PT1641784E - 4 - ( aminometil )-piperidino-benzamidas como antagonistas de 5ht4 - Google Patents

4 - ( aminometil )-piperidino-benzamidas como antagonistas de 5ht4 Download PDF

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PT1641784E
PT1641784E PT04739785T PT04739785T PT1641784E PT 1641784 E PT1641784 E PT 1641784E PT 04739785 T PT04739785 T PT 04739785T PT 04739785 T PT04739785 T PT 04739785T PT 1641784 E PT1641784 E PT 1641784E
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mixture
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Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Laurence Anne Mevellec
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO
"4-(AMINOMETIL)-PIPERIDINO-BENZAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DE 5HT4" A presente invenção diz respeito a compostos novos de fórmula (I) com propriedades antagonistas de 5HT4. A invenção também se refere a métodos para preparar esses compostos novos e a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos novos, bem como à utilização dos referidos compostos como medicamento. A patente WO-00/37461 revela benzamidas biciclicas de derivados 4-(aminometil)piperidina substituídos na posição 3 ou 4 com propriedades antagonistas de 5HT4.
Os compostos da presente invenção diferem estruturalmente dos compostos citados conhecidos na área pela presença de um grupo funcional na posição 4 da fracção benzamida que é diferente de hidrogénio ou grupo halo.
Inesperadamente, os presentes compostos de fórmula (I) têm propriedades melhoradas de estabilidade metabólica em comparação com os compostos revelados em WO-OO/37461. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) :
respectiva forma estereoquimicamente isomérica, respectiva forma de N-óxido ou respectivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, em que: 2 é um radical bivalente de fórmula: 1 O 1 CN] rn 0 1 O 1 (a-1) , -o-ch2-ch2- (a-2) , -0-CH2-CH2-0- (a-3), -o-ch2-ch2-ch2- (a-4) , -o-ch2-ch2-ch2-o- (a-5), -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -o-ch2-ch2-ch2-ch2-o- (a-7), -o-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- (a-8), em que, nos referidos radicais bivalentes, opcionalmente um ou dois átomos de hidrogénio no mesmo átomo de carbono ou num átomo de carbono diferente podem ser substituídos por Ci_6alquilo ou hidroxi, R e hidrogénio, halo, Ci-4alquilo; R4 é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com ciano, ou Ci_6alquiloxi; Ci_6alquiloxi; ciano; amino, ou mono ou di (Ci-6alquil) amino; R5 é hidrogénio ou Ci-6alquilo, e o radical -0R5 está situado na posição 3 ou 4 da fracção piperidina; L é hidrogénio, ou L é um radical de fórmula: -Alc-R6 (b-1), -Alc-X-R7 (b—2), -Alc-Y-C(=0)-R9 (b-3), ou -Alc-Z-C (=0)-NRnR12 (b-4), em que cada Alc é Ci-i2alcanodiilo, e R6 é hidrogénio; hidroxi; ciano; C3-6CÍcloalquilo;
Ci-6alquilsulfonilamino; arilo, ou Het; r7 é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com hidroxi; C3-6CÍcloalquilo; arilo, ou Het; 3 X é 0, S, SO2 ou NR8; em que o referido R8 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; R9 é hidrogénio, Ci_6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi ou arilo; Y é uma ligação directa, ou NR10 quando R10 for hidrogénio ou Ci_6alquilo; Z é uma ligação directa, 0, S ou NR10 quando R10 for hidrogénio ou Ci-6alquilo; R11 e R12 cada um independentemente, são hidrogénio, Ci- 6alquilo, C3-6cicloalquilo, ou R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 podem formar um anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente substituídos com Ci_6alquilo; arilo representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi, Ci-6alquil-carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo e aminossulfonilo, e
Het é furanilo; furanilo substituído com Ci_6alquilo ou halo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidrofuranilo substituído com Ci_6alquilo; dioxolanilo; dioxolanilo substituído com Ci-6alquilo; dioxanilo; dioxanilo substituído com Ci-6alquilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidropiranilo substituído com Ci_6alquilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazolilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazolilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo ou Ci_6alquilo; pirrolidinilo; pirrolidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado 4 independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-6alquilo; piridinilo; piridinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-6alquilo; pirimidinilo; pirimidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-6alquilo; piridazinilo; piridazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci-6alquiloxi, Ci-6alquilo ou halo; pirazinilo; pirazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci-6alquiloxi, Ci-6alquilo ou halo.
Tal como foi utilizado nas definições anteriores, halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo; Ci-4alquilo define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada com 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo e afins; pretende-se que Ci_ 6alquilo inclua Ci_4alquilo e respectivos homólogos de cadeia mais longa com 5 ou 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo e afins; C3-6CÍcloalquilo é uma designação genérica de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; Ci-i2alcanodiilo define radicais de hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada que contêm desde 1 até 12 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metanodiilo, 1,2- 5 etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo, 1,11-undecanodiilo, 1,12-dodecanodiilo e respectivos isómeros ramificados. Ci-4alcanodiilo define radicais de hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada que contêm desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metanodiilo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo e 1,4-butanodiilo. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como foi aqui utilizado antes, define todas as possíveis formas isoméricas que os compostos de fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, cujas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Compostos com ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z nessa ligação dupla. Obviamente, pretende-se que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção.
Pretende-se que os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis aqui mencionados acima compreendam as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) sejam capazes de formar. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por 6 exemplo, ácidos inorgânicos, como ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos afins; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, ρ-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos afins.
Inversamente, essas formas de sais podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de fórmula (I) que contêm um protão acídico também podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e afins. 0 termo sal de adição, tal como foi aqui utilizado acima, também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, sejam capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Pretende-se que essas formas, apesar de não estarem explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente 7 invenção. Por exemplo, quando um anel heterocíclico aromático está substituído com hidroxi, a forma ceto pode ser o tautómero mais abundante.
Pretende-se que as formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I), que podem ser preparadas de maneiras conhecidas na área, compreendam aqueles compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto estão oxidados no IV-óxido. São particularmente contemplados aqueles N-óx idos em que o azoto de piperidina está N-oxidado.
Um grupo de compostos interessantes consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: a) -R1-R2- é um radical de fórmula (a-3), e/ou b) -R1-R2- é um radical de fórmula (a-5), e/ou c) R3 é hidrogénio ou halo, e/ou d) R4 é metilo, metoxi, metoximetilo, ciano, cianometil-amino, amino ou Ci-6alquilamino, e/ou e) R5 é hidrogénio ou metilo, e o radical -0R5 está situado na posição 3 ou 4 do anel piperidina, e/ou f) R5 é hidrogénio, e o radical -0R5 está situado na posição 3 do anel piperidina, e/ou g) R5 é hidrogénio, e o radical -0R5 está situado na posição 4 do anel piperidina, e/ou h) o radical -0R5 está situado na posição 3 do anel piperidina e está na posição trans relativamente ao metileno situado na posição 4 da fracção piperidina, e/ou i) o radical -0R5 está situado na posição 3 do anel piperidina e está na posição trans relativamente ao metileno situado na posição 4 da fracção piperidina, e a configuração absoluta da referida fracção piperidina é (3S,4S), e/ou 8 j) L é hidrogénio; k) L é um radical de fórmula (b-1), (b—2) ou (b-4), ou l) L é um radical de fórmula (b-1) em que Alc é Ci_ 4alcanodiilo, e R6 é hidrogénio, hidroxi, ciano, C3-6CÍcloalquilo, Ci-6alquilsulfonilamino, em que arilo representa fenilo substituído com halo ou hidroxi; ou em que Het representa tetra-hidrofuranilo, dioxolanilo, dioxolanilo substituído com Ci-4alquilo, ou piridinilo, ou
L é um radical (b—2) em que Alc é Ci-4alcanodiilo, e X representa 0 e R7 é C3-6CÍcloalquilo, Ci-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com hidroxi, ou arilo representa fenilo substituído com aminossulfonilo, ou
L é um radical (b—2) em que Alc é Ci-4alcanodiilo, e X representa NR8 em que R8 é hidrogénio e R7 é Ci_6alquilo, ou Het representa pirimidinilo ou pirazinilo substituído com Ci-6alquilo, ou
L é um radical (b—2) em que Alc é Ci-4alcanodiilo, e X representa SO2 e R7 é Ci_6alquilo, ou L é um radical (b-3) em que Alc é Ci_4alcanodiilo, e Y é uma ligação directa e R9 é Ci-6alquilo ou hidroxi, ou L é um radical de fórmula (b-4) em que Alc é Ci_ 4alcanodiilo, e Z é uma ligação directa, e R11 e R12 representam ambos hidrogénio, ou R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 formam pirrolidinilo ou piperazinilo substituído com Ci-6alquilo, ou L é um radical de fórmula (b-4) em que Alc é Ci_ 4alcanodiilo, e Z é 0, e R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 formam pirrolidinilo.
Outros compostos interessantes são aqueles compostos de fórmula (I) em que: -R1-R2- é um radical bivalente de fórmula: (a-3), -O-CH2-CH2-O- 9 9 R3 R4
R5 L R6 R7 X R9 Y Z R11 e R12 arilo -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), é hidrogénio, halo, Ci-4alquilo; é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com ciano, ou Ci-6alquiloxi; Ci-6alquiloxi; ciano; amino, ou mono ou di (Ci-6alquil) amino; é hidrogénio ou Ci-6alquilo, e o radical -0R5 está situado na posição 3 ou 4 da fracção piperidina; é hidrogénio, ou L é um radical de fórmula: -Alc-R6 (b-1), -Alc-X-R7 (b—2), -Alc-Y-C(=0)-R9 (b—3), ou -Alc-Z-C (=0)-NR41R12 (b—4) , em que cada Alc é Ci-i2alcanodiilo, e é hidrogénio; hidroxi; ciano; C3-6CÍcloalquilo; Ci_6alquilsulfonilamino; arilo, ou Het; é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com hidroxi; C3-6CÍcloalquilo; arilo, ou Het; é 0, S, S02 ou NR8; em que o referido R8 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; é Ci-6alquilo ou hidroxi; é uma ligação directa; é uma ligação directa ou 0; cada um independentemente, são hidrogénio, ou Ci_ 6alquilo, ou R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 podem formar um pirrolidinilo ou piperazinilo substituído com Ch-6alquilo; representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci_6alquilo, Ci_6alquiloxi e aminossulfonilo, e 10
Het é tetra-hidrofuranilo; tetra-hidrofuranilo substituído com Ci-6alquilo; dioxolanilo; dioxolanilo substituído com Ci-6alquilo; piridinilo; piridinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci_ 6alquilo; pirimidinilo; pirimidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-6alquilo; piridazinilo; piridazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci_6alquiloxi, Ci_6alquilo ou halo; pirazinilo; pirazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci_6alquiloxi, Ci-6alquilo ou halo.
Compostos particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical -OR5, que representa preferivelmente hidroxi ou metoxi, está situado na posição 3 da fracção piperidina com a configuração trans, isto é, o radical -OR5 está na posição trans relativamente ao metileno da fracção piperidina.
Compostos mais particulares são aqueles compostos de fórmula (I) em que o radical bivalente -R1-R2- é um radical de fórmula (a-3) ou (a-5), o radical -OR5 representa hidroxi e está situado na posição 3 da fracção piperidina com a configuração (3S-trans), que corresponde à configuração absoluta (3S,4S) da referida fracção piperidina. 11
Compostos preferidos são aqueles compostos mais particulares em que -R1-]!2- é um radical de fórmula (a—5) ; R3 é hidrogénio; R4 é metilo, e R5 é hidrogénio.
Compostos mais preferidos são aqueles compostos preferidos em que L é um radical de fórmula (b-2) em que X é 0, Alc é Ci-4alcanodiilo e R7 é Ci-6alquilo, preferivelmente metilo.
Compostos muito preferidos são os compostos (87), (125), (158), (159), (162) , (163), (165), (168), (177), (183), (184), (185), (186), (187), (200), (202), (211), (225), (228), (229), (246) e (247) . Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (II) com um derivado de um ácido carboxilico de fórmula (III) ou, opcionalmente, um respectivo derivado funcional reactivo, tal como, por exemplo, derivados carbonilimidazolo, haletos de acilo ou anidridos misturados. Pode formar-se a referida ligação amida agitando os reagentes num solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina.
Compostos de fórmula (Ib), definidos como compostos de fórmula (I) em que L é diferente de hidrogénio, podem ser geralmente preparados por N-alquilação de um intermediário de fórmula (I-a) com um intermediário de fórmula (IV) , em que W é um grupo abandonante apropriado, tal como, por exemplo, halo, por exemplo, fluoro, cloro, bromo, iodo, ou, nalguns casos, W também pode ser um grupo sulfoniloxi, por 12 12 exemplo metanossulfoniloxi benzenossulfoniloxi trifluorometanossulfoniloxi e grupos abandonantes reactivos afins. Os compostos de fórmula (I-a) são definidos como compostos de fórmula (I) em que L representa hidrogénio. A reacção pode ser conduzida num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetilacetamida ou DMF, e opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, N-metil-pirrolidona ou trietilamina. A agitação pode aumentar a velocidade da reacção. A reacção pode ser convenientemente conduzida a uma temperatura que varia entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.
(I-b)
Alternativamente, também podem preparar-se compostos de fórmula (I—b) por N-alquilação redutora de um composto de fórmula (I-a) com um intermediário de fórmula L'=0 (V), em que L'=0 representa um derivado de fórmula L-H em que dois átomos de hidrogénio geminados estão substituídos por oxigénio, seguindo procedimentos de N-alquilação redutora conhecidos na área. L'=0 +
(V)
Essa N-alquilação redutora pode ser realizada num solvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, 13 diclorometano, etanol, tolueno ou uma mistura destes, e na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, um boro-hidreto, por exemplo, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Também pode ser conveniente utilizar hidrogénio como agente redutor em combinação com um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio-em-carvão ou platina-em-carvão. No caso de se utilizar hidrogénio como agente redutor, poderá ser vantajoso adicionar à mistura reaccional um agente de desidratação, tal como, por exemplo, tert-butóxido de alumínio. Para prevenir a hidrogenação suplementar indesejada de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reacção, também poderá ser vantajoso adicionar à mistura reaccional um veneno de catalisador apropriado, por exemplo, tiofeno ou quinolina-enxofre. Para aumentar a velocidade da reacção, a temperatura pode ser aumentada numa gama entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional e, opcionalmente, pode aumentar-se a pressão do hidrogénio gasoso.
Podem preparar-se compostos de fórmula (I—a) fazendo reagir um intermediário de fórmula (VI), em que PG representa um grupo protector apropriado conhecido na área, tal como, por exemplo, um grupo tert-butoxicarbonilo ou benzilo ou um grupo removível por acção de luz, com um ácido de fórmula (III), ou respectivo derivado funcional reactivo apropriado, tal como, por exemplo, derivados carbonilimidazolo, e desprotecção subsequente do intermediário formado deste modo, isto é, remoção do PG por métodos conhecidos na área. 14 14 ch,-nh9
QR5 pg-:
(I-a) ^ — Compostos de fórmula (I-c), definidos como compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogénio e R4 é amino, podem ser geralmente preparados por I\7-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um derivado de um ácido carboxílico de fórmula (III—a). Essa reacção de N-alquilação pode ser realizada agitando os reagentes num solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, como carbonato de potássio ou trietilamina. A reacção de IV-alquilação é então seguida de procedimentos de hidrogenação utilizando um catalisador adequado, como paládio-em-carbono.
Compostos de fórmula (I-d), definidos como compostos de fórmula (I) em que R4 é metilamino, podem ser geralmente preparados por N-alquilação de um intermediário de fórmula (II) com um derivado de um ácido carboxílico de fórmula (ΙΙΙ-b) , em que o grupo PG é um grupo protector que pode ser removido em condições acídicas, tal como, por exemplo, tert-butiloxicarbonilo. Essa reacção de N-alquilação pode ser efectuada agitando os reagentes num solvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, como 15 carbonato de potássio ou trietilamina. A reacção de N-alquilação é então seguida de uma reacção de hidrólise em condições acidicas, para remover o grupo protector PG.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados convertendo compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com reacções de transformação de grupos conhecidas na área.
Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reaccionais convencionais genericamente conhecidos na área. Por exemplo, os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com as metodologias descritas em WO-99/02156 ou WO-OO/37461.
Os intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com a metodologia geral descrita em WO-99/02156 ou WO-00/37461 para os intermediários aí descritos de fórmula (VIII).
