1mol·L-1的盐酸，然后加入30ml二氯甲烷及30ml石油醚(30-60℃)于50℃水浴中加热1小时，然后于室温下放置过夜。加入200ml水，用二氯甲烷及石油醚(30-60℃)1∶1提取两次。合并提取液，用水洗一次。合并水相，用2mol·L-1的氢氧化钠溶液碱化至pH9-10，用二氯甲烷提取三次，加入适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱分离Rf＝0.25(二氯甲烷∶甲醇10∶1)0.23的组分，得30.08g浅黄绿色液体，为1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：1.63(s，3H)，1.70(s，3H)，2.28-2.45(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25(q，1H)，5.16(t，1H，J＝7.2Hz)，6.81(m，1H)，6.96(m，1H)，7.04(m，1H)。
16.4按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO为4-氟苯甲醛。(白色固体，收率32.0％，m.p.174-176℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.53(s，3H)，1.59(s，3H)，2.0-2.5(m，5H)，2.7-3.15(m，5H)，3.55(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.24(s，2H)，4.63(m，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m，5H)，7.56(m，2H)。MS(m/z)：427(M+-2HCl)。
实施例17：N-环己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为环己胺，R3CHO为正辛醛，R1CHO为4-硝基苯甲醛。(浅黄色固体，收率35.8％，m.p.83-85℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.86(m，3H)，1.0-2.5(m，26H)，2.9-4.0(m，8H)，4.43(s，2H)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，8.32(d，2H，J＝8.7Hz)，10.11(br，1H)，11.83(br，1H)。MS(m/z)：430(M+-2HCl)。
实施例18：N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为5-甲基-2-噻吩甲醛。(浅黄色固体，收率21.7％，m.p.183-185℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：2.39(m，3H)，2.51(s，3H)，3.66(s，3H)，3.28(m，11H)，3.2-3.3(m，9H)，3.66-3.72(m，4H)，3.83(m，1H)，4.44(s，2H)，4.67(s，2H)，6.82(d，2H，J＝3.4Hz)，7.21(d，2H， J＝3.4Hz)，7.74(d，2H，J＝7.3Hz)，7.86(d，2H，J＝7.3Hz)。MS(m/z)：402(M+-3HCl)。
实施例19：N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO为5-溴-2-呋喃甲醛。(浅黄色固体，收率29.1％，m.p.131-134℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.5-1.8(m，6H)，2.0-3.2(m，9H)，3.57(m，2H)，3.89(m，7H)，4.35(s，2H)，4.62(m，1H)，6.53(s，1H)，6.75(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)。MS(m/z)：4 77(M+-2HCl)。
实施例20：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苄基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为4-甲氧基苯甲醛。(浅黄色固体收率，44.3％，m.p.141-144℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.26(m，3H)，2.4(m，3H)，2.97(m，2H)，3.3-3.7(m，7H)，3.78(s，3H)，5.40(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(m，3H)，7.66(m，3H)，10.98(br，1H)，11.49(br，1H)。MS(m/z)：379(M+-2HCl)。
实施例21：N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为4-氟苄胺，R3CHO为2-乙基丁醛醛，R1CHO为4-二乙氨基苯甲醛。得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：(白色固体，收率46.9％，m.p.229-231℃分解)。0.52(t，3H，J＝7.3Hz)，0.73(t，3H，J＝7.3Hz)，1.05(m，8H)，1.19(m，3H)，1.45(m，1H)，2.42(m，2H)，2.82(m，1H)，3.03(m，2H)，3.49(m，6H)，4.38(m，3H)，7.30(m，4H)，7.94(m，4H)。MS(m/z)：454(M+-3HCl)。
实施例22：N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为4-氟苄胺，R3CHO为2-乙基丁醛，R1CHO为5-甲基-2-呋喃甲醛。(浅土黄色固体，收率63.6％，m.p.234-236℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.51(t，3H，J＝7.3Hz)，0.74(t，3H，J＝7.3Hz)，1.05(m，2H)，1.21(m，3H)，1.43(m，1H)，2.30(s，3H)，2.3-2.5(m，4H)，2.83(m，1H)，3.01(m，1H)，3.52(m，2H)，3.65(m，1H)，4.2-4.4(m，5H)，6.18(d，1H，J＝2.5Hz)，6.61(d，1H，J＝2.5Hz)，7.30(m，2H)，7.92(m，2H)。MS(m/z)：387(M+-2HCl)。
实施例23：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为4-苄氧基苯甲醛。(白色固体，收率53.8％，m.p.301-303℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.78(d，6H，J＝2.8Hz)，1.43(m，2H)，1.6(m，1H)，2.03(m，2H)，2.35(m，3H)，2.65(m，2H)，2.99(m，6H)，3.58(m，3H)，3.9-4.4(m，3H)，5.14(s，2H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.1-7.5(m，10H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，10.95(br，1H)，11.12(br，1H)。MS(m/z)：485(M+-2HCl)。
实施例24：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为4-苄氧基苯甲醛。(白色固体，收率55.1％，m.p.301-304℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.78(d，6H，J＝2.8Hz)，1.43(m，2H)，1.62(m，1H)，2.35(m，3H)，3.06(m，6H)，3.25(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.22(m，1H)，4.37(m，1H)，5.15(s，2H)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.24-7.48(m，10H)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，10.84(br，1H)，11.16(br，1H)。MS(m/z)：471(M+-2HCl)。
