JP2002532472A - ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(Ａ)：
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なアリールピペリジン尿素およびアリール-１,２,５,６-テト
ラヒドロピリジン尿素誘導体に関する。
ラヒドロピリジン尿素誘導体に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第4,882,432号は、高い５-ＨＴ１Ａ受容体親和性を有するアダマンチ
ルおよびノルアダマンチル・ピペラジンカルバミン酸エステルおよび尿素を教示
している。これらの化合物および米国特許第4,797,489号に開示されている化合
物は、ＣＮＳ障害の治療に有用である。
ルおよびノルアダマンチル・ピペラジンカルバミン酸エステルおよび尿素を教示
している。これらの化合物および米国特許第4,797,489号に開示されている化合
物は、ＣＮＳ障害の治療に有用である。
【０００３】 欧州特許出願公開第661266-A1号は、ピペリジノおよびピペラジノ・５-ＨＴ２
受容体拮抗薬および血小板凝集阻害薬を記載している。
受容体拮抗薬および血小板凝集阻害薬を記載している。
【０００４】 国際出願公開第WO9504042号は、疼痛または炎症または嘔吐を治療するための
４-フェニル-４-フェニルプロピル(エニル)ピペリジン・タキキニン拮抗薬を記
載している。
４-フェニル-４-フェニルプロピル(エニル)ピペリジン・タキキニン拮抗薬を記
載している。
【０００５】 （発明の開示） 本発明は、新規なアリールピペリジン尿素およびアリール-１,２,５,６-テト
ラヒドロピリジン尿素誘導体に関する。本発明によれば、５-ＨＴ１Ａ受容体サ
ブタイプの拮抗薬である新規なアリールピペリジン尿素およびアリール-１,２,
５,６-テトラヒドロピリジン尿素誘導体が提供される。本発明の化合物は、５-
ＨＴ１Ａ受容体に対するそれらの高い結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障
害、例えば、うつ病、不安、恐慌、強迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不
全、アルコールや薬物に対する嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、肥満、片頭痛などの治療に有用である。
ラヒドロピリジン尿素誘導体に関する。本発明によれば、５-ＨＴ１Ａ受容体サ
ブタイプの拮抗薬である新規なアリールピペリジン尿素およびアリール-１,２,
５,６-テトラヒドロピリジン尿素誘導体が提供される。本発明の化合物は、５-
ＨＴ１Ａ受容体に対するそれらの高い結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障
害、例えば、うつ病、不安、恐慌、強迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不
全、アルコールや薬物に対する嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、肥満、片頭痛などの治療に有用である。
【０００６】 本発明の化合物は、一般式(Ａ)：
【０００７】
【化３】
【０００８】 ［式中、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ０およびＲ１は、一緒になって、
ヘテロシクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ０およびＲ１は、両方が水素であ
ることはない)； Ｒ２は、水素、アルキルまたはＣＨ２(Ｒ５)； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルハ
ロアルコキシ； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される。
ロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ０およびＲ１は、一緒になって、
ヘテロシクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ０およびＲ１は、両方が水素であ
ることはない)； Ｒ２は、水素、アルキルまたはＣＨ２(Ｒ５)； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルハ
ロアルコキシ； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される。
【０００９】 Ｘは、好ましくは４位または５位で置換されたハロゲン、より好ましくは４-
フルオロまたは５-フルオロ、最も好ましくは５-フルオロである。
フルオロまたは５-フルオロ、最も好ましくは５-フルオロである。
【００１０】 Ｒ２がアルキル基である場合、Ｒ２は、好ましくは炭素数１〜５の直鎖アルキ
ルである。Ｒ３は、好ましくは炭素数１〜４の直鎖アルキルである。
ルである。Ｒ３は、好ましくは炭素数１〜４の直鎖アルキルである。
【００１１】 本発明のいくつかの好ましい具体例では、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素
またはシクロアルキルであるか、あるいは一緒になって、ヘテロシクロアルキル
である。より好ましくは、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素またはシクロヘキ
シルであるか、あるいは一緒になって、モルホリノである。
またはシクロアルキルであるか、あるいは一緒になって、ヘテロシクロアルキル
である。より好ましくは、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素またはシクロヘキ
シルであるか、あるいは一緒になって、モルホリノである。
【００１２】 本発明のさらに好ましい具体例では、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素また
はシクロヘキシルであるか、あるいは一緒になって、モルホリノ、Ｘは５-フル
オロ、Ｒ４はフェニルである。
はシクロヘキシルであるか、あるいは一緒になって、モルホリノ、Ｘは５-フル
オロ、Ｒ４はフェニルである。
【００１３】 ここで用いる「アルキル」は、炭素数１〜６の有枝鎖または直鎖を意味し、よ
り好ましくは炭素数１〜５である。具体的なアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。
り好ましくは炭素数１〜５である。具体的なアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。
【００１４】 ここで用いる「アルケニル」は、炭素数２〜６の有枝鎖または直鎖アルケニル
を意味する。具体的なアルケニル基としては、エチレン、プロピレンなどが挙げ
られる。本発明のいくつかの具体例では、アルケニル基は置換されていてもよい
。
を意味する。具体的なアルケニル基としては、エチレン、プロピレンなどが挙げ
られる。本発明のいくつかの具体例では、アルケニル基は置換されていてもよい
。
【００１５】 ここで用いる「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有す
る炭素数２〜６の有枝鎖または直鎖アルキニルを意味する。具体的なアルキニル
基としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体
例では、アルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
。
る炭素数２〜６の有枝鎖または直鎖アルキニルを意味する。具体的なアルキニル
基としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。本発明のいくつかの具体
例では、アルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
。
【００１６】 ここで用いる「アルコキシ」は、アルキル-Ｏ基を意味する。ここで、アルキ
ル基は、すでに記載した通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが
挙げられる。
ル基は、すでに記載した通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが
挙げられる。
【００１７】 ここで用いる「アリール」は、炭素数６〜１０の単環式または二環式の芳香環
を意味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましく
は８、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、アリールは、
フェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである。さらに好ましい具体例では、
アリールはフェニルである。アリール基は、１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい。置換アリール基は、好ましくは１〜３個の置換基を有する。
を意味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましく
は８、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、アリールは、
フェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである。さらに好ましい具体例では、
アリールはフェニルである。アリール基は、１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい。置換アリール基は、好ましくは１〜３個の置換基を有する。