Os compostos de fórmula (I) , tal como preparados nos processos aqui descritos acima, podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de 16 fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes por reacção com um ácido quiral adequado. Essas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada, e os enantiómeros são dai libertados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecifica. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Vantajosamente, estes métodos empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula (I), respectivas formas de N-óxido, sais de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoisoméricas possuem propriedades antagonistas de 5HT4, como descrito no Exemplo C.l.
Suplementarmente, os compostos de fórmula (I) exibiram estabilidade metabólica melhorada relativamente aos compostos estruturalmente relacionados de WO-OO/37461, como descrito no Exemplo C.2. Estas propriedades vantajosas de estabilidade metabólica resultam num risco reduzido de interacção fármaco-fármaco ao nivel de enzimas do citocromo P450, tais como, por exemplo, CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19; em consequência, os presentes compostos têm um perfil melhorado de segurança do fármaco. Suplementarmente, estas propriedades vantajosas de estabilidade metabólica podem permitir uma administração dos compostos de fórmula (I) uma vez por dia, em vez da 17 administração habitual do ingrediente activo num regime que consiste entre duas ou quatro tomas por dia, obtendo assim mais concordância dos pacientes.
Considerando as propriedades antagonistas de 5HT4 dos compostos da presente invenção, os compostos em questão podem ser geralmente utilizados no tratamento ou profilaxia de estados gastrointestinais tais como hipermotilidade, síndroma do intestino irritável (IBS), IBS com obstipação ou diarreia predominante, IBS dolorosa e indolor predominante, hipersensibilidade intestinal e redução de dor associada a hipersensibilidade e/ou hiperactividade gastrointestinal.
Também se crê que os compostos de fórmula (I) são úteis na prevenção ou profilaxia de um ajustamento gástrico perturbado, dificultado ou enfraquecido, como dispepsia. Sintomas dispépticos são, por exemplo, pressão epigástrica, ausência de apetite, sensação de enfartamento, saciedade precoce, náuseas, vómitos, inchaço e eructação gasosa.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser úteis no tratamento de outras perturbações relacionadas com 5HT4, como bulimia e hiperfagia.
Considerando a utilidade dos compostos de fórmula (I), a presente invenção também proporciona um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos (geralmente denominados aqui de pacientes), que sofram de estados gastrointestinais tais como síndroma do intestino irritável (IBS). Consequentemente, é proporcionado um método de tratamento para aliviar pacientes que sofram de estados tais como hipermotilidade, síndroma do intestino irritável (IBS), IBS com obstipação ou diarreia predominante, IBS dolorosa e indolor predominante, hipersensibilidade intestinal e redução de dor associada a hipersensibilidade e/ou hiperactividade gastrointestinal. 18
Os compostos de fórmula (I) também podem ser potencialmente úteis noutras perturbações gastrointestinais, como as associadas a motilidade do intestino superior. Em particular, são potencialmente úteis no tratamento de sintomas gástricos de doença do refluxo gastroesofágico, como azia (incluindo azia episódica, azia nocturna e azia induzida pela refeição).
Suplementarmente, os compostos antagonistas de 5HT4 de fórmula (I) também podem ser potencialmente úteis no tratamento ou profilaxia de hipersensibilidade da bexiga, bexiga superactiva, sintomas do tracto urinário inferior, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiperreflexia do detrusor, obstrução ao esvaziamento da bexiga, frequência urinária, noctúria, urgência urinária, hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade da bexiga idiopática, incontinência urinária ou incontinência urinária associada à síndroma do intestino irritável. A este respeito, poderá ser vantajoso combinar os compostos antagonistas de 5HT4 de fórmula (I) com um antagonista de alfa-adrenoceptores, como alfuzosina, indoramina, tamsulosina, doxazosina, terazosina, abanoquilo ou prazosina, para obter composições farmacêuticas compreendendo esse antagonista de alfa-adrenoceptores e um antagonista de receptores 5HT4 de fórmula (I).
Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) para utilização como medicamento, em particular a utilização de compostos de fórmula (I) para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de estados gastrointestinais tais como hipermotilidade, IBS, IBS com obstipação ou diarreia predominante, IBS dolorosa e indolor predominante, hipersensibilidade intestinal e redução de dor associada a hipersensibilidade e/ou hiperactividade 19 gastrointestinal. São contemplados os tratamentos profiláctico e terapêutico.
Considerando as propriedades antagonistas de 5HT4 dos compostos da presente invenção, os compostos em questão também podem ser utilizados no tratamento ou prevenção de perturbações do SNC relacionadas com 5HT4 num humano. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados para tratar uma variedade de perturbações do SNC, incluindo, mas não se limitando a toxicomania, perturbações cognitivas, como doença de Alzheimer, demência senil; perturbações comportamentais, como esquizofrenia, mania, perturbação obsessiva-compulsiva e perturbações devido à utilização de substâncias psicoactivas; perturbações do humor, como depressão, perturbação afectiva bipolar, ansiedade e ataques de pânico; perturbações do controlo da função autonômica, como hipertensão e perturbações do sono; perturbações obsessivas/compulsivas, incluindo anorexia e bulimia, e perturbações neuropsiquiátricas, como síndroma de Gilles de la Tourette, e doença de Huntington.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de base ou de ácido, como ingrediente activo, é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em formas galénicas unitárias adequadas, preferivelmente, para administração oral, rectal ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral podem empregar-se quaisquer dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, 20 álcoois e afins no caso de preparações orais líquidas, como suspensões, xaropes, elixires e soluções, ou transportadores sólidos como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administração, pastilhas e cápsulas são as formas galénicas unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso se empregam obviamente transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de se poderem incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Por exemplo, podem preparar-se soluções injectáveis nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Também podem preparar-se suspensões injectáveis, em cujo caso se podem empregar transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções muito pequenas, cujos aditivos não causam um efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar a preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma aplicação local ("spot-on"), como um unguento. Sais de adição de ácidos de (I), devido à sua solubilidade aumentada em água relativamente à forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas. 21 É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma galénica unitária, tal como utilizado aqui na especificação e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada do ingrediente activo, calculada para produzir o efeito farmacêutico desejado, em associação com o necessário transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são pastilhas (incluindo pastilhas com incisão ou revestidas), cápsulas, comprimidos, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injectáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e afins, e respectivos múltiplos segregados.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas como formas galénicas sólidas, por exemplo, pastilhas (ambas as formas apenas para engolir e para mastigar), cápsulas ou cápsulas de gelatina mole hermeticamente seladas ("gelcaps"), preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetil-celulose); agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico), ou agentes humedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio). As pastilhas podem ser revestidas por métodos bem conhecidos na área.
Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou 22 suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico), e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).
Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis compreendem preferivelmente pelo menos um adoçante intenso, como sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, aspartame, acessulfame-potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante di-hidrochalcona, monelina, esteviósido ou sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxi-galactossucrose), preferivelmente sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, e, opcionalmente, um adoçante em volume, como sorbitol, manitol, frutose, sucrose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel.
Os adoçantes intensos são convenientemente empregues em concentrações baixas. Por exemplo, no caso de sacarina de sódio, a concentração pode variar desde 0,04% até 0,1% (p/v), com base no volume total da formulação final; preferivelmente, é cerca de 0,06% nas formulações de baixa dosagem e cerca de 0,08% nas de alta dosagem. O adoçante em volume pode ser eficazmente utilizado em quantidades mais elevadas, que variam desde cerca de 10% até cerca de 35%, preferivelmente desde cerca de 10% até 15% (p/v). 23
Os aromas farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes com sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são preferivelmente aromas de frutos, como aroma de cereja, framboesa, groselha ou morango. Uma combinação de dois sabores poderá originar resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem poderão ser necessários aromas mais fortes, tais como aroma de Caramelo Chocolate, aroma Mint Cool, aroma Fantasy e aromas fortes afins farmaceuticamente aceitáveis. Cada aroma pode estar presente na composição final numa concentração que varia desde 0,05% até 1% (p/v). Vantajosamente utilizam-se combinações desses aromas fortes. Preferivelmente utiliza-se um aroma que não sofra qualquer alteração ou perda de sabor e cor nas condições acidicas da formulação.
As formulações da presente invenção podem opcionalmente incluir um anti-flatulento, como simeticona, alfa-D-galactosidase e afins.
Os compostos da invenção também podem ser formulados como preparações de depósito. Essas formulações de actuação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (por exemplo, na forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção, convenientemente injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injecção de bolus ou infusão intravenosa continua. As formulações para injecção podem ser apresentadas em forma galénica unitária, por exemplo, em 24 ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de isotonicidade, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada sem pirogénios, antes da utilização.
Os compostos da invenção também podem ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios, como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal, os compostos da invenção podem ser utilizados, por exemplo, como uma pulverização líquida, como um pó ou na forma de gotas.
Em geral é contemplado que uma quantidade terapeuticamente eficaz será desde cerca de 0,0001 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso do corpo, preferivelmente desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 0,5 mg/kg de peso do corpo.
Parte experimental
Nos procedimentos aqui descritos a seguir utilizaram-se as seguintes abreviaturas: "ACN" significa acetonitrilo; "THF", que significa tetra-hidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa éter diisopropílico; "EtOAc" significa acetato de etilo; "NEUOAc" significa acetato de amónio; "HOAc" significa ácido acético; "MIK" significa metilisobutilcetona, "DMF" significa dimetil-formamida e "DMA" significa dimetilacetamida. 25
Para alguns compostos químicos utilizou-se a fórmula química, por exemplo, NaOH para hidróxido de sódio, Na2C03 para carbonato de sódio, K2CO3 para carbonato de potássio, H2 para hidrogénio gasoso, N2 para azoto gasoso, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HC1 para ácido clorídrico, NaH para hidreto de sódio, CaC03 para carbonato de cálcio e KOH para hidróxido de potássio. A. Preparação dos intermediários Exemplo A.l a) Preparação de:
HO OH (intermediário 1)
Uma mistura de ácido 5-amino-2,3-di-hidroxibenzóico (0,62 mol) em ácido sulfúrico (110 mL) e metanol (1100 mL) foi agitada e refluiu durante 24 horas. A mistura reaccional repousou durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre DCM e água. A camada aquosa separada foi lavada com DCM e as camadas orgânicas separadas foram recolhidas, secas, filtradas e concentradas. O produto foi seco, dando origem a 12 0 g de intermediário (1).
b) Preparação de: (intermediário 2) 26
Uma mistura de intermediário (1) (0,35 mol), K2CO3 (0,77 mol) e brometo de tetrabutilamónio (5 g) em 1,2-dibromoetano (42 mL) , DMA (680 mL) e 2-propanona (1000 mL) foi agitada e refluiu (70°C) durante 20 horas. Adicionaram-se quantidades extra de DMA (250 mL) , brometo de tetrabutilamónio (5 g) e l-bromo-2-cloroetano (29 mL). A mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 44 horas. Em seguida, deixou-se arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente durante o fim-de-semana. Filtrou-se a suspensão e concentrou-se o filtrado. O concentrado foi submetido a partição entre água e tolueno. A camada aquosa separada foi lavada várias vezes com DCM. As camadas orgânicas separadas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e ACN, dando origem a 26 g de intermediário (2) (p.f. 140°C).
r\ HO >=< NO, (intermediário 3) c) Preparação de:
Uma mistura de intermediário (2) (0,063 mol) em NaOH 1 N (100 mL) foi agitada e refluiu durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo. Ao precipitado formado adicionou-se uma solução de HC1 1 N (100 mL). Deixou-se esta mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e o precipitado formado foi filtrado e seco, dando origem a 14,5 g de intermediário (3) (p.f. 234°C) .
Exemplo A. 2 27
a) Preparação de: (intermediário 4)
Uma mistura de intermediário (2) (0,089 mol) em metanol (500 mL) foi hidrogenada a 50°C com paládio-em-carbono (10%; 3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração em Dicalite e o filtrado foi evaporado, dando origem a 20,9 g de intermediário (4).
HN—C^CF3 b) Preparação de: (intermediário 5) A uma mistura de intermediário (4) (0,1 mol) em triclorometano (130 mL) adicionou-se anidrido do ácido trifluoroacético (0,11 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e concentrou-se a mistura. Purificou-se o residuo em silica gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Recolheram-se as fracções de produto e concentrou-se o filtrado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 11,0 g de intermediário (5). c) Preparação de: \ ff
N~C-CF3 V/ (intermediário 6) 28
Agitou-se intermediário (5) (0,036 mol) em DMF (100 mL) à temperatura ambiente sob fluxo de azoto. Adicionou-se em porções hidreto de sódio 60% em parafina (0,0432 mol) sob fluxo de azoto. Aqueceu-se esta mistura reaccional para 50°C. Depois adicionou-se, gota-a-gota, iodometano (0,0432 mol) a 50°C sob fluxo de azoto. Agitou-se esta mistura reaccional a 50°C durante a noite, depois deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, foi derramada em água (680 mL) e depois extraída com tolueno. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, dando origem a 10,8 g de intermediário (6). 28\ j?
N-C-OC(CH3)3 d) Preparação de: (intermediário 7)
Uma mistura de intermediário (6) (0,0338 mol) em NaOH 1 N (0,07 mol) e água (60 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente, depois adicionou-se dicarbonato de tert-butilo (0,041 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se HC1 1 N (0,07 mol) e extraiu-se o resíduo com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, dando origem a 10,0 g de intermediário (7).
Exemplo A.3
a) Preparação de: (intermediário 8) 29
Dissolveu-se éster de metilo do ácido 8-cloro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-5-carboxílico (0,44 mol) em ácido sulfúrico (850 mL). Arrefeceu-se esta solução para menos de 0°C. Adicionou-se gota-a-gota, em 2 horas, ácido nítrico (fumante, 0,44 mol) em ácido sulfúrico (200 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos a -10°C, depois foi derramada em água gelada. A extracção com DCM deu origem ao intermediário (8). 29
b) Preparação de: '—' (intermediário 9)
Uma mistura de intermediário (8) (0,20 mol) em THF (1000 mL) e NaOH (2 N, 1000 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Removeu-se THF (700 mL) por evaporação a 35°C. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 750 mL) . A camada aquosa separada foi arrefecida num banho de gelo e foi acidificada com HC1 concentrado. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água e seco, dando origem a 52 g de intermediário (9).
Exemplo A.4
Cl a) Preparação de: (intermediário 10)
Uma mistura de intermediário (8) (0,095 mol) em THF (250 mL) foi hidrogenada a 50°C com platina-em-carbono 5% 30 (3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (2 mL). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), filtrou-se a mistura reaccional em celite e evaporou-se o filtrado, dando origem ao intermediário (10). 30 b) Preparação de: ff HN—C—CF3 (intermediário 11)
Uma solução de intermediário (10) (0,095 mol) em clorofórmio (200 mL) foi arrefecida num banho de água, depois adicionou-se gota-a-gota anidrido do ácido trif luoroacético (0,125 mol) num periodo de 20 até 30 minutos e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, adicionou-se tolueno (150 mL) e concentrou-se a mistura até aproximadamente 100 mL, depois adicionou-se DIPE (300 mL). O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com DIPE e seco, dando origem a 28,8 g de intermediário (11). HN—
Cl c) Preparação de: N—/ (intermediário 12)
Adicionou-se NaH (0,09 mol) em porções, a uma temperatura inferior a 25°C, a uma solução de intermediário (11) (0,084 mol) em l/,U-dimetilformamida (150 mL) e agitou- se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se gota-a-gota iodometano (0,09 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Derramou-se a mistura reaccional em HC1 (400 mL, 31 solução aquosa a 5%, fria) e extraiu-se a mistura com DCM (2 vezes 350 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em NaOH (200 mL, 2 N) e THF (150 mL) e a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 90 minutos. O solvente orgânico foi evaporado e o concentrado aquoso e alcalino foi arrefecido em gelo e acidificado com HC1 concentrado. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 19,75 g de intermediário (12).
Exemplo A.5
a) Preparação de: (intermediário 13)
Uma mistura de éster de metilo do ácido 8-amino-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-5-carboxílico (0,1 mol) em água (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido sulfúrico (96%) (11 mL) gota-a-gota à temperatura ambiente.
Adicionou-se gota-a-gota, à temperatura ambiente, uma mistura de NaNCu (0,1 mol) em água (100 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, dando origem à mistura 1. Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de Cu(I)Br (0,15 mol) numa solução aquosa de HBr (48%) (100 mL) e água (300 mL) . Adicionou-se a mistura 1 gota-a-gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi diluída com água (300 mL) . O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água e diluído com CH2CI2/ CH3OH/H2O (300 mL/100 mL/300 mL) . Filtrou-se a solução em Dicalite. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em 32 DIPE/éter de petróleo. 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 23,2 g de 8-bromo-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-5-carboxilato de metilo (intermediário 13). 32 b) Preparação de:
(intermediário 14)
Uma solução de intermediário (13) (0,12 mol) em ácido sulfúrico (175 mL) foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de ácido nítrico (0,12 mol) em ácido sulfúrico (175 mL) . A mistura foi agitada a -10°C durante 10 minutos e foi derramada em água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e recolhido em DCM. Adicionou-se água. Extraiu-se a mistura com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 36 g de intermediário (14).