实施例25：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-苄氧基苯甲醛。(白色固体，收率57.5％，m.p.304-306℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.79(d，6H，J＝5.3Hz)，1.4 5(m，2H)，1.63(m，1H)，2.38(m，3H)，3.06(m，6H)，3.25(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，4.26(m，1H)，4.41(m，1H)，5.16(s，2H)，7.0-7.46(m，14H)，11.11(br，2H)。MS(m/z)：471(M+-2HCl)。
实施例26：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-苄氧基)苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备。其中的，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R1CHO为4-叔丁基苯甲醛，R3CHO为3，5-二甲基-4-苄氧基苯甲醛。得标题化合物。(白色固体，收率52.0％，m.p.184-186℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.68(s，3H)，1.84(s，3H)，2.30(s，6H)，2.41(m，4H)，3.30(m，8H)，3.63(m，2H)，3.81(m，3H)，4.14(d，1H，J＝13.3Hz)，4.41(d，1H，J＝13.3Hz)，4.44(s，2H)，4.85(s，2H)，5.33(m，1H)，7.20-7.87(m，11H)。
实施例27：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为3-苄氧基苯甲醛。(灰白色固体，收率18.1％，m.p.182-184℃)。1HNMR(D2O，ppm)δ：1.56(s，3H)，1.75(s，3H)，2.15(m，2H)，2.31(d，2H，J＝12Hz)，3.1(m，2H)，3.24(s，6H)，3.65(m，5H)，4.25(m，2H)，4.36(s，2H)，5.17(m，1H)，5.18(s，2H)，7.03-7.65(m，13H)。
实施例28：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为2-苄氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率26.4％，m.p.103-105℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.67(s，3H)，1.77(s，3H)，1.88(d，2H，J＝13.2Hz)，2.16-2.34(m，3H)，2.96-3.19(m，3H)，3.23(m，1H)，3.26(s，6H)，3.80(d，2H，J＝7.2Hz)，4.09(d，1H，J＝13.2Hz)，4.28(m，2H)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，5.14(q，2H，J＝10.8Hz)，5.24(m，1H)，7.0-7.8(m，13H)。
实施例29：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-异丙氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为4-异丙氧基苯甲醛。(白色固体，收率31.6％，m.p.194-196℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.30(d，6H)，1.67(s，3H)，2.30-2.47(m，4H)，3.29(s，6H)，3.2-3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7-3.8(m，3H)，4.20-4.22(d，1H)，4.39(m，3H)，4.6(m，1H)，5.3(m，1H)，6.9-7.8(m，8H)。
实施例30：N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为1-甲基-苯丙胺。(白色固体，收率36.8％，m.p.216-218℃)。1HNMR(D2O，ppm)δ：1.34(d，3H)，1.81-1.85(m，3H)，2.0-2.15(m，2H)，2.26-2.31(m，2H)，2.60-2.67(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.0-3.16(m，2H)，3.2(s，6H)，3.30-3.32(m，1H)，3.57(m，3H)，4.38(s，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.64-7.69(m，4H)。
实施例31：N-(环己基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为环己胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛。(白色固体，收率11.8％)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：1.05(m，1H)，1.23(m，4H)，1.46(s，9H)，1.45(br，1H)，1.55-1.8(m，8H)，3.6(m，4H)，3.67(s，2H)，4.09(m，2H)，5.05(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.45(m，5H)。
实施例32：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为3-甲基丁胺，R3CHO为2-苄氧基苯甲醛，R1CHO为3-苄氧基苯甲醛。(灰白色固体，收率46.7％，m.p.184-185.5℃)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：0.77(d，3H，J＝6.5Hz)，0.79(d，3H，J＝6.5Hz)，4.32(m，2H)，5.11(m，4H)，7.05(m，4H)，7.27-7.6(m，13H)，7.85(m，1H)，11.03(br，1H)，12.4(br，1H)。
实施例33：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苄基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为3-苄氧基苯甲醛。(土黄色固体，收率45.5％，m.p.130-134℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.70(s，3H)，1.79(s，3H)，2.22(m，4H)，2.86-3.16(m，3H)，3.46(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(d，2H，J＝7.3Hz)，4.06(d，1H，J＝13.2Hz)，4.26(m，2H)，4.51(d，1H，J＝13.2Hz)，5.14(m，2H)，5.26(m，1H)，7.1(m，2H)，7.24-7.6(m，12H)。
实施例34：N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为正辛胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为二乙氨基苯甲醛。(白色固体，收率40.9％，m.p.215-218℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.88(t，3H)，1.14(t，6H)，1.25(m，10H)，1.51(m，1H)，1.69(m，1H)，2.42(m，4H)，3.0-3.4(m，4H)，3.6-3.9(m，7H)，4.2-4.3(m，4H)，5.17(s，2H)，7.1-7.9(m，13H)。