【００１８】 ここで用いる「シクロアルキル」は、炭素数３〜８の単環式のアルキル基を意
味する。いくつかの好ましい具体例では、シクロアルキルは、１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
味する。いくつかの好ましい具体例では、シクロアルキルは、１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
【００１９】 ここで用いる「ヘテロシクロアルキル」は、ＮおよびＯから選択される１個ま
たはそれ以上、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式の
アルキル基を意味する。具体的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例で
は、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
たはそれ以上、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式の
アルキル基を意味する。具体的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリノなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例で
は、ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】 ここで用いるハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を意味する。
【００２１】 「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式の環は、
好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９または１０員
環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。好ましいヘテロア
リール基としては、チエニル、ピリジル、フリルなどが挙げられる。より好まし
くは、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、
２-フリル、３-フリルなどのヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式の環は、
好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９または１０員
環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。好ましいヘテロア
リール基としては、チエニル、ピリジル、フリルなどが挙げられる。より好まし
くは、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、
２-フリル、３-フリルなどのヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】 適当な置換基としては、特に断らない限り、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
【００２３】 炭素数は、炭素骨格に存在する炭素原子の数を意味し、アルキル基、アルコキ
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
【００２４】 用語を組み合わせて用いる場合には、特に断らない限り、この組み合わせの各
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基である。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載した
通りである。
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基である。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載した
通りである。
【００２５】 医薬上許容される塩は、上記一般式で示される化合物と医薬上許容される酸、
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
【００２６】 本発明の化合物は、キラル中心を含有し、これらの化合物の様々な立体異性体
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
【００２７】 本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および原料を利用する従来法を採用
して、有機合成分野の当業者が製造しうる。
して、有機合成分野の当業者が製造しうる。
【００２８】 化合物Ａおよび本発明の中間体４-(ハロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンＦ
または４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨは
、有機合成分野の当業者が従来法により製造することができる。例えば、スキー
ムＩでは、適当に置換されたハロゲン化アリールＢをブチルリチウムなどの塩基
で金属-ハロゲン交換を行うことにより、カルボアニオンを形成し、得られた混
合物をＮ-保護化-４-ピペリドンＣで処理することにより、第三アルコールＤを
得る。４-ピペリドンＣの窒素保護基Ｒｘの一例は、ベンジルであり、これをＤ
の水素化により除去して、アミンＧを得ることができる。Ｇを硫酸などの酸で脱
水することにより、所望の４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラ
ヒドロピリジンＨを得ることができる。第三アルコールＤを脱水し、窒素保護基
Ｒｘを除去し、二重結合を水素化することにより、４-(ハロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペリジンＦを得ることができる。
または４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨは
、有機合成分野の当業者が従来法により製造することができる。例えば、スキー
ムＩでは、適当に置換されたハロゲン化アリールＢをブチルリチウムなどの塩基
で金属-ハロゲン交換を行うことにより、カルボアニオンを形成し、得られた混
合物をＮ-保護化-４-ピペリドンＣで処理することにより、第三アルコールＤを
得る。４-ピペリドンＣの窒素保護基Ｒｘの一例は、ベンジルであり、これをＤ
の水素化により除去して、アミンＧを得ることができる。Ｇを硫酸などの酸で脱
水することにより、所望の４-(ハロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラ
ヒドロピリジンＨを得ることができる。第三アルコールＤを脱水し、窒素保護基
Ｒｘを除去し、二重結合を水素化することにより、４-(ハロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペリジンＦを得ることができる。
【００２９】 デス-ハロ中間体４-(２-メトキシフェニル)ピペリジンＦ(Ｘ＝Ｈ)および１,２
,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジンＨ(Ｘ＝Ｈ)は、いずれ
も公知の化合物であり、下記文献に記載された方法により製造することができる
。 ヴァン・イアンガーデン・イネケ(van Wijngaarden Ineke)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1988),31(10),1934-1940
。 ペレガード・イェンス(Perregaard Jens)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1995),38(11),1998-2008。 モディカ・マリア(Modica Maria)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),(1997),40(4),574-585。 ソリオム・ソンダー(Solyom Sandor)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),(1
995),41(6),1139-1168。
,３,６-テトラヒドロ-４-(２-メトキシフェニル)ピリジンＨ(Ｘ＝Ｈ)は、いずれ
も公知の化合物であり、下記文献に記載された方法により製造することができる
。 ヴァン・イアンガーデン・イネケ(van Wijngaarden Ineke)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1988),31(10),1934-1940
。 ペレガード・イェンス(Perregaard Jens)ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー(J. Med. Chem.),(1995),38(11),1998-2008。 モディカ・マリア(Modica Maria)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),(1997),40(4),574-585。 ソリオム・ソンダー(Solyom Sandor)ら、ヘテロサイクルズ(Heterocycles),(1
995),41(6),1139-1168。
【００３０】
【化４】
【００３１】 ４-(Ｘ-２-メトキシフェニル)ピペリジンＦ(ＸはＨまたはハロゲン)または４-
(Ｘ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨ(ＸはＨまたは