NO, H
Br c) Preparação de: (intermediário 15)
Uma mistura de intermediário (14) (0,055 mol) em NaOH (300 mL) e THF (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se NaOH. Adicionou-se acetato de etilo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Acidificou-se a mistura com HC1. O precipitado foi agitado, depois foi filtrado, lavado com água (o mínimo) e seco, dando origem a 14,3 g de intermediário (15). 33
Exemplo A.6 33 a) Preparação de: —o-
Q p '—' (intermediário 16)
Uma mistura de 2,3-di-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,27 mol) e K2C03 (0,6 mol) em 1,2-dibromoetano (0,4 mol) e acetona (1000 mL) foi agitada e refluiu durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi recolhido em DCM, foi lavado com água e com uma solução aquosa de NaOH 2 N. A camada orgânica foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 30,5 g de intermediário (16). b) Preparação de:
(intermediário 17)
Uma solução de intermediário (16) (0,146 mol) em NaOH (2 N) (400 mL) e THF (400 mL) foi agitada e refluiu durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeu-se THF por evaporação. Acidificou-se o resíduo com HC1 concentrado. O sólido resultante foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 26,5 g de intermediário (17).
Exemplo A,7 34 a) Preparação de: —Ο
,CN ^^ (intermediário 18)
Uma solução de NaN02 (0,1314 mol) em H20 (29,3 mL) foi adicionada, gota-a-gota a 0°C, a uma mistura de intermediário (4) (0,1195 mol) em HC1 1,5 N (190 mL) . A mistura foi agitada a 10°C durante 15 minutos e foi adicionada gota-a-gota, a 5°C, a uma mistura de CuCN (0,1673 mol) e KCN (0,2749 mol) em H20 (293 mL) . A mistura foi agitada a 5°C durante 1 hora, depois a 60°C durante 1 hora e 30 minutos, depois foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi lavado com CH2C12/CH30H, foi seco e filtrado e o solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2Cl2/acetato de etilo 98/2).
Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente até à secura, dando origem a 10,4 g de intermediário (18). b) Preparação de:
\J> (intermediário 19)
Uma mistura de intermediário (18) (0, 0446 mol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,0891 mol) em THF (300 mL) e água (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Evaporou-se parcialmente o THF. A mistura foi acidificada com HC1 3 N e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o 35 solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 9,4 g de intermediário (19).
Exemplo A.8
Preparação de:
(intermediário 21)
Uma mistura de intermediário (22) (0,12 mol) em NaOH 1 N (200 mL) foi agitada e refluiu durante 4 horas. A mistura reaccional repousou durante a noite à temperatura ambiente, depois foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se uma solução de HC1 1 N (200 mL) . Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado formado, dando origem a 26,7 g de intermediário (21).
Exemplo A.9
a) Preparação de:
Uma mistura de éster de metilo do ácido 5-nitro-2,3-di-hidroxibenzóico (0,3 mol), carbonato de potássio (0,66 mol), 1,3-dibromopropano (0,42 mol) e brometo de tetra-n-butilamónio (4,5 g) em 2-propanona (900 mL) e DMA (600 mL) foi agitada e refluiu durante 30 horas. A mistura reaccional foi agitada durante dois dias à temperatura ambiente e depois foi filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre água e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. 36 0 resíduo foi suspenso em DIPE, foi filtrado, seco e purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2), dando origem a 33,5 g de intermediário (22). 36 b) Preparação de:
(intermediário 23)
Uma mistura de intermediário (22) (0,11 mol) em THF (250 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono 10% (3 g) como catalisador na presença de uma solução de tiofeno (1 mL). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração em Dicalite e o filtrado foi concentrado, dando origem a 24,7 g de intermediário (23). c) Preparação de:
=< CF, u (intermediário 24)
Dissolveu-se intermediário (23) (0,11 mol) em triclorometano (500 mL) e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo para uma temperatura inferior a 10°C. Adicionou-se gota-a-gota, à mesma temperatura, anidrido do ácido trifluoroacético (0,14 mol), depois agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente e seguidamente foi concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE à temperatura ambiente durante a noite, dando origem a 5,8 g de intermediário (24). 37 d) Preparação de:
U (intermediário 25)
Adicionou-se em porções, à temperatura ambiente, NaH 60% (0,046 mol) a uma mistura de intermediário (24) (0,131 mol) em DMF (140 mL) sob fluxo de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gota-a-gota iodometano (0,046 mol). A mistura foi agitada a uma temperatura de 50°C durante a noite, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi derramada em água gelada e extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Adicionou-se éter de petróleo, que foi decantado, e o resíduo foi aquecido em éter de petróleo e foi novamente decantado. O resíduo foi concentrado, dando origem a 12,8 g de intermediário (25). e) Preparação de:
(intermediário 26)
Uma mistura de intermediário (25) (0,0294 mol) em NaOH (1 M, 0,059 mol) e água (60 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo até à temperatura ambiente. Depois adicionou-se dicarbonato de tert-butilo (0,036 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 (1 N, 0059 mol) e extraiu-se o produto com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, dando origem a 10,8 g de intermediário (26). 38
Exemplo A.10 38 a) Preparação de: r
U (intermediário 27)
Adicionou-se em porções, à temperatura ambiente, NaH 60% (0,171 mol) a uma mistura de intermediário (24) (0,131 mol) em DMF (450 mL) sob fluxo de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se gota-a-gota iodoetano (0,171 mol). A mistura foi agitada a uma temperatura entre 50 e 60°C durante 2 dias, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente, foi derramada em água gelada e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: tolueno/acetato de etilo 90/10), dando origem a 26,5 g de intermediário (27). b) Preparação de:
(intermediário 28)
Adicionou-se em porções, à temperatura ambiente, mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,264 mol) a uma mistura de intermediário (27) (0,063 mol) em água (150 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se água (150 mL) por evaporação. A mistura foi acidificada com HC1 3 N até se obter um pH = 4, depois foi extraída com 39 acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 14 g de intermediário (28).
Exemplo A.11
HO
Preparação de: (intermediário 29)
Recolheu-se intermediário (24) (0,0565 mol) em DMF (110 mL). Adicionou-se em porções NaH 60% (0,061 mol). Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 1-iodopropano (0,061 mol) e agitou-se a mistura reaccional a 50-60°C durante 45 horas; depois foi arrefecida. A mistura foi derramada em HCl frio (1 N, 300 mL) e foi extraída com DCM (2 x 200 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: hexano/EtOAc 70/30). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em THF (100 mL) . Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (2 N, 125 mL) . Agitou-se a mistura durante a noite. Evaporou-se o solvente orgânico. A camada aquosa foi lavada com DCM, foi saturada com cloreto de sódio, arrefecida num banho de gelo e acidificada, com uma solução concentrada de HCl, para um pH de 3 até 4. Seguidamente extraiu-se a mistura com éter dietílico (4 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 6,5 g de intermediário (29). 40
Exemplo A.12 40 a) Preparação de:
(intermediário 30)
Uma mistura de intermediário (24) (0,166 mol) em DMF (350 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se em porções NaH (60%) (0,2 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, depois foi aquecida para 50°C. Adicionou-se 1-iodobutano (0,2 mol). A mistura reaccional foi agitada durante o fim-de-semana a 50 °C; depois foi arrefecida. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com tolueno. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1) . Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 34 g de intermediário (30) . b) Preparação de:
(intermediário 31)
Agitaram-se à temperatura ambiente, durante 28 horas, intermediário (30) (0,09 mol) em NaH (10%) (400 mL) e THF (100 mL). Evaporou-se o solvente orgânico. A mistura aquosa foi lavada com DCM, depois foi acidificada com uma solução concentrada de HC1 (pH 3 até 4) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas e filtradas e o 41 solvente foi evaporado, dando origem a 22 g de intermediário (31).
Exemplo A.13 a) Preparação de:
(intermediário 32)
Uma mistura de intermediário (23) (0,2688 mol), 2-bromopropano (0,537 mol) e trietilamina (0,403 mol) em DMF (600 mL) foi agitada a 130°C durante a noite, depois foi conduzida para a temperatura ambiente. Evaporou-se DMF. O residuo foi recolhido em acetato de etilo, foi derramado em água gelada e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/EtOAc 80/20) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 25 g de intermediário (32) (p.f. 145°C) . b) Preparação de:
(intermediário 33)
Uma mistura de intermediário (32) (0, 0942 mol) em NaOH (200 mL, 2 N) e THF (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se acetato de etilo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com HCl 42 até se obter pH 2. Agitou-se a mistura. 0 precipitado foi filtrado, foi lavado com uma quantidade mínima de água e foi seco, dando origem a 22 g de intermediário (33) (p.f. 203°C).
Exemplo A.14 a) Preparação de:
(intermediário 34)
Adicionou-se cuidadosamente ácido sulfúrico a 97% (80 mL) a uma mistura de 9-(acetilamino)-3,4-di-hidro-2H-l, 5-benzodioxepino-6-carboxilato de metilo (0,51 mol) em metanol (1000 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora e depois foi arrefecida. Evaporou-se o solvente. Recolheu-se o resíduo em DCM. Lavou-se a mistura com uma solução de KHCO3. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE e uma pequena quantidade de ACN. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 105 g de intermediário (34). b) Preparação de:
(intermediário 35)
Uma mistura de intermediário (34) (0,24 mol) em água (240 mL) foi agitada a 0°C. Adicionou-se gota-a-gota, a 0°C, HC1 (120 mL). Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se gota-a-gota, a 0°C, uma mistura de nitrito de sódio (0,24 mol) em água (120 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos, dando origem à mistura (A). Agitou- 43 se à temperatura ambiente uma mistura de cloreto de cobre (0,24 mol) em HC1 (120 mL) . Adicionou-se a mistura (A) gota-a-gota. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi removido por filtração e foi lavado e seco, dando origem a 55,8 g de intermediário (35). ci
HO
c) Preparação de: (intermediário 36)
Uma mistura de intermediário (35) (0,22 mol) e KOH (2,2 mol) em água (1000 mL) foi agitada e refluiu durante 30 minutos e depois foi arrefecida. A mistura foi acidificada com uma solução concentrada de HC1. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 48 g de intermediário (36). d) Preparação de:
intermediário 37)
Uma mistura de intermediário (36) (0,01 mol) em ácido sulfúrico (20 mL) foi arrefecida para -30°C, depois adicionou-se gota-a-gota, a -30°C, uma mistura de ácido nítrico (0,01 mol) em ácido sulfúrico (20 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos. A mistura foi derramada em água gelada, o precipitado resultante foi removido por filtração e foi lavado com água, dando origem ao intermediário (37).
Exemplo A.15 44 a) Preparação de:
-Br U (intermediário 38)
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de intermediário (34) (0,27 mol) em água (270 mL). Adicionou- se gota-a-gota, à temperatura ambiente, ácido sulfúrico (97%) (30 mL) . Agitou-se a mistura durante 15 minutos.
Adicionou-se gota-a-gota, à temperatura ambiente, uma mistura de nitrito de sódio (0,27 mol) em água (270 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, dando origem à mistura (A) . Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de brometo de cobre (I) (0,4 mol) em água (540 mL) e ácido bromidrico (270 mL) . Adicionou-se gota-a-gota, à temperatura ambiente, a mistura (A) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com uma solução diluída de ácido sulfúrico e água e foi seco durante a noite sob pressão reduzida. Recolheu-se o resíduo em DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O sólido foi seco sob pressão reduzida, dando origem a 71,5 g de intermediário (38). b) Preparação de:
(intermediário 39)
Uma solução de ácido nítrico (0,135 mol) em ácido sulfúrico (70 mL) foi adicionada gota-a-gota, a uma temperatura entre 0 e 5°C, a uma mistura de intermediário (38) (0,123 mol) em ácido sulfúrico (280 mL) . A mistura 45 reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos, foi derramada em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário (39) . 45 c) Preparação de:
(intermediário 40)
Adicionou-se NaOH 2 N (700 mL), à temperatura ambiente, a uma mistura de intermediário (39) (0,1205 mol) em THF (700 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se NaOH. Adicionou-se acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com HC1 concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de água e seco, dando origem a 36,5 g de intermediário (40).
Exemplo A.16 a) Preparação de:
(intermediário 41)
Uma mistura de 2,3-di-hidroxi-5-metilbenzoato de metilo (0,198 mol), 1,3-dibromopropano (0,198 mol) e K2C03 (0,396 mol) em 2-propanona (360 mL) foi agitada e refluiu durante 6 horas, depois foi arrefecida e o solvente foi evaporado. A mistura foi derramada em água gelada e foi filtrada. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada, o solvente foi evaporado e purificado por cromatografia em coluna em 46 sílica gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 80/20 até 70/30), dando origem ao intermediário (41). 46 b) Preparação de:
(intermediário 42)
Uma mistura de intermediário (41) (0,1129 mol) numa mistura de uma solução de NaOH 2 N (370 mL) e THF (370 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Evaporou-se THF e acidificou-se a mistura com HCl 12 N. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco, dando origem a 21,9 g de intermediário (42) (p.f. 74°C).
Exemplo A.17 a) Preparação de:
(intermediário 45)
Uma mistura de éster de metilo do ácido 5-bromo-2,3-hidroxibenzóico (0,397 mol) e K2CO3 (0,87 mol) em 1,3-dibromopropano (49 mL) e 2-propanona (1000 mL) foi agitada e refluiu durante 22 horas, depois a mistura reaccional foi arrefecida e filtrada em Dicalite e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a partição entre NaHCCt (5%, aquoso) e DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada em Dicalite e o solvente foi evaporado, dando origem a 112 g de intermediário (45). 47 b) Preparação de:
(intermediário 46)
Uma mistura de intermediário (45) (0,14 mol) em THF (200 mL) e solução de NaOH 2 N (300 mL) foi agitada a 30-60°C durante 4 horas; depois, o solvente orgânico foi evaporado e o concentrado aquoso foi arrefecido em gelo e extraído com DCM. A camada aquosa foi suplementarmente arrefecida em gelo e foi acidificada para pH = 1, e o resíduo sólido foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 33 g de intermediário (46). c) Preparação de:
(intermediário 47)
Uma mistura de intermediário (46) (0,33 mol) e cianeto de cobre(I) (2,7 mol) em DMA (800 mL) foi agitada a 140°C durante 20 horas; depois, a mistura reaccional foi arrefecida e adicionaram-se FeCl3.6H20 (130 g), HC1 (33 mL) e água (200 mL) . A mistura foi agitada a 60°C durante 20 horas, foi arrefecida e derramada em água. Adicionou-se acetato de etilo e filtraram-se as camadas, para remover sais insolúveis. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Recolheu-se o resíduo em água e adicionou-se uma solução de NaOH a 5%, depois a mistura foi extraída com DIPE, foi acidificada com HC1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e seca e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna curta (eluente: 48 CH2CI2/CH3OH 95/5 + 2 mL de ácido acético), dando origem a 7 g de intermediário (47).
Exemplo A.18 /—Br
a) Preparação de: (intermediário 48)
Uma mistura de intermediário (16) (0,126 mol), NBS (0,151 mol) e ácido [1,1'-bifenil]-2,2'-dicarboxilico (0,0126 mol) em tetraclorometano (500 mL) foi agitada e refluiu durante 5 horas, foi derramada em K2C03 10% e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CíbCWciclo-hexano 80/20 até 100/0), dando origem a 16,5 g de intermediário (48).
/—CN b) Preparação de: (intermediário 49)
Uma mistura de intermediário (48) (0,048 mol) e NaCN (0,1096 mol) em DMSO (330 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se K2C03 (10%).
Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo 70/30), dando origem a 10,8 g de intermediário (49). 49 c) Preparação de:
V
CN (intermediário 50)
Uma mistura de intermediário (49) (0,0419 mol) e mono- hidrato de hidróxido de litio (0,0837 mol) em THF (100 mL) e água (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se THF. A mistura foi acidificada com uma solução concentrada de HC1 e foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 9,8 g de intermediário (50).
