CN1809558A - 作为5ht4－拮抗剂的4－(氨甲基)－哌啶苯甲酰胺 - Google Patents

作为5ht4－拮抗剂的4－(氨甲基)－哌啶苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有5HT4－拮抗性能的式(I)的新颖化合物。本发明进一步涉及制备这种新颖的化合物的方法，包括所述新颖的化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。

Description

作为5HT4-拮抗剂的4-(氨甲基)-哌啶苯甲酰胺
本发明涉及具有5HT4-拮抗性能的式(I)的新颖化合物。本发明进一步涉及制备这种新颖的化合物的方法，包括所述新颖的化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。
WO-00/37461公开了具有5HT4-拮抗性能的3-或4-取代的4-(氨甲基)-哌啶衍生物的双环苯甲酰胺。
本发明的化合物在结构上不同于引用技术中已知的化合物，这是由于在苯甲酰胺部分的4-位存在一个不是氢或卤素的官能团。
意想不到地，与WO-00/37461中所公开的化合物相比较，本发明的式(I)的化合物具有改进的代谢稳定性。
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20048001713400071
其立体化学异构形式、其N-氧化物形式、或其药学可接受的酸或碱加成盐，
其中
-R1-R2-是下式的二价基：
-O-CH2-O-                        (a-1)，
-O-CH2-CH2-                     (a-2)，
-O-CH2-CH2-O-                   (a-3)，
-O-CH2-CH2-CH2-                (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-O-              (a-5)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-           (a-6)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-         (a-7)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-      (a-8)，
其中在所述二价基中，任选在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子可以被C1-6烷基或羟基取代，
R3是氢，卤素，C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；被氰基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R5是氢或C1-6烷基，且-OR5基团位于哌啶部分的3-或4-位；
L是氢，或L是下式基团
-Alk-R6                   (b-1)，
-Alk-X-R7                 (b-2)，
-Alk-Y-C(＝O)-R9          (b-3)，或
-Alk-Z-C(＝O)-NR11R12     (b-4)，
其中每个Alk是C1-12烷二基；且
R6是氢；羟基；氰基C3-6环烷基C1-6烷基磺酰氨基；芳基或Het；
R7是C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基或Het；
X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基或芳基；
Y是直接键、或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
Z是直接键、O、S或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
R11和R12各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合可以形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-吗啉基环，两者都可以任选被C1-6烷基取代；
芳基代表未取代的苯基或被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨基羰基和氨基磺酰基的取代基取代的苯基；和
Het是呋喃基；被C1-6烷基或卤素取代的呋喃基；
四氢呋喃基；被C1-6烷基取代的四氢呋喃基；
二氧戊环基；被C1-6烷基取代的二氧戊环基；
二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；
四氢吡喃基；被C1-6烷基取代的四氢吡喃基；
2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；被一或两个各自独立地选自卤素或C1-6烷基的取代基取代的2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；
吡咯烷基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
吡啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；
嘧啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的嘧啶基；
哒嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的哒嗪基；
吡嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的吡嗪基。
在上述定义中使用的卤素泛指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定义为具有从1到4个碳原子的直链和支链饱和烃基团，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基-乙基，2-甲基丙基等等；C1-6烷基是用来包括C1-4烷基和其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如，2-甲基-丁基，戊基，己基等等；C3-6环烷基泛指环丙基，环丁基，环戊基和环己基；C1-12烷二基定义为含有从1到12个碳原子的二价直链或支链烃基团，例如，甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1，10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基和其支链异构体。C1-4烷二基定义为含有从1到4个碳原子的二价直链或支链烃基团，例如，甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，和1，4-丁二基。
上文使用的术语“立体化学异构形式”定义式(I)化合物可能具有的所有可能的异构形式。除非另作说明或标明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的全部非对映体和对映体。更具体地说，立体中心可以具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在所述双键处可以具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地意味着包括在本发明范围内。
上文提及的药学可接受的酸和碱加成盐是用来包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。药学可接受的酸加成盐可以用合适的酸处理碱形式方便地得到。合适的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等酸；或有机酸例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环乙烷氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等等酸。
相反地，所述盐形式可以用合适的碱处理，转化成为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物，还可以用合适的有机和无机碱处理，转变为它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等等，与有机碱例如苄星(benzathine)，N-甲基-D-葡糖胺，海巴胺成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等成的盐。
上文使用的术语加成盐还包括式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物是例如水合物、醇化物等等。
一些式(I)的化合物还可以以其互变异构形式存在。这种形式尽管没有明确在上述式中标明，但也包括在本发明范围内。例如，当芳杂环被羟基取代时，酮式可能是主要的互变异构体。
可以用本领域已知的方式制备的式(I)化合物的N-氧化物形式，是用来包括其中一或几个氮原子被氧化为N-氧化物的那些式(1)化合物。特别的N-氧化物包括其中哌啶-氮是N-氧化的那些。
一组有价值的化合物包括其中适用一个或多个下面限制的那些式(I)化合物：
a)-R1-R2-是式(a-3)的基团；和/或
b)-R1-R2-是式(a-5)的基团；和/或
c)R3是氢或卤素；和/或
d)R4是甲基，甲氧基，甲氧基甲基，氰基，氰基甲基胺基，氨基或C1-6烷基氨基；和/或
e)R5是氢或甲基，且-OR5基团位于哌啶环的3-或4-位；和/或
f)R5是氢，且-OR5基团位于哌啶环的3-位；和/或
g)R5是氢，且-OR5基团位于哌啶环的4-位；和/或
h)-OR5基团位于哌啶环的3-位且是在相对于哌啶部分4-位的亚甲基的反位；和/或
i)-OR5基团位于哌啶环的3-位，且是在相对于哌啶部分4-位的亚甲基的反位，所述哌啶部分的绝对构型是(3S，4S)；和/或
j)L是氢；
k)L是式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的基团；或
l)L是式(b-1)的基团，其中Alk是C1-4烷二基，且R6是氢，羟基，氰基，C3-6环烷基，C1-6烷基磺酰氨基，表示被卤素或羟基取代的苯基的芳基；或Het表示四氢呋喃基，二氧戊环基，被C1-4烷基取代的二氧戊环基，或吡啶基；或
L是基团(b-2)，其中Alk是C1-4烷二基，X表示O，R7是C3-6环烷基、C1-6烷基、被羟基取代的C1-6烷基、或表示被氨基磺酰基取代的苯基的芳基；或
L是基团(b-2)，其中Alk是C1-4烷二基，X表示NR8，其中R8是氢且R7是C1-6烷基，或Het代表被C1-6烷基取代的嘧啶基或吡嗪基；或
L是基团(b-2)，其中Alk是C1-4烷二基，X表示SO2，R7是C1-6烷基；或
L是基团(b-3)，其中Alk是C1-4烷二基，Y是直接键且R9是C1-6烷基或羟基；或
L是式(b-4)的基团，其中Alk是C1-4烷二基，Z是直接键，R11和R12代表氢，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合形成被C1-6烷基取代的吡咯烷基或哌嗪基；或
L是式(b-4)的基团，其中Alk是C1-4烷二基，Z是O，R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合形成吡咯烷基。
其它有价值的化合物是以下式(I)的那些化合物，其中
-R1-R2-是下式的二价基
-O-CH2-CH2-O-           (a-3)，
-O-CH2-CH2-CH2-O-      (a-5)，
R3是氢，卤素，C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；被氰基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R5是氢或C1-6烷基，且-OR5基团位于哌啶部分的3-或4-位；
L是氢，或L是下式基团
-Alk-R6                 (b-1)，
-Alk-X-R7               (b-2)，
-Alk-Y-C(＝O)-R9        (b-3)，或
-Alk-Z-C(＝O)-NR11R12    (b-4)，
其中每个Alk是C1-12烷二基；R6是氢；羟基；氰基；C3-6环烷基；C1-6烷基磺酰氨基；芳基或Het；
R7是C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基或Het；
X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；
R9是C1-6烷基或羟基；
Y是直接键；
Z是直接键或O；
R11和R12各自独立地是氢，或C1-6烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子相结合，可以形成被C1-6烷基取代的吡咯烷基或哌嗪基；
芳基代表未取代的苯基或被1，2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基磺酰基的取代基取代的苯基；和
Het是四氢呋喃基；被C1-6烷基取代的四氢呋喃基；
二氧戊环基；被C1-6烷基取代的二氧戊环基；
吡啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；
嘧啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基、或C1-6烷基的取代基取代的嘧啶基；
哒嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的哒嗪基；
吡嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的吡嗪基。
具体的化合物是下述那些式(I)的化合物，其中-OR5基团优选表示羟基或甲氧基，位于具有反式构型的哌啶部分的3-位，即-OR5基团在相对于哌啶部分上的亚甲基的反位。
更具体的化合物是这样的式(I)的化合物：其中二价基-R1-R2-是式(a-3)或(a-5)基团，-OR5基团表示羟基并位于具有(3S-反式)构型的哌啶部分的3-位，其相当于所述哌啶部分的绝对(3S，4S)构型。
优选的化合物是更具体的化合物：其中-R1-R2-是式(a-5)的基团；R3是氢；R4是甲基；R5是氢。
更优选的化合物是如下优选的化合物：其中L是式(b-2)的基团，其中X是O，Alk是C1-4烷二基且R7是C1-6烷基，优选甲基。
最优选的化合物是下列化合物：(87)，(125)，(158)，(159)，(162)，(163)，(165)，(168)，(177)，(183)，(184)，(185)，(186)，(187)，(200)，(202)，(211)，(225)，(228)，(229)，(246)，和(247)。
式(I)的化合物可以通过式(II)的中间体与式(III)的衍生物或任选其反应性官能衍生物例如羰基咪唑衍生物、酰卤或混合酸酐反应来制备。所述酰胺键可以通过在合适的溶剂中搅拌反应物来形成，任选在碱例如三乙胺存在的条件下。
Figure A20048001713400131