ハロゲン)を、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸
塩(ＤＡＥＣ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)、４-メチル
モルホリン(ＮＭＭ)などの活性化試薬の存在下で、Ｎ-保護化-Ｎ-アルキルアミ
ノ酸(Ｉ)とカップリングさせることにより、アミドＪを形成する(スキームII)。
保護基Ｒは、ウレタン型、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、酸
の作用により除去すればよい。脱保護化した後、このアミドを水素化リチウムア
ルミニウム(ＬＡＨ)またはジボランなどの還元試薬でアミンＭに還元し、引き続
いて、アシル化して、尿素Ａを得ればよい。
(Ｘ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジンＨ(ＸはＨまたは
ハロゲン)を、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸
塩(ＤＡＥＣ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)、４-メチル
モルホリン(ＮＭＭ)などの活性化試薬の存在下で、Ｎ-保護化-Ｎ-アルキルアミ
ノ酸(Ｉ)とカップリングさせることにより、アミドＪを形成する(スキームII)。
保護基Ｒは、ウレタン型、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルであり、酸
の作用により除去すればよい。脱保護化した後、このアミドを水素化リチウムア
ルミニウム(ＬＡＨ)またはジボランなどの還元試薬でアミンＭに還元し、引き続
いて、アシル化して、尿素Ａを得ればよい。
【００３２】
【化５】
【００３３】 式Ａで示される化合物を製造するのに用いられる合成法を例示するために、下
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。
【００３４】 中間体１ １-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジ
ン Ｎ２下、−７８℃で、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)中におけるブチルリチウム
(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)９.８ｍＬ(２４ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテ
ル(５ｍＬ)中における２-ブロモ-５-フルオロアニソール(５.０ｇ、２４ミリモ
ル)を徐々に加えた。この混合物を−５０℃まで加温した。この時点で、ジエチ
ルエーテル(３ｍＬ)中における１-ベンジル-４-ピペリドン(４.６２ｇ、２４.４
ミリモル)を加えた。得られた混合物を、−５０℃で３０分間攪拌した後、室温
に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下することにより、反応物をクエンチした
。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により
、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジ
ン５.２７ｇ(６８％)を黄色の油状物として得た。
ン Ｎ２下、−７８℃で、ジエチルエーテル(２０ｍＬ)中におけるブチルリチウム
(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液)９.８ｍＬ(２４ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテ
ル(５ｍＬ)中における２-ブロモ-５-フルオロアニソール(５.０ｇ、２４ミリモ
ル)を徐々に加えた。この混合物を−５０℃まで加温した。この時点で、ジエチ
ルエーテル(３ｍＬ)中における１-ベンジル-４-ピペリドン(４.６２ｇ、２４.４
ミリモル)を加えた。得られた混合物を、−５０℃で３０分間攪拌した後、室温
に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下することにより、反応物をクエンチした
。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回
抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により
、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジ
ン５.２７ｇ(６８％)を黄色の油状物として得た。
【００３５】 中間体２ １-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒ
ドロピリジン 室温で、酢酸(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(１.０１ｇ、３.２０ミリモル)(中間体１
)の溶液に、濃硫酸を２滴加えた。得られた溶液を加熱還流し、この混合物を２
日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(
１００ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基
性にした。層を分離し、有機物を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ
(５０ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(１：１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出
)により、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テ
トラヒドロピリジン０.６２ｇ(６５％)を黄色の油状物として得た。
ドロピリジン 室温で、酢酸(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(１.０１ｇ、３.２０ミリモル)(中間体１
)の溶液に、濃硫酸を２滴加えた。得られた溶液を加熱還流し、この混合物を２
日間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(
１００ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基
性にした。層を分離し、有機物を食塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ
(５０ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー(１：１のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出
)により、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テ
トラヒドロピリジン０.６２ｇ(６５％)を黄色の油状物として得た。
【００３６】 中間体３ １-ホルミル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン 炭素上の１０％パラジウム(０.６２ｇ)を、１-ベンジル-４-(５-フルオロ-２-
メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(０.６２ｇ、２.１ミリ
モル)(中間体２)のメタノール溶液(２０ｍＬ)に加えた。この溶液をＮ２で５分
間パージした後、ギ酸(２ｍＬ、８８％)を滴下し、得られた混合物を室温で２日
間攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、１-ホルミル-４
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン０.４４ｇ(９０％)を無色の油
状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２・０.０９(Ｃ３Ｈ７ＮＯ)として) 計算値：Ｃ，６５.８１；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.９０ 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.２６
メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(０.６２ｇ、２.１ミリ
モル)(中間体２)のメタノール溶液(２０ｍＬ)に加えた。この溶液をＮ２で５分
間パージした後、ギ酸(２ｍＬ、８８％)を滴下し、得られた混合物を室温で２日
間攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、１-ホルミル-４
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン０.４４ｇ(９０％)を無色の油
状物として得た。 元素分析の結果(Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２・０.０９(Ｃ３Ｈ７ＮＯ)として) 計算値：Ｃ，６５.８１；Ｈ，６.８０；Ｎ，５.９０ 実測値：Ｃ，６５.３６；Ｈ，６.８７；Ｎ，６.２６
【００３７】 中間体４ ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン １-ホルミル-４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン(０.８０ｇ、
３.４ミリモル)(中間体３)の粗生成物をＨＣｌ(１６ｍＬ、０.５Ｎ)およびＭｅ