Exemplo A.19 a) Preparação de:
(intermediário 51)
Adicionou-se em porções, à temperatura ambiente, intermediário (23) (0, 0895 mol) a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (28 mL) em água (42 mL). Adicionou-se gelo (70 g) . A mistura foi agitada vigorosamente, depois foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se uma solução de NaN02 (0,0967 mol) em água (15 mL) a uma temperatura entre 0°C e 7°C. A mistura foi agitada durante 15 minutos, depois foi adicionada, a uma temperatura entre 5°C e 7°C, a uma solução quente (85°C) de CuS04.5H20 (0,358 mol) em água (250 mL) sob fluxo de azoto. A mistura foi agitada e refluiu durante 30 minutos, depois foi arrefecida, derramada em água gelada e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente 50 foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: tolueno/acetato de etilo 80/20). Recolheram-se duas fracções e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,7 g de intermediário (51). 50 b) Preparação de:
(intermediário 52)
Uma mistura de intermediário (51) (0,012 mol), (CH3)2S04 (0,012 mol) e K2C03 (0,0144 mol) em 2-propanona (30 mL) foi agitada e refluiu durante 4 horas, depois foi arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até à secura. Recolheu-se o resíduo numa mistura de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,7 g de intermediário (52). c) Preparação de:
(intermediário 53)
Adicionou-se, à temperatura ambiente, NaOH 2 N (20 mL) a uma mistura de intermediário (52) (0,0113 mol) em THF (20 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se THF a 30°C. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, foi acidificada com HC1 6 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,5 g de intermediário (53).
Exemplo A.20 51 a) Preparação de:
U (intermediário 54)
Uma mistura de intermediário (48) (0,11 mol) e CH3ONa/CH3OH 30% (0,44 mol) em metanol (330 mL) foi agitada a 60°C durante 2 horas, depois foi conduzida para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até à secura. Recolheu-se o resíduo numa mistura de água e DCM. Extraiu-se a mistura com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 24 g de intermediário (54). b) Preparação de:
(intermediário 55)
Adicionou-se gota-a-gota, à temperatura ambiente, di-hidrato de hidróxido de lítio (0,182 mol) a uma mistura de intermediário (54) (0,091 mol) em THF (20 mL) e água (200 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se THF. Adicionou-se acetato de etilo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com HC1 concentrado. Adicionou-se DCM. Extraiu-se a mistura com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 21,5 g de intermediário (55).
Exemplo A.21 52 Preparação de:
(intermediário 56)
Uma mistura de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino] metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito em WO-OO/37461 como intermediário (1-d) ] (0,023 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 1 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi solidificado em DIPE + ACN, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 4 g de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 56, p.f. 178°C).
De modo análogo, mas partindo de cis-3-hidroxi-4-piperidinometanol (descrito em J. Org. Chem. 34_, páginas 3674-3676 (1969)), preparou-se (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 57) .
(intermediário 57)
Exemplo A.22
.OH a) Preparação de: 58) 7^°' "Hll· (intermediário O composto (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino] metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito em WO-OO/37461 como intermediário (1-d)] (2,73 53 mol) foi separado e purificado por cromatografia em coluna quiral em Chiralcel AD (eluente: hexano/etanol 80/20). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Adicionou-se tolueno e o sistema foi submetido a destilação azeotrópica no evaporador rotativo, dando origem a 377 g de (3S-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino] metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 58). OH b)
(intermediário 59)
Uma mistura de intermediário (58) (0,028 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 4,7 g de (3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário (59); [a]20,D = + 4,37° (c = 24,03 mg/5 mL em CH3OH) ).
Exemplo A.23 a) Preparação de:
(intermediário 60)
Uma mistura de (3R-trans)-3-hidroxi-4-[[(4-metilfenil) sulfonil]oximetil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito em WO-OO/37461 como intermediário (1-c-I)] (0,03 mol) e benzilamina (0,1 mol) em THF (250 mL) foi agitada durante 16 horas a 125°C (autoclave). Arrefeceu-se 54 a mistura reaccional e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi submetido a partição entre DCM e uma solução aquosa de K2C03. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, dando origem a 5,3 g de (3R-trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 60) ([a]20,D = - 68,65° (c = 23,16 mg/5 mL em CH3OH) ; p.f. 91°C). /" b) Preparação de: NIÍ2 (intermediário 61)
Uma mistura de intermediário (60) (0,016 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador a uma temperatura de 50°C. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a (3R-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 61).
Exemplo A.24 a)
Preparação de:
(intermediário 62)
Reacção sob atmosfera de azoto. Adicionou-se hidreto de sódio (0,3 mol) a uma solução de trans-3-hidroxi-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo [descrito em WO-00/37461 como intermediário (1-c)] (0,27 mol) em THF (1300 mL). Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo 55 (0,54 mol) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 90 minutos. Adicionou-se uma pequena quantidade de água. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 62) . 55 b)
Preparação de:
(intermediário 63)
Uma mistura de intermediário (62) (0,065 mol) em THF (250 mL) foi tratada com NH3 líquido num autoclave a 125°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. O resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de NaOH 5% e DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 16 g de (trans)-4-(aminometil)-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário 63).
Exemplo A.25 intermediário 64)
a) Preparação de: 0H
Uma mistura de 4-oxo-l-piperidinocarboxilato de tert-butilo (0,1 mol) e nitrometano (0,1 mol) em metanol (200 mL) foi agitada a 10°C. Adicionou-se gota-a-gota, a 10°C, metanolato de sódio (0,11 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente. 56
Evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi recolhido em água, depois foi neutralizado com ácido acético, depois foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica separada foi lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi suspenso em DIPE, foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 17,2 g de intermediário (64) (p.f. 160°C). b) Preparação de: OH (intermediário 65)
Uma mistura de intermediário (64) (0,058 mol) e ácido acético (12 mL) em metanol (250 mL) foi hidrogenada a 14°C com paládio-em-carbono (10%, 1 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi recolhido em gelo/água, depois foi alcalinizado com hidróxido de potássio e salinizado com K2C03. Extraiu-se esta mistura duas vezes com DCM. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 7,5 g de intermediário (65).
Exemplo A.26
a) Preparação de: (intermediário 66)
Uma mistura de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3- piperidinol (preparado como intermediário (6) em WO- 00/37461) (0,04 mol), 3-bromo-l-propanol (0,04 mol) e Na2C03 (0,08 mol) em metilisobutilcetona (400 mL) foi 57 agitada e refluiu durante 18 horas. Evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi submetido a partição entre água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 93/7) . Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Adicionou-se tolueno, que depois foi novamente evaporado, dando origem a 7,2 g de intermediário (66). b)
(intermediário 67)
Uma mistura de intermediário (66) (0,026 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 4,4 g de intermediário (67).
Exemplo A.27
(intermediário 68)
Uma mistura de (trans)-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (preparado como intermediário (6) em WO-00/37461) (0,04 mol), l-cloro-3-metoxipropano (0,04 mol) e
Na2CC>3 (0,08 mol) em metilisobutilcetona (300 mL) foi agitada e refluiu durante 20 horas, depois foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em DCM, depois foi lavado com água, foi seco e filtrado e o 58 solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente, dando origem a 5 g de intermediário (68) .
OH -\_r\j......\ b) Preparação de: NHj (intermediário 69)
Uma mistura de intermediário (68) (0,016 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 1 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 3,3 g de intermediário (69).
Exemplo A.28 a) Preparação de:
(intermediário 70)
Uma mistura de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino] metil]-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (intermediário (1—d) em WO-99/02156) (0,426 mol), benzaldeído (0,5 mol) e paládio-em-carbono (10%) (5 g) numa solução de tiofeno (5 mL) e metanol (1000 mL) foi agitada a 70-80°C durante a noite. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi submetido a partição entre DCM (150 mL) e NaOH aquoso a 5% (150 mL). Separou-se a mistura nas suas camadas. Extraiu-se a camada aquosa com DCM. A camada orgânica 59 combinada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE e uma gota de ACN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 2,35 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino] metil]-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetil-etilo (intermediário 70, p.f. 133°C) . 59 b) Preparação de:
(intermediário 71)
Uma mistura de intermediário (70) (0,284 mol) em 2-propanol (1000 mL) e uma mistura de HC1 6 N em 2-propanol (250 mL) foi agitada e refluiu durante 15 minutos e depois foi arrefecida. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se uma solução aquosa a 5% de NaOH (750 mL). Extraiu-se a mistura três vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 88,95 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino]metil]-3-piperidinol (intermediário 71). c) Preparação de:
(intermediário 72)
Uma mistura de intermediário (71) (0,083 mol) e butilaldeído (7 g) em metanol (300 mL) foi hidrogenada com 60 paládio-em-carbono (10%) (2 g) como catalisador na presença de uma solução de tiofeno (3 mL). Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi filtrado em celite e o filtrado foi evaporado. Dissolveu-se o resíduo em HC1 aquoso 2 N (500 mL) . A mistura foi lavada com tolueno e depois foi separada nas suas camadas. A camada aquosa foi basificada com NaOH aquoso 50% e seguidamente foi extraída três vezes com tolueno. A camada orgânica combinada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 29 g de (trans)-4-[[bis(fenilmetil)amino] metil]-l-butil-3-piperidinol (intermediário 72). d) Preparação de:
(intermediário 73)
Uma mistura de intermediário (72) (0,079 mol) em metanol (250 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%) (2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (2 equivalentes) , o catalisador foi filtrado em celite e o filtrado foi evaporado, dando origem a 13,8 g de (trans)-4-(aminometil)-l-butil-3-piperidinol (intermediário 73).
Exemplo A.29 a) Preparação de:
(intermediário 74)
Dissolveu-se intermediário (71) (0,0387 mol) em 2-
metilpropanol (200 mL) . Adicionou-se metanossulfonato de tetra-hidrofurfurilo (0,05 mol) e Na2CC>3 (0, 0774 mol). A 61 mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 24 horas, depois foi arrefecida. Removeu-se o precipitado por filtração. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 11,1 g de intermediário (74).
OH b) Preparação de: (intermediário 75)
Intermediário (74) (0,0279 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenado com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração em Dicalite e o solvente foi evaporado, dando origem a 5,74 g de intermediário (75).
Exemplo A.30 a) Preparação de:
(intermediário 76) O composto (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (preparado como intermediário (1-e) em WO-00/37461) (0,06 mol) em 2-propanol saturado com HC1 (60 mL) e 2-propanol (400 mL) foi agitado e refluiu durante 30 minutos, depois foi arrefecido. O solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi seco, dando origem a 12 g de intermediário (76). N<\ /~~N\
b) Preparação de: (intermediário 77)
Uma mistura de 4-bromobutanonitrilo (0,06 mol), intermediário (76) (0,06 mol) e Na2CC>3 (0,24 mol) em ACN (600 mL) foi agitada e refluiu durante 20 horas, depois foi arrefecida e filtrada. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 85/15). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 4,5 g de intermediário (77).
Exemplo A.31 a) Preparação de:
(intermediário 78)
Uma mistura de ácido trifluoroacético (1,15 mol) em água (2000 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura, gota-a-gota, 1,2,3,6-tetra-hidro-l-(fenilmetil)piridina (1,15 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se em porções N-bromossuccinimida (1,4 mol) e aqueceu-se a mistura para 30-35°C durante 1 hora. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Adicionou-se novamente em porções N-bromossuccinimida (0,085 mol) e aqueceu-se a mistura para 35°C. A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguidamente foi decantada e adicionada gota-a-gota a uma solução de NaOH a 20% (2000 mL) . Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura 63 ambiente. Extraiu-se o produto com DCM (3 x). A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada, dando origem a 193 g de intermediário (78). 63 b) Preparação de:
(intermediário 79)
Uma mistura de hidreto de litio (0,66 mol) em THF (600 mL, p.a.) reagiu à temperatura ambiente sob azoto, depois adicionou-se, gota-a-gota, uma mistura de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (0,66 mol) em THF (150 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente, dando origem à mistura (A). Adicionou-se gota-a-gota à mistura (A) uma mistura de intermediário (78) (0,6 mol) em THF (250 mL) e, após completada a adição, a mistura reaccional foi agitada e refluiu durante 4 horas, depois foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se DCM e água e a camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 128 g de intermediário (79). c) Preparação de:
(intermediário 80)
Intermediário (79) (0,6 mol) em CH3OH/NH3 (1,51) foi hidrogenado a 14°C com Niquel Raney como catalisador. Após captação de hidrogénio (2 equivalentes), 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em ACN e convertido no sal do ácido etanodióico (1:1) com ácido etanodióico (0,6 mL). Decantou- 64 se o solvente. 0 resíduo foi suspenso em 2-propanol. 0 precipitado foi removido por filtração e foi recolhido em metanol, ferveu e arrefeceu. 0 precipitado foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 107 g de intermediário (80).
Exemplo A.32
Preparação de:
Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido metil-[4-[(metilsulfonil)oxi]butil]carbâmico (0,02 mol), intermediário (76) (0,02 mol) e Na2C03 (0,08 mol) em ACN (100 mL) foi agitada e refluiu durante 48 horas, foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 80/20), dando origem a 2,4 g de intermediário (81).
Exemplo A.33 a) Preparação de:
P '—' (intermediário 82)
Agitou-se intermediário (3) (0,146 mol) em DCM (400 mL) . Adicionou-se trietilamina (0,146 mol). Arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura inferior a 10°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,146 mol), gota-a-gota a esta temperatura, e agitou-se a mistura reaccional a esta 65 temperatura durante 1 hora (= mistura A) . Intermediário (56) (0,146 mol) em DCM (400 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, depois foi adicionado à mistura (A) . Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 81 g de intermediário (82). b) Preparação de:
(intermediário 83)
Intermediário (82) (0,15 mol) em 2-propanol/HCl 6 N (120 mL) e 2-propanol (1200 mL) foi agitado e refluiu durante 2 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente durante a noite. O precipitado formado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 54,5 g de intermediário (83) (p.f. 150°C).
Prepararam-se de modo análogo os intermediários (84) e (85) .
Exemplo A.34 66 βΗ \ ί
a) Preparação de: (intermediário 86)
Uma mistura de intermediário (7) (0,08 mol) em DCM (400 mL) e trietilamina (0,1 mol) foi agitada a 5°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,08 mol) gota-a-gota. Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 5°C. Adicionaram-se, a 5°C, intermediário (80) (0,08 mol) e trietilamina (0,25 mol) em DCM (400 mL). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente, tendo sido lavada com água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno, dando origem a 41 g de intermediário (86).
b) Preparação de: (intermediário 87)
Intermediário (86) (0, 08 mol) em metanol (250 mL) foi hidrogenado com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 34 g de intermediário (87).
Preparou-se de modo análogo o intermediário (88).
(intermediário 88) 67 Exemplo A.35
H
\ il* NH-O v O \ II N-C-
YJ
Preparação de: (intermediário 89)
Agitou-se intermediário (7) (0,013 mol) em DCM (100 mL) . Adicionou-se trietilamina (0,015 mol) e agitou-se a mistura a 5°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,013 mol) gota-a-gota a 5°C, depois agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante 30 minutos. Adicionaram-se, a 5°C, trietilamina (0,03 mol) e intermediário (67) (0,013 mol) em DCM (100 mL) . Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente, tendo seguidamente sido lavada com água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 5,3 g de intermediário (89).
Exemplo A.36 cl
Preparação de:
(intermediário 90)
Adicionou-se intermediário (9) (0,06 mol) a DCM (250 mL) . Adicionou-se trietilamina (8,4 mL) e arrefeceu-se a mistura reaccional para -5°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,06 mol) gota-a-gota em 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 40 minutos a uma temperatura que variou entre -5 e -10°C. Adicionaram-se imediatamente 68 intermediário (56) (0,06 mol) em DCM (50 mL) e trietilamina (8,4 mL) . Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se DCM (200 mL) . Lavou-se a mistura com água/NaOH (aquoso 5%)/água/HCl frio (aquoso 5%)/água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Triturou-se o resíduo em DIPE/ACN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 23,2 g de intermediário (90). b) Preparação de:
(intermediário 91)
Intermediário (90) (0,0478 mol) em metanol (250 mL) foi hidrogenado a 50°C com platina-em-carbono (5%, 3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (3 mL) . Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração em Dicalite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 19,7 g de intermediário (91) (p.f. 161°C).
Prepararam-se de modo análogo os intermediários (92), (93) e (94) . OH -)-0-^0......\ L/H-2 ' '—' Hf^C-A l·—Br O OH -fo-LQ......\ ffy—( ' '—' HN—oA ò—Cl O (intermediário 92) (intermediário 93) 69
Exemplo A. 37
Preparação de:
(intermediário 95)
Uma mistura de intermediário (17) (0,336 mol) e trietilamina (0,4 mol) em DCM (1000 mL) foi agitada a 5°C, depois adicionou-se, gota-a-gota, cloroformato de etilo (0,35 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se, a 5°C, uma solução de intermediário (59) (83 g) em DCM (1000 mL), depois deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, tendo sido lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 150 g de intermediário (95).