实施例35：N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-丁氧基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为正辛胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为4-丁氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率43.1％，m.p.285-287℃)。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：0.84(t，3H，J＝7.0Hz)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)，1.14(m，12H)，1.42-1.84(m，6H)，2.2-3.6(m，8H)，3.9-4.7(m，7H)，5.05(s，2H)，6.85-7.1(m，4H)，7.3-7.8(m，9H)，11.55(br，1H)，12.35(br，1H)。
实施例36：N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-乙基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为正辛胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为4-乙基苯甲醛。(白色固体，收率37.1％，m.p.276-281℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，10H)，1.51(m，14H)，1.4-1.6(m，1H)，1.6-1.8(m，1H)，2.38(m，4H)，2.68(m，2H)，3.0-3.25(m，3H)，3.64-3.74(m，3H)，4.2(d，1H，J＝12.9Hz)，4.31(s，2H)，4.45(d，1H，J＝12.9Hz)，5.13(s，2H)，7.09-7.51(m，13H)。
实施例37：N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为正辛胺，R3CHO为4-苄氧基苯甲醛，R1CHO为4-氰基苯甲醛。(浅黄色固体，收率21.7％，m.p.265-269℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.88(t，3H，J＝7Hz)，1.25(m，11H)，1.50(m，1H)，1.70(m，1H)，2.39(m，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.6-3.9(m，3H)，4.24(d，2H，J＝13.4Hz)，4.45(m，3H)，5.13(s，2H)，7.10-7.89(m，13H)。
实施例38：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苄基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为3，4-二甲氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率22.8％，m.p.68-71℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.64(s，3H)，1.81(s，3H)，2.40(m，4H)，3.18(m，1H)，3.6-3.8(m，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，4.21(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(s，2H)，4.50(d，1H，J＝13.5Hz)，5.36(m，1H)，7.0(d，2H J＝8.4Hz)。
实施例39：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-苄基)-1-(4-己氧基苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为2-氯-4-硝基苯甲醛，R1CHO为4-己氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率50.8％，m.p.164-167℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，1.35(m，4H)，1.48(m，2H)，1.71(s，3H)，1.71-1.82(m，3H)，1.82(s，3H)，2.46(m，4H)，3.19(m，2H)，3.66(m，2H)，3.8-4.4(m，2H)，4.29(s，2H)，4.7(br，1H)，5.34(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz)，8.61(t，1H，J＝2.5Hz)。
实施例40：N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺，R1CHO为4-二甲氨基苯甲醛。(白色固体，收率14.3％，m.p.175℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.52(s，3H)，1.59(s，3H)，2.1-2.5(m，5H)，2.7-3.2(m，5H)，3.30(s，6H)，3.63(m，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，4.35(s，2H)，4.62(m，1H)。
实施例41：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巯基)-苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为2-(4-氯苯基巯基)苯甲醛。(浅黄色固体，收率24.9％，m.p.191-193℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.68(s，3H)，1.82(s，3H)，2.48(m，4H)，3.30(m，8H)，3.65(m，2H)，3.90(m，2H)，4.4-4.7(m，4H)，5.36(m，1H)，7.1-7.9(m，12H)。
实施例42：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为2-芴甲醛。(浅黄色固体，收率36.2％，m.p.＞300℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.70(s，3H)，1.85(s，3H)，2.46(m，4H)，3.2-3.3(m，9H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，3.98(s，2H)，4.38(d，1H，J＝13.4Hz)，4.42(s，2H)，4.58(d，1H，J＝13.4Hz)，5.38(m，1H)，7.3-8.0(m，11H)。
实施例43：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为5-苯基-2-呋喃甲醛。(浅黄色固体，收率41.7％，m.p.180-181℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.76(s，3H)，1.84(s，3H)，2.44(m，4H)，3.2-3.3(m，9H)，3.6-4.0(m，4H)，4.45(s，2H)，4.55(dd，2H)，5.39(m，1H)，6.88(s，2H)，7.33(m，1H)，7.43(m，2H)，7.76(m，4H)，7.86(m，2H)。
实施例44：N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为5-甲基-2-呋喃甲醛。(浅黄色固体，收率42.1％，m.p.154℃分解)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：2.34(s，3H)，2.39(m，3H)，3.2-3.4(m，11H)，3.38(s，3H)，3.41-3.8(m，4H)，4.45(s，2H)，4.53(s，2H)，6.14(d，2H，J＝3.1Hz)，6.68(d，2H，J＝3.1Hz)，7.77(d，2H，J＝7.8Hz)，7.87(d，2H，J＝7.8Hz)。