ＯＨ(５ｍＬ)に溶解し、この混合物を１６時間還流した。この混合物を室温に冷
却し、ＮａＯＨ(２.５Ｎ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出して
、４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンを得た。これは、さらに精
製することなく直接用いた。
３.４ミリモル)(中間体３)の粗生成物をＨＣｌ(１６ｍＬ、０.５Ｎ)およびＭｅ
ＯＨ(５ｍＬ)に溶解し、この混合物を１６時間還流した。この混合物を室温に冷
却し、ＮａＯＨ(２.５Ｎ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出して
、４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジンを得た。これは、さらに精
製することなく直接用いた。
【００３８】 中間体５ (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン(中間体４)の上記生成物を
、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解した。得られた溶液に
、最少量のＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-３-フェニルプロピオン酸０.７０ｇ(２.５ミリモル)を加えた後、１-(３-ジ
メチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＤＡＥＣ)(０.４８ｇ
、２.５ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)(０.４
１ｇ、２.５ミリモル)および４-メチルモルホリン(ＮＭＭ)(０.３７ｍＬ、３.４
ミリモル)を加え、この混合物を一晩攪拌した(反応温度を徐々に室温に上昇させ
た)。反応混合物を水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、層を分
離した。水層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせた水層をＥｔ
ＯＡｃで３回抽出した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサン〜３：７のＥｔＯ
Ａｃ-ヘキサンを用いた勾配溶出)により、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フル
オロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカル
バミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン(中間体４)の上記生成物を
、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解した。得られた溶液に
、最少量のＤＭＦ中における２-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-３-フェニルプロピオン酸０.７０ｇ(２.５ミリモル)を加えた後、１-(３-ジ
メチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＤＡＥＣ)(０.４８ｇ
、２.５ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)(０.４
１ｇ、２.５ミリモル)および４-メチルモルホリン(ＮＭＭ)(０.３７ｍＬ、３.４
ミリモル)を加え、この混合物を一晩攪拌した(反応温度を徐々に室温に上昇させ
た)。反応混合物を水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希釈し、層を分
離した。水層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせた水層をＥｔ
ＯＡｃで３回抽出した。抽出した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(１：４のＥｔＯＡｃ-ヘキサン〜３：７のＥｔＯ
Ａｃ-ヘキサンを用いた勾配溶出)により、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フル
オロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカル
バミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
【００３９】 中間体６ (２Ｒ)-１-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-
メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体５)
の上記生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を還
流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエバポレーション
して、表題生成物０.３８ｇ(３段階で２２％)を得た。
メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-
１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体５)
の上記生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を還
流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、溶媒をエバポレーション
して、表題生成物０.３８ｇ(３段階で２２％)を得た。
【００４０】 中間体７ {(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン
-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における(２Ｒ)-１-
[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-メチルアミノ
-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.３８ｇ、０.９３ミリモル)(中間体６)
の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、水素
化リチウムアルミニウム(１.９ｍＬ、１.９ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)を滴
下した。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時間攪拌した。
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチし、この混合
物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、表題化合物を黄色
の油状物として得て、さらに精製することなく用いた。
-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中における(２Ｒ)-１-
[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]-２-メチルアミノ
-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.３８ｇ、０.９３ミリモル)(中間体６)
の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)を加えた後、水素
化リチウムアルミニウム(１.９ｍＬ、１.９ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液)を滴
下した。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時間攪拌した。
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反応物をクエンチし、この混合
物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を濃縮して、表題化合物を黄色
の油状物として得て、さらに精製することなく用いた。
【００４１】 中間体８ ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン 丸底フラスコに、室温で、乾燥ＭｅＯＨ(４０ｍＬ)中における１-ベンジル-４
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン１.９５ｇ(６.
１８ミリモル)(中間体７)を入れ、この系をＮ２で５分間パージした。この溶液
に、炭素上の１０％パラジウム１.９５ｇを加えた。この系を再びＮ２で５分間
パージした後、ギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で
１日攪拌した。この時点で、さらにギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。反応を２.５
日間続けた。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４-(５-フルオ
ロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(０.９５ｇ、収率６９％)を
黄色の油状物として得た。
-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン１.９５ｇ(６.
