JP2002532481A - ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(Ｉ)：
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプの作動薬および拮抗薬である新規な
ピペラジンエチルアミド誘導体に関する。
ピペラジンエチルアミド誘導体に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第5,126,346号およびその分割出願は、動脈血圧を低下させたり、心
拍数を減少させる５-ＨＴ１Ａ受容体作動薬および拮抗薬リガンドとして開示さ
れた(１-ナフチル)-４-アルキルピペラジン化合物を記載している。
拍数を減少させる５-ＨＴ１Ａ受容体作動薬および拮抗薬リガンドとして開示さ
れた(１-ナフチル)-４-アルキルピペラジン化合物を記載している。
【０００３】 スペイン特許第2027898号は、第二アミドおよび第二アミン誘導体である５-Ｈ
Ｔ１Ａ受容体活性を有する(２-メトキシフェニル)ピペラジン誘導体を記載して
いる。
Ｔ１Ａ受容体活性を有する(２-メトキシフェニル)ピペラジン誘導体を記載して
いる。
【０００４】 （発明の開示） 本発明によれば、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプの作動薬および拮抗薬である
新規なピペラジンエチルアミド誘導体が提供される。本発明の化合物は、５-Ｈ
Ｔ１Ａ受容体に対するそれらの高い結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障害
、例えば、うつ病、不安、恐慌、強迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不全
、アルコールや薬物に対する嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン
病、肥満、片頭痛などの治療に有用である。
新規なピペラジンエチルアミド誘導体が提供される。本発明の化合物は、５-Ｈ
Ｔ１Ａ受容体に対するそれらの高い結合親和性により、中枢神経系(ＣＮＳ)障害
、例えば、うつ病、不安、恐慌、強迫性障害(ＯＣＤ)、睡眠障害、性的機能不全
、アルコールや薬物に対する嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、パーキンソン
病、肥満、片頭痛などの治療に有用である。
【０００５】 本発明の化合物は、一般式(１)：
【０００６】
【化３】
【０００７】 ［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキル； Ｒ２は、シクロアルキル、アルキルまたはＮ(Ｒ４Ｒ５)； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、ヘテロ
シクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であること
はない)； Ａは、(ＣＨ２)ｍ； ｍは、１〜４の整数； ｎは、１〜３の整数］ またはその医薬用塩で示される。
ロアルキル； Ｒ２は、シクロアルキル、アルキルまたはＮ(Ｒ４Ｒ５)； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、ヘテロ
シクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であること
はない)； Ａは、(ＣＨ２)ｍ； ｍは、１〜４の整数； ｎは、１〜３の整数］ またはその医薬用塩で示される。
【０００８】 本発明の好ましい具体例では、Ｒ１はアリール、Ｒ２はシクロアルキル、Ｒ３ はフェニルである。
【０００９】 ここで用いる「アルキル」は、炭素数１〜６の有枝鎖または直鎖を意味し、よ
り好ましくは炭素数１〜３である。具体的なアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。
り好ましくは炭素数１〜３である。具体的なアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられる。
【００１０】 ここで用いる「アルコキシ」は、アルキル-Ｏ基を意味する。ここで、アルキ
ル基は、すでに記載した通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが
挙げられる。
ル基は、すでに記載した通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ
、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブトキシなどが
挙げられる。
【００１１】 ここで用いる「アリール」は、炭素数６〜１０の単環式または二環式の芳香環
を意味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましく
は８、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、アリールは、
フェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである。アリール基は、１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい。置換アリール基は、好ましくは１〜３
個の置換基を有する。
を意味する。単環式の環は、好ましくは６員環であり、二環式の環は、好ましく
は８、９または１０員環の構造を有する。具体的なアリール基としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの好ましい具体例では、アリールは、
フェニル、１-ナフチルまたは２-ナフチルである。アリール基は、１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてもよい。置換アリール基は、好ましくは１〜３
個の置換基を有する。
【００１２】 ここで用いる「シクロアルキル」は、炭素数３〜８の単環式のアルキル基を意
味する。いくつかの好ましい具体例では、シクロアルキルは、１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
味する。いくつかの好ましい具体例では、シクロアルキルは、１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
【００１３】 ここで用いる「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式のアルキル基を意味する。いくつか
の好ましい具体例では、ヘテロシクロアルキルは、１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。
〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式のアルキル基を意味する。いくつか
の好ましい具体例では、ヘテロシクロアルキルは、１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。
【００１４】 ここで用いるハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を意味する。
【００１５】 「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子
を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式の環は、
好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９または１０員
環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。好ましいヘテロア
リール基としては、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾジ
オキサニルなどが挙げられる。より好ましくは、３-チエニル、２-ピリジル、２
-ピリミジニル、インドール-４-イル、ベンゾジオキサン-５-イルなどのヘテロ