实施例45：N-[1-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为1-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按实施例16的方法制备，将2，3-二甲氧基苯甲醛改为4-苄氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率46.1％，m.p.213-214℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.45(s，3H)，1.52(s，3H)，1.9-2.3(m，4H)，2.6-2.9(m，4H)，2.96(s，6H)，3.28(m，2H)，4.06(s，2H)，4.21(m，2H)，4.72(m，1H)，5.09(s，2H)，7.06-7.56(m，13H)，9.87(br，1H)，10.05(br，1H)，10.82(br，1H)。
实施例46：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为4-丁氧基苯甲醛。(浅黄色固体，收率35.5％，m.p.183-185℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.44(m，2H)，1.68(m，2H)，2.36(m，3H)，2.85-2.9(m，1H)，2.99(s，6H)，3.1-3.2(m，1H)，3.26(s，3H)，3.40(m，2H)，3.50(m，2H)，3.65(m，1H)，3.98(m，2H)，4.18(m，3H)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br，2H)，7.53(br，2H)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，10.83(br，1H)，11.41(br，1H)。
实施例47：N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亚甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为2-甲氧基乙胺，R3CHO为2-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙醛。(白色固体，收率53.3％，m.p.189-192℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.89(m，3H)，1.09(m，1H)，2.0-2.4(br，6H)，3.01(br，9H)，3.31(m，7H)，3.8(m，2H)，4.21(s，2H)，5.97(s，2H)，6.65(m，1H)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.25(br，2H)，7.56(br，2H)。
实施例48：N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺三盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为3-甲基-2-烯-1-丁胺盐酸盐，R3CHO为3-(3，4-亚甲二氧基)苯基-2-甲基-丙醛。(浅黄色固体，收率51.1％，m.p.190-192℃)。1HNMR(CD3OD，ppm)δ：1.00(d，1H，J＝6.6Hz)，1.10(d，2H，J＝6.6Hz)，1.64(s，2H)，1.79(s，3H)，1.86(s，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，4H)，2.54(d，1H，J＝7.2Hz)，2.79-3.14(m，2H)，3.28(m，9H)，3.57-3.66(m，2H)，3.7-3.92(m，3H)，4.42(s，2H)，5.25，5.40(2×m，1H，3:2)，5.90(s，2H)，6.64-6.8(m，3H)，7.68(m，2H)，7.83(m，2H)。MS(m/z)：478(M+-3HCl)。
实施例49：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1-(4-苯乙基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3，4，5-三甲氧基苯甲醛。得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：(淡黄色固体，收率61.6％，m.p.132-136℃)。0.80(m，6H)，1.44(m，2H)，1.65(m，1H)，2.4(m，3H)，3.08(m，6H)，3.22(m，2H)，3.62(m，1H)，3.68(s，3H)，3.72(m，1H)，3.80(s，6H)，4.0(br，2H)，4.23(m，1H)，4.35(m，1H)，7.2-7.4(m，7H)，11.22(br，1H)，11.3(br，1H)。
实施例50：N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的R2NH2为1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按实施例16的方法制备，将2，3-二甲氧基苯甲醛改为4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯甲醛；N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮。(白色固体，收率30.3％，m.p.264-265℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.49(s，3H)，1.56(s，3H)，2.16(m，3H)，2.33(m，2H)，2.71(m，1H)，3.0(m，6H)，3.61(m，3H)，4.57(m，1H)，4.78(m，1H)，6.15(s，2H)，7.17(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.83(s，1H)，10.21(br，1H)，10.42(br，1H)，10.79(br，1H)。
实施例51：N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按实施例16的方法制备，将2，3-二甲氧基苯甲醛改为4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯甲醛。(白色固体，收率35.8％，m.p.134-137℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.48(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9-2.4(m，8H)，2.57-2.75(m，3H)，2.89(m，6H)，3.50(m，3H)，4.55(m，1H)，4.77(m，1H)，7.16(s，1H)，7.18-7.4(m，5H)，7.82(s，1H)，10.2-10.6(br，3H)。
实施例52：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-苄氧基苯甲醛。(白色固体，收率56.2％，m.p.71-73℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.76(d，6H，J＝5.3Hz)，1.39(m，2H)，1.62(m，1H)，2.04(m，2H)，2.34(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.99(m，6H)，3.59(m，3H)，4.0(br，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，5.15(s，2H)，7.0-7.6(m，14H)，10.93(br，2H)。
实施例53：N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺。(白色固体，收率57.4％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.88(d，6H，J＝6.7Hz)，1.51(m，2H)，1.62(m，1H)，2.03(m，4H)，2.25(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.8Hz)，2.8-3.1(m，5H)，3.23(m，1H)，3.37(m，1H)，3.58(m，2H)，7.18-7.35(m，5H)，9.27(br，2H)，10.76(br，1H)。