式(I-b)的化合物，定义为其中L不是氢的式(I)化合物，通常可以通过下列方式制备：用式(IV)的中间体N-烷基化式(I-a)的中间体，其中W是合适的离去基团例如卤素例如氟、氯、溴、碘，或在有些情况下，W还可以是磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等等反应性离去基团。式(I-a)的化合物定义为其中L表示氢的式(I)化合物。反应可以在反应-惰性溶剂例如乙腈、2-戊醇、异丁醇、二甲基乙酰胺或DMF中进行，并任选在合适的碱例如碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮或三乙胺存在的条件下。搅拌可以增加反应速度。反应可以在室温和反应混合物的回流温度之间的温度范围内方便地进行。
或者，式(I-b)的化合物还可以利用式L’＝O(V)的中间体通过还原性N-烷基化式(I-a)的化合物来制备，其中L’＝O表示式L-H的衍生物，其中两个偕氢原子被氧取代，采取本领域已知的还原性N-烷基化步骤进行。
所述还原性N-烷基化可以在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中、并在还原剂例如硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物的存在下进行。还可以方便地使用与合适的催化剂例如钯/炭或铂/炭组合的氢作为还原剂。如果氢用作还原剂，适宜在反应混合物中加入脱水剂例如叔丁醇铝。为了防止不希望的在反应物和反应产物中的某些官能团的进一步氢化，有利地还可以在反应混合物中加入合适的催化剂毒剂例如噻吩或喹啉-硫。为了提高反应速度，可以将温度在室温和反应混合物的回流温度中间升高，并任选提高氢气压力。
式(I-a)的化合物可以通过下列方式制备：式(VI)的中间体，其中PG表示合适的技术中已知的保护基例如叔丁氧羰基或苄基或光可去除的基团，与式(III)的酸或其合适的反应性官能衍生物例如羰基咪唑衍生物反应，随后脱保护如此形成的中间体，即通过现有技术已知的方法除去PG。
Figure A20048001713400142
式(I-c)的化合物，定义为其中R3是氢且R4是氨基的式(I)化合物，通常可以用式(III-a)的羧酸衍生物N-烷基化式(II)的中间体来制备。所述N-烷基化反应可以通过在合适的溶剂中搅拌反应物来进行，任选在碱例如碳酸钾或三乙胺存在的条件下。N-烷基化反应后使用合适的催化剂例如钯/碳进行氢化步骤。
Figure A20048001713400151
式(I-d)的化合物，定义为其中R4是甲基氨基的式(I)化合物，通常可以通过用式(III-b)的羧酸衍生物N-烷基化式(II)的中间体来制备，其中PG基团是可以在酸性条件除去的保护基例如叔丁氧基-羰基。所述N-烷基化反应可以通过在合适的溶剂中搅拌反应物来进行，任选在碱例如碳酸钾或三乙胺存在的条件下。N-烷基化反应后在酸性条件下进行水解反应，以除去保护基PG。
Figure A20048001713400152
可以进一步按照现有技术已知的基团转化反应，通过式(I)化合物的彼此转化来制备式(I)化合物。
起始原料和一些中间体是已知的化合物，并可商业购买，或可以按照通常本领域已知的常规反应步骤来制备。例如，式(II)的中间体可以按照WO-99/02156或WO-00/37461中描述的方法来制备。
式(VI)的中间体可以按照WO-99/02156或WO-00/37461中所描述的描述式(VIII)中间体的一般方法来制备。
按照上文描述方法制备的式(I)化合物，可以合成为对映体的外消旋混合物的形式，其可以按照现有技术已知的拆分步骤互相分离。通过与合适的手性酸反应，式(I)的外消旋化合物可以转变为相应的非对映体盐的形式。随后将所述非对映体盐的形式分离，例如通过选择性的或分级结晶，且通过碱从其中游离出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方案包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自合适起始原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体专一地进行。优选如果需要特定立体异构体时，所述化合物将通过立体有择制备方法合成。这些方法优选采用对映体纯的起始原料。
式(I)的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的酸或碱加成盐和立体异构形式，具有实施例C.1中描述的5HT4-拮抗性能。
此外，如实施例C.2所述，式(I)的化合物相对于WO-00/37461的结构上相关化合物显示了改进的代谢稳定性。有利的代谢稳定性性能导致在细胞色素P450酶例如CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C 19的水平上药物-药物相互作用危险的降低，并因此本发明的化合物具有改进的药物安全特性。而且这些有利的代谢稳定性性能可以允许每天给予一次式(I)的化合物，代替每天介于两或四次之间摄入活性组分的常用给药方案，由此使患者具有更高的依从性。
鉴于本发明化合物的5HT4-拮抗性能，该化合物通常可以用于治疗或预防胃肠病症例如蠕动性过高、过敏性肠综合征(IBS)、便秘-或腹泻-为主的IBS、疼痛-和非疼痛为主的IBS、肠过敏性、和降低与胃肠过敏性和/或机能亢进有关的疼痛。
同样相信式(I)的化合物可有效用于防止或预防失调、梗阻或损伤的胃调节例如消化不良。消化不良症状是例如腹部压力、缺乏食欲、发胀感、早期饱食感、恶心、呕吐、胃气胀和打嗝。
式(I)的化合物同样可以用于治疗其它与5HT4有关的病症例如贪食和食欲过盛。
鉴于式(I)化合物的用途，本发明也提供了对于患有胃肠病症例如过敏性肠综合征(IBS)的温血动物包括人类(本文通常称为患者)的治疗方法。因而提供一种治疗方法用于解除患有例如蠕动性过高、过敏性肠综合征(IBS)、便秘-或腹泻-为主的IBS、疼痛-和非疼痛-为主的IBS、肠过敏性等病症的患者的病症，和降低与胃肠过敏性和/或机能亢进有关的疼痛。
式(I)的化合物也可以在其它胃肠机能失调，例如与上部的肠运动性有关的机能失调中具有潜在的用途。特别的，它们在治疗胃-食道回流疾病的胃部症状中具有潜在的用途，例如烧心(包括阶段性的烧心，夜间烧心，和膳食诱导的烧心)。
而且，式(I)的5HT4-拮抗化合物也具有用于治疗或预防膀胱高敏感性，膀胱过度活化，下尿路症状，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，出口阻塞，尿频，夜尿症，尿急，骨盆高敏感性，急失禁，尿道炎，前列腺痛，膀胱炎，特发性膀胱高敏感性，尿失禁或与过敏性肠综合征有关的尿失禁的潜在用途。在这方面，将式(I)的5HT4-拮抗化合物与α-肾上腺素能受体拮抗剂例如醛酶质，吲哚拉明，坦洛新，多沙唑嗪，特拉唑嗪，阿巴诺喹，或哌唑嗪组合以得到包括这样的α-肾上腺素能受体拮抗剂和式(I)的5-HT4-受体拮抗剂的药物组合物可能是有利的。
因此，本发明提供式(I)的化合物用作药物，和特别是式(I)的化合物用于制备治疗胃肠病症例如蠕动性过高，IBS，便秘-或腹泻-为主的IBS，疼痛-和非疼痛为主的IBS，肠过敏性，和降低与胃肠过敏性和/或机能亢进有关的疼痛的药物的用途。包括预防性和治疗性医冶。
鉴于本发明化合物的5HT4-拮抗性能，本发明化合物也可以在人类中用于治疗或防止与5HT4-有关的CNS病症。具体地说，式(I)的化合物可用于治疗各种CNS病症包括但不局限于药物物质滥用，认知障碍例如阿尔茨海默氏病，老年性痴呆；行为障碍例如精神分裂症，狂躁，强迫性-强制性病症和使用对精神起作用的物质所致障碍；情绪障碍例如抑郁症，两极情感障碍，焦虑和恐慌障碍；自主机能控制的障碍例如高血压症和睡眠障碍；强迫性/强制性障碍包括厌食和贪食症，和神经精神病学障碍，例如面肌-声带抽搐综合征(Gilles de laTourette′s综合征)，和亨廷顿(Huntington′s)病。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性组分的具体化合物，以碱或酸加成盐的形式，与药学可接受的载体以直接混合物的形式混合，其中载体可以采用多种形式，取决于希望给药的制剂的形式。这些药物组合物以单元剂型存在是合意的，优选适合用于口服、直肠或肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常用药物介质，例如，在口服的液体药剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下例如水，乙二醇，油类，醇等等；或在粉剂、药丸、胶囊和片剂的情况下，固体载体例如淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给药，它们代表最方便的口服剂量单位形式，在这样的情况下采用固体药物载体是显而易见的。对于肠胃外的组合物，载体通常包括无菌水，至少是大部分，尽管可以包括其它组分例如为了帮助溶解的组分。例如可以制备其中载体包括生理盐水、葡萄糖溶液或生理盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射溶液。也可以制备可注射的悬浮液，在这样的情况下可以采用合适的液体载体，悬浮剂等等。在适合于经皮肤给药的组合物中，载体任选地包括提高渗透的药剂和/或适合的润湿剂，任选地与较小比例的具有任何性质的合适的添加剂相结合，该添加物不会导致对皮肤的显著有害影响。所述添加剂可以促进对皮肤给药和/或可以有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以以多种方式用药，例如，以透皮膜片，以点剂，以油膏形式给药。(I)的酸加成盐由于其比相应的碱形式具有增加的水溶性所以明显更适合用于制备含水组合物。
以单元剂量形式配制上述的药物组合物以便于给药和具有均匀的剂量是特别有利的。在本文说明书和权利要求中所使用的单元剂型是指适合用作单元剂量的物理性分散的单元，每个单元含有与所需药物载体结合的预定量的活性组分，所述预定量的活性组分经过计算以产生所需要的治疗效果。这种单元剂型的例子是片剂(包括刻痕或包衣片剂)，胶囊，丸剂，粉剂包装，糯米纸包剂，注射溶液或悬浮液，茶匙量剂型，汤匙量剂型等等，和其分离的多重份。
对于口服，药物组合物可以采取固体剂量形式例如片剂(只可吞咽的和可咀嚼的两种形式)，胶囊或胶盖剂的形式，通过与药学可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)以常规方法制备。片剂可以用本领域众所周知的方法包衣。
用于口服的液体药剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以干品存在，使用之前用水或其它合适的赋形剂制成液体制剂。这样的液体药剂可以任选地与药学可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水的赋形剂(例如杏仁油，油状酯或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)通过常规方法制备。
药学可接受的甜味剂包括优选至少一种强烈的甜味剂例如糖精，糖精钠或钙，天冬甜素，双氧噁噻嗪钾，环氨酸钠，埃利坦(alitame)，二氢查耳酮甜味剂，莫那灵(monellin)，甜菊苷或三氯半乳蔗糖(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖基蔗糖)，优选糖精，糖精钠或钙，和批量散装甜味剂例如山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽糖醇，葡萄糖，氢化葡萄糖浆，木糖醇，焦糖或蜂蜜。
强甜味剂可方便地在低浓度下使用。例如，在糖精钠的情况下，浓度可以在基于最终制剂总体积的0.04％到0.1％(w/v)的范围，优选在低-剂量制剂中大约是0.06％和在高剂量制剂中约是0.08％。可以有效地以较大的数量从大约10％到约35％，优选从约10％到约15％(w/v)的范围使用批量甜味剂。
在低剂量制剂中可以屏蔽口苦组分的药学可接受的调味剂优选是水果调味剂例如樱桃、木莓、黑加仑或草莓调味剂。两种调味剂的联用可以产生很好的结果。在高-剂量制剂中可能需要更强的调味剂，例如焦糖巧克力调味剂，凉薄荷调味剂，幻想调味剂等等药学可接受的强调味剂。每种调味剂可能以从0.05％到1％(w/v)的浓度范围在最终组合物中存在。优选使用所述强调味剂的联用。优选使用在制剂酸性条件下不发生任何变化或损失味道和颜色的调味剂。
本发明的制剂可以任选地包括抗气胀剂，例如二甲基硅油，α-D-半乳糖苷酶等等。
还可以将本发明化合物配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入法给药(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉注射给药。因此，例如可以将化合物与合适的聚合或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂进行配制，或以微溶的衍生物形式，例如微溶的盐。
可以将本发明的化合物配制成肠胃外给药的注射液，可方便地静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过快速浓注或连续静脉内输液。用于注射剂的制剂，可以存在于单位剂型中，例如在加入防腐剂的安瓿并有或多剂型容器中。组合物可以采用悬浮液、在油状或含水赋形剂中的溶液或乳状液的形式，并且可以含有调配试剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，使用之前，活性组分可以是粉末形式，用于与合适的赋形剂例如无菌无热原的水组合。
还可以将本发明的化合物以直肠组合物例如栓剂或滞留灌肠剂的形式配制，例如，含有常规的栓剂基料例如可可脂或其它甘油脂。
对于鼻内给药，可能以例如液体喷雾剂、粉剂或以滴剂的形式使用本发明的化合物。
通常认为治疗的有效量将会在约0.0001毫克/千克到约1毫克/千克体重的范围，优选约0.001毫克/千克到约0.5毫克/千克体重。
实验部分
在下文中描述的步骤中使用下面的缩写：“ACN”代表乙腈；″THF″，代表四氢呋喃；″DCM″代表二氯甲烷；″DIPE″代表二异丙基醚；″EtOAc″代表乙酸乙酯；″NH4OAc″代表乙酸铵；″HOAc″代表乙酸；″MIK″代表甲基异丁基酮，″DMF″代表二甲基甲酰胺和″DMA″代表二甲基乙酰胺。
对于一些化学试剂，使用了化学式，例如NaOH为氢氧化钠，Na2CO3为碳酸钠，K2CO3为碳酸钾，H2为氢气，N2为氮气，CH2Cl2为二氯甲烷，CH3OH为甲醇，NH3为氨，HCl为盐酸，NaH为氢化钠，CaCO3为碳酸钙，和KOH为氢氧化钾。
A.中间体的制备
实施例A.1
a)中间体(1)的制备
Figure A20048001713400201
将5-氨基-2，3-二羟苯甲酸(0.62摩尔)在硫酸(110毫升)和甲醇(1100毫升)中的混合物搅拌和回流24小时。将反应混合物在室温下放置过夜。然后将混合物浓缩，并将残余物在DCM和水之间分配。将分离的水层用DCM洗涤，收集有机层、干燥、过滤并浓缩。将产物干燥，得到120克中间体(1)。
b)中间体(2)的制备
Figure A20048001713400211
将中间体(1)(0.35摩尔)，K2CO3(0.77摩尔)和四丁基溴化铵(5克)的混合物在1，2-二溴乙烷(42ml)，DMA(680ml)和丙酮(1000毫升)中搅拌，回流(70℃)20小时。加入额外的DMA(250毫升)，四丁基溴化铵(5克)和1-溴-2-氯乙烷(29毫升)。将反应混合物搅拌和回流44小时。然后允许反应混合物冷却至室温过周末。过滤悬浮液，并将滤液浓缩。将浓缩液在水和甲苯之间分配。将分离的水层用DCM洗涤若干次。合并分离的有机层，干燥，过滤并浓缩。将残余物从DIPE和ACN中结晶，得到26克中间体(2)(熔点140℃)。
c)中间体(3)的制备
Figure A20048001713400212
将中间体(2)(0.063摩尔)在NaOH 1N(100毫升)中的混合物搅拌和回流4小时。将反应混合物在一冰浴中冷却。将1N HCl溶液(100ml)加入到所形成的沉淀中。使该反应混合物升温到室温，将形成的沉淀过滤并干燥，得到14.5克中间体(3)(熔点234℃)。
实施例A.2