Tabela I — 1: Os intermediários (96) até (114) foram preparados de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo A.38.
Intermediário Estrutura Dados físicos 97 1 IN— \ f ^C,rr0-a / W (^O trans; 70 98 CN / W 0^0 3S-trans; 99 / w Vv° 3S-trans; 100 ^GtQ u trans; 101 HISh-y -w^rOrQ u trans; 102 a-*ufCrr0 u trans; 103 HN—^ 4-^rprQ V trans; p.f. 175°C 104 CN 4^“Gt0 u trans; 105 i— CN OH /=( \ í? ri rni U trans; 106 u trans; 107 o— .OH r=\ \ j? ri ^ry u trans; 108 a^tGtk" u trans; 71 109 O 0=0 Ov cà, 3S-trans; 110 / w u trans; 111 V trans; 112 cis; 113 114 PH _/=( \ 0 /—f HN-C—L /) ^O' sK 3R-trans; Exemplo A.38
Preparação de: ζ' (intermediário 115)
Agitou-se 4-metoxi-l-butanol (0,9 mol) em DCM (1500 mL) e adicionou-se trietilamina (1,35 mol), depois adicionou-se gota-a-gota cloreto de metilsulfonilo (1,1 mol) (aumento de temperatura para 40°C) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água. A camada orgânica foi separada e seca e o solvente foi evaporado e seguidamente co-evaporado com tolueno, dando origem a 167 g de intermediário (115) .
Exemplo A.39 72 Preparação de: σ
(intermediário 116)
Adicionou-se trietilamina (0,11 mol) a uma mistura de 3-ciclo-hexiloxi-l-propanol (0,063 mol) em DCM (120 mL), depois adicionou-se gota-a-gota cloreto de metilsulfonilo (0,07 mol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de Na2C03 e com água. A camada orgânica foi separada, seca e removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 99/1). As fracções de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno, dando origem a 8,6 g de intermediário (116) .
Exemplo A.40 a) Preparação de:
(intermediário 117)
Uma mistura de cloreto de 4-fenoxibutilo (0,135 mol) em DCM (50 mL) foi agitada e arrefecida para 0°C. Adicionou-se gota-a-gota, durante 45 minutos, ácido clorossulfúrico (0,149 mol). Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, adicionou-se gota-a-gota dicloreto de etanodioílo (0,176 mol), seguido de DMF (2 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 horas. Seguidamente, a mistura foi derramada em gelo, extraída com DCM e seca e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário (117) . 73 b) Preparação de:
(intermediário 118).
Uma solução de intermediário (117) (0,135 mol) em THF (500 mL) foi agitada e arrefecida para 0°C, depois fez-se borbulhar na solução amoníaco (gasoso). Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente. Adicionou-se DCM (600 mL) ao resíduo e lavou-se a mistura com HCl (600 mL, 1 N) . A camada aguosa foi separada e extraída com DCM (2 vezes 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3OH/DIPE, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 18,5 g de intermediário (118).
De modo análogo, mas partindo de cloreto de 4-fenoxipropilo ou cloreto de 4-fenoxietilo, prepararam-se os intermediários (119) e (120) .
CH(CHj)2“0
0 (intermediário 119) (intermediário 120)
Exemplo A.41
Preparação de: 74
Dissolveu-se cloreto de 1-pirrolidinocarbonilo (0,037 mol) em tetraclorometano (12 mL) . Adicionou-se gota-a-gota 3-bromo-l-propanol (0,036 mol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 7 dias. Arrefeceu-se a mistura em gelo e adicionou-se CH3OH/ (NH3) (2 mL) . Em seguida adicionou-se DCM (100 mL) e a mistura foi lavada com água e foi seca e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado em silica gel num filtro de vidro (eluente: DCM). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 4 g de intermediário (121) .
Exemplo A.42
a) Preparação de: 122)
Uma mistura de intermediário (87) (0,0154 mol), éster de metilo do ácido 4-bromobutanóico (0,02 mol) e trietilamina (0,02 mol) em DMF (150 mL) foi agitada durante a noite a 70°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e evaporou-se o solvente. O residuo foi recolhido em DCM e foi lavado com água. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 8 g de intermediário (122) .
b) Preparação de: (intermediário 123)
Intermediário (122) (0,0154 mol) em HCl/2-propanol (6 N) (0,09 mol) e metanol (100 mL) foi agitado e refluiu 75 durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional. Evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi recolhido em DCM e foi lavado com H20/NH3. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 1,75 g de intermediário (123).
Prepararam-se de modo análogo os intermediários (124) até (129).
(intermediário 124) (intermediário 125) (intermediário 126) (intermediário 127) 76 76
(intermediário 128) (intermediário 129)
Para a preparação dos compostos finais também se utilizaram intermediários conhecidos na área, tais como, por exemplo, brometo de 3-cianopropilo, metanossulfonato de tetra-hidrofurfurilo, brometo de 3-hidroxipropilo, brometo de 2-metoxietilo, cloreto de 3-metoxipropilo, (trans)-4-(aminometil)-1-[2-(1,3-dioxolano-2-il)etil]-3-piperidinol (descrito como intermediário 8 em WO-OO/37461), l-cloro-3-(1-metiletoxi)propano, 2-(3-cloropropil)-2-metil-l,3- dioxolano, 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano, 4-bromobutanoato de metilo, 2-cloroacetonitrilo, 2-(2-cloroetoxi)etanol, N-(2-cloroetil)metanossulfonamida e N-[3-[(metilsulfonil)oxi] propil]metanossulfonamida. B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B.l
Uma mistura de intermediário (95) (0,336 mol) em HC1/2-propanol (160 mL) e 2-propanol (1400 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e recolheu-se o resíduo numa mistura de DCM e uma pequena quantidade de metanol. A mistura foi lavada com solução aquosa de 77 amoníaco e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada, dando origem a 71 g de composto (255).
Exemplo B.2 \ 0
2 a) Preparação de: (intermediário 20)
Uma mistura de intermediário (85) (0,01 mol), intermediário (115) (0,014 mol) e carbonato de sódio (0,02 mol) em isobutanol (100 mL) foi agitada e refluiu durante 40 horas, depois foi arrefecida e filtrada. Evaporou-se o solvente do filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,6 g de intermediário (20) . b) Intermediário (20) (0,006 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenado com paládio-em-carbono (10%, 1 g) como catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 mL). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 96/4). As fracções desejadas foram recolhidas e filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e foi convertido no sal do ácido (E)-2-butenodióico (1:1) com ácido (E)-2-butenodióico. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 1,8 g de composto (1) (p.f. 174°C) .
Exemplo B.3 78 Η<Χν/\^ a) Preparação de: OH <_> "'ca-N'
(intermediário 43)
Dissolveu-se intermediário (26) (0,012 mol) em DCM (60 mL). Adicionou-se trietilamina (0,012 mol) e arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura inferior a 10°C. Adicionou-se cuidadosamente ácido fórmico (0,012 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos a uma temperatura inferior a 10°C, dando origem à mistura (A) . Agitou-se intermediário (67) (0,011 mol) em DCM (60 mL) . Adicionou-se trietilamina (0,029 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente, dando origem à mistura (B). Adicionou-se a mistura (A) à mistura (B) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com NaOH a 5%, depois com água. A camada orgânica foi
separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 3,5 g de intermediário (43). b) Uma mistura de intermediário (43) (0,007 mol) em HCl/2-propanol 6 N (7 mL) e 2-propanol (70 mL) foi agitada e refluiu durante uma hora. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi submetido a partição entre água e DCM. Adicionou-se carbonato de sódio. A camada orgânica foi
separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O
resíduo foi suspenso em DIPE, foi removido por filtração e seco (vácuo, 40°C) . Dissolveu-se o resíduo em água e NaOH 50%. Extraiu-se esta mistura com DCM. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O 79 resíduo foi seco (vácuo, 40°C), depois foi cristalizado a partir de DIPE/ACN, foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,3 g de composto (2) (p.f. 150°C).
Exemplo B.4 a) Preparação de:
(intermediário 44)
Uma mistura de intermediário (88) (0,0106 mol), 1- bromo-2-metoxietano (0,015 mol) e carbonato de sódio (0,02 mol) em isobutanol (100 mL) foi agitada e refluiu durante 20 horas, depois a mistura reaccional foi arrefecida, os sais foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 3,3 g de intermediário (44). b) Uma mistura de intermediário (44) (0,0067 mol) e HCl/2-propanol 6 N (0,03 mol) em 2-propanol (80 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora, depois a mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em DCM e foi lavado com uma solução aquosa de NaOH a 2%. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em DIPE, a mistura ferveu e arrefeceu. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 1,78 g de composto (33) (p.f. 135°C).
Exemplo B.5
Uma mistura de composto (255) (0,0125 mol), cloreto de 3-metoxipropilo (0,025 mol) e carbonato de potássio (0,0375 80 mol) em ACN (50 mL) foi agitada e refluiu durante 20 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, derramada em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 93/7/0,5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O precipitado foi removido por filtração e foi recristalizado a partir de uma mistura de 2-propanona e DIPE, dando origem a 3 g de composto (200) (p.f. 108°C; [a]20,D = -10,70° (c = 10,28 mg/2 mL em metanol)).
Exemplo B.6
Uma mistura de composto (8) (0,0094 mol), butanal (0,0094 mol) e acetato de potássio (0,015 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada com platina-em-carbono (5%, 1 g) como catalisador na presença de uma solução de tiofeno (2 mL) . Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração em celite e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de NaOH 2% (100 mL) e DCM (150 mL) . Separaram-se as camadas. A fase aquosa foi novamente extraída com DCM (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e filtradas e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em ACN e convertido no sal do ácido etanodióico (1:2), depois foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,62 g de composto (11) (p.f. > 110°C). Pode utilizar-se um procedimento análogo, substituindo butiraldeído por 4-fluorobenzaldeído, para preparar compostos tais como, por exemplo, o composto (64). 81
Exemplo B.7
Intermediário (123) (0, 004 mol) em água (100 mL) foi agitado e refluiu durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e lavada com DCM. Evaporou-se o solvente. O residuo foi suspenso em ACN. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 1,58 g de composto (16) (p.f. 240°C).
Exemplo B.8
Adicionou-se trietilamina (1,4 mL) a uma suspensão de intermediário (12) (0,01 mol) em DCM (75 mL) e arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura inferior a 0°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,96 mL) gota-a-gota, a uma temperatura inferior a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a uma temperatura inferior a 0°C. Adicionou-se uma suspensão de intermediário (69) (0,01 mol) em DCM (25 mL) e trietilamina (2,4 mL) e seguidamente agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionaram-se DCM (100 mL) e água (150 mL), agitou-se a mistura e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 5% e com água, depois foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 96/4). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O residuo foi cristalizado a partir de DIPE com uma pequena quantidade de ACN, 0 precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 2,2 g de composto (26) (p.f. 106- 108°C) .
Exemplo B.9 82
Uma mistura de composto (43) (0,0051 mol) numa solução aquosa de HC1 5% (50 mL) e THF (50 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi concentrada in vacuo. O concentrado foi basifiçado com uma solução aquosa de amoníaco e foi extraído com DCM (3 x) A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE/ACN. O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,9 g de composto (44) (p.f. 130°C).
Exemplo B.10 a) Preparação de: .........
(intermediário 130)
Composto (24) (0,026 mol) em CH3OH/NH3 (250 mL) foi hidrogenado com Níquel Raney como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) . Após captação de hidrogénio (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN (0°C). O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 8 g de intermediário (130). b) Recolheu-se intermediário (130) (0,008 mol) em clorofórmio (100 mL). Adicionou-se trietilamina (0,012 mol). Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,008 mol) em clorofórmio (10 mL), gota-a-gota a uma temperatura inferior a 5°C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos, foi lavada com água, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 93/7). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o 83 solvente. 0 resíduo foi suspenso em DIPE/ACN (0°C) . 0 precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,1 g de composto (63) (p.f. 180°C).
Exemplo B.ll
Uma mistura de intermediário (130) (0,016 mol), 2- cloro-3-metilpirazina (0,016 mol) e óxido de cálcio (0,02 mol) em DMA (5 mL) foi agitada a 120°C durante 48 horas, depois foi arrefecida. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com CH2C12/CH30H. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 93/7). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O resíduo foi suspenso em DIPE (0°C). O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,45 g de composto (68) (p.f. 100°C) .
Exemplo B.12 a)
Preparação de:
(intermediário 131)
Uma mistura de intermediário (88) (0,01 mol) e éster do ácido 1,1-dimetilmetil-(3-oxopropil)carbâmico (± 0,015 mol) em THF (100 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 2 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (2 mL). Após captação de hidrogénio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o resíduo por 84 cromatografia em coluna curta em sílica gel. Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 2,9 g de intermediário (131). b) Uma mistura de intermediário (131) (0,0048 mol) e HCl/2-propanol (6 N) (5 mL) em 2-propanol (100 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora, depois a mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em DCM e foi lavado com uma solução aquosa de NaOH 2%. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e foi convertido no sal do ácido (E)-2-butenodióico (2:3) com ácido fumárico (2 equivalentes). O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 1,13 g de composto (81) (p.f. > 130°C) .
Exemplo B.13
a) Preparação de: '—' (intermediário 132)
Uma mistura de intermediário (3) (0,013 mol) em DCM (60 mL) foi agitada e arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se cuidadosamente trietilamina (0,013 mol) e agitou-se a mistura a uma temperatura de 10°C, depois adicionou-se ácido fórmico (0,013 mol) gota-a-gota e agitou-se a mistura durante 45 minutos. Adicionou-se uma solução de intermediário (73) (0,012 mol) em DCM (30 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. 85
Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de NaOH 5% e água. A camada aquosa separada foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi concentrado com tolueno e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,75 g de intermediário (132). b) Uma mistura de intermediário (132) (0,0069 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada com paládio-em-carbono (10%, 1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL). Após captação de hidrogénio (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração em Dicalite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol e DIPE e foi convertido no sal do ácido etanodióico (2:3). O resíduo foi filtrado e seco, dando origem a 2,25 g de composto (107) (p.f. > 160°C).
Exemplo B.14
(intermediário 133)
Agitou-se uma mistura de intermediário (26) (0,016 mol) em DCM (60 mL), adicionou-se trietilamina (0,016 mol) e arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo (temperatura inferior a 10°C) . Depois adicionou-se ácido fórmico (0,016 mol) gota-a-gota e agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura inferior a 10°C durante 45 minutos. (Solução A). Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de intermediário (69) (0,013 mol) em DCM (60 mL), 86 adicionou-se trietilamina (0,03 mol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adicionou-se a primeira solução (A) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3 7 N) 95/5) . Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente, dando origem a 3, 1 g de intermediário (133) . b) Uma mistura de intermediário (133) (0,006 mol) em 2-propanol/HCl (6 N) (6 mL) e 2-propanol (60 mL) foi agitada e refluiu durante 1 hora. A mistura reaccional repousou durante a noite à temperatura ambiente e depois foi concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de amoníaco e DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e concentrada. O produto foi cristalizado a partir de ACN e DIPE, foi filtrado e seco, dando origem a 1,55 g de composto (113) (p.f. 126°C) .
Exemplo B.15 a)
intermediário 134)
Composto (226) (0,013 mol) em CH3OH/NH3 (300 mL) foi hidrogenado com Níquel Raney (1 g) como catalisador. Após captação de hidrogénio (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 5,1 g de intermediário (134). 87 b) Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,54 mL), gota-a-gota à temperatura ambiente, a uma mistura de intermediário (134) (0,0064 mol) e trietilamina (0,013 mol) em DCM (60 mL) . Passadas 3 horas adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,2 mL) e agitou-se a mistura durante 24 horas. A mistura foi lavada com água, a camada orgânica foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em silica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 99/1, 98/2, 97/3). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O residuo foi cristalizado a partir de DIPE com uma pequena quantidade de ACN, foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 0,7 g de composto (193) (p.f. 134°C; [a]20,D = - 9,83° (c = 23,40 mg/5 mL em CH3OH)) .