实施例54：N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺。(白色固体，收率50.4％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.89(d，6H，J＝6.7Hz)，1.55(m，2H)，1.64(m，1H)，2.02(m，2H)，2.28(m，2H)，2.8-3.15(m，6H)，3.15-3.5(m，4H)，3.65(m，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.28(br，2H)，10.93(br，1H)。
实施例55：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-氯-4-氟-苯甲醛。(白色固体，收率54.6％，m.p.217-220℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.79(d，6H，J＝6.4Hz)，1.46(m，2H)，1.65(m，1H)，2.04(m，2H)，2.38(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，2.98(m，6H)，3.59(m，3H)，3.9(br，1H)，4.32(m，1H)，4.41(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.53(t，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，1H)，8.11(m，1H)，10.99(br，1H)，11.32(br，1H)。
实施例56：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯甲醛。(0.27g浅黄色固体，收率58.8％，m.p.80-83℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.82(d，6H，J＝4.5Hz)，1.50(m，2H)，1.66(m，1H)，2.02(m，2H)，2.37(m，3H)，2.64(t，2H，J＝7.3Hz)，3.02(m，5H)，3.62(m，2H)，3.95(br，3H)，4.32(m，1H)，4.48(m，1H)，6.16(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.66(s，1H)，7.80(m，1H)，10.71(br，2H)。
实施例57：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-氯-4-氟-苯甲醛。(浅黄色固体，收率56.1％，m.p.＞300℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.81(d，6H，J＝5.0Hz)，1.47(m，2H)，1.65(m，1H)，2.37(m，3H)，3.06(m，5H)，3.24(m，，2H)，3.56(m，1H)，3.68(m，2H)，4.32(m，1H)，4.46(m，1H)，7.2-7.38(m，5H)，7.54(t，1H，J＝9.0Hz)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H)，11.02(br，1H)，11.22(br，1H)。
实施例58：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯甲醛。(浅黄色固体，收率62.5％，m.p.126-128℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.82(d，6H，J＝6.2Hz)，1.50(m，2H)，1.70(m，1H)，2.43(m，3H)，3.06(m，5H)，3.26(m，，2H)，3.70(m，2H)，4.0(br，3H)，4.33(m，1H)，4.50(m，1H)，6.17(s，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.68(s，1H)，10.9(br，2H)。
实施例59：N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按实施例16的方法制备，将2，3-二甲氧基苯甲醛改为4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯甲醛；R1CHO为5-溴-2-呋喃甲醛。(浅黄色固体，收率29.1％，m.p.160-162℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.48(s，3H)，1.55(s，3H)，2.12(m，3H)，2.33(m，1H)，2.68(m，1H)，2.8-3.1(m，4H)，3.43(m，2H)，4.26(s，2H)，4.54(m，1H)，4.76(m，1H)，6.13(s，2H)，6.67(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(d，1H，J＝2.8Hz)，7.16(s，1H)，7.80(br，1H)，10.12(br，1H)，10.44(br，1H)，11.03(br，1H)。
实施例60：N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例2的合成方法制备，其中的R2NH2为1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺按实施例16的方法制备，将2，3-二甲氧基苯甲醛改为4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯甲醛；R1CHO为3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛。(灰白色固体，收率31.8％，m.p.190-192℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：1.38(s，18H)，1.48(s，3H)，1.57(s，3H)，2.13(m，3H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，2.76-3.16(m，4H)，3.34(m，，2H)，3.74(br，1H)，4.01(s，2H)，4.55(m，1H)，4.79(m，1H)，6.13(d，2H，J＝4.8Hz)，7.16(s，1H)，7.24(s，2H)，7.80(s，1H)，10.12(br，1H)，10.45(br，1H)，10.76(br，1H)。
实施例61：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(浅黄色固体，收率48.0％，m.p.116-118℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.81(d，6H，J＝4.9Hz)，1.46(m，2H)，1.66(m，1H)，2.39(m，4H)，3.05(m，6H)，3.24(m，2H)，3.55(m，2H)，3.71(d，2H，J＝10.3Hz)，3.79(s，8H)，4.19(m，1H)，4.31(m，1H)，7.09(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
实施例62：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为2-乙酰氧基-5-溴-苯甲醛。(白色固体，收率43.5％，m.p.131-133℃)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.84(d，6H，J＝6.4Hz)，1.51(m，2H)，1.69(m，1H)，2.41(m，4H)，3.07(m，6H)，3.25(m，2H)，3.56(m，3H)，3.71(m，3H)，4.22(m，1H)，4.36(m，1H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(s，1H)，10.13(br，1H)，11.23(br，1H)。