a)中间体(4)的制备
Figure A20048001713400221
将中间体(2)(0.089mol)在甲醇(500ml)中的混合物在50℃用钯/碳(10％；3g)作为催化剂、在噻吩溶液(1ml)的存在下进行氢化。吸收氢气(3当量)之后，用dicalite滤出催化剂并将滤液蒸发，得到20.9克中间体(4)。
b)中间体(5)的制备
向中间体(4)(0.1摩尔)在三氯甲烷(130毫升)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.11摩尔)。搅拌反应混合物1小时并浓缩混合物。在玻璃过滤器上用硅胶纯化残余物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集产物级份，并将滤液浓缩。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到11.0克中间体(5)。
c)中间体(6)的制备
Figure A20048001713400223
在氮气流条件下，在室温下将中间体(5)(0.036mol)在DMF(100ml)中搅拌。在氮气流下，分批加入石蜡中的60％氢化钠(0.0432mol)。将反应混合物升温至50℃。然后在50℃、在氮气流下滴加入碘代甲烷(0.0432mol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后使混合物冷却至室温并倒入水中(680ml)，然后用甲苯提取。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩，得到10.8g中间体(6)。
d)中间体(7)的制备
将中间体(6)(0.0338摩尔)在1N NaOH(0.07mol)和水(60毫升)中的混合物搅拌和回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入二碳酸叔丁酯(0.041摩尔)，并使反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入1N HCl(0.07摩尔)并用DCM提取残余物。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩，得到10.0g中间体(7)。
实施例A.3
a)中间体(8)的制备
Figure A20048001713400232
将8-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸甲酯(0.44摩尔)溶于硫酸(850毫升)中。将此溶液冷却至低于0℃。用2小时滴加加入在硫酸(200ml)中的硝酸(发烟，0.44mol)。将反应混合物在-10℃搅拌45分钟，而后倒入冰-水中。用DCM提取，得到中间体(8)。
b)中间体(9)的制备
将中间体(8)(0.20摩尔)在THF(1000ml)和NaOH(2N，1000ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。在35℃蒸发除去THF(700ml)。将水层用乙酸乙酯(2×750ml)提取。将分离的水层在冰浴上冷却，并用浓HCl酸化。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到52g中间体(9)。
实施例A.4
a)中间体(10)的制备
将中间体(8)(0.095mol)在THF(250ml)中的混合物在50℃用5％铂/碳(3g)作为催化剂、在噻吩溶液(2ml)的存在下进行氢化。吸收氢气(3当量)之后，用硅藻土过滤反应混合物并将滤液蒸发，得到中间体(10)。
b)中间体(11)的制备
Figure A20048001713400242
将中间体(10)(0.095mol)的氯仿(200ml)溶液在水浴中冷却，然后用20至30分钟滴加入三氟乙酸酐(0.125mol)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，加入甲苯(150ml)，并将混合物浓缩至大约100ml，然后加入DIPE(300ml)。将产生的沉淀滤出，用DIPE洗涤并干燥，得到28.8g中间体(11)。
c)中间体(12)的制备
Figure A20048001713400243
在低于25℃的温度下，向中间体(11)(0.084mol)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中分批加入NaH(0.09mol)，并在室温下将反应混合物搅拌90分钟。滴加入碘代甲烷(0.09mol)并将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物倾倒在HCl(400ml，5％水溶液，冷的)中，并用DCM(2次350ml)提取混合物。将有机层分离，用水洗涤、干燥，并蒸发溶剂。将残余物溶于NaOH(200ml，2N)和THF(150ml)中，并将反应混合物搅拌和回流90分钟。蒸发有机溶剂，并将含水碱性浓缩液在冰上冷却和用浓HCl酸化。滤出沉淀并干燥，得到19.75g中间体(12)。
实施例A.5
a)中间体(13)的制备
Figure A20048001713400251
在室温下搅拌8-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸甲酯(0.1摩尔)在水(100ml)中的混合物。在室温下，滴加入硫酸(96％)(11ml)。在室温下，滴加入NaNO2(0.1mol)在水(100ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌30分钟，得到混合物1。在室温下搅拌Cu(I)Br 0.15mol在HBr水溶液(48％)(100ml)和水(300ml)中的混合物。在室温下滴加入混合物1。在室温下将混合物搅拌30分钟，然后用水(300ml)稀释。滤出沉淀，用水洗涤并用CH2Cl2/CH3OH/水(300毫升/100毫升/300毫升)稀释。将溶液用dicalite过滤。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE/石油醚中。滤出沉淀并干燥，得到23.2g 8-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸甲酯(中间体13)。
b)中间体(14)的制备
将中间体(13)(0.12摩尔)的硫酸(175毫升)溶液冷却至0℃。滴加入硝酸(0.12mol)的硫酸(175ml)溶液。将混合物在-10℃搅拌10分钟，并倾倒在冰水中。过滤沉淀，用水洗涤并溶解在DCM中。加入水。用DCM提取混合物。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到36g中间体(14)。
c)中间体(15)的制备
将中间体(14)(0.055摩尔)在NaOH(300ml)和THF(300ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发NaOH。加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯提取混合物。用HCl酸化混合物。搅拌沉淀，然后过滤，用水(最低量)洗涤并干燥，得到14.3g中间体(15)。
实施例A.6
a)中间体(16)的制备
Figure A20048001713400262
将2，3-二羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(0.27摩尔)和K2CO3(0.6摩尔)在1，2-二溴乙烷(0.4摩尔)和丙酮(1000毫升)中的混合物搅拌并回流24小时。冷却反应混合物，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中，用水和2N NaOH水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到30.5g中间体(16)。
b)中间体(17)的制备
Figure A20048001713400263
将中间体(16)(0.146摩尔)的NaOH(2N)(400毫升)和THF(400毫升)溶液搅拌并回流18小时。冷却反应混合物，蒸发除去THF。用浓HCl酸化残余物。将产生的固体滤出，洗涤并干燥，得到26.5g中间体(17)。
实施例A.7
a)中间体(18)的制备
在0℃下，将NaNO2(0.1314摩尔)的水(29.3ml)溶液滴加到中间体(4)(0.1195摩尔)在1.5N HCl(190毫升)的混合物中。在10℃下，将混合物搅拌15分钟，并在5℃下，将其滴加到CuCN(0.1673mol)和KCN(0.2749mol)在水(293ml)中的混合物中。将混合物在5℃搅拌1小时，然后在60℃搅拌1小时30分钟，然后冷却并过滤。将滤液用乙醚提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂至干。将残余物用CH2Cl2/CH3OH洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂至干。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯98/2)。收集纯的级份并蒸发溶剂至干，得到10.4克中间体(18)。
b)中间体(19)的制备
将中间体(18)(0.0446摩尔)和氢氧化锂一水合物(0.0891摩尔)在THF(300毫升)和水(300毫升)中的混合物在室温下搅拌20小时。部分蒸发THF。用3N HCl酸化混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂至干，得到9.4g中间体(19)。
实施例A.8
中间体(21)的制备
将中间体(22)(0.12摩尔)在1N NaOH(200毫升)中的混合物搅拌和回流4小时。将反应混合物在室温下放置过夜，然后在冰浴上冷却并加入1N HCl溶液(200ml)。将混合物升温至室温，过滤形成的沉淀，得到26.7g中间体(21)。
实施例A.9
a)中间体(22)的制备
Figure A20048001713400282
将5-硝基-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(0.3摩尔)、碳酸钾(0.66摩尔)、1，3-二溴丙烷(0.42摩尔)和四正丁基溴化铵(4.5克)在丙酮(900毫升)和DMA(600毫升)中的混合物搅拌和回流30小时。将反应混合物在室温下搅拌两天，然后过滤。将溶剂蒸发，并将残余物在水和DCM之间分配。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮在DIPE中，过滤，干燥并用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)，得到33.5g中间体(22)。
b)中间体(23)的制备
用10％钯/碳(3g)作为催化剂、在噻吩溶液(1ml)的存在下，将中间体(22)(0.11mol)在THF(250ml)中的混合物氢化。吸收氢气(3当量)之后，用dicalite滤出催化剂并将滤液浓缩，得到24.7克中间体(23)。
c)中间体(24)的制备
Figure A20048001713400291
将中间体(23)(0.11摩尔)溶于三氯甲烷(500毫升)中，并将混合物在冰浴上冷却至温度低于10℃。在相同温度下，滴加入三氟乙酸酐(0.14mol)，然后在室温下搅拌反应混合物1小时，然后浓缩。将残余物用DIPE在室温下过夜结晶，得到5.8克中间体(24)。
d)中间体(25)的制备
在室温下、在氮气流条件下，将60％NaH(0.046摩尔)分批加入到中间体(24)(0.131摩尔)在DMF(140毫升)的混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。滴加入碘代甲烷(0.046mol)。在50℃温度下将混合物搅拌过夜，然后冷却至室温，倾倒在冰水中，并用甲苯提取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。加入石油醚并倾析，将残余物在石油醚中升温并再次倾析。将残余物浓缩，得到12.8克中间体(25)。
e)中间体(26)的制备
将中间体(25)(0.0294摩尔)在NaOH(1M，0.059mol)和水(60ml)中的混合物搅拌和回流1小时。将反应混合物在冰浴中冷却至室温。然后加入二碳酸叔丁酯(0.036mol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入HCl(1N，0059mol)并用DCM提取产物。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩，得到10.8g中间体(26)。
实施例A.10
a)中间体(27)的制备
Figure A20048001713400302
在室温下、在氮气流条件下，将60％NaH(0.171摩尔)分批加入到中间体(24)(0.131摩尔)在DMF(450毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。滴加入碘乙烷(0.171mol)。在温度介于50和60℃之间，将混合物搅拌2天，然后冷却至室温，倾倒在冰水中并用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯90/10)，得到26.5g中间体(27)。
b)中间体(28)的制备
在室温下将氢氧化锂一水合物(0.264mol)分批加入到中间体(27)(0.063mol)在水(150ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去水(150ml)。用3N HCl将混合物酸化至得到pH＝4，然后用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到14g中间体(28)。
实施例A.11
中间体(29)的制备
Figure A20048001713400311
将中间体(24)(0.0565摩尔)溶解在DMF(110毫升)中。分批加入60％NaH(0.061mol)。在室温下将混合物搅拌90分钟。加入1-碘代-丙烷(0.061mol)，并在50-60℃搅拌反应混合物45小时；然后冷却。将混合物倾倒在冷HCl(1N，300ml)中，并用DCM(2×200ml)提取。将合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：己烷/EtOAc 70/30)。收集所需要的级份，并将溶剂蒸发。将残余物溶于THF(100ml)中。加入NaOH水溶液(2N，125ml)。将混合物搅拌过夜。将有机溶剂蒸发。用DCM洗涤水层，用氯化钠饱和，在冰浴上冷却，并用浓HCl溶液酸化至pH值3到4。然后将混合物用二乙醚(4×100ml)提取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到6.5g中间体(29)。
实施例A.12
a)中间体(30)的制备
Figure A20048001713400312
在室温下搅拌中间体(24)(0.166mol)在DMF(350ml)中的混合物。分批加入NaH(60％)(0.2mol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加热到50℃。加入1-碘代丁烷(0.2mol)。将反应混合物在50℃搅拌整个周末；然后冷却。加入水并用甲苯提取混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。在玻璃过滤器上用硅胶纯化残余物(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需要的级份并蒸发溶剂，得到34克中间体(30)。
b)中间体(31)的制备