Exemplo B.16
Uma mistura de composto (192) (0,006 mol) em piridina (0,012 mol), DCM (50 mL) e THF (50 mL) foi agitada (5°C) sob Árgon. Adicionou-se gota-a-gota (5°C) cloreto de tionilo (0,006 mol). Agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante 1 hora, fez-se borbulhar no sistema amoníaco (gasoso) a 5°C durante 10 minutos. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 2 horas, foi recolhida em DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado em sílica gel num filtro de vidro (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 93/7). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 0,4 g de composto (197) (p.f. 1360C; [a]20,D = 11,52° (c = 10,42 mg/5 mL em CH3OH) ) .
Exemplo B.17
Uma mistura de composto (192) (0,005 mol) e trietilamina (0,01 mol) em DCM (30 mL) foi agitada a 5°C. Adicionou-se ácido fórmico (0,005 mol) gota-a-gota a 5°C. Agitou-se a mistura a 5°C durante 30 minutos. Depois adicionou-se, a 5°C, 1-metilpiperazina (0,015 mol). Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente, tendo sido lavada com água. A camada orgânica foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foi convertido no sal do ácido etanodióico (1:1). O precipitado foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,6 g de composto (238) (p.f. > 112°C).
Exemplo B.18
Uma mistura de composto (241) (0,0033 mol), hidróxido de potássio (0, 009 mol) e etanol (50 mL) foi agitada e refluiu durante 5 dias. Arrefeceu-se a mistura e evaporou-se o solvente. O resíduo foi submetido a partição entre água e DCM e foi extraído 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo foi seco, dando origem a 0,14 g de composto (249). A Tabela F-l lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima. 89
Tabela F-l
Co. N° Ex. N° Estrutura Dados físicos 1 B. 2 Ly° (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 174°C 2 B. 3 rV \_/° (trans); p.f. 150°C 3 B. 2 /H o /Nll; U1 (trans); p.f. 127°C 4 B. 2 OH ./V,rL Γ\> H V^y-NH2 o cr (trans); p.f. 90,2-112,3°C 5 B. 1 H—( ^IIIICHÍ-frs|^S^' a (trans); etanodioato (1:1); p.f. 213°C 6 B. 2 (trans); p.f. 142°C 7 B. 5 HCVX^f(^IMCH2-N'^Ç^NH2 (trans); etanodioato (1:2); p.f. >125°C 90
8 B.l /~Λ X^nh2 h-yJ>"'ch-n ] y cí^j^ci k^° (trans); HC1 (1:2); p.f. >180°C 9 B. 5 OH 0 ^^OIIICHrgjÇ(“· k/O (trans); etanodioato (1:1) 2-propanolato (1:1); p.f. >92 °C 10 B. 5 OH 0 Λ*νΛύΝΗ2 H oX^cl Λ (trans); etanodioato (1:2); p.f. >130°C 11 B. 6 γΛ JI^^nh2 .....ch2-n >ργ Λγ^οι k^° (trans); etanodioato (1:2); p.f. >110°C 12 B. 3 OH 0 .....ch“S'j^Yn'v σ (trans); p.f. 146°C 13 B. 3 .....CHrH^ÇfNx O (trans); p.f. 140°C 14 B. 5 k^° (trans); p.f. 168-170°C 15 B. 5 .....CH^k^NH2 k^° (trans); etanodioato (1:2); p.f. >115°C 91
16 Β . 7 ..... (trans); p.f. 240°C 17 Β. 3 ΟΗ 0 ^Y^\J..... kJ> (trans); p.f. 128°C 18 Β. 7 m ο „Λ—vJ.....<*irVr (trans); p.f. 140°C 19 Β. 3 °Η 0 | -INL J Η 6 L° (trans); HC1 (1:1); p.f. 197°C 20 Β. 3 .....CHrH"^X^Nv (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 184°C 21 Β. 3 ΧΝΗ crc&A 0 \_J (trans); p.f. 153°C 22 Β. 2 nh2 otcgA 0 o^J (trans); etanodioato (1:2); p.f. >174°C 23 Β. 2 i® o γ^ό.....“•ί'Υτ"’ kJ> (trans); etanodioato (1:2); p.f. >162°C 92
24 Β . 5 rC NC-^N ......CH-g 1 Η ττ C1 (trans); 25 Β. 7 .....CH^^(^NH2 k/° (trans); H20 (1:1); p.f. >125°C 26 Β. 8 ..... k/O (trans); p.f. 104,7-107,6°C 27 Β37 OH 0 .....εΗ·ί|Τκ (J (trans); p.f. >180°C 28 Β. 8 . .....CHfNVf^ ”Xk, (trans); etanodioato (1:2); p.f. >125°C 29 Β. 5 OH 0 .....ch~s'ãj^NH2 kJo (trans); p.f. 96°C 30 Β. 8 cr^.....CHrs^ (trans); p.f. 139°C 31 Β. 5 #OH 0 cr~tf.....“^C (trans); p.f. 118°C 93
32 Β . 2 .....“•-Λρ'”· (trans); etanodioato (1:2); p.f. 162 °C 33 Β. 4 ΟΗ 0 ν-Ο.....-ΥΥΓ (J (trans); p.f. 135°C 34 Β. 4 Ο (trans); p.f. 128°C 35 Β. 4 ΟΗ 0 'όr^\J.....εΗΓίφΓΎΝΝ (trans); p.f. 122°C 36 Β. 4 ..... (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1); p.f. 150°C 37 Β. 2 ΟΉ Ο γ—Ο..... (trans); p.f. 113°C 38 Β. 4 .....™Γ^σΧ^Νν Ο (trans); HC1 (1:2); p.f. 135°C 39 Β. 7 Η0Λ^ν5.....c--Ay™· σ (trans); 2-propanolato (1:1); p.f. 110°C 94
40 Β . 4 .....CH2-AfV- cr (trans); etanodioato (1:2); p.f. 152°C 41 Β. 2 OH 0 ν,/χ/χ/Ο..... (trans); etanodioato (1:2); p.f. 150°C 42 Β. 5 kJo (trans); HC1 (1:2); p.f. 180°C 43 Β. 5 ..... (trans); p.f. 144°C 44 Β. 9 .....ch<^ÇC k/O (trans); p.f. 130°C 45 Β. 2 OH p Γ\ kk/WNH2 \ -N ).......... η i o \_V h JJ ó- (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 232°C 46 Β. 6 rt Jyv», .....ch2-n j y o^y^ci \_v° (trans); p.f. 158°C 47 Β. 5 .....CHrk^]Ç]^NH2 (trans); p.f. 150°C 95
48 Β . 5 (trans); p.f. 143°C 49 Β. 2 CH 0 0.0^0.....cH^çr (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 191°C 50 Β. 5 Η0 χ_/.....™2_η 1 Τ ν_/° (trans); p.f. 172°C 51 LΟ MJ......2 >Ç (trans); p.f. 118°C 52 Β. 5 £>Η 0 w> (trans); p.f. 160°C 53 Β. 5 Μ” JLv*. πο^-^w.....ch“h jTT k/0 (trans); p.f. 162°C 54 Β. 4 N ,'(J.......'^ΧΥ' u (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 200°C 55 Β.β .....“Tfkcr'™' (J (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 216°C 96
56 Β . 4 (trans); p.f. 185°C 57 Β. 2 .....^“^ÇT"2 (trans) 58 Β. 5 rC JU,», .....CH“S TT /'Ύ^π >—/° (trans); p.f. 128°C 59 Β. 2 I_| _£>H 0 AA^A/.....CH“S |kYNH2 (J (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 197°C 60 Β. 9 m o .....CH2T^QTNH2 o (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 160°C 61 Β. 9 .....CHrs^Ç^Nv (trans); p.f. 138°C 62 Β. 4 OH Q A Av'^ ^'Ν/Ν^'ϊ^/.....CH-rT | ] (J (trans); p.f. 114°C 63 Β. 10 / \ ,— /SCN^W.....CH2"h TT H AfA A (trans); p.f. 180°C 97
64 Β . 6 'Xx^d^irVc (trans); p.f. 170°C 65 Β. 5 V_/° (trans); p.f. 133°C 66 Β. 7 ..... /Ύα Vv° (trans); p . f . 220°C 67 Β. 4 .....on-g^vv^ u (trans); HC1 (1:2); p.f. 182°C 68 Β. 11 Η Γτγ'οι kk (trans); p.f. 100°C 69 Β. 2 rÇ JLv», rV w> (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 191°C 70 Β. 5 γ JL, _/.....ch2-n ΎΤ k^° (trans); p.f. 140°C 71 Β. 5 OH 0 .....CH2_h^|^[^NH2 (Υ C1 (trans); p.f. 145°C 98
72 Β . 5 jOH 0 ..... Ο (trans); ρ.f. 140°C 73 Β. 2 rC JL-v», j.....™ΓΗ Ύ J Ο (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 225°C 74 Β. 4 Ο (trans); p.f. 145°C 75 Β. 5 .....-Αυ* Η r \ C1 \—/° (trans); p.f. 188°C 76 Β. 5 .....^-s^Çc;"2 Ο (trans); p.f. 133°C 77 Β. 4 (J (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 176°C 78 Β.β ..... ο (trans); p.f. 172°C 79 Β. 5 Η°” Jw», w.....CHrs oXT ο (trans); p.f. 137°C 99
80 Β . 9 .....C^^Ç(NH2 Ο (trans); p.f. 153°C 81 Β. 12 ..... σ (trans); (E)-2-butenodioato (1:2) H20 (1:1); p.f. >130°C 82 Β. 5 Χ)Η 0 V/O.....^-rVrNH2 /Ύ\3 \_ν° (trans); p.f. 159°C 83 Β. 9 ..... (trans); p.f. 143°C 84 Β. 4 Ι|(Κ^Ν()/^^.....CH"h^X^NV k^o (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1); p.f. >165°C 85 Β. 2 .....^"H^^Çr1”2 (trans); etanodioato (2:3) H20 (1:1); p.f. 168°C 86 Β. 2 r~i X^wnh2 .....™2-g j y u (trans); etanodioato (2:3) H20 (1:1) 2-propanolato (2:1); p.f. >70°C 87 Β. 2 .....CH~H^]Çrav O5 (trans); p.f. 110°C 100
88 B.l ..... (trans); etanodioato (1:1); p.f. 188°C 89 B. 12 λΤ JU^ .....CHrH jfT H Y]a (trans); HC1 (1:2); p.f. 220°C 90 B. 12 σ (trans); (E)-2-butenodioato (2:3) H20 (1:2); p.f. 173°C 91 B. 12 γν^-(5..... (trans); p.f. 109°C 92 B.ll cutWcr H rr^ vy> (trans); p.f. 150°C 93 B. 5 rT JL_». .....CH2-g k/O (trans); etanodioato (1:2); p.f. 139,3-160,5°C 94 B. 12 OH 0 ..... H r \ ci Vy° (trans); p.f. 165°C 95 B. 4 .....“‘s^çr"'· o (trans); p.f. 177°C 101
96 Β . 5 γ0—^''“ríÓçC ο (trans); p.f. 128°C 97 Β. 4 (trans); (E)-2-butenodioato (2:1) ; p.f. 190°C 98 Β. 2 γ°” JU- \_/ 2 Η II 1 σ (trans); (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 216°C 99 Β. 2 \_y° (trans); p.f. 157°C 100 Β. 5 ..... (trans); p.f. 152°C 101 Β. 4 OH 0 y<K^\J.....ch>AYN- (trans); p.f. 124°C 102 Β. 4 *OH 0 O5 (trans); HC1 (1:2) H20 (2:3) 2-propanolato (2:1), p.f. 100°C 103 Β. 4 OH 0 X^O.....“yVt k/° (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1) 2-propanolato (1:1), p.f. 100°C 102
104 Β . 2 rÇ JU.», S W "crV kj (trans); HC1 (1:2), p.f. 100°C 105 B.l £>Η 0 η—y..... k/° (trans); (E)-2-butenodioato (2:1) H20 (1:1); p.f. >170°C 106 Β . 2 Ο (trans); etanodioato (1:2); p.f. 100°C 107 Β . 13 /0H ff z®2 .....CHihO O (trans); etanodioato (2:3); p.f. >160°C 108 Β. 13 oh j? / \ .nh2 /γ^-ϊ.......... (trans); p.f. 150°C 109 Β. 13 OH 0 NH2 ---.....'Hrx7^! o (trans); HC1 (1:2), p.f. 205°C 110 Β. 13 OH o wnM.....ch2-n^VyNH2 ° vV \_y° (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1), p.f. 200°C 111 Β. 13 /H 0 Z™2 .....ΓΗ;_π V (trans); HC1 (1:2); p.f. 174°C 103
112 Β . 13 rT JL-v», ......... γ ητ σ (trans); p.f. 148°C 113 Β . 14 /0Η 9 .....<Η;“||ΛνΟ U (trans); p.f. 126°C 114 Β. 14 r-Ç Xf{ ......... Λ/ u (trans); HC1 (1:2); p.f. 17 6°C 115 Β. 14 .OH 0 rA JL^A >.....ch2-n y T ° 'σ (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1); p.f. 157,7-182,2°C 116 Β. 14 .OH 0 / ^ Χ^Λ- ° "t? (trans); HC1 (1:2) H20 (1:1); p.f. 186,8-210,3°C 117 Β. 13 OH o ..... (trans); p.f. 156°C 118 Β. 13 .OH η /λ"2 .....n,r/y_^ u (trans); p.f. 132°C 119 Β. 8 rf L·^ . .N .......... T T U σ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 114°C 104
120 Β . 8 ΟΗ 0 ).....CH“S ΐΓ^Τ^Ν W3 (trans); p.f. 157°C 121 B.l 11- 'Ç^y........ . ÇJ (trans); etanodioato (1:1) H20 (1:1); p.f. 103°C 122 Β . 8 (J (trans); p.f. 110°C 123 Β. 8 .OH 0 ^y^XJ.....ch“S'J1^Q^n 0 o> (trans); etanodioato (1:1); p.f. 137°C 124 Β. 8 ..... Ό (trans); etanodioato (1:1); p.f. 124°C 125 οο OH ° O (trans); etanodioato (1:1); p.f. 104°C 126 Β. 8 (trans); etanodioato (1:1); p.f. 142°C 127 ΟΟ crccvJx, o y) (trans); etanodioato (1:1); p.f. 96°C 105
128 Β . 5 ..... Ο (trans); etanodioato (1:1); p.f. 108°C 129 Β. 8 Χη crctvÇC 0 (trans); p.f. >60°C 130 Β. 8 /Η 0 .....--ΓΥΥ^ (trans); p.f. 188°C 131 Β. 8 Χ>Η 0 \/ν(/.....n,,vW^ (J (trans); p.f. 132°C 132 Β. 2 (trans); (E)-2-butenodioato (2:1) H20 (1:1) 2-propanolato (2:1); p.f. 100°C 133 Β. 1 rÇ Χν», Η ρΑ Xo (trans); HC1 (1:1) H20 (1:1); p.f. 185°C 134 Β. 8 ^.....CH2-Ny/^Y^XN'V^X Ο (trans); p.f. 131°C 135 Β. 8 £)Η 0 Cr-Ό.....xVjX'' χ° (trans); p.f. 120°C 106
136 Β . 4 ..... (trans); p.f. 92°C 137 Β. 5 0Η V A#^n'JLy^yNH2 Xs Η πΛ(ΑΒγ ύ ^ (trans); p.f. 100°C 138 Β. 5 ^^(5·“·-Αυη· U “ (trans); p.f. 132°C 139 LΟ \ /-{ JL^nhj 0 Ν .......... 1 ”ζΓ“ (trans); p.f. 136°C 140 Β. 5 -χ/ν r-Ç JL^nh, U “ (trans); p.f. 160°C 141 Β. 5 ' U Β' (trans); p.f. 150°C 142 Β. 1 ΟΗ 0 ΗΝ^ P^f^Br Υ/° (trans); HC1 (1:2) ; p.f. >260°C 143 Β. 8 r-Ç Χ^,Β^ν/ Ss/\^r......... [ | rr \_y° (trans); p.f. 120°C 107
144 Β . 8 ΟΗ 0 (trans); ρ.f. 132°C 145 Β. 5 .....“--íVx"' θ’" (trans); ρ.f. 162°C 146 Β. 5 1—^ ο Ο.....™'~ίθτιΓτ™! Ο (trans); p.f. 150°C 147 Β. 5 Γ~( Λγ^ΝΗ, ηο ν ........... γ yT 'Cr (trans); p.f. 170°C 148 Β. 8 .....εΗ2~^^^χΝΝ/^' Ο (trans); p.f. 96-98°C 149 Β. 1 II—/ ^..... ο (trans); (E)-2-butenodioato (2:3) H20 (2:1); p.f. >115°C 150 οο X/x^xf^.....rH^Ví'^ α (trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 160 °C 108
151 Β . 8 ..... Ο (trans); p.f. 110°C 152 Β. 5 ο^γυ01» Αβγ 0 (trans); p.f. 135°C 153 Β. 6 SM 0 .....AÇC (trans); p.f. 110°C 154 Β. 1 H-t/ ).....CH2-N'^]Í##SY c? (trans); HC1 (3:2) H20 (4:1); p.f. 220°C 155 Β. 5 .....“--s^ÇC”’ ο (trans); p.f. 146°C 156 Β. 8 OH ο Η .....CH~H^]ÇjfNX/X/ Ο (trans); p.f. 119°C 157 Β. 8 OH ο r< A^sA^ .....CH2 jj ll O (trans); p.f. 97°C 158 Β. 8 s<Ks^\3..... (trans); H20 (1:1) ; p.f. >75°C 109