实施例63：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯乙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(淡黄色固体，收率43.8％，m.p.98℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.80(d，6H，J＝6.2Hz)，1.45(m，2H)，1.65(m，1H)，2.36(m，4H)，3.05(m，6H)，3.25(m，2H)，3.55(m，3H)，3.70(m，3H)，3.80(s，3H)，4.18(m，1H)，4.31(m，1H)，6.8O(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.47(m，1H)，9.38(br，1H)，11.1(br，1H)。
实施例64：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(淡黄色固体，收率38.6％，m.p.105℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.79(d，6H，J＝6.2Hz)，1.45(m，2H)，1.65(m，1H)，1.99(m，2H)，2.45(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.98(m，6H)，3.50(m，1H)，3.59(m，2H)，3.78(s，6H)，4.15(m，1H)，4.29(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.5(m，5H)。
实施例65：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为2-乙酰氧基-5-溴-苯甲醛。(白色固体，收率47.6％，m.p.109℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.83(d，6H，J＝5.9Hz)，1.51(m，2H)，1.67(m，1H)，2.03(m，2H)，2.33(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，3.02(m，7H)，3.62(m，4H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(s，1H)，10.0(br，1H)，10.79(s，1H)，11.0(br，1H)。
实施例66：N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成
按照实施例3和实施例4的合成方法制备。其中的N-(4-二甲氨基苯基)-4-哌啶酮改为N-苯丙基-4-哌啶酮，R2NH2为3-甲基丁胺，R1CHO为3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯甲醛。(白色固体，收率42.6％，m.p.120℃分解)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)δ：0.80(d，6H，J＝5.9Hz)，1.45(m，2H)，1.63(m，1H)，2.04(m，2H)，2.36(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.8Hz)，2.98(m，5H)，3.45(m，1H)，3.59(m，2H)，3.80(s，3H)，4.16(m，1H)，4.3(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.0(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.43(d，1H，J＝1.6Hz)。
实施例67：N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-苄氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺二盐酸盐的合成0.38g(1.08mmol)(4-苄氧基苯基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基-胺、0.38g(0.9mmol)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-3-(3-溴丙基)-1，3-噻唑烷-4-酮、0.15g(1.08mmol)无水碳酸钾及30ml丙酮合并于一100ml三颈瓶中，氮气保护下加热回流反应11小时。冷至室温，过滤，丙酮洗涤。滤液浓缩后硅胶柱分离Rf＝0.76组分，洗脱剂：二氯甲烷-甲醇＝25∶1，盐酸乙醚溶液成盐得0.28g灰白色固体，收率33.6％，m.p.146-148℃分解。1HNMR(CDCl3，ppm)δ：1.26(s，1H)，1.43(s，18H)，1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，1.5-1.8(m，4H)，1.9(m，2H)，2.25(m，1H)，2.85(m，2H)，3.33(m，1H)，3.5-3.85(m，5H)，5.0(s，2H)，5.05(br，1H)，5.30(s，2H)，5.32(m，1H)，5.62(m，1H)，6.70(d，2H，J＝8.0Hz)，6.86(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(s，2H)，7.28-7.45(m，5H)。
下面的生物试验用来进一步说明本发明。
实施例68：实施例化合物的镇痛作用
实验目的：测定化合物在小鼠醋酸扭体模型上的镇痛活性
实验材料：昆明种小鼠(18-22g)，雌雄各半，由军事医学科学院实验动物中心提供。
实验方法：
将小鼠称重，标记，分组，每组10只，灌胃给药(40mg/kg)。40分钟后，腹腔注射0.6％醋酸0.4ml，5分钟后记录在随后15分钟内小鼠扭体的次数，按下式计算药物对小鼠醋酸扭体的抑制率，从而评价药物的镇痛效果，结果见表1。
表1 化合物镇痛作用评价结果
| 实施例化合物 | 小鼠醋酸扭体抑制率(％) | 实施例化合物 | 小鼠醋酸扭体抑制率(％) |
| 123456789101112131415161718192021222324 | 5267.154.066.351.650.848.154.259.465.174.053.854.660.361.672.956.168.778.658.561.450.965.958.4 | 252627282930313233343536373839404142434445464748 | 53.235.047.047.043.047.610.565.767.645.534.949.343.447.847.742.937.027.518.541.243.851.24.156.5 |
以上实施例化合物镇痛作用评价结果表明，本发明化合物在小鼠醋酸扭体模型上表现出明显的镇痛作用。
实施例69：实施例化合物对μ受体竞争结合试验
实验材料：3H-Diprenorphine购自NEN。RPMI1640培养基、纳洛酮、牛血清白蛋白等购自Sigma公司。
溶液配制：
Versene消化液：2mM EDTA溶液，溶于PBS中。
裂解液：5mM Tris-HCl，5mM EDTA·Na2，5mM EGTA；pH 7.4。
Kreb’s液：130mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，1.2mM MgSO4，10mM葡萄糖，25mM HEPEs；pH 7.4。
闪烁液：0.3％PPO、0.03％POPOP，溶于二甲苯中，超声振荡2h或溶解过夜。
实验方法：
细胞收集、裂解、膜蛋白提取
培养细胞用Kreb’s液冲洗2次。用Versen液消化，收集细胞并于2000rpm，4℃，离心5分钟。用裂解液裂解细胞，离心清洗3次。用考马斯亮蓝法测定蛋白浓度，并将蛋白液稀释到所需浓度。
按表2加入药液及蛋白液进行反应。3H-diprenorphine终浓度1nM、纳洛酮终浓度10nM、待测药物10-6M、膜蛋白终浓度40μg/ml，最后加入Tris buffer使反应液总体积为500μl。37℃水浴30分钟，冰水浴终止反应。
反应液经GF/C型玻璃纤维滤纸负压抽滤以分离游离配体和结合配体，将滤膜烘烤2小时直至烤干后加入1ml闪烁液。隔夜测定放射强度。
用下式计算受试药物对放射配基与受体结合的抑制百分数I(％)，结果见表3。
表2 加样体积表