Figure A20048001713400321
在室温下，将中间体(30)(0.09摩尔)在NaH(10％)(400ml)和THF(100毫升)中搅拌28小时。将有机溶剂蒸发。将含水混合物用DCM洗涤；然后用浓HCl溶液酸化(pH值3至4)并用DCM提取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到22g中间体(31)。
实施例A.13
a)中间体(32)的制备
将中间体(23)(0.2688摩尔)、2-溴-丙烷(0.537摩尔)和三乙胺(0.403摩尔)在DMF(600毫升)中的混合物在130℃搅拌过夜，然后调到室温。蒸发DMF。将残余物溶解在乙酸乙酯中，倾倒在冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc 80/20)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到25克中间体(32)(熔点145℃)。
b)中间体(33)的制备
Figure A20048001713400331
将中间体(32)(0.0942摩尔)在NaOH(200ml，2N)和THF(200毫升)中的混合物在室温下搅拌72小时。蒸发除去溶剂。加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯提取混合物。用HCl酸化水层至得到pH值2。搅拌混合物。过滤沉淀，用最少量水洗涤并干燥，得到22g中间体(33)，(熔点203℃)。
实施例A.14
a)中间体(34)的制备
Figure A20048001713400332
将97％硫酸(80ml)小心地加入至9-(乙酰氨基)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烷-6-羧酸甲酯(0.51摩尔)在甲醇(1000毫升)的混合物中。将混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却。蒸发除去溶剂。将残余物溶解在DCM中。用KHCO3溶液洗涤混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE和少量ACN中。滤出沉淀，洗涤并干燥，得到105g中间体(34)。
b)中间体(35)的制备
在0℃下，搅拌中间体(34)(0.24摩尔)在水(240毫升)中的混合物。在0℃，滴加入HCl(120毫升)。将混合物搅拌15分钟。在0℃，滴加入亚硝酸钠(0.24摩尔)在水(120毫升)中的混合物。将混合物在0℃下搅拌30分钟，得到混合物(A)。在室温下，搅拌氯化铜(0.24摩尔)在HCl(120ml)中的混合物。滴加入混合物(A)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。滤出沉淀，洗涤并干燥，得到55.8g中间体(35)。
c)中间体(36)的制备
将中间体(35)(0.22摩尔)和KOH(2.2摩尔)在水(1000毫升)中的混合物搅拌和回流30分钟，然后冷却。用浓HCl溶液酸化混合物。滤出沉淀，洗涤并干燥，得到48g中间体(36)。
d)中间体(37)的制备
将中间体(36)(0.01摩尔)在硫酸(20ml)中的混合物冷却至-30℃，然后在-30℃滴加入硝酸(0.01摩尔)在硫酸(20毫升)中的混合物，并将反应混合物搅拌5分钟。将混合物倾倒在冰-水中，将产生的沉淀滤出，并用水洗涤，得到中间体(37)。
实施例A.15
a)中间体(38)的制备
Figure A20048001713400343
在室温下，搅拌中间体(34)(0.27摩尔)在水(270毫升)中的混合物。在室温下，滴加入硫酸(97％)(30ml)。将混合物搅拌15分钟。在室温下，滴加入亚硝酸钠(0.27摩尔)在水(270ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌30分钟，得到混合物(A)。在室温下，搅拌溴化铜(I)(0.4摩尔)在水(540毫升)和氢溴酸(270毫升)中的混合物。在室温下，滴加入混合物(A)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀，用稀硫酸溶液和水洗涤，并减压干燥过夜。将残余物溶解在DCM中。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。减压干燥固体，得到71.5g中间体(38)。
b)中间体(39)的制备
Figure A20048001713400351
在温度介于0和5℃之间，向中间体(38)(0.123mol)在硫酸(280ml)中的混合物中滴加入硝酸(0.135mol)的硫酸(70ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，倾倒在冰水中，用DCM提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到中间体(39)。
c)中间体(40)的制备
在室温下，将2N NaOH(700毫升)加入到中间体(39)(0.1205摩尔)在THF(700毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发NaOH。加入乙酸乙酯。用浓HCl酸化水层。过滤沉淀，用最少量水洗涤并干燥，得到36.5g中间体(40)。
实施例A.16
a)中间体(41)的制备
将2，3-二羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(0.198摩尔)、1，3-二溴丙烷(0.198摩尔)和K2CO3(0.396摩尔)在丙酮(360毫升)中的混合物搅拌和回流6小时，然后冷却并蒸发溶剂。将混合物倾倒在冰水中并过滤。将滤液用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥，过滤，蒸发溶剂，并用硅胶柱层析纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯80/20到70/30)，得到中间体(41)。
b)中间体(42)的制备
将中间体(41)(0.1129摩尔)在2N NaOH溶液(370ml)和THF(370毫升)的混合物中的混合物在室温下搅拌15小时。蒸发THF并用12NHCl酸化混合物。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到21.9g中间体(42)，(熔点74℃)。
实施例A.17
a)中间体(45)的制备
Figure A20048001713400363
将5-溴-2，3-二羟基苯甲酸甲酯(0.397摩尔)和K2CO3(0.87摩尔)在1，3-二溴丙烷(49毫升)和丙酮(1000毫升)中的混合物搅拌和回流22小时，然后冷却反应混合物，用dicalite过滤并蒸发溶剂。将残余物在NaHCO3(5％，水溶液)和DCM之间分配。将有机层分离，干燥，用dicalite过滤并蒸发溶剂，得到112g中间体(45)。
b)中间体(46)的制备
中间体(45)(0.14摩尔)在THF(200ml)和2NNaOH溶液(300毫升)中的混合物在30-60℃搅拌4小时，然后蒸发有机溶剂，并在冰上冷却含水浓缩液，用DCM提取。进一步在冰上冷却水层，酸化到pH值＝1，滤出固体残余物并干燥，得到33g中间体(46)。
c)中间体(47)的制备
Figure A20048001713400372
将中间体(46)(0.33摩尔)和氰化铜(I)(2.7摩尔)在DMA(800毫升)中的混合物在140℃搅拌20小时，然后冷却反应混合物，加入FeCl3.6H2O(130g)、HCl(33ml)和水(200ml)。将混合物在60℃搅拌20小时，冷却，并倾倒在水中。加入乙酸乙酯，并将液层过滤，以除去不溶性盐。将有机层分离，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物溶解在水中，加入5％NaOH溶液，然后用DIPE提取混合物，用HCl酸化并用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥并蒸发溶剂。将残余物用短柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5+2ml乙酸)，得到7g中间体(47)。
实施例A.18
a)中间体(48)的制备
将中间体(16)(0.126mol)、NBS(0.151摩尔)和[1，1’-联苯基]-2，2’二羧酸(0.0126摩尔)在四氯甲烷(500毫升)中的混合物搅拌和回流5小时，倾倒在10％K2CO3中并用DCM提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂至干。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/环己烷80/20到100/0)，得到16.5g中间体(48)。
b)中间体(49)的制备
将中间体(48)(0.048摩尔)和NaCN(0.1096摩尔)在DMSO(330毫升)中的混合物在室温下搅拌15小时。加入K2CO3(10％)。用乙酸乙酯提取混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯70/30)，得到10.8g中间体(49)。
c)中间体(50)的制备
Figure A20048001713400383
将中间体(49)(0.0419摩尔)和氢氧化锂一水合物(0.0837摩尔)在THF(100毫升)和水(100毫升)中的混合物在室温下搅拌5小时。蒸发THF。用浓HCl溶液酸化混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂至干，得到9.8g中间体(50)。
实施例A.19
a)中间体(51)的制备
将中间体(23)(0.0895摩尔)在室温下分批地加入到浓硫酸(28ml)在水(42毫升)中的混合物中。加入冰(70克)。将混合物大力搅拌，然后冷却到0℃。在0℃和7℃温度之间，加入NaNO2(0.0967mol)的水(15ml)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后在氮气流条件下、在5℃和7℃之间将其加入到CuSO4.5H2O(0.358mol)在水(250ml)中的热溶液(85℃)中。将混合物搅拌和回流30分钟，然后冷却，倾倒在冰水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲苯/乙酸乙酯80/20)。收集两个级份并蒸发溶剂，得到2.7克中间体(51)。
b)中间体(52)的制备
将中间体(51)(0.012摩尔)、(CH3)2SO4(0.012摩尔)和K2CO3(0.0144摩尔)在丙酮(30毫升)中的混合物搅拌和回流4小时，然后冷却到室温，并蒸发溶剂至干。将残余物溶解在DCM和水的混合物中。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到2.7g中间体(52)。
c)中间体(53)的制备
在室温下，将2N NaOH(20毫升)加入到中间体(52)(0.0113摩尔)在THF(20毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。在30℃蒸发THF。将水层用乙酸乙酯提取两次，用6N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到2.5g中间体(53)。
实施例A.20
a)中间体(54)的制备
将中间体(48)(0.11摩尔)和30％CH3ONa/CH3OH(0.44摩尔)在甲醇(330ml)中的混合物在60℃搅拌2小时，然后调到室温，并蒸发溶剂至干。将残余物溶解在DCM和水的混合物中。用DCM提取混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到24g中间体(54)。
b)中间体(55)的制备
Figure A20048001713400402
将氢氧化锂二水合物(0.182摩尔)在室温下滴加到中间体(54)(0.091摩尔)在THF(20毫升)和水(200毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF。加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯提取混合物。用浓HCl酸化水层。加入DCM。用DCM提取混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到21.5g中间体(55)。
实施例A.21
中间体(56)的制备
将(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[描述在WO-00/37461中，作为中间体(1-d)](0.023摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物氢化，用钯/碳(10％，1克)作为催化剂。吸收氢气(1当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发。将残余物在DIPE+ACN中固化，过滤并干燥，得到4克(反式)-4-(氨甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体56，熔点178℃)。用类似的方法，但从顺式-3-羟基-4-哌啶甲醇(描述在J.Org Chem.，34，pp.3674-3676(1969)中)开始，制备了(顺式)-4-(氨甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体57)。
Figure A20048001713400412
                        中间体(57)
实施例A.22
a)中间体(58)的制备
Figure A20048001713400413
将(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[描述在WO-00/37461中，作为中间体(1-d)](2.73摩尔)分离，并用手性层析柱在Chiralcel AD上纯化(洗脱液：己烷/乙醇80/20)。收集所需要的级份，并将溶剂蒸发。加入甲苯并在旋转蒸发器上共沸，得到377克(3S-反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体58)。
b)中间体(59)的制备
用钯/碳(10％；2g)作为催化剂，将中间体(58)(0.028mol)在甲醇(100ml)中的混合物进行氢化。吸收氢气之后(1当量)，滤出催化剂并蒸发滤液，得到4.7克(3S-反式)-4-(氨甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体(59)；[α]20，D＝+4.37°(c＝24.03mg/5ml，在CH3OH中))。
实施例A.23
a)中间体(60)的制备
Figure A20048001713400422
将(3R-反式)-3-羟基-4-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[在WO-00/37461中描述，作为中间体(1-c-I)](0.03摩尔)和苄胺(0.1摩尔)在THF(250毫升)中的混合物在125℃(反应釜)搅拌16小时。冷却反应混合物，并将溶剂蒸发。将残余物在DCM和K2CO3水溶液之间分配。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用DIPE结晶，得到5.3克(3R-反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体60)([α]20，D＝-68.65°(c＝23.16mg/5ml在CH3OH中)；熔点91℃)。