159 Β . 8 ..... (trans); p.f. 104°C 160 Β. 8 (trans); p.f. 108°C 161 Β. 8 rC JL^j^ - ___ .N ).......... || 1 H W> (trans); p.f. 132°C 162 Β. 8 *0H Q r~{ -O. .N ).......... T 1 σ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 100°C 163 Β. 8 rY^{5--BVr V_/° (trans); etanodioato (1:1); p.f. 76°C 164 Β. 8 o> (trans); etanodioato (1:1) H20 (1:1); p.f. 112°C 165 Β. 8 .OH O r~{ Λ .....ch2-« T T ÇJ (trans); p.f. 138°C 166 Β. 8 .....CH“h^ÇT (y (trans); p.f. 110°C 110
167 B.l W> (trans); etanodioato (1:1); p.f. 130°C 168 B. 8 Y" JW HO. .N >.......... I η σ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 72°C 169 B. 8 ΟΉ ο .....“onçrY 0 \_/° (trans); p.f. 110°C 170 B. 8 ΏΗ ο .....CH“h ΤΤ \J> Υ_/° (trans); H20 (1:1) ; p.f. 90°C 171 B. 14 .OH 0 r{. V J 2 Η | 1 Η (Τν/ W° (trans); p.f. 150°C 172 B. 8 ν^Υ^/χγΥ Ό> (trans); etanodioato (1:1); p.f. 120°C 173 B. 14 Ο (trans); etanodioato (1:2); p.f. 100°C 174 B. 8 ΟΗ ο ^O^sVrY ο> (trans); etanodioato (1:1) H20 (1:1); p.f. 110°C 111
175 B.l .OH Q r~( J.......... 'jí 'j (trans); p.f. 138°C 176 B. 8 m o ..... (trans); p.f. 148°C 177 B. 8 (V /V. /.....ch-nAtV^ ' w w Vv° (trans); p.f. 120°C 178 B.l £>H 0 f~K H-1^ J.......... T ] σ trans); etanodioato (1:1); p.f. 240°C 179 B. 8 θ’ trans); etanodioato (1:1); p.f. 100°C 180 B. 5 H0N/Ss^1(^.....CH~%X^NV^ O (trans); p.f. 130°C 181 B.6 —ό^-ήχ^; V_/° (trans); p.f. 130°C 182 B. 8 ..... O (trans); p.f. 146°C 112
183 Β . 8 ΟΗ 0 )......... W Η 1 | Ο- (trans); p.f. 123°C 184 Β. 8 Λ" W W \_/ Η 1 | (J (trans); p.f. 85°C 185 Β. 5 rC JW- (trans); p.f. 108°C 186 Β. 8 (trans); etanodioato (1:1); p.f. 154°C 187 Β. 5 ^Y^,v5'uc"rg'5çrA' 0 W1 (trans); p.f. 125°C 188 Β. 1 rC JLv», ............. | H /°1 1 V_/° (trans) 189 Β. 5 '/n^^N^Vqh Λ 0 H O-,Jyi^0 0 (3S-trans); p.f. 125°C; [a] 20,D= -9,51° (c = 21,56 mg/5 mL em metanol) 190 Β. 1 ~y. rC UvNykAn 0 \_y (trans); etanodioato (1:1); p.f. 160 °C 113 191 Β . 7 Ν 0 0 {__) (3S-trans); 192 Β. 7 ηού~^ fS ° \J (3S-trans); p.f. 234°C; [cx]20'D= -16,66° (c = 22,51 mg/5 mL em metanol) 193 Β. 15 ο 0>//Νγί^Λ0 (3S-trans); p.f. 134°C; [a] 20,D=-9, 83° (c = 23,40 mg/5 mL em metanol) 194 Β. 5 CâA„ -'‘ο I Xj (3S-trans); etanodioato (1:1) 2-propanol (2:1); p.f. > 8 0 ° C; [a] 20,D= -9,37° (c = 22,41 mg/5 mL em metanol) 195 Β. β /^Ν^γ°ΗΗ Α TXj (trans); etanodioato (1:1); p.f. 172°C 196 Β. 5 0 1 0 Vv (3S-trans); p.f. 118°C; [a] 20,D= -7,94° (c = 9,82 mg/2 mL em CH3OH) 197 Β.16 1 Η \ ] 0 \_/ (3S-trans); p.f. 136°C; [a] 20,D= -11,52° (c = 10,42 mg/5 mL em CH3OH) 114
198 Β . 5 ίΤ^ίΎ" Á A I (3S-trans); (E)-2-butenodioato (3:2) 2-propanolato (1:1); p.f. >70°C; [a]20,D= -7,96° (c = 21,99 mg/5 mL em metanol) 199 Β. 12 OH 0 ..... o (trans); etanodioato (1:1); p.f. 146°C 200 Β. 5 -8? 8 ! / (3S-trans); p.f. 108°C; [a] 20,D= -10,70° (c = 10,28 mg/2 mL em metanol) 201 Β. 5 ^ΓΥ" A 0 (3S-trans); p.f. 84-86°C; [a] 20,D= -10,03° (c = 24,93 mg/5 mL em metanol) 202 Β. 5 N Ai ° \J (3S-trans); p.f. 108°C; [a] 20,D= -8,70° (c = 25,86 mg/5 mL em metanol) 203 Β. 1 N tXsjA ° o (trans); etanodioato (1:1); p.f. 192,3-200,4°C 204 Β. 1 χύ°η í\ 0 v/ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 145°C 115 205 Β . 5 0 \_y (3S-trans); p.f. 122°C; [α] 20,D= -8,97° (c = 23,42 mg/5 mL em metanol) 206 Β.5 η 0 ν_/ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 101,0-129,3°C 207 Β. 5 k^X/ζ/Νγ^Ν 0 C Μ Ò (trans); p.f. 128,2-135,1°C 208 Β.5 0 Ν II 0 (trans); etanodioato (1:1); p.f. 175,3-186,2°C 209 Β. 6 Ν II η 1 0 0, X (trans); etanodioato (1:1); p.f. 168,4-191,9°C 210 Β.5 η°-^ΓΤ°η Λ 0 V-/ (trans); etanodioato (1:1); p.f. 134,6-139,7°C 211 Β.5 "^CGA 0 \Χ (3S-trans); p.f. 79°C; [a] 20,D= -10,54° (c = 24,19 mg/5 mL em metanol) 116 212 Β . 5 0 \J (3S-trans); (E)-2-butenodioato (1:1); p.f. 15 0 ° C; [a] 20,D= -10,59° (c = 22,67 mg/5 mL em metanol) 213 Β. 5 ° \J (3S-trans); p.f. 113°C; [a] 20,D= -10,57° (c = 23,66 mg/5 mL em metanol) 214 Β. 5 Η,»Υγ; Λ 0 °vJ (3S-trans); p.f. 160°C; [a] 20,D= -11,60° (c = 22,85 mg/5 mL em metanol) 215 Β. 5 ^cgTx, 0 (trans); etanodioato (1:1); p.f. 90,5-141,5°C 216 Β. 4 ΤΟ (trans) 217 Β. 5 Η,Ν^^^Ν^ν011 <r\ 0 {_) (3S-trans); p.f. 155°C; [a] 20,D= -10,13° (c = 24,69 mg/5 mL em metanol) 218 Β. 5 ^cCiA 0 \_J (3S-trans); p.f. 91°C; [a] 20,D= -13,40° (c = 23,50 mg/5 mL em metanol) 117
219 Β . 5 ΟΗ (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 149,4-156,4°C 220 Β.5 ΟΗ 0 0 (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 128,2-132,1°C 221 Β. 5 0 I 0 Η 0 vy (trans); etanodioato (1:1); p.f. 110,2-121,2°C 222 Β.β íS ° (trans); etanodioato (1:1); p.f. 160,0-184,3°C 223 Β. 9 1S γ-ΤΤ- 1 0 0. 5 (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 152°C 224 Β.5 θΝγ-^Ν^γΟΗ 1 0 {_J (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 159°C 225 Β.5 \/>/x ''Vy^o ° 4^) (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. >65°C 118
226 Β . 5 ° \_J (3S-trans); 227 Β. 5 x^rr" íV vj ^vVyyS) (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 160°C 228 Β. 5 ^·>/Νγ^γ^ο 0 άγ (3S-trans); [a]20'D= -14,73° (c = 10,18 mg/2 mL em metanol) 229 Β. 9 1 a á> (3S-trans); etanodioato (1:1) ; [a] 20,D= -11,49° (c = 23,94 mg/5 mL em metanol) 230 Β. 11 fV Ν^^Ν/γΟΗ 1 ^ Ο>//ΝγΙ^Χ0 ° \_) (3S-trans); etanodioato (1:1) H20 (1:1); p.f. >94°C 231 Β. 11 ώ^χχ'νψ· ° w (3S-trans); etanodioato (1:1) H20 (1:1); p.f. >90°C 232 Β. 5 O^fr™ Λ ^v^yy-o ° \J (3S-trans); p.f. 150°C 119
233 Β . 5 0 (3S-trans); p.f. 156°C 234 Β. 5 |ΤΝ>°Ηη Á, 0 \_J (3S-trans); etanodioato (1:1) ; [α] 20,D= -10,69° (c = 30,87 mg/5 mL em metanol) 235 Β.5 ^ο·^^ν^Υ°η 0 0, X (trans); etanodioato (1:1) 236 Β. 5 0 Η /χ^Ο— , η ( & XX^/NxXn 0 |χ„ \J (trans) 237 Β.5 Í ΟΓνΦ·. ϊ Ij (3S-trans); etanodioato (1:1); p.f. 90°C 238 Β. 17 / \ 1 —Ν IV /X /X Λ >0Η ,Λν. ^Υ^γγ η jCx 0 V νΝγγ^() ° K_J (3S-trans); etanodioato (3:2) p.f. 112°C 239 Β.5 ΟΗ ¥ Τ \ 0 °\_y etanodioato (1:1); p.f. 135°C 120
240 Β . 5 OH T T \ 0 °v_/ etanodioato (1:1); p.f. 100°C 241 Β. 5 ro (cis); etanodioato (1:1); p.f. 192 °C 242 Β.β ~γτ·_ (\ 0 \_/ (cis); etanodioato (1:1) 243 Β. 5 \ a 3> (cis); etanodioato (1:1) 244 Β. 16 Λ 0 (3S-trans); p.f. 110°C 245 Β.β ~c 0 ^Nv^sr'° H I T \ 0 etanodioato (1:1); p.f. 142°C 246 LO 0 SI Λ o (3S-trans); p.f. 70°C 247 Β. 5 1 \θ^^Ν-γΟΗΗ £ \/νχγΝ 0 c X (3S-trans); etanodioato (1:1) p.f. 140°C 121 248 Β . 5 ο O^J (3S-trans); etanodioato (1:1) p.f. 70°C 249 Β . 18 ο XJ) (cis); 250 Β. 5 <y^YY”. .λ 0 (3S-trans); 251 Β. 5 0 O (3R-trans); p.f. 110°C 252 Β.16 N Β2Ν'γ'*^^ ΝΧχ>°Η v-L ° ^—X//NstfAfX0 ° O (3S-trans); 253 Β. 18 νητι „ Λ OH T T \ ° vv p.f. 80°C 254 Β. 1 nh2 Υ^Τ^η nfcl νγΥ^-ο ° o (trans); HC1 (2:1) 255 Β. 1 txul o 0^ (3S-trans); 122 256 B.l N -cgA ° Ό (3S-trans); 257 B. 1 N HN''yqhh à 0 (3S-trans); 258 B.l cr- Λ 0 0^ (3S-trans); 259 B.l 0 \_y HC1 (2:1) 260 B.l ιμ'υ® Λ 0 \J (cis); 261 B.l Λ ° (3R-trans); HC1 262 B. 7 0 0^ 3S-trans);
Exemplos farmacológicos
Exemplo C.l: "Antagonismo de 5HT4 123 Células do clone 9 de h5-HT4b-HEK 293 foram cultivadas em placas de Petri de 150 mm e foram lavadas duas vezes com PBS frio. Em seguida, as células foram raspadas das placas, foram suspensas em tampão Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, e foram recolhidas por centrifugação a 23 500 rpm durante 10 minutos. O grânulo foi novamente suspenso em Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, e foi homogeneizado com um homogeneizador Ultra Turrax. As membranas foram recolhidas por centrifugação a 30 000 rpm durante 20 minutos, foram novamente suspensas em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, e armazenadas a -80°C. Para a experiência, as misturas de ensaio (0,5 mL) continham 50 μΐ do ligando tritiado (antagonista de 5-HT4 [3H]GR113808 0,1 nM) e 0,4 mL de preparação membranar (15 μρ proteína/mL) . Adicionaram-se 50 μΐ de DMSO 10% para a ligação total. Adicionaram-se 50 μΐ de 1 μΜ de 8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxino-5-carboxilato de (+)-trans-(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metilo (um agonista de 5HT4 registado da Janssen Pharmaceutica) para determinar a ligação inespecífica. O tampão do ensaio de [3H]GR113808 consistiu em HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4. Incubaram-se as misturas durante 30 minutos a 25°C. A incubação foi terminada por filtração num Unifilter 96 GF/B pré-embebido em polietilenimina 0,1%, seguida de seis passos de lavagem com HEPES-NaOH 50 mM, pH 7,4.
Calcularam-se isotérmicas da concentração de ligação de ligando (hipérboles rectangulares) por análise de regressão não linear; os dados de pIC5o para todos os compostos testados estão listados abaixo na Tabela C.l. 124
Tabela C.l: Dados antagonistos de 5HT4
Co. No. pic50 1 7,31 2 6,28 3 7,42 4 7,16 5 7,19 6 7,24 7 7,75 8 6, 43 9 7,79 10 8,22 11 8,24 12 7,38 13 6,15 14 7,78 15 7,52 16 6,21 17 7,59 18 6, 71 19 7,76 20 7,28 21 7,2 22 7,75 23 7,72 25 6, 86 26 7,72 27 5,58 28 7,81 29 7,96 30 7,5 31 8,48 32 7,2 33 6,73 34 7,5
Co. No. pic50 86 6,88 87 7,89 88 6,59 89 7,51 90 7,46 91 6,64 92 7,92 93 7,77 94 7,46 95 7,44 96 8,21 97 7,8 98 7,83 99 7,14 100 7,78 101 7,3 102 6,92 103 7,64 104 7,47 105 6,36 106 6,44 107 8,26 108 7,59 109 7,44 110 7,72 111 7,7 112 7,88 113 6,9 114 8,08 115 7,79 116 7,79 117 8,81 118 7,22
Co. No. pic50 170 7,79 171 8,79 172 6,97 173 8,52 174 6,93 175 6,91 176 7,79 177 6,965 178 5,85 179 7,2 180 7,36 181 8,07 182 7 183 8,46 184 7,7 185 7,71 186 8,3 187 7,94 188 6,08 189 8,73 190 6,57 192 7,51 193 8,773 194 9,23 195 8,44 196 9,37 197 8,65 198 8,92 199 7,91 200 9,02 201 7,84 202 8,36 203 5,87 125 Co. No. PIC50 35 7,35 36 7,67 37 7,44 38 6, 54 39 5, 91 40 8,16 41 7,81 42 7,73 43 7,88 44 7,64 45 6, 87 46 8,08 47 7,5 48 7,48 49 7,59 50 7,3 51 7,84 52 7,83 53 7,7 54 7,83 55 7,19 56 7,75 58 7,85 59 7,29 60 7,09 61 7,84 62 7,09 63 7,16 64 7,81 65 8,45 66 6,55 67 6, 32 68 7,52 69 6,31 70 7,05
Co. No. PIC50 119 8,05 120 7,36 121 6,15 122 7,49 123 7,36 124 7,57 125 7,79 126 7,74 127 7,77 128 7,78 129 7,79 130 7,26 131 6,87 132 7,04 133 6,27 134 7,02 135 7,03 136 7,09 137 7,56 138 7,09 139 7,4 140 7,03 141 7,36 142 5,94 143 7,21 144 6,95 145 7,2 146 7,46 147 7,36 148 7 149 5,45 150 6,92 151 7,05 152 7,62 153 7,86
Co. No. PIC50 204 7,08 205 8,56 206 8,5 207 7,43 208 8,25 209 7,75 210 8,28 211 8,53 212 9,09 213 8,58 214 8,63 215 8,3 216 7,35 217 8,83 218 9,11 219 8,73 220 8,6 221 8,51 222 8,88 223 8,43 224 8,75 225 9,12 227 9,3 228 9,4 229 9,26 230 9,3 231 9,11 232 9,4 233 9,45 234 9,31 235 7,43 236 7,32 237 8,84 238 9,07 239 7,72 126 Co. No. PIC50 71 7,93 72 7,08 73 7,26 74 6, 67 75 7,51 76 7,64 77 7,16 78 8,03 79 7,4 80 8,12 81 5,94 82 5,21 83 7,83 84 7,03 85 8,2 86 6,88
Co. No. PIC50 154 5,5 155 7,26 156 7,33 157 7,09 158 7,99 159 8,3 160 7,7 161 7,07 162 8,51 163 8,64 164 9 165 7,8 166 8,37 167 5,62 168 8,7 169 7,49
Co. No. PIC50 240 7,34 241 7,71 242 9,1 243 8,03 244 9,76 245 8,67 246 7,9 247 8,4 248 9,65 249 7,43 250 9,12 251 7,51 252 8,37 253 7,5
Exemplo C.2. "Estabilidade metabólica"
Fizeram-se preparações de tecido subcelular de acordo com Gorrod et ai. (Xenobiotica _5: 453-462, 1975) por separação centrífuga após homogeneização mecânica do tecido.