アリール基である。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。置換ヘテロアリール基は、好ましくは１〜３個の置換基を有す
る。
を有する５〜１０員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式の環は、
好ましくは５または６員であり、二環式の環は、好ましくは８、９または１０員
環の構造を有する。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、フリル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノ
リル、イソキノリル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。好ましいヘテロア
リール基としては、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾジ
オキサニルなどが挙げられる。より好ましくは、３-チエニル、２-ピリジル、２
-ピリミジニル、インドール-４-イル、ベンゾジオキサン-５-イルなどのヘテロ
アリール基である。ヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。置換ヘテロアリール基は、好ましくは１〜３個の置換基を有す
る。
【００１６】 適当な置換基としては、特に断らない限り、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
、アルコキシ、アミノ、アミド、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ペ
ルハロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、カルバミド、ジアルキルア
ミノ、アリールなどが挙げられる。
【００１７】 炭素数は、炭素骨格に存在する炭素原子の数を意味し、アルキル基、アルコキ
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
シ基などの置換基に存在する炭素原子を含まない。
【００１８】 用語を組み合わせて用いる場合には、特に断らない限り、この組み合わせの各
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基を意味する。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載
した通りである。
部分に定義を適用する。例えば、アルキルシクロアルキルは、アルキル-シクロ
アルキル基を意味する。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、すでに記載
した通りである。
【００１９】 医薬上許容される塩は、上記一般式で示される化合物と医薬上許容される酸、
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、
フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などから形成することができる酸付加塩である。
【００２０】 本発明の化合物は、キラル中心を含有し、これらの化合物の様々な立体異性体
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
、例えば、ラセミ混合物および個々の光学異性体を規定する。個々の異性体は、
直接製造したり、不斉合成法または立体特異的な合成法、あるいは、ラセミ混合
物から光学異性体を分離する従来法により製造することができる。
【００２１】 本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および原料を利用する従来法を採用
して、有機合成分野の当業者が製造しうる。例えば、公知のアリールピペラジン
(Ａ)をクロロアセトニトリルと反応させ、引き続いて、水素化リチウムアルミニ
ウムと反応させることにより、公知および新規な(４-アリール)ピペラジン-１-
エチルアミン誘導体(Ｂ)を得る。酸塩化物で処理することにより、次のアミド(
Ｃ)を得る。これは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランなどの還元剤の
作用により、アミン(Ｄ)に還元することができる。次いで、アミン(Ｄ)を再びア
シル化して、本発明の所望の化合物(１)を得ればよい。
して、有機合成分野の当業者が製造しうる。例えば、公知のアリールピペラジン
(Ａ)をクロロアセトニトリルと反応させ、引き続いて、水素化リチウムアルミニ
ウムと反応させることにより、公知および新規な(４-アリール)ピペラジン-１-
エチルアミン誘導体(Ｂ)を得る。酸塩化物で処理することにより、次のアミド(
Ｃ)を得る。これは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランなどの還元剤の
作用により、アミン(Ｄ)に還元することができる。次いで、アミン(Ｄ)を再びア
シル化して、本発明の所望の化合物(１)を得ればよい。
【００２２】
【化４】
【００２３】 式１で示される化合物を製造するのに用いられる合成法を例示するために、下
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。本発
明を例示するために、いくつかの好ましい具体例を記載する。しかし、本発明は
、特定の具体例に限定されるものではないことを理解すべきである。
記の非限定的な特定の実施例を挙げる。これらの実施例では、全ての反応物およ
び中間体は、市販されているか、あるいは、文献に見出される標準的な方法によ
り製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。本発
明を例示するために、いくつかの好ましい具体例を記載する。しかし、本発明は
、特定の具体例に限定されるものではないことを理解すべきである。
【００２４】 化合物１ Ｎ-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}ベンズアミド 塩化ベンゾイル(０.３０ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジクロロメタン(
２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジ
ン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２４ミリモ
ル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶液をエバ
ポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５ｍＬ)で抽
出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白色の固形物
(０.６６ｇ、収率９４％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノール溶液で処
理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１２８℃ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏ
として)： 計算値：Ｃ，６４.２９；Ｈ，６.９９；Ｎ，１０.２２ 実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，６.８８；Ｎ，１０.０４
２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)ピペラジ
ン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２４ミリモ
ル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶液をエバ
ポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５ｍＬ)で抽
出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白色の固形物
(０.６６ｇ、収率９４％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノール溶液で処