b)中间体(61)的制备
在50℃温度下，用钯/碳(10％；2g)作为催化剂，将中间体(60)(0.016mol)在甲醇(150ml)中的混合物进行氢化。吸收氢气之后(1当量)，将催化剂滤出并蒸发滤液，得到(3R-反式)-4-(氨甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体61)。
实施例A.24
a)中间体(62)的制备
Figure A20048001713400431
反应在氮气气氛下进行。将氢化钠(0.3摩尔)加入到反式-3-羟基-4-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[在WO-00/37461中描述，作为中间体(1-c)](0.27摩尔)的THF(1300毫升)溶液中。将混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.54mol)并将得到的反应混合物搅拌90分钟。加入少量水。将溶剂蒸发，并将残余物在水和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到反式-4-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-甲基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体62)。
b)中间体(63)的制备
Figure A20048001713400432
将中间体(62)(0.065摩尔)在THF(250毫升)中的混合物在125℃的压热器中用液态NH3处理16小时。过滤反应混合物，并蒸发滤液。将残余物在5％NaOH水溶液和DCM之间分配。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到16克(反式)-4-(氨甲基)-3-甲氧基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体(63)。
实施例A.25
a)中间体(64)的制备
Figure A20048001713400441
在10℃，搅拌4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.1摩尔)和硝基甲烷(0.1摩尔)在甲醇(200毫升)中的混合物。在10℃，滴加入甲醇钠(0.11摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌20小时。蒸发除去溶剂。将残余物溶解在水中，然后用乙酸中和，然后用DCM提取两次。将分离的有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE中，过滤、洗涤并干燥，得到17.2g中间体(64)(熔点160℃)。
b)中间体(65)的制备
在14℃，用钯/碳(10％，1g)作为催化剂，将中间体(64)(0.058mol)和乙酸(12ml)在甲醇(250ml)中的混合物氢化。吸收氢气(3当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发。将残余物溶解在冰/水中，然后用氢氧化钾碱化，并用K2CO3盐析。用DCM提取混合物两次。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE中，过滤、洗涤并干燥，得到7.5g中间体(65)。
实施例A.26
a)中间体(66)的制备
Figure A20048001713400443
将(反式)-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(在WO-00/37461中作为中间体(6)制备)(0.04摩尔)、3-溴-1-丙醇(0.04摩尔)和Na2CO3(0.08摩尔)在异丁基甲基酮(400毫升)中的混合物搅拌和回流18小时。蒸发除去溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集所需要的级份，并将溶剂蒸发。加入甲苯，然后再次蒸发，得到7.2克中间体(66)。
b)中间体(67)的制备
用钯/碳(10％；2g)作为催化剂，将中间体(66)(0.026mol)在甲醇(100ml)中的混合物进行氢化。吸收氢气(1当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发，得到4.4克中间体(67)。
实施例A.27
a)中间体(68)的制备
Figure A20048001713400452
将(反式)-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(在WO-00/37461中作为中间体(6)制备)(0.04摩尔)、1-氯-3-甲氧基丙烷(0.04mol)和Na2CO3(0.08mol)在异丁基甲基酮(300毫升)中的混合物搅拌和回流20小时，然后冷却并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中，然后用水洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯的级份并蒸发溶剂，得到5克中间体(68)。
b)中间体(69)的制备
用钯/碳(10％；1g)作为催化剂，将中间体(68)(0.016mol)在甲醇(150ml)中的混合物进行氢化。吸收氢气(1当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发，得到3.3克中间体(69)。
实施例A.28
a)中间体(70)的制备
将(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基l甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(WO-99/02156中的中间体(1-d))(0.426摩尔)、苯甲醛(0.5摩尔)和钯/碳(10％)(5克)在噻吩溶液(5毫升)和甲醇(1000ml)中的混合物在70-80℃搅拌过夜。蒸发除去溶剂。将残余物在DCM(150毫升)和5％NaOH水溶液(150ml)之间分配。将混合物各层分离。用DCM提取水层。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物用DIPE和一滴ACN结晶。过滤沉淀并干燥，得到2.35克(反式)-4-[[二(苯基甲基)氨基]甲基]-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体70)，熔点133℃)。
b)中间体(71)的制备
Figure A20048001713400462
将中间体(70)(0.284摩尔)在2-丙醇(1000毫升)和6N HCl在2-丙醇(250毫升)的混合物中的混合物搅拌和回流15分钟，然后冷却。蒸发除去溶剂。加入5％NaOH水溶液(750ml)。用DCM提取混合物三次。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到88.95克(反式)-4-[[二(苯基甲基)氨基]甲基]-3-哌啶醇(中间体71)。
c)中间体(72)的制备
Figure A20048001713400471
用钯/碳(10％)(2g)作为催化剂、在噻吩溶液(3ml)的存在下，将中间体(71)(0.083mol)和丁醛(7g)在甲醇(300ml)中的混合物氢化。吸收氢气(1当量)之后，用硅藻土过滤催化剂并将滤液蒸发。将残余物溶于2N HCl水溶液(500ml)中。将混合物用甲苯洗涤，然后将各层分离。将水层用50％NaOH水溶液碱化，然后用甲苯提取三次。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到29克(反式)-4-[[二(苯基甲基)氨基]甲基]-1-丁基-3-哌啶醇(中间体72)。
d)中间体(73)的制备
用钯/碳(10％)(2g)作为催化剂，将中间体(72)(0.079mol)在甲醇(250ml)中的混合物氢化。吸收氢气之后(2当量)，将催化剂用硅藻土过滤并蒸发滤液，得到13.8g(反式)-4-(氨甲基)-1-丁基-3-哌啶醇(中间体73)。
实施例A.29
a)中间体(74)的制备
将中间体(71)(0.0387摩尔)溶于2-甲基-丙醇(200毫升)中。加入甲磺酸四氢呋喃酯(0.05摩尔)和Na2CO3(0.0774摩尔)。将反应混合物搅拌和回流24小时；然后冷却。将沉淀过滤。蒸发除去溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集所需要的级份并蒸发溶剂，得到11.1克中间体(74)。
b)中间体(75)的制备
用钯/碳(10％；2g)作为催化剂，将在甲醇(150ml)中的中间体(74)(0.0279mol)氢化。吸收氢气(2当量)之后，用decalite滤出催化剂并将溶剂蒸发，得到5.74克中间体(75)。
实施例A.30
a)中间体(76)的制备
Figure A20048001713400483
(反式)-4-(氨甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(在WO-00/37461中作为中间体(1-e)制备)(0.06摩尔)在用HCl(60毫升)和2-丙醇(400毫升)饱和的2-丙醇中搅拌和回流30分钟，然后冷却。蒸发溶剂，并与甲苯共沸。干燥残余物，得到12g中间体(76)。
b)中间体(77)的制备
Figure A20048001713400491
将4-溴-丁腈(0.06摩尔)，中间体(76)(0.06摩尔)和Na2CO3(0.24摩尔)在ACN(600毫升)中的混合物搅拌和回流20小时；然后冷却并过滤。蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)85/15)。收集所需要的级份并蒸发溶剂，得到4.5克中间体(77)。
实施例A.31
a)中间体(78)的制备
Figure A20048001713400492
在室温下，搅拌三氟乙酸(1.15mol)在水(2000ml)中的混合物。将1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-吡啶(1.15摩尔)滴加到混合物中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。分批加入N-溴琥珀酰亚胺(1.4摩尔)，并用1小时将混合物升温到30-35℃。将反应混合物搅拌30分钟。再次分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.085摩尔)，并将混合物升温到35℃。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后倾析并滴加到20％NaOH溶液(2000ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。用DCM提取产物(3x)。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩，得到193g中间体(78)。
b)中间体(79)的制备
Figure A20048001713400493
将氢化锂(0.66摩尔)在THF(600毫升，p.a.)中的混合物在室温及氮气下反应，然后滴加入2-羟基-2-甲基-丙腈(0.66摩尔)在THF(150毫升)中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，得到混合物(A)。将中间体(78)(0.6摩尔)在THF(250毫升)中的混合物滴加到混合物(A)中，加入完成之后，将反应混合物搅拌和回流4小时，然后在室温下搅拌过夜。加入DCM和水，分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到128克中间体(79)。
c)中间体(80)的制备
用Raney Nicke作为催化剂，在14℃将中间体(79)(0.6mol)在CH3OH/NH3(1.5l)中氢化。吸收氢气(2当量)之后，滤出催化剂并将溶剂蒸发。将残余物溶于ACN中，并用乙二酸(0.6ml)转变为乙二酸盐(1∶1)。将溶剂倾析。将残余物悬浮在2-丙醇中。过滤沉淀，并溶解在甲醇中，沸腾并冷却。过滤沉淀，洗涤并干燥，得到107g中间体(80)。
实施例A.32
中间体(81)的制备
Figure A20048001713400502
将甲基[4-[(甲基磺酰基)氧基]丁基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.02摩尔)、中间体(76)(0.02摩尔)和Na2CO3(0.08摩尔)在ACN(100毫升)中的混合物搅拌和回流48小时，冷却，过滤并蒸发滤液。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)80/20)，得到2.4g中间体(81)。
实施例A.33
a)中间体(82)的制备
Figure A20048001713400511
将中间体(3)(0.146摩尔)在DCM(400毫升)中搅拌。加入三乙胺(0.146mol)。将反应混合物冷却至温度低于10℃。在此温度下，滴加入甲酸(0.146mol)，并在此温度下搅拌反应混合物1小时(＝混合物A)。在室温下将中间体(56)(0.146摩尔)在DCM(400毫升)中搅拌1小时；然后加入到混合物(A)中。在室温下将反应混合物搅拌90分钟。加入水。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到81g中间体(82)。
b)中间体(83)的制备
Figure A20048001713400512
将中间体(82)(0.15摩尔)在2-丙醇/6N HCl(120毫升)和2-丙醇(1200毫升)中搅拌和回流2小时。使反应混合物冷却至室温过夜。过滤所形成的沉淀，干燥，得到54.5g中间体(83)，(熔点150℃)。
用类似的方法，制备中间体(84)和(85)。
中间体(84)                         中间体(85)
实施例A.34
a)中间体(86)的制备
在5℃搅拌中间体(7)(0.08摩尔)在DCM(400毫升)和三乙胺(0.1摩尔)中的混合物。滴加入甲酸(0.08mol)。在5℃将混合物搅拌30分钟。在5℃加入在DCM(400ml)中的中间体(80)(0.08摩尔)和三乙胺(0.25摩尔)。将反应混合物升温至室温并用水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，并与甲苯共同蒸发，得到41g中间体(86)。
b)中间体(87)的制备
用钯/碳(10％；2g)作为催化剂，将在甲醇(250ml)中的中间体(86)(0.08mol)氢化。吸收氢气(1当量)之后，滤出催化剂并将溶剂蒸发，得到34克中间体(87)。
用类似的方法，制备中间体(88)。
                        中间体(88)
实施例A.35
中间体(89)的制备
Figure A20048001713400531
将中间体(7)(0.013摩尔)在DCM(100毫升)中搅拌。加入三乙胺(0.015摩尔)并在5℃搅拌混合物。在5℃滴加入甲酸(0.013mol)；然后在5℃搅拌反应混合物30分钟。在5℃加入在DCM(100ml)中的三乙胺(0.03mol)和中间体(67)(0.013mol)。将反应混合物升温至室温，然后用水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到5.3g中间体(89)。
实施例A.36
a)中间体(90)的制备
Figure A20048001713400532