| Trisbuffer(μl) | 3H-Dip工作液(μl) | 纳洛酮工作液(μl) | 待测药物工作液(μl) | 膜蛋白工作液(μl) | |
| 总结合(复管)非特异结合(复管)竞争结合(复管) | 300200200 | 100100100 | 01000 | 00100 | 100100100 |
表3 部分实施例化合物对μ受体竞争结合试验结果
| 实施例化合物 | 溶媒 | 结合抑制率％(10-6M) |
| 12345678910111213141516171819 | DMSODMSO双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水DMSODMSO双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水双蒸水 | 11.27.033.630.413.8029.46.021.520.815.829.814.466.347.033.131.830.748.4 |
以上μ受体竞争结合实验的初步结果显示，在10-6M浓度下，实施例化合物对μ受体竞争结合的抑制率较低，其对μ受体的结合率较低，表明本发明化合物的镇痛活性与化合物和μ阿片受体的结合没有相关性。
实施例70：实施例化合物19在大鼠CCI模型上的镇痛作用
实验目的：测定实施例化合物19对大鼠坐骨神经慢性结扎性损伤的镇痛作用
实验材料：SD大鼠(18-22g)，雄性，由军事医学科学院实验动物中心提供
实验方法：SD大鼠随机分组，每组6只，按照文献(Pain 1998，33：87-107)方法建立大鼠坐骨神经慢性结扎性损伤(CCI)模型，分别灌胃给予生理盐水和不同剂量的实施例化合物19，30-40分钟后用毛刷测定大鼠的缩足反应，按下式计算化合物可能的最大镇痛百分率(PMAP)，以26g不出缩足反应为百分之百镇痛，结果见表4。。
表4 实施例化合物19在大鼠CCI模型中的镇痛作用
| 药物 | 剂量(mg/kg) | n | PMAP(％) |
| 生理盐水实施例化合物19实施例化合物19实施例化合物19 | -142856 | 6666 | 031.3±12.8*66.0±27.6**77.5±31.7** |
X±S，*p＜0.05，**p＜0.01(与生理盐水组比较)，统计方法ANOVA。
结果表明实施例化合物19对神经元性疼痛有较强的镇痛作用。
实施例71：实施例化合物19在小鼠热板模型上对吗啡慢性耐受形成的作用
实验目的：测定实施例化合物19对吗啡慢性耐受的预防作用
实验材料：昆明种小鼠(18-22g)，雌性，由军事医学科学院实验动物中心提供
实验方法：将小鼠称重，标记，随机分组，每组12只。选择基础痛域在5-30秒内的小鼠进行实验。各组小鼠分别灌胃给予生理盐水和不同剂量的实施例化合物19，30分钟后分别皮下注射吗啡30mg/kg。每天三次，连续给药三天。最后一次给药后12小时测定各组小鼠的基础痛域，然后分别皮下注射吗啡10mg/kg，再次测定痛域，按下式计算化合物可能的最大镇痛百分率(PMAP)，以60秒不出现舔后足反应为百分之百镇痛，结果见表5。
PMAP％＝(给药后痛域-基础痛域)/(60秒-基础痛域)×100％
表5 实施例化合物19对小鼠吗啡慢性耐受的影响
| 药物 | 剂量(mg/kg) | n | PMAP(％) |
| 生理盐水实施例化合物19实施例化合物19实施例化合物19 | -204080 | 12121212 | 26.62±23.57*35.70±24.50*41.42±25.17*54.98±29.94** |
X±S，*p＜0.05，**p＜0.01(与生理盐水组比较)，统计方法ANOVA。
结果表明实施例化合物19可以预防吗啡慢性耐受的形成。
实施例72：实施例化合物19在小鼠跳跃模型上对吗啡依赖形成的作用
实验目的：测定实施例化合物19对吗啡躯体依赖的预防作用
实验材料：昆明种小鼠(18-22g)，雄性，由军事医学科学院实验动物中心提供。
实验方法：昆明种小鼠，雄性，体重18-22g，随机分组，每组10只。各组小鼠分别灌胃给予生理盐水和不同剂量的实施例化合物19，30分钟后分别皮下注射吗啡，每天给药三次(上午8点-9点，中午2点-3点，下午8点-9点)，连续5天，每天的剂量分别为30、40、50、60、70mg/kg。完成末次给药后6小时腹腔注射纳洛酮5mg/kg，记录给药后30分钟内小鼠跳跃次数及注射纳洛酮前后1小时小鼠体重的变化，结果见表6。
表6 实施例化合物19对小鼠吗啡依赖的影响
| 药物 | 剂量(mg/kg) | 体重下降 | 跳跃次数 |
| 生理盐水实施例化合物19实施例化合物19实施例化合物19 | -204080 | 1.4±0.6*1.4±0.4*1.0±0.4*1.1±0.5* | 49.8±33.1*16.0±17.9**8.8±10.6**5.2±7.8** |
X±S，n＝10，*p＜0.05，**p＜0.01(与生理盐水组比较)，统计方法ANOVA。
结果表明实施例化合物19可以预防吗啡依赖的形成。
实施例73：实施例化合物19对吗啡镇痛作用的影响
实验目的：测定实施例化合物19在小鼠热板模型上对吗啡镇痛作用的影响
实验材料：昆明种小鼠(18-22g)，雌性，由军事医学科学院实验动物中心提供。
实验方法：昆明种小鼠，雌性，体重18-22g。随机分组，每组20只。首先测定各组小鼠的基础痛域，选择基础痛域在5-30秒的小鼠，然后各组小鼠分别灌胃给予生理盐水或不同剂量的实施例化合物19，15分钟后测定痛域，然后皮下注射吗啡2.5mg/kg，30分钟后再次测定痛域，比较给药前后小鼠热板耐受时间的变化，按下式计算PMAP值，以60秒不出现舔后足为百分之百镇痛，结果见表7。
PMAP％＝(给药后痛域-基础痛域)/(60秒-基础痛域)×100％
表7 实施例化合物19对小鼠吗啡镇痛作用的影响
| 药物 | 剂量(mg/kg) | PAMP(％) | |
| 盐水或实施例化合物19 | 盐水或实施例化合物19+吗啡 | ||
| 盐水+吗啡实施例化合物19+吗啡实施例化合物19+吗啡实施例化合物19+吗啡 | 0+2.520+2.540+2.580+2.5 | 2.28±3.48*4.20±7.37*7.89±10.16*14.46±13.27** | 17.89±15.98*21.49±24.15*41.79±31.53**59.09±29.37** |
X±S，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01(与生理盐水组比较)，统计方法ANOVA。
结果表明实施例化合物19在小鼠热板模型上可以增强吗啡的镇痛作用。
Claims (8)
1、通式I所示的4-氨基哌啶类化合物，其光学对映体、消旋体、其可药用盐：
其中：
R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20杂芳基、C5-20杂芳氧基、取代的C5-20杂芳基、C5-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂环基氧基；
g代表C0-8亚烷基、取代的C1-8亚烷基或羰基；
m代表C1-8亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6；
R3代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂芳基、取代的C5-20杂芳基、C3-10环烷基、取代的C3-10环烷基；
所述的取代基独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、氰基、硝基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N，N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺酰基、羟基、苯氧基、C5-20杂芳氧基、C5-20芳基、C5-20杂环基、C5-20杂芳基，任选地，这些取代基本身还可以进一步被选自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、二甲氨基、二乙氨基和亚甲二氧基的取代基一或多取代；
条件是，
当R2为氢，g和/或m为-CH2-或-CH2CH2-时，R1和R3不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2-或-CH2CH2-时，R1不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；
当R2为氢，g和/或m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2时，R1和/或R3不能为3，4-二甲氧基苯基；