１８ミリモル)(中間体７)を入れ、この系をＮ２で５分間パージした。この溶液
に、炭素上の１０％パラジウム１.９５ｇを加えた。この系を再びＮ２で５分間
パージした後、ギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。得られた混合物をＮ２下、室温で
１日攪拌した。この時点で、さらにギ酸(８８％)２ｍＬを加えた。反応を２.５
日間続けた。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４-(５-フルオ
ロ-２-メトキシフェニル)-４-ヒドロキシピペリジン(０.９５ｇ、収率６９％)を
黄色の油状物として得た。
【００４２】 中間体９ ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン 室温で、酢酸(２０ｍＬ)中における４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
４-ヒドロキシピペリジン(０.５６ｇ、２.５ミリモル)(中間体８)の溶液に、濃
硫酸を２滴加え、得られた溶液を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％Ｎ
ａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にし、層を分離し、有機層を食塩水(２５ｍ
Ｌ)で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出し、合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン０.４９ｇ(収率９５％)を黄色
の油状物として得た。
４-ヒドロキシピペリジン(０.５６ｇ、２.５ミリモル)(中間体８)の溶液に、濃
硫酸を２滴加え、得られた溶液を２日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却
し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)で希釈した。この溶液を５０％Ｎ
ａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にし、層を分離し、有機層を食塩水(２５ｍ
Ｌ)で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出し、合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４-(５-フルオロ-２-メトキ
シフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン０.４９ｇ(収率９５％)を黄色
の油状物として得た。
【００４３】 中間体１０ (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(
中間体９)の粗生成物(０.４９ｇ、２.４ミリモル)を、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を最少量のＤＭＦ中における２
-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸(
０.７３ｇ、２.６ミリモル)、ＤＡＥＣ(０.５０ｇ、２.６ミリモル)、ＨＯＢＴ(
０.４２ｇ、３.１ミリモル)およびＮＭＭ(０.４０ｍＬ、３.６ミリモル)で処理
した。この混合物を一晩攪拌し、水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希
釈した。層を分離し、有機層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わ
せた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-
２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソ
エチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステル ４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン(
中間体９)の粗生成物(０.４９ｇ、２.４ミリモル)を、０℃で、Ｎ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド(１０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を最少量のＤＭＦ中における２
-[Ｎ-メチル-Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸(
０.７３ｇ、２.６ミリモル)、ＤＡＥＣ(０.５０ｇ、２.６ミリモル)、ＨＯＢＴ(
０.４２ｇ、３.１ミリモル)およびＮＭＭ(０.４０ｍＬ、３.６ミリモル)で処理
した。この混合物を一晩攪拌し、水(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で希
釈した。層を分離し、有機層をＨＣｌ(１Ｎ)、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わ
せた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で３回抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、(Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-
２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソ
エチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得た。
【００４４】 中間体１１ (２Ｒ)-１-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒド
ロピリジン-１-イル]-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステル(中間体１０)の粗生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液１０ｍＬに
溶解し、得られた混合物を還流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却
し、溶媒をエバポレーションして、表題生成物０.６２ｇ(２段階で収率６５％)
を得た。
ロピリジン-１-イル]-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩 (Ｒ)-{１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６
-テトラヒドロピリジン-１-イル]-２-オキソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブ
チルエステル(中間体１０)の粗生成物を４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン溶液１０ｍＬに
溶解し、得られた混合物を還流した。一晩攪拌した後、この混合物を室温に冷却
し、溶媒をエバポレーションして、表題生成物０.６２ｇ(２段階で収率６５％)
を得た。
【００４５】 中間体１２ {(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,
６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２下、０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中における(２Ｒ)-１-[４-(５-
フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-
２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.４１ｇ、１.０ミリモ
ル)(中間体１１)の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)
を加えた後、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中における１Ｍ溶液)１.９ｍ
Ｌ(１.９ミリモル)を徐々に加えた。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を
室温で２.５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反
応物をクエンチし、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を
濃縮して、{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン０.３６ｇ(１
００％)を黄色の油状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン Ｎ２下、０℃で、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中における(２Ｒ)-１-[４-(５-
フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]-
２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩(０.４１ｇ、１.０ミリモ
ル)(中間体１１)の混合物に、トリエチルアミン(０.１４ｍＬ、１.０ミリモル)
を加えた後、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中における１Ｍ溶液)１.９ｍ
Ｌ(１.９ミリモル)を徐々に加えた。添加後、冷却浴を取り外し、この混合物を
室温で２.５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を徐々に加えることにより、反
応物をクエンチし、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。この溶液を
濃縮して、{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-
１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-１-イル]エチル}メチルアミン０.３６ｇ(１
００％)を黄色の油状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【００４６】 実施例１ １-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリ
ジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチル尿素 Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチル
アミン(０.１２ｇ、０.３３ミリモル、上記中間体７として記載)およびトリエチ
ルアミン(０.１０ｍＬ、０.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。シクロヘキ
シルイソシアネート(０.０５ｍＬ、０.３５ミリモル)を滴下し、得られた混合物
を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥ
ｔＯＡｃ(２５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機層を水(
２５ｍＬ)および食塩水で洗浄した。合わせた有機洗浄液をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ
)で３回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-{(
１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-
イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチル尿素０.１６ｇ(収率１００％)を得
た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル酸の熱エ
チルアルコール溶液を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得
た。 融点７０〜８０℃ 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６４.２８；Ｈ，７.５８；Ｎ，６.９６
ジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチル尿素 Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチル
アミン(０.１２ｇ、０.３３ミリモル、上記中間体７として記載)およびトリエチ
ルアミン(０.１０ｍＬ、０.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。シクロヘキ
シルイソシアネート(０.０５ｍＬ、０.３５ミリモル)を滴下し、得られた混合物
を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥ
ｔＯＡｃ(２５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機層を水(
２５ｍＬ)および食塩水で洗浄した。合わせた有機洗浄液をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ
)で３回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-{(
１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-
イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチル尿素０.１６ｇ(収率１００％)を得
た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル酸の熱エ
チルアルコール溶液を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得
た。 融点７０〜８０℃ 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６４.２８；Ｈ，７.５８；Ｎ，６.９６
【００４７】 実施例２ モルホリン-４-カルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メ
トキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}メ
チルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１７ｇ、０.４８ミリモル、上記中間体１
２として記載)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を
０℃に冷却した。４-モルホリンカルボニルクロリド(０.０６ｍＬ、０.５１ミリ
モル)を加え、得られた混合物を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒を
エバポレーションして、褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(７
：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、モルホリン-４-カルボン酸{(
１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-
テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}メチルアミド０.１７ｇ(収率７４
％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル
酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物
として得た。 融点７０〜７５℃ 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.８Ｈ２Ｏ
・０.８Ｃ２Ｈ６Ｏとして) 計算値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，６.８１；Ｎ，６.８８ 実測値：Ｃ，６２.１２；Ｈ，６.５４；Ｎ，６.６７
トキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}メ
チルアミド Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１７ｇ、０.４８ミリモル、上記中間体１
２として記載)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を
０℃に冷却した。４-モルホリンカルボニルクロリド(０.０６ｍＬ、０.５１ミリ
モル)を加え、得られた混合物を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒を
エバポレーションして、褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(７
：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、モルホリン-４-カルボン酸{(
１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-
テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}メチルアミド０.１７ｇ(収率７４
％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル
酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物
として得た。 融点７０〜７５℃ 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.８Ｈ２Ｏ
・０.８Ｃ２Ｈ６Ｏとして) 計算値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，６.８１；Ｎ，６.８８ 実測値：Ｃ，６２.１２；Ｈ，６.５４；Ｎ，６.６７
【００４８】 実施例３ １-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,
５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メ
チル尿素 Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１７ｇ、０.４８ミリモル、上記中間体１
２として記載)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を
０℃に冷却し、シクロヘキシルイソシアネート(０.０７０ｍＬ、０.５１ミリモ
ル)の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した
。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)
に溶解した。層を分離し、有機層を水(２５ｍＬ)および食塩水(３０ｍＬ)で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た
。これをフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃを用いた溶出)で精製して、
１-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５
,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチ
ル尿素０.１９ｇ(収率８３％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱
還流して、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物の
フマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点７５〜８０℃ 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６４.５８；Ｈ，７.２３；Ｎ，６.８５ 実測値：Ｃ，６４.１４；Ｈ，６.０９；Ｎ，６.６５
５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メ
チル尿素 Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-ベンジル-
２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジ
ン-１-イル]エチル}メチルアミン(０.１７ｇ、０.４８ミリモル、上記中間体１
２として記載)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ、１.０ミリモル)の溶液を
０℃に冷却し、シクロヘキシルイソシアネート(０.０７０ｍＬ、０.５１ミリモ
ル)の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃〜室温(氷は融解)で一晩攪拌した
。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)
に溶解した。層を分離し、有機層を水(２５ｍＬ)および食塩水(３０ｍＬ)で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粗生成物を得た
。これをフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃを用いた溶出)で精製して、
１-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５
,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチ
ル尿素０.１９ｇ(収率８３％)を得た。生成物のエタノール溶液を穏やかに加熱
還流して、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液を加えて、表題化合物の
フマル酸塩を白色の固形物として得た。 融点７５〜８０℃ 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏ
として) 計算値：Ｃ，６４.５８；Ｈ，７.２３；Ｎ，６.８５ 実測値：Ｃ，６４.１４；Ｈ，６.０９；Ｎ，６.６５
【００４９】 実施例４ １-{(１Ｒ)-１-(ピリジン-３-イルメチル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピ
ペリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル尿素 ４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン(１.０ｇ、４.３９ミリモル)を、０℃で
、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピリジル)-Ｄ-アラニン(１.