将中间体(9)(0.06mol)加入到DCM(250毫升)中。加入三乙胺(8.4毫升)并将混合物冷却至-5℃。用5分钟滴加入甲酸(0.06mol)。将反应混合物在温度范围在-5和-10℃之间搅拌40分钟。立刻加入在DCM(50ml)和三乙胺(8.4ml)中的中间体(56)(0.06摩尔)。除去冰浴，将混合物在室温下搅拌2小时。加入DCM(200毫升)。将混合物用水/NaOH(5％水溶液)/水/冷HCl(5％水溶液)/水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物在DIPE/ACN中研磨。滤出沉淀并干燥，得到23.2g中间体(90)。
b)中间体(91)的制备
在50℃、用铂/碳(5％，3g)作为催化剂、在噻吩溶液(3ml)的存在下，将中间体(90)(0.0478mol)在甲醇(250ml)中氢化。吸收氢气(3当量)之后，用dicalite滤出催化剂并将溶剂蒸发。在DIPE中研磨残余物。过滤沉淀，干燥，得到19.7g中间体(91)(熔点161℃)。
用类似的方法，制备中间体(92)、(93)和(94)。
Figure A20048001713400542
实施例A.37
(中间体95)的制备
Figure A20048001713400543
在5℃搅拌中间体(17)(0.336摩尔)和三乙胺(0.4摩尔)在DCM(1000毫升)中的混合物，然后滴加入氯甲酸乙酯(0.35摩尔)并将反应混合物搅拌30分钟。在5℃向该混合物中加入中间体(59)(83克)的DCM(1000毫升)溶液，然后使反应混合物达到室温并用水洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂，得到150g中间体(95)。
表I-1：按照实施例A.38的相同步骤，制备中间体(96)至(114)
实施例A.38
中间体(115)的制备
Figure A20048001713400572
将4-甲氧基-1-丁醇(0.9摩尔)在DCM(1500毫升)中搅拌，并加入三乙胺(1.35摩尔)，然后滴加入甲磺酰氯(1.1摩尔)(温度升至40℃)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。用水洗涤混合物。将有机层分离，干燥并蒸发溶剂，然后与甲苯共同蒸发，得到167g中间体(115)。
实施例A.39
中间体(116)的制备
将三乙胺(0.11摩尔)加入到3-环己基氧基丙-1-醇(0.063摩尔)在DCM(120毫升)中的混合物中，然后滴加入甲磺酰氯(0.07摩尔)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。用Na2CO3溶液水溶液和水洗涤混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。将产物级份收集并蒸发溶剂，然后与甲苯共同蒸发，得到8.6g中间体(116)。
实施例A.40
a)中间体(117)的制备
将4-苯氧基丁基氯(0.135mol)在DCM(50ml)中的混合物搅拌，并冷却至0℃。用45分钟滴加入氯磺酸(0.149mol)。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后滴加入乙二酰二氯(0.176mol)，接着滴加入DMF(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后，将混合物倾倒在冰上，用DCM提取，干燥并蒸发溶剂，得到中间体(117)。
b)中间体(118)的制备
将中间体(117)(0.135mol)的THF(500ml)溶液搅拌并冷却至0℃，然后将氨(气体)鼓泡通过溶液。过滤反应混合物，并蒸发溶剂。将DCM(600ml)加入到残余物中，并将混合物用HCl(600ml，1N)洗涤。分离水层，并用DCM(2次，300ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发溶剂。将残余物用CH3OH/DIPE结晶，过滤并干燥，得到18.5g中间体(118)。
用类似的方法，但从4-苯氧基丙基氯或4-苯氧基乙基氯开始，制备中间体(119)和(120)。
Figure A20048001713400592
中间体(119)                    中间体(120)
实施例A.41
中间体(121)的制备
Figure A20048001713400593
将1-吡咯烷碳酰氯(0.037摩尔)溶于四氯甲烷(12毫升)中。滴加入3-溴-1-丙醇(0.036mol)并将反应混合物在室温下搅拌7天。将混合物在冰上冷却，并加入CH3OH/(NH3)(2ml)。然后，加入DCM(100ml)，用水洗涤混合物，干燥并蒸发溶剂。在玻璃过滤器上用硅胶纯化残余物(洗脱液：DCM)。收集产物级份并蒸发溶剂，得到4克中间体(121)。
实施例A.42
a)中间体(122)的制备
将中间体(87)(0.0154mol)、4-溴-丁酸甲酯(0.02mol)和三乙胺(0.02mol)在DMF(150ml)中的混合物在70℃搅拌过夜。冷却反应混合物，并将溶剂蒸发。将残余物溶解在DCM中并用水洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂，得到8g中间体(122)。
b)中间体(123)的制备
Figure A20048001713400601
将中间体(122)(0.0154摩尔)在HCl/2-丙醇(6N)(0.09摩尔)和甲醇(100毫升)中搅拌和回流1小时。冷却反应混合物。蒸发除去溶剂。将残余物溶解在DCM中并用水/NH3洗涤。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需要的级份并蒸发溶剂，得到1.75克中间体(123)。
用类似的方法，制备中间体(124)至(129)。
Figure A20048001713400602
                    中间体(124)
                    中间体(125)
                    中间体(126)
                    中间体(127)
                    中间体(128)
                    中间体(129)
对于最终化合物的制备，也已经使用了现有技术已知的中间体，例如，3-氰基丙基溴，甲磺酸四氢糠酯，3-羟基-丙基溴，2-甲氧基乙基溴，3-甲氧基丙基氯，(反式)-4-(氨甲基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-3-哌啶醇(在WO-00/37461中描述为中间体8)，1-氯-3-(1-甲基乙氧基)-丙烷，2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环，2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环，4-溴丁酸甲酯，2-氯-乙腈，2-(2-氯乙氧基)-乙醇，N-(2-氯乙基)-甲磺酰胺，和N-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-甲磺酰胺。
B.最终化合物的制备
实施例B.1
将中间体(95)(0.336mol)在HCl/2-丙醇(160ml)和2-丙醇(1400ml)中的混合物搅拌和回流1小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在DCM和少量甲醇的混合物中。将混合物用氨水溶液洗涤，并分离有机层，干燥，过滤并蒸发，得到71g化合物(255)。
实施例B.2
a)中间体(20)的制备
将中间体(85)(0.01摩尔)、中间体(115)(0.014摩尔)和碳酸钠(0.02摩尔)在异丁醇(100毫升)中的混合物搅拌和回流40小时；然后冷却并过滤。将滤液的溶剂蒸发。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集所需要的级份并蒸发溶剂，得到2.6克中间体(20)。
b)将中间体(20)(0.006mol)在甲醇(100ml)中用钯/碳(10％，1g)作为催化剂、在噻吩溶液(0.5ml)的存在下进行氢化。吸收氢气(3当量)之后，滤出催化剂并将溶剂蒸发。将残余物在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)。收集所需要的级份，过滤并将溶剂蒸发。将残余物溶于2-丙醇中，并用(E)-2-丁烯二酸将其转变为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。过滤沉淀，洗涤并干燥，得到1.8g化合物(1)(熔点174℃)。
实施例B.3
a)中间体(43)的制备
Figure A20048001713400622
将中间体(26)(0.012mol)溶于DCM(60ml)中。加入三乙胺(0.012mol)，并将反应混合物冷却至温度低于10℃。小心地加入甲酸(0.012mol)，并在温度低于10℃下将反应混合物搅拌45分钟，得到混合物(A)。将中间体(67)(0.011mol)在DCM(60ml)中搅拌。加入三乙胺(0.029mol)，并在室温下将反应混合物搅拌45分钟，得到混合物(B)。将混合物(A)加入到混合物(B)中，并将得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaOH、然后用水洗涤反应混合物。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集产物级份并蒸发溶剂，得到3.5克中间体(43)。
b)将中间体(43)(0.007mol)在6N HCl/2-丙醇(7ml)和2-丙醇(70ml)中的混合物搅拌和回流一小时。蒸发除去溶剂。将残余物在水和DCM之间分配。加入碳酸钠。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE中，过滤并干燥(真空，40℃)。将残余物溶于水和50％NaOH中。用DCM提取混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物干燥(真空，40℃)，然后用DIPE/ACN结晶，过滤并干燥，得到1.3克化合物(2)(熔点150℃)。
实施例B.4
a)中间体(44)的制备
将中间体(88)(0.0106摩尔)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.015摩尔)和碳酸钠(0.02摩尔)在异丁醇(100毫升)中的混合物搅拌和回流20小时，然后将反应混合物冷却，过滤盐并蒸发滤液。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集产物级份并蒸发溶剂，得到3.3克中间体(44)。
b)将中间体(44)(0.0067摩尔)和6N HCl/2-丙醇(0.03摩尔)在2-丙醇(80毫升)中的混合物搅拌和回流1小时，然后将反应混合物冷却并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中，并用2％NaOH水溶液洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物悬浮在DIPE中，将混合物沸腾并冷却。过滤得到的沉淀，洗涤并干燥，得到1.78g化合物(33)(熔点135℃)。
实施例B.5
将化合物(255)(0.0125mol)、3-甲氧基丙基氯(0.025mol)和碳酸钾(0.0375mol)在ACN(50毫升)中的混合物搅拌和回流20小时。将反应混合物冷却，倾倒在水中，并用DCM提取。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7/0.5)。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。过滤沉淀，用2-丙酮和DIPE的混合物重结晶，得到3g化合物(200)(熔点108℃；[α]20，D＝-10.70°，(c＝10.28mg/2ml在甲醇中))。
实施例B.6
将化合物(8)(0.0094摩尔)、丁醛(0.0094摩尔)和乙酸钾(0.015摩尔)在甲醇(100毫升)的混合物用铂/碳(5％，1g)作为催化剂、在噻吩溶液(2ml)的存在下氢化。吸收氢气(1当量)之后，用硅藻土过滤催化剂并将滤液蒸发。将残余物在2％NaOH水溶液(100ml)和DCM(150ml)之间分配。分离各层。将水相用DCM(100ml)反萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物溶于ACN中并转变为乙二酸盐(1∶2)，然后过滤并干燥，得到1.62克化合物(11)(熔点＞110℃)。
可以使用类似的步骤、利用4-氟-苯甲醛替代丁醛来制备化合物例如化合物(64)。
实施例B.7
将中间体(123)(0.004mol)在水中(100毫升)搅拌和回流6小时。将反应混合物冷却并用DCM洗涤。蒸发除去溶剂。将残余物悬浮在ACN中。过滤沉淀，洗涤并干燥，得到1.58g化合物(16)(熔点240℃)。
实施例B.8
将三乙胺(1.4毫升)加入到中间体(12)(0.01摩尔)的DCM(75毫升)悬浮液中，并将反应混合物冷却至温度低于0℃。在温度低于0℃时滴加入甲酸(0.96)，并在温度低于0℃下将反应混合物搅拌30分钟。加入中间体(69)(0.01摩尔)在DCM(25毫升)和三乙胺(2.4毫升)中的悬浮液，然后在室温下搅拌混合物3小时。加入DCM(100毫升)和水(150毫升)，搅拌混合物并分离各层。将有机层用5％NaOH水溶液和水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物用带有少量ACN的DIPE结晶，过滤得到的沉淀并干燥，得到2.2g化合物(26)(熔点106-108℃)。
实施例B.9
将化合物(43)(0.0051mol)在5％HCl水溶液(50ml)和THF(50ml)中的混合物在室温下搅拌过夜；然后真空浓缩。将浓缩液用氨水溶液碱化，并用DCM提取(3x)。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用DIPE/ACN结晶。过滤沉淀并干燥，得到1.9g化合物(44)(熔点130℃)。
实施例B.10
a)中间体(130)的制备
将化合物(24)(0.026摩尔)在CH3OH/NH3(250毫升)中用RaneyNickel作为催化剂、在噻吩溶液(1ml)的存在下氢化。吸收氢气(2当量)之后，滤出催化剂并将溶剂蒸发。将残余物用ACN结晶(0℃)。滤出沉淀并干燥，得到8g中间体(130)。
b)将中间体(130)(0.008mol)溶解在氯仿(100毫升)中。加入三乙胺(0.012mol)。在温度低于5℃时，滴加入在氯仿(10ml)中的甲磺酰氯(0.008mol)。将反应混合物搅拌30分钟，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集所需要的级份，并将溶剂蒸发。将残余物悬浮在DIPE/ACN中(0℃)。过滤沉淀并干燥，得到1.1g化合物(63)(熔点180℃)。
实施例B.11
将中间体(130)(0.016摩尔)、2-氯-3-甲基-吡嗪(0.016摩尔)和氧化钙(0.02摩尔)在DMA(5毫升)中的混合物在120℃搅拌48小时；然后冷却。加入水并用CH2Cl2/CH3OH提取混合物。将分离的有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集所需要的级份，并将溶剂蒸发。将残余物悬浮在DIPE中(0℃)。过滤沉淀并干燥，得到1.45g化合物(68)(熔点100℃)。
实施例B.12
a)中间体(131)的制备
Figure A20048001713400661
将中间体(88)(0.01摩尔)和1，1-二甲基-甲基-(3-氧代丙基)-氨基甲酸酯(±0.015摩尔)在THF(100毫升)中的混合物用钯/碳(10％，2克)作为催化剂、在噻吩溶液(2毫升)的存在下氢化。吸收氢气(1当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发。将残余物用短柱层析法在硅胶上纯化。收集产物级份并蒸发溶剂，得到2.9克中间体(131)。