当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3，4-二甲氧基苯基，g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基。
2.权利要求1的化合物、其光学对映体、消旋体或其可药用盐：
其中：
R1为氢、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羟基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基；
R2为氢、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1-丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、环丙甲基、2-环丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基、环戊基、环己基、3，4-二甲氧基苯乙基；
R3为氢、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3，5-二甲基-4-羟基-苯基、3，5-二溴-4-羟基-苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、2-氯-4，5-亚甲二氧基-苯基、4，5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2-羟基-4，5-二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-苄氧基)-苯基、5-苯基-呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羟基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-羟基-4-溴-苯基、4-[(2-氰基乙基)甲胺基]-苯基、2-(4-氯苯基巯基)-苯基；
g为C0-4亚烷基或羰基；
m为C1-6亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6。
3.权利要求1的化合物、其光学对映体、消旋体或其可药用盐，其选自：
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-苄基-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁-烯-1-基-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[(3，4二氯-2-羟基)苄基]-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-叔丁基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-己基)-N-(4-氟苄基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-苄基]-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟苄基)-哌啶-4-胺；
N-环己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3，5-二甲基-4-苄氧基)苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-异丙氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(环己基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-丁氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-乙基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-苄基)-1-(4-己氧基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巯基)-苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-[1-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3，4-亚甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4，5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺；
N-[1-(4，5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3，5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；
N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；和
N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-苄氧基苯基-1-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺。
4.通式I所示的4-氨基哌啶类化合物、其光学对映体、消旋体及其可药用盐的制备方法，
其中，R1、R2、R3、g和m的定义同权利要求1；
该方法包括以下步骤：
(i)使式R3mNH2的胺类化合物与4-叔丁氧羰基哌啶酮反应，得到式II所示化合物，
其中，R3和m的定义同权利要求1；
(ii)使式II所示化合物与其中R2’代表氢原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20杂芳氧基、C5-19杂环基氧基的式R2’CHO的醛类化合物进行还原胺化反应，或与其中R2的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R2X的卤代物进行取代反应，得到式III所示化合物；
其中，R2、R3和m定义同权利要求1；
(iii)使式III所示化合物与在二氯甲烷/三氟乙酸条件下进行脱保护反应，得到式IV所示化合物；
其中，R2、R3和m的定义同权利要求1；
(iv)使式IV所示化合物与其中R1’为R1p，并且R1定义同权利要求1、p代表C0-7亚烷基、取代的C0-7亚烷基的式R1’CHO的醛类化合物进行还原胺化反应或与其中R1和g的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX的卤代物进行取代反应，得到式I化合物；
或者，
(i)使1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷与其中R1’为R1p，并且R1定义同权利要求1、p代表C0-7亚烷基、取代的C0-7亚烷基的式R1’CHO的醛类化合物或与其中R1和g的定义同权利要求1并且X＝Br或Cl的式R1gX卤代物反应，得到式V所示化合物；
其中，R1和g的定义同权利要求1；
(ii)使式V所示的化合物与盐酸反应，得到式VI所示化合物；
其中，R1和g的定义同权利要求1；
(iii)使式VI所示化合物与式R3mNH2的胺类化合物反应，得到式VII所示化合物。
其中，R1、R3、m和g的定义同权利要求1；
(iv)使式VII所示化合物与其中R2’代表氢原子、C0-7烷基、取代的C1-7烷基、C2-7链烯基、C1-6烷氧基、C5-19芳氧基、C5-20杂芳氧基、C5-19杂环基氧基的式R2’CHO的醛类化合物反应，得到式I化合物；
任选地，可将式I化合物转化为其可药用盐。
5.药物组合物，其中包括至少一种式I所示的4-氨基哌啶类化合物、其光学对映体、消旋体及其可药用盐以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
6.式I化合物用于制备预防和/或治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述的疼痛为手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、神经性疼痛。
8.式I化合物治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物、其光学对映体、消旋体及其可药用盐。
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