１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.３９ミリモル)およびＨＯ
ＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭＭ(０.７ｍＬ、１.５当量)
を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、酢酸エチル(５０
ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび
最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキ
サン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊離させた。このアミドを
ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当量)を滴下
することにより処理し、この混合物を１６時間還流した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ
を加えることにより、反応を終結させ、８時間攪拌した後、この混合物を真空下
で濃縮した。この水溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽
出し、合わせた有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(収率１００％)を
得た。Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-(３-
ピリジルメチル)-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イ
ル]エチル}アミン(０.１３ｇ、０.３３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１
０ｍＬ、０.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。シクロヘキシルイソシアネ
ート(０.０５０ｍＬ、０.３５ミリモル)を滴下し、得られた混合物を０℃〜室温
(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(２
５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機層を水(２５ｍＬ)お
よび食塩水で洗浄した。合わせた有機洗浄液をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で３回抽出
した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-{(１Ｒ)-１-(ピ
リジン-３-イルメチル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エ
チル}-３-シクロヘキシル尿素０.１６ｇ(収率１００％)を得た。生成物のエタノ
ール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液
を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ４Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.７０；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.８９ 実測値：Ｃ，６５.６７；Ｈ，７.４０；Ｎ，９.８０
ペリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル尿素 ４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン(１.０ｇ、４.３９ミリモル)を、０℃で
、ＤＭＦ(２０ｍＬ)中におけるＮ-Ｂｏｃ-３'-(３'-ピリジル)-Ｄ-アラニン(１.
１７ｇ、４.３９ミリモル)、ＤＥＡＣ(０.８４ｇ、４.３９ミリモル)およびＨＯ
ＢＴ(０.７７ｇ、１.３当量)の溶液に加えた後、ＮＭＭ(０.７ｍＬ、１.５当量)
を加えた。この混合物を窒素下、周囲温度で一晩攪拌した後、酢酸エチル(５０
ｍＬ)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ(１５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび
最後に食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮して、所望の生成物(１００％)を得た。これを４.０Ｍ ＨＣｌ/ジオキ
サン(４０ｍＬ)中で一晩攪拌し、濃縮して、アミン塩酸塩を得た。飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で処理することにより、これから遊離塩基を遊離させた。このアミドを
ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３-ＴＨＦ(１０当量)を滴下
することにより処理し、この混合物を１６時間還流した。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ
を加えることにより、反応を終結させ、８時間攪拌した後、この混合物を真空下
で濃縮した。この水溶液を塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽
出し、合わせた有機物を水(５０ｍＬ)、食塩水で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(収率１００％)を
得た。Ｎ２雰囲気下で、ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における{(１Ｒ)-１-(３-
ピリジルメチル)-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イ
ル]エチル}アミン(０.１３ｇ、０.３３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１
０ｍＬ、０.７４ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。シクロヘキシルイソシアネ
ート(０.０５０ｍＬ、０.３５ミリモル)を滴下し、得られた混合物を０℃〜室温
(氷は融解)で一晩攪拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＥｔＯＡｃ(２
５ｍＬ)および水(２５ｍＬ)に溶解した。層を分離し、有機層を水(２５ｍＬ)お
よび食塩水で洗浄した。合わせた有機洗浄液をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で３回抽出
した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(７：３のＥｔＯＡｃ-ヘキサンを用いた溶出)により、１-{(１Ｒ)-１-(ピ
リジン-３-イルメチル)-２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-イル]エ
チル}-３-シクロヘキシル尿素０.１６ｇ(収率１００％)を得た。生成物のエタノ
ール溶液を穏やかに加熱還流して、１当量のフマル酸の熱エチルアルコール溶液
を加えて、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３８ＦＮ４Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として) 計算値：Ｃ，６５.７０；Ｈ，７.４７；Ｎ，９.８９ 実測値：Ｃ，６５.６７；Ｈ，７.４０；Ｎ，９.８０
【００５０】 本発明の化合物は、非常に高い親和性で、５-ＨＴ１Ａ受容体に結合し、その
結果、それらは中枢神経系の主要な障害、例えば、うつ病、不安、恐慌などだけ
でなく、２次的に伴う問題、例えば、睡眠障害、性的機能不全などの治療に有用
である。本発明の化合物は、中枢神経系の他の障害、例えば、アルコールや薬物
に対する嗜癖、肥満、片頭痛などにも有用である。本発明の化合物を用いること
により、認識強化を達成したり、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病などを治療してもよい。
結果、それらは中枢神経系の主要な障害、例えば、うつ病、不安、恐慌などだけ
でなく、２次的に伴う問題、例えば、睡眠障害、性的機能不全などの治療に有用
である。本発明の化合物は、中枢神経系の他の障害、例えば、アルコールや薬物
に対する嗜癖、肥満、片頭痛などにも有用である。本発明の化合物を用いること
により、認識強化を達成したり、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病などを治療してもよい。
【００５１】 ５-ＨＴ１Ａ受容体結合アッセイ セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する請求の範囲に記載された化合物の能力を測定することにより確立し
た。安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび
非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取
り、遠心チューブに移し、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２００
０ｒｐｍ、１０分間、４℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に
等分し、−８０℃で保存する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、
緩衝液に再懸濁する。結合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイク
ロタイタープレートで実施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で
測定する。最終的なリガンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキ
ュベーションした後、氷冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬
したＧＦ/Ｂフィルターに通して急速に濾過することにより、反応を終結させる
。まず単一ポイントアッセイで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭ
における阻害率(％)を測定し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する請求の範囲に記載された化合物の能力を測定することにより確立し
た。安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび
非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取
り、遠心チューブに移し、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２００
０ｒｐｍ、１０分間、４℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に
等分し、−８０℃で保存する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、
緩衝液に再懸濁する。結合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイク
ロタイタープレートで実施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で
測定する。最終的なリガンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキ
ュベーションした後、氷冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬
したＧＦ/Ｂフィルターに通して急速に濾過することにより、反応を終結させる
。まず単一ポイントアッセイで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭ
における阻害率(％)を測定し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
【００５２】 ５-ＨＴ１Ａ受容体固有活性アッセイ 本発明の化合物の固有活性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載された化合物の能力を試験することにより確立し
た。
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載された化合物の能力を試験することにより確立し
た。
【００５３】 安定にトラスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットは、マシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットは、マシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
【００５４】
【表１】
【００５５】 かくして、本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに対する高い親
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
【００５６】 本発明の化合物は、患者に、そのまま投与しても従来の医薬用担体と共に投与
してもよい。
してもよい。
【００５７】 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
【００５８】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００５９】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
【００６０】 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
【００６１】 特定に精神病の治療に用いるべき治療有効量は、担当の医師が主観的に決定し
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式Ａまたはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式Ａまたはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/451 Ａ６１Ｋ 31/451 31/4525 31/4525 31/4545 31/4545 31/5377 31/5377 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 15/10 15/10 25/06 25/06 25/16 25/16 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 401/06 401/06 // Ｃ０７Ｄ 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カン・チャン アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、フォックス・ラン・ド ライブ902番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 AA05 CC06 DD01 EE01 FF05 FF11 FF12 FF22 4C063 AA01 BB04 CC12 DD10 EE01 4C084 AA19 BA44 MA02 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA70 ZA81 ZC39 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC73 GA02 GA08 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA70 ZC14 4C206 AA01 AA02 FA14 FA21 FA29 HA08 MA02 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZC14 ZC39
Claims (21)
- 【請求項１】 式(Ａ)： 【化１】 ［式中、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ０およびＲ１は、一緒になって、
ヘテロシクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ０およびＲ１は、両方が水素であ
ることはない)； Ｒ２は、水素、アルキルまたはＣＨ２(Ｒ５)； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルハ
ロアルコキシ； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ０およびＲ１が一緒になってヘテロシクロアルキルである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ０およびＲ１が独立して水素またはシクロアルキルで置換
されている請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが４位または５位のハロゲンである請求項１〜３のいずれ
か１項記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ０およびＲ１が独立して水素またはシクロヘキシルである
か、あるいは一緒になってモルホリノ；Ｘが５-フルオロ-；Ｒ４がフェニルであ
る請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】 １-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシ
フェニル)ピペリジン-1-イル]エチル}-３-シクロヘキシル-１-メチル尿素または
その医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 モルホリン-４-カルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５
-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１
-イル]エチル}メチルアミドまたはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 １-{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(５-フルオロ-２-メトキシ
フェニル)-１,２,５,６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリジン-１-イル]エチル}-３-シク
ロヘキシル-１-メチル尿素またはその医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 １-{(１Ｒ)-１-(ピリジン-３-イルメチル)-２-[４-(２-メト
キシフェニル)ピペリジン-１-イル]エチル}-３-シクロヘキシル尿素またはその
医薬用塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる
医薬組成物。 - 【請求項１１】 ５-ヒドロキシトリプタミン１Ａ受容体サブタイプに関連
する中枢神経系の障害に罹患する患者を治療する方法であって、治療有効量の式
(Ａ)： 【化２】 ［式中、Ｒ０およびＲ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ０およびＲ１は、一緒になって、
ヘテロシクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ０およびＲ１は、両方が水素であ
ることはない)； Ｒ２は、水素、アルキルまたはＣＨ２(Ｒ５)； Ｒ３は、水素またはアルキル； Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ５は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル； Ｘは、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルハ
ロアルコキシ； ｎは、１〜３の整数； 点線は、場合により、二重結合］ またはその医薬用塩で示される化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項１２】 障害がうつ病、不安または恐慌である請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】 障害が睡眠障害または性機能障害である請求項１１記載の
方法。 - 【請求項１４】 障害が薬物またはアルコールに対する嗜癖である請求項１
１記載の方法。 - 【請求項１５】 障害が認識障害である請求項１１記載の方法。
- 【請求項１６】 障害が神経変性疾患である請求項１１記載の方法。
- 【請求項１７】 神経変性疾患がパーキンソン病またはアルツハイマー病で
ある請求項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 障害が片頭痛である請求項１１記載の方法。
- 【請求項１９】 障害が肥満である請求項１１記載の方法。
- 【請求項２０】 セロトニン再取り込み阻害薬の投与をさらに包含する請求
項１１記載の方法。 - 【請求項２１】 セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシンからなる群から
選択される請求項２０記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21334098A | 1998-12-17 | 1998-12-17 | |
| US09/213,340 | 1998-12-17 | ||
| PCT/US1999/029907 WO2000035875A1 (en) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002532472A true JP2002532472A (ja) | 2002-10-02 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000588137A Pending JP2002532472A (ja) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002532472A (ja) |
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- 1999-12-16 WO PCT/US1999/029907 patent/WO2000035875A1/en not_active Application Discontinuation
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