Tecido do fígado foi enxaguado em tampão Tris-HCl 0,1 M (pH 7,4) gelado para lavar o excesso de sangue. Em seguida, o tecido foi corado até estar seco, foi pesado e cortado grosseiramente utilizando tesouras cirúrgicas. Os pedaços de tecido foram homogeneizados em 3 volumes de tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4) gelado.
Os homogenatos de tecido foram centrifugados a 9000 x g durante 20 minutos a 4°C. O sobrenadante resultante foi armazenado a -80°C e é designado ’S9'. 127 A fracção S9 pode ser suplementarmente centrifugada a 100 000 x g durante 60 minutos (40 C). O sobrenadante resultante foi cuidadosamente aspirado, separado em aliquotas e designado 'citosol'. O grânulo foi novamente suspenso em tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4) num volume final de 1 mL por 0,5 g de peso do tecido original e foi designado "microssomas".
Todas as fracções subcelulares foram separadas em aliquotas, imediatamente congeladas em azoto liquido e armazenadas a -80°C até serem utilizadas.
Para as amostras a serem testadas, a mistura de incubação continha PBS (0,1 M) , composto (5 μΜ) , microssomas (1 mg/mL) e um sistema gerador de NADPH (glucose-6-fosfato 0,8 mM, cloreto de magnésio 0,8 mM e 0,8 Unidades de glucose-6-fosfato desidrogenase). As amostras de controlo continham o mesmo material, mas os microssomas foram substituídos por microssomas inactivados pelo calor (10 minutos a 95 graus Celsius) . A recuperação dos compostos nas amostras de controlo foi sempre 100%.
As misturas foram pré-incubadas durante 5 minutos a 37 graus Celsius. A reacção foi iniciada no instante zero (t = 0) por adição de NADP 0,8 mM e as amostras foram incubadas durante 60 minutos (t = 60) . A reacção foi terminada por adição de 2 volumes de DMSO. Em seguida, as amostras foram centrifugadas durante 10 minutos a 900 x g e os sobrenadantes foram armazenados à temperatura ambiente durante não mais de 24 horas antes da análise. Todas as incubações foram realizadas em duplicado. Analisaram-se os sobrenadantes por análise de LC-MS. A eluição das amostras foi feita numa C18 Xterra MS (50 x 4,6 mm, 5 μιη, Waters, E.U.A.). Utilizou-se um sistema de HPLC Alliance 2790 (Fornecedor: Waters, E.U .A.). Efectuou-se a eluição com tampão A (acetato de amónio 25 mM (pH 5,2) em 128 H20/acetonitrilo (95/5)), o solvente B consistiu em acetonitrilo e o solvente C consistiu em metanol, a uma taxa de fluxo de 2,4 mL/minuto. 0 gradiente empregue aumentou a concentração da fase orgânica de 0% para 50% de B e 50% de C em 5 minutos até 100% de B em 1 minuto, de um modo linear, e a concentração da fase orgânica foi mantida estacionária durante 1,5 minutos adicionais. O volume de injecção total das amostras foi 25 μΐ.
Utilizou-se como detector um espectrómetro de massa triplo quadrupolo Quatro equipado com uma fonte de ESP. As temperaturas da fonte e de dessolvatação foram fixadas em 120 e 350°C, respectivamente, e utilizou-se azoto como gás nebulizador e de secagem. Os dados foram adquiridos no modo de varrimento positivo (reacção de iões isolados). A voltagem do cone foi fixada em 10 V e o tempo de retenção foi 1 segundo. A estabilidade metabólica foi expressa em % de metabolismo do composto após 60 minutos (equação apresentada como exemplo) de incubação na presença de microssomas activos (E(act)). (% de metabolismo = 100% -
Corrente Iónica Total (TIC) de E(act) a t = 60 ) x 100) TIC de E(act) a t = 0 129
Tabela C.2: % de composto metabolizado da presente invenção (coluna da esquerda) em comparação com estruturas análogas de WO-OO/37461 (coluna da direita)
Estruturas comparativas da presente invenção o o Estruturas comparativas de WO-OO/37461 o. o N 0 O^J 7 0 0^/1 50,5 Co. N° 246; (3S-trans) Co. N° 74; (trans) N Χγ'γχ) 0 12 Cl ^^ΟΟγψ-ο 0 30 Co. N° 24 7; (3S-trans) Co. N° 67; (trans) 0 o^J 6 "“CGA 0 c 10 Co. N° 228; (3S-trans) Co. N° 68; (trans) .....CHrs'^ÇT" 22 \ λ -N >.......... Γ Y C? 68 Co. N° 159; (trans) Co. N° 119; (trans) .....“díVr^N O 10 68 Co. N° 183; (trans) Co. N° 119; (trans) o 4 rC JW· -rj V_/° 25 Co. N° 87; (trans) Co. N° 120; (trans) 130 OH 0 .....εΗ2_ΗΧ^]^}Γ^ O 5 rf JL^ Vv° 25 Co. N° 158; (trans) Co. N° 120; (trans) rf JW ~j ; W3 9 rC JW' .....ch2-n Yy σ 25 Co. N° 162; (trans) Co. N° 120; (trans) ' w w V_/° 4 K" JW" -rj Vv° 25 Co. N° 177; (trans) Co. N° 120; (trans) OH η —0—v /—N )..... W W H IJ %N Ly° 12 OH 0 /V/Y^^/..... 25 Co. N° 184; (trans) Co. N° 120; (trans) —CCv^ 15 Λ-f JLwC, h rj V_/° 25 Co. N° 200; (3S-trans) Co. N° 120; (trans) N 0 0^ 8 .OH 0 \/.....πγ,^ΥΥ 25 Co. N° 202; (3S-trans) Co. N° 120; (trans) OH rÇ^HT O 6 OH íi’ /=< O 79 Co. N° 125; (trans) Co. N° 122; (trans) 131 OH O 0 OH o 79 Co. N° 186; (trans) Co. N° 122; (trans) Ai LJ 0 24 Χ'-'γ-γ". Λ 0 \_J 49,5 Co. N° 227; (3S-trans) Co. N° 124; (trans) Υ^ΓΤ” (\ 0 {J 12 Cl Y-AA™ jfS 0 χ/ννγγ^ί) o 30 Co. N° 229; (3S-trans) Co. N° 121; (trans) A"vV-0 0 ^ 13 Cl Υ«/”γλ|Λο 0 26 Co. N° 211; (3S-trans) Co. N° 128; (trans) A° 11 |/0γΛ^^,,,,“·"8^Ύα A° 63 Co. N° 163; (trans) Co. N° 143; (trans) [^Y^,v5'ua,rg^Çr“' 0 O 18 rY^d-c».-Aci A° 63 Co. N° 187; (trans) Co. N° 143; (trans) rC JW» Ha -N ).......... η T a 1 rC W Ha -N ).......... T T a 11 Co. N° 165; (trans) Co. N° 144; (trans) 132 rf JW .d ·. rj V_/° 4 rC JW" Ha .n ).......... T g a 11 Co. N° 168; (trans) Co. N° 144; (trans) rf W — vi . JÇT W3 3 rC _W Ha -N ).......... T g σ 11 Co. N° 185; (trans) Co. N° 144; (trans) ^VNY^0 0 \_) 14 Cl N^°Hh A, \Λ/Νγγ\ι 0 23 Co. N° 225; (3S-trans) Co. N° 160; (trans)
Lisboa 13 de Agosto de 2007

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
(I), respectiva forma estereoquimicamente isomérica, respectiva forma de N-óxido ou respectivo sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, em que: -R4-R2- é um radical bivalente de fórmula: -O-CH2-O- (a-1) , -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -0-CH2-CH2-CH2- (a-4) , -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5) , -0-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6) , -0-CH2-CH2-CH2-CH2-0- (a-7) , -0-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8) , em que, nos referidos radicais bivalentes, opcionalmente um ou dois átomos de hidrogénio no mesmo átomo de carbono ou num átomo de carbono diferente podem ser substituídos por Ci-6alquilo ou hidroxi, R3 é hidrogénio, halo, Ci-4alquilo; R4 é Ci_6alquilo; Ci_6alquilo substituído com ciano, ou Ci-6alquiloxi; Ci_6alquiloxi; ciano; amino, ou mono ou di (Ci-6alquil) amino; 2 2 R é hidrogénio ou Ci-6alquilo, e o radical -0R8 está situado na posição 3 ou 4 da fracção piperidina; é hidrogénio, ou L é um radical de fórmula: (b-1) , (b-2) , (b —3) , ou (b-4) , -Alc-R -Alc-X-R7 -Alc-Y-C(=0)-R9 -Alc-Z-C (=0) -NRnR12 em que cada Alc é Ci-i2alcanodiilo, e R6 é hidrogénio; hidroxi; ciano; C3_6cicloalquilo; Ci_6alqui 1 sul foni lamino; arilo, ou Het; R7 é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com hidroxi; C3-6cicloalquilo; arilo, ou Het; X é 0, S, SO2 ou NR8; em que o referido R8 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; R9 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi ou arilo; Y e uma ligação directa, ou NR quando R for hidrogénio ou Ci-6alquilo; Z é uma ligação directa, 0, S ou NR10 quando R10 for hidrogénio ou Ci_6alquilo; R11 e R12 cada um independentemente, são hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, ou R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 podem formar um anel pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente substituídos com Ci-6alquilo; arilo representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi, C3- 3 3 Het galquilcarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo e aminossulfonilo, e é furanilo; furanilo substituído com Ci_ galquilo ou halo; tetra-hidrofuranilo; tetra-hidrofuranilo substituído com Ci-galquilo; dioxolanilo; dioxolanilo substituído com Ci_ galquilo; dioxanilo; dioxanilo substituído com Ci-galquilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidropiranilo substituído com Ci-galquilo; 2, 3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazolilo; 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-imidazolilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo ou Ci-galquilo; pirrolidinilo; pirrolidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-galquilo; piridinilo; piridinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci_ galquilo; pirimidinilo; pirimidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-galquilo; piridazinilo; piridazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci-galquiloxi, Ci-galquilo ou halo; pirazinilo; pirazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado 4 independentemente de entre hidroxi, Ci-6alquiloxi, Ci_6alquilo ou halo.
2. Composto como reivindicado na Reivindicação 1, em que: -R1-R2- é um radical bivalente de fórmula: -O-CH2-CH2-O- (a-3) , -0-CH2-CH2-CH2-0- (a-5), R3 é hidrogénio, halo, Ci-4alquilo; R4 é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com ciano, ou Ci-6alquiloxi; Ci-6alquiloxi; ciano; amino, ou mono ou di (Ci_6alquil) amino; R5 é hidrogénio ou Ci_6alquilo, e o radical -0R5 está situado na posição 3 ou 4 da fracção piperidina; L é hidrogénio, ou L é um radical de fórmula: -Alc-R6 (b —1) , -Alc-X-R7 (b-2), -Alc-Y-C(=0)-R9 (b—3), ou -Alc-Z-C (=0) -NRnR12 (b-4), em que cada Alc é Ci_i2alcanodiilo, e R6 é hidrogénio; hidroxi; ciano; C3- 6CÍcloalquilo; Ci_6alquilsulfonilamino; arilo, ou Het; R7 é Ci-6alquilo; Ci-6alquilo substituído com hidroxi; C3-6CÍcloalquilo; arilo, ou Het; X é 0, S, S02 ou NR8; em que o referido R8 é hidrogénio ou Ci_6alquilo; R9 é Ci_6alquilo ou hidroxi; Y é uma ligação directa; Z é uma ligação directa ou 0; R11 e R12 cada um independentemente, são hidrogénio, ou Ci_6alquilo, ou R11 e R12 combinados com o átomo de azoto que tem R11 e R12 podem formar 5 um pirrolidinilo ou piperazinilo substituído com Ci_6alquilo; arilo representa fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci_6alquilo, Ci-6alquiloxi e aminossulfonilo, e Het é tetra-hidrofuranilo; tetra-hidrofuranilo substituído com Ci-6alquilo; dioxolanilo; dioxolanilo substituído com Ci_6alquilo; piridinilo; piridinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi, Ci-6alquilo; pirimidinilo; pirimidinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre halo, hidroxi ou Ci-6alquilo; piridazinilo; piridazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci_ 6alquiloxi, Ci_6alquilo ou halo; pirazinilo; pirazinilo substituído com um ou dois substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre hidroxi, Ci-6alquiloxi, Ci_6alquilo ou halo. 6
4. Composto como reivindicado na Reivindicação 3, em que a configuração absoluta da referida fracção piperidina é (3S,4S) .
5. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que -R1-R2- é um radical de fórmula (a-5); R3 é hidrogénio; R4 é metilo, e R5 é hidrogénio.
6. Composto como reivindicado na Reivindicação 5, em que L é um radical de fórmula (b-2) em que X é 0, Alc é Ci_ 4alcanodiilo e R7 é Ci-6alquilo.
7. Composto como reivindicado na Reivindicação 1, em que o composto é [3-hidroxi-l-(3-metoxipropil)piperidino-4-ilmetil]amida do ácido (3S-trans)-8-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepino-6-carboxílico ou respectivo sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7.
9. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 8, em que uma quantidade terapeuticamente activa de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7 é intimamente misturada com um transportador farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7 para utilização como medicamento. 7 7 em um ou
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I), que: a) um intermediário de fórmula (II) reage com derivado de um ácido carboxílico de fórmula (III) respectivo derivado funcional reactivo: OIt Γ L·—N
CH,-NH (II) 2
(I) b) um intermediário de fórmula (IV) é N-alquilado com um composto de fórmula (I-a), definido como um composto de fórmula (I) em que L representa hidrogénio, num solvente inerte para a reacção e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, desse modo dando origem a compostos de fórmula (I—b), definidos como compostos de fórmula (I) em que L é diferente de hidrogénio:
(I-b) c) um intermediário cetona ou aldeido apropriado de fórmula L'=0 (V), em que o referido L'=0 é um composto de fórmula L-H em que dois átomos de hidrogénio geminados na fracção Ci-i2âlcanodiilo estão substituídos por =0, reage com um composto de fórmula (I-a) , desse modo dando origem a compostos de fórmula (I-b): 8 8 L'=0 (V)
(I-b) em que, nos esquemas reaccionais acima, os radicais -R1-R2-, R3, R4, R5 e L são como definidos na Reivindicação 1 e W é um grupo abandonante apropriado, ou d) compostos de fórmula (I) são convertidos uns nos outros seguindo reacções de transformação conhecidas na área, ou, se desejado, um composto de fórmula (I) é convertido num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou, inversamente, um sal de adição de ácido de um composto de fórmula (I) é convertido numa forma de base livre com alcali, e, se desejado, preparando respectivas formas estereoquimicamente isoméricas. Lisboa, 13 de Agosto de 2007
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