b)将中间体(131)(0.0048mol)和HCl/2-丙醇(6N)(5ml)在2-丙醇(100ml)中的混合物搅拌和回流1小时，然后将反应混合物冷却并蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM中，并用2％NaOH水溶液洗涤。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物溶于2-丙醇中，并用富马酸(2当量)将其转变为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。过滤沉淀并干燥，得到1.13g化合物(81)(熔点＞130℃)。
实施例B.13
a)中间体(132)的制备
将中间体(3)(0.013摩尔)在DCM(60ml)中的混合物搅拌并在冰浴上冷却。小心地加入三乙胺(0.013mol)，并在10℃温度下搅拌混合物，然后滴加入甲酸(0.013mol)并搅拌混合物45分钟。加入中间体(73)(0.012摩尔)的DCM(30毫升)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用5％NaOH水溶液和水洗涤反应混合物。用DCM提取分离的水层。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集纯的级份，并将溶剂蒸发。将残余物用甲苯浓缩并蒸发溶剂，得到2.75g中间体(132)。
b)将中间体(132)(0.0069mol)在甲醇(150ml)中的混合物用钯/碳(10％，1g)作为催化剂、在噻吩溶液(1ml)的存在下进行氢化。吸收氢气(3当量)之后，用dicalite滤出催化剂并将滤液浓缩。将残余物用2-丙醇和DIPE结晶，并转变为乙二酸盐(2∶3)。过滤残余物并干燥，得到2.25g化合物(107)(熔点＞160℃)。
实施例B.14
a)中间体(133)的制备
Figure A20048001713400672
将中间体(26)(0.016摩尔)在DCM(60毫升)中的混合物搅拌，加入三乙胺(0.016摩尔)并在冰浴上(温度低于10℃)冷却反应混合物。然后滴加入甲酸(0.016mol)，并将反应混合物在温度低于10℃下搅拌45分钟(溶液A)。在室温下搅拌中间体(69)(0.013摩尔)的DCM(60毫升)溶液，加入三乙胺(0.03摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入第一溶液(A)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水洗涤反应混合物。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH37N)95/5)。收集产物级份并蒸发溶剂，得到3.1克中间体(133)。
b)将中间体(133)(0.006mol)在2-丙醇/HCl(6N)(6ml)和2-丙醇(60ml)中的混合物搅拌和回流1小时。将反应混合物在室温下放置过夜，然后浓缩。将残余物在氨水溶液和DCM之间分配。将分离的有机层干燥，过滤并浓缩。将产物用ACN和DIPE结晶，过滤并干燥，得到1.55克化合物(113)(熔点126℃)。
实施例B.15
a)中间体(134)的制备
将化合物(226)(0.013mol)在CH3OH/NH3(300ml)中用RaneyNickel(1g)作为催化剂氢化。吸收氢气(2当量)之后，滤出催化剂并将滤液蒸发，得到5.1克中间体(134)。
b)在室温下，将甲磺酰氯(0.54ml)滴加到中间体(134)(0.0064mol)和三乙胺(0.013mol)在DCM(60ml)中的混合物中。3小时之后，加入甲磺酰氯(0.2ml)，并搅拌混合物24小时。将混合物用水洗涤，干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。将残余物用快速柱层析在硅胶上纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1，98/2，97/3)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物用DIPE与少量ACN结晶，过滤、洗涤并干燥，得到0.7g化合物(193)(熔点134℃；。[α]20，D＝-9.83°(c＝23.40mg/5ml在CH3OH中))。
实施例B.16
在氩气氛围下，搅拌化合物(192)(0.006摩尔)在吡啶(0.012摩尔)、DCM(50毫升)和THF(50毫升)中的混合物(5℃)。滴加入亚硫酰氯(0.006mol)(5℃)。在5℃将反应混合物搅拌1小时，在5℃鼓入氨(气态的)气泡10分钟。达到室温之后，搅拌混合物2小时，溶解在DCM中并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物在玻璃滤器上用硅胶纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)93/7)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物用DIPE结晶，过滤、洗涤并干燥，得到0.4g化合物(197)(熔点136℃；[α]20，D＝-11.52°(c＝10.42mg/5ml在CH3OH中))。
实施例B.17
在5℃搅拌化合物(192)(0.005摩尔)和三乙胺(0.01摩尔)在DCM(30毫升)中的混合物。在5℃滴加入甲酸(0.005mol)。在5℃将混合物搅拌30分钟。然后在5℃加入1-甲基-哌嗪(0.015mol)。使反应混合物达到室温并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并转变为乙二酸盐(1∶1)。过滤沉淀并干燥，得到0.6g化合物(238)(熔点＞112℃)。
实施例B.18
将化合物(241)(0.0033摩尔)、氢氧化钾(0.009摩尔)和乙醇(50毫升)的混合物搅拌和回流5天。冷却混合物，并将溶剂蒸发。将残余物在水和DCM之间分配，并用DCM提取2次。将有机层分离，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。干燥残余物，得到0.14g化合物(249)。
表F-1列举了按照其中一个上述实施例制备的化合物。
表F-1
Figure A20048001713400741
Figure A20048001713400751
Figure A20048001713400771
Figure A20048001713400781
Figure A20048001713400811
Figure A20048001713400821
Figure A20048001713400871
Figure A20048001713400891
Figure A20048001713400901
Figure A20048001713400911
Figure A20048001713400941
Figure A20048001713400951
Figure A20048001713400971
药理学实施例
实施例C.1：“5HT4拮抗作用”
将h5-HT4h-HEK293克隆9细胞在150mm Petri培养皿中培养，并用冷PBS洗涤两次。然后从培养皿中刮下细胞，并悬浮在50mM、pH值7.4的Tris-HCl缓冲液中，并在23,500rpm下离心10分钟收集。将丸粒再悬浮在5mM、pH值7.4的Tris-HCl中，并用Ultra Turrax匀化机进行均化。在30,000rpm下离心20分钟收集细胞膜，再悬浮在50mM、pH值7.4的Tris-HCl中，并在-80℃储存。实验时，试验混合物(0.5毫升)含有50μl的氚化配体(5-HT4拮抗剂[3H]GR113808 0.1nM)和0.4毫升细胞膜制剂(15微克蛋白质/毫升)。加入50μl 10％的DMSO用于全部结合。加入50μl的1μM的8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸(+)-反式-(1-丁基-3-羟基-4-哌啶基)甲酯(JanssenPharmaceutica的专用5HT4激动剂)用于测定非特异性结合。
该[3H]GR113808试验缓冲液是50mM HEPES-NaOH，pH值7.4。将混合物25℃下培养30分钟。通过用预浸在0.1％聚乙烯亚胺中的Unifilter 96GF/B过滤而终止培养，接着用pH值7.4的50mMHEPES-NaOH洗涤六次。
利用非线性回归分析计算配体浓度结合等温线(直角双曲线)，全部试验化合物的pIC50数据列于下面的表C.1中。
表C.1：5HT4拮抗数据
  化合物编号   pIC50
  1   7.31
  2   6.28
  3   7.42
  化合物编号   pIC50
  86   6.88
  87   7.89
  88   6.59
  化合物编号   pIC50
  170   7.79
  171   8.79
  172   6.97
  化合物编号   pIC50
  4   7.16
  5   7.19
  6   7.24
  7   7.75
  8   6.43
  9   7.79
  10   8.22
  11   8.24
  12   7.38
  13   6.15
  14   7.78
  15   7.52
  16   6.21
  17   7.59
  18   6.71
  19   7.76
  20   7.28
  21   7.2
  22   7.75
  23   7.72
  25   6.86
  26   7.72
  27   5.58
  28   7.81
  29   7.96
  30   7.5
  31   8.48
  32   7.2
  33   6.73
  34   7.5
  35   7.35
  36   7.67
  37   7.44
  38   6.54
  39   5.91
  40   8.16
  41   7.81
  42   7.73
  43   7.88
  化合物编号   pIC50
  89   7.51
  90   7.46
  91   6.64
  92   7.92
  93   7.77
  94   7.46
  95   7.44
  96   8.21
  97   7.8
  98   7.83
  99   7.14
  100   7.78
  101   7.3
  102   6.92
  103   7.64
  104   7.47
  105   6.36
  106   6.44
  107   8.26
  108   7.59
  109   7.44
  110   7.72
  111   7.7
  112   7.88
  113   6.9
  114   8.08
  115   7.79
  116   7.79
  117   8.81
  118   7.22
  119   8.05
  120   7.36
  121   6.15
  122   7.49
  123   7.36
  124   7.57
  125   7.79
  126   7.74
  127   7.77
  化合物编号   pIC50
  173   8.52
  174   6.93
  175   6.91
  176   7.79
  177   6.965
  178   5.85
  179   7.2
  180   7.36
  181   8.07
  182   7
  183   8.46
  184   7.7
  185   7.71
  186   8.3
  187   7.94
  188   6.08
  189   8.73
  190   6.57
  192   7.51
  193   8.773
  194   9.23
  195   8.44
  196   9.37
  197   8.65
  198   8.92
  199   7.91
  200   9.02
  201   7.84
  202   8.36
  203   5.87
  204   7.08
  205   8.56
  206   8.5
  207   7.43
  208   8.25
  209   7.75
  210   8.28
  211   8.53
  212   9.09
  化合物编号   pIC50
  44   7.64
  45   6.87
  46   8.08
  47   7.5
  48   7.48
  49   7.59
  50   7.3
  51   7.84
  52   7.83
  53   7.7
  54   7.83
  55   7.19
  56   7.75
  58   7.85
  59   7.29
  60   7.09
  61   7.84
  62   7.09
  63   7.16
  64   7.81
  65   8.45
  66   6.55
  67   6.32
  68   7.52
  69   6.31
  70   7.05
  71   7.93
  72   7.08
  73   7.26
  74   6.67
  75   7.51
  76   7.64
  77   7.16
  78   8.03
  79   7.4
  80   8.12
  81   5.94
  82   5.21
  83   7.83
  化合物编号   pIC50
  128   7.78
  129   7.79
  130   7.26
  131   6.87
  132   7.04
  133   6.27
  134   7.02
  135   7.03
  136   7.09
  137   7.56
  138   7.09
  139   7.4
  140   7.03
  141   7.36
  142   5.94
  143   7.21
  144   6.95
  145   7.2
  146   7.46
  147   7.36
  148   7
  149   5.45
  150   6.92
  151   7.05
  152   7.62
  153   7.86
  154   5.5
  155   7.26
  156   7.33
  157   7.09
  158   7.99
  159   8.3
  160   7.7
  161   7.07
  162   8.51
  163   8.64
  164   9
  165   7.8
  166   8.37
  化合物编号   pIC50
  213   8.58
  214   8.63
  215   8.3
  216   7.35
  217   8.83
  218   9.11
  219   8.73
  220   8.6
  221   8.51
  222   8.88
  223   8.43
  224   8.75
  225   9.12
  227   9.3
  228   9.4
  229   9.26
  230   9.3
  231   9.11
  232   9.4
  233   9.45
  234   9.31
  235   7.43
  236   7.32
  237   8.84
  238   9.07
  239   7.72
  240   7.34
  241   7.71
  242   9.1
  243   8.03
  244   9.76
  245   8.67
  246   7.9
  247   8.4
  248   9.65
  249   7.43
  250   9.12
  251   7.51
  252   8.37
  化合物编号   pIC50
  84   7.03
  85   8.2
  86   6.88
  化合物编号   pIC50
  167   5.62
  168   8.7
  169   7.49
  化合物编号   pIC50
  253   7.5
实施例C.2：“代谢稳定性”
根据Gorrod等人(Xenobiotica 5：453-462，1975)的方法，通过在组织的机械均化之后的离心分离，制备次-细胞组织制剂。将肝脏组织在冰冷的0.1M Tris-HCI(pH值7.4)缓冲液中冲洗，以洗去多余的血液。然后将组织吸干，称量并使用手术剪粗略地切碎。将组织碎片在3倍体积的、冰冷的0.1M磷酸盐缓冲液(pH值7.4)中均匀化。
在4℃将组织均匀物在9000×g离心20分钟。将得到的上清液储存在-80℃，并称为‘S9’。
S9部份可以进一步在100.000×g离心60分钟(4℃)。小心地吸出得到的上清液，等分试样并称为‘胞质液’。在1ml最终体积/0.5g最初组织重量中，将丸粒再悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，并称为‘微粒体’。
将全部次细胞部份等分，立刻冷冻在液氮中，并储存在-80℃下，直到使用。
对于待试验样品，培养混合物含有PBS(0.1M)、化合物(5μM)、微粒体(1mg/ml)和NADPH-产生系统(0.8mM葡萄糖-6-磷酸盐，0.8mM氯化镁和0.8单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)。对照样品含有相同物质，但用热灭活的(在摄氏95度，10分钟)微粒体替代微粒体。在对照样品中的化合物回收率始终是100％。
将混合物在37摄氏度预培养5分钟。在时间点为零(t＝0)时通过加入0.8mM NADP开始反应，并将样品培养60分钟(t＝60)。通过加入2倍体积的DMSO来终止反应。然后在900×g将样品离心10分钟，并将上清液在室温下储存，在不超过24小时之前分析。全部培养都是双重进行。用LC-MS分析进行上清液的分析。样品的洗脱是在Xterra MSC18(50×4.6mm，5μM。Waters，US)上进行。使用Alliance 2790(供应商：Waters，US)HPLC系统。用缓冲液A(25mM乙酸铵(pH 5.2)在水/乙腈(95/5)中)、溶剂B乙腈和溶剂C甲醇以2.4ml/min的流速洗脱。采用的梯度是增加的有机相浓度：以线性方式，用5分钟从0％至50％B和50％C，用1分钟至100％B，并且有机相浓度额外保持不变1.5分钟。样品的全部注射体积是25μl。
使用配备ESP源的Quatro三重四极质谱仪作为检测器。源和解离温度分别设定在120和350℃，并使用氮气作为喷雾和干燥气体。在正扫描模式(单一离子反应)下获得数据。锥体电压设定在10V且停留时间是1秒钟。
代谢稳定性表示为在活性微粒体(E(act))的存在下化合物经培养60分钟之后的代谢％(作为实例给出方程式)
(代谢％＝100％-((E(act)在t＝60的总离子电流(TIC)/E(act)在t＝0的TIC)×100)。
表C.2：本发明的化合物(左栏)与WO-00/37461的类似结构(右栏)相比较的代谢％
Figure A20048001713401011
Figure A20048001713401031
Figure A20048001713401041

Claims (10)

1.式(I)的化合物：
Figure A2004800171340002C1
其立体化学异构形式、其N-氧化物形式、或其药学可接受的酸或碱加成盐，其中
-R1-R2-是下式的二价基
-O-CH2-O-                          (a-1)，
-O-CH2-CH2-                       (a-2)，
-O-CH2-CH2-O-                     (a-3)，
-O-CH2-CH2-CH2-                  (a-4)，
-O-CH2-CH2-CH2-O-                (a-5)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-             (a-6)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-           (a-7)，
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-        (a-8)，
其中在所述二价基中，任选在相同或不同碳原子上的一或两个氢原子可以被C1-6烷基或羟基替代，
R3是氢，卤素，C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；被氰基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R5是氢或C1-6烷基，且-OR5基团位于哌啶部分的3-或4-位；
L是氢，或L是下式基团
-Alk-R6                      (b-1)，
-Alk-X-R7                    (b-2)，
-Alk-Y-C(＝O)-R9             (b-3)，或
-Alk-Z-C(＝O)-NR11R12       (b-4)，
其中每个Alk是C1-12烷二基；且
R6是氢；羟基；氰基；C3-6环烷基；C1-6烷基磺酰氨基；芳基或Het；
R7是C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基或Het；
X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基或芳基；
Y是直接键或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
Z是直接键、O、S或NR10，其中R10是氢或C1-6烷基；
R11和R12各自独立地是氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子结合可以形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或4-吗啉基环，两者都可以任选被C1-6烷基取代；
芳基代表未取代的苯基或被1、2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨基羰基和氨基磺酰基的取代基取代的苯基；和
Het是呋喃基；被C1-6烷基或卤素取代的呋喃基；
四氢呋喃基；被C1-6烷基取代的四氢呋喃基；
二氧戊环基；被C1-6烷基取代的二氧戊环基；
二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；
四氢吡喃基；被C1-6烷基取代的四氢吡喃基；
2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；被一或两个各自独立地选自卤素或C1-6烷基的取代基取代的2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑基；
吡咯烷基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；
吡啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；
嘧啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基或C1-6烷基的取代基取代的嘧啶基；
哒嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的哒嗪基；
吡嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的吡嗪基。
2.权利要求1所要求的化合物，其中
-R1-R2-是下式的二价基
-O-CH2-CH2-O-               (a-3)，
-O-CH2-CH2-CH2-O-              (a-5)，
R3是氢，卤素，C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；被氰基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基或单或二(C1-6烷基)氨基；
R5是氢或C1-6烷基，且-OR5基团位于哌啶部分的3-或4-位；
L是氢，或L是下式基团
-Alk-R6                           (b-1)，
-Alk-X-R7                         (b-2)，
-Alk-Y-C(＝O)-R9                  (b-3)，或
-Alk-Z-C(＝O)-NR11R12             (b-4)，
其中每个Alk是C1-12烷二基；且
R6是氢；羟基；氰基；C3-6环烷基；C1-6烷基磺酰氨基；芳基或Het；
R7是C1-6烷基；羟基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；芳基或Het；
X是O、S、SO2或NR8；所述R8是氢或C1-6烷基；
R9是C1-6烷基或羟基；
Y是直接键；
Z是直接键或O；
R11和R12各自独立地是氢，或C1-6烷基，或R11和R12与带有R11和R12的氮原子相结合，可以形成被C1-6烷基取代的吡咯烷基或哌嗪基；
芳基代表未取代的苯基或被1，2或3个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基磺酰基的取代基取代的苯基；和
Het是四氢呋喃基；被C1-6烷基取代的四氢呋喃基；
二氧戊环基；被C1-6烷基取代的二氧戊环基；
吡啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；
嘧啶基；被一或两个各自独立地选自卤素、羟基、或C1-6烷基的取代基取代的嘧啶基；
哒嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的哒嗪基；
吡嗪基；被一或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素的取代基取代的吡嗪基。
3.权利要求1或权利要求2所要求的化合物，其中-OR5基团位于具有反式构型的哌啶部分的3-位。
4.权利要求3所要求的化合物，其中所述哌啶部分的绝对构型是(3S，4S)。
5.前述权利要求任一项所要求的化合物，其中-R1-R2-是式(a-5)的基团；R3是氢；R4是甲基；和R5是氢。
6.权利要求5所要求的化合物，其中L是式(b-2)的基团，其中X是O，Alk是C1-4烷二基和R7是C1-6烷基。
7.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和治疗活性数量的权利要求1至6任一项的化合物。
8.制备权利要求7的药物组合物的方法，其中将治疗活性数量的权利要求1至6任一项的化合物与药学可接受的载体紧密混合。
9.权利要求1至6任一项的化合物作为药物的用途。
10.一种用于制备式(I)化合物的方法，其中：
a)使式(II)的中间体与式(III)的羧酸衍生物或其反应性官能衍生物反应；
b)在反应惰性溶剂中，且任选在合适的碱存在下，用式(I-a)的化合物将式(IV)的中间体N-烷基化，式(I-a)的化合物定义为其中L表示氢的式(I)化合物，由此得到式(I-b)的化合物，式(I-b)的化合物定义为其中L不是氢的式(I)化合物；
c)使式L’＝O(V)的合适的酮或醛中间体与式(I-a)的化合物反应，所述L’＝O是式L-H的化合物，其中在C1-12烷二基部分中的两个偕氢原子被＝O取代，由此得到式(I-b)的化合物；
其中在上述反应路线中，基团-R1-R2-、R3、R4、R5和L是按照权利要求1所定义，且W是合适的离去基团；
d)或按照现有技术已知的转化反应，将式(I)的化合物互相转化；或如果需要的话，将式(I)的化合物转化成药学可接受的酸加成盐，或相反地，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化成游离碱形式；且如果需要的话，制备其立体化学异构形式。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974856A (zh) * 2022-12-28 2023-04-18 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗成人t细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
ATE441646T1 (de) 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
WO2006052889A2 (en) 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
MX2007007818A (es) 2004-12-22 2007-09-11 Theravance Inc Compuestos de indazol-carboxamida.
EA013567B1 (ru) 2005-03-02 2010-06-30 Тереванс, Инк. Хинолиноновые соединения в качестве агонистов рецептора 5-ht
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US20100081981A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-01 Cheng Shien-Che Wrist support
GB0901487D0 (en) * 2009-01-30 2009-03-11 Movetis N V Asthma Therapy
WO2013080156A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-disubstituted octahydro-2h-pyrido[4,3-e][1,3]oxazin-2-one antibiotics
GB201403093D0 (en) 2014-02-21 2014-04-09 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CN108779090B (zh) 2016-01-15 2022-07-26 住友制药株式会社 2环性杂环化合物
GB201715194D0 (en) 2017-09-20 2017-11-01 Carrick Therapeutics Ltd Compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974856A (zh) * 2022-12-28 2023-04-18 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗成人t细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法
CN115974856B (zh) * 2022-12-28 2023-08-11 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗成人t细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法

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