理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１２８℃ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.７５Ｈ２Ｏ
として)： 計算値：Ｃ，６４.２９；Ｈ，６.９９；Ｎ，１０.２２ 実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，６.８８；Ｎ，１０.０４
【００２５】 化合物２ シクロヘキサンカルボン酸ベンジル-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル]エチル}アミド ＴＨＦ(３ｍＬ)中における実施例１のアミド(０.２７９ｇ、０.８２ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(３ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.２３ｇ、収率８８％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.１１ｇ、０.７５ミリモル)を、上記ア
ミン(０.２３ｇ、０.７１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)のＣＨ
２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーショ
ンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を得
た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(
０.２４ｇ、収率８０％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(１当
量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物とし
て得た。 融点１４４〜１４６℃ 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６７.４９；Ｈ，７.４９；Ｎ，７.６２ 実測値：Ｃ，６７.５０；Ｈ，７.４９；Ｎ，７.６３
ン-１-イル]エチル}アミド ＴＨＦ(３ｍＬ)中における実施例１のアミド(０.２７９ｇ、０.８２ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(３ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.２３ｇ、収率８８％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.１１ｇ、０.７５ミリモル)を、上記ア
ミン(０.２３ｇ、０.７１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.２ｍＬ)のＣＨ
２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーショ
ンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を得
た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(
０.２４ｇ、収率８０％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(１当
量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物とし
て得た。 融点１４４〜１４６℃ 元素分析の結果(Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６７.４９；Ｈ，７.４９；Ｎ，７.６２ 実測値：Ｃ，６７.５０；Ｈ，７.４９；Ｎ，７.６３
【００２６】 化合物３ ナフタレン-１-カルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル]エチル}アミド １-ナフトイルクロリド(０.４０ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジクロロ
メタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２
４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶
液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５
ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白
色の固形物(０.５２ｇ、収率６５％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノー
ル溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１３８℃ 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６８.４０；Ｈ，６.６２；Ｎ，９.２０ 実測値：Ｃ，６８.３４；Ｈ，６.８２；Ｎ，９.０８
ル]エチル}アミド １-ナフトイルクロリド(０.４０ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジクロロ
メタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２
４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶
液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５
ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白
色の固形物(０.５２ｇ、収率６５％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノー
ル溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１３８℃ 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６８.４０；Ｈ，６.６２；Ｎ，９.２０ 実測値：Ｃ，６８.３４；Ｈ，６.８２；Ｎ，９.０８
【００２７】 化合物４ シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル]エチル}ナフタレン-１-イルメチルアミド ＴＨＦ(７ｍＬ)中における実施例３のアミド(０.４７３ｇ、１.２１ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(５ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.１４ｇ、収率３１％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.０５５ｇ、０.３７ミリモル)を、上記
アミン(０.１４ｇ、０.３７ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１ｍＬ)のＣ
Ｈ２Ｃｌ２溶液(７ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーショ
ンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を得
た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(
０.１ｇ、収率５５％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(１当量)
のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得
た。 融点２０４〜２０６℃ 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６９.８６；Ｈ，７.２０；Ｎ，６.９８ 実測値：Ｃ，６９.４９；Ｈ，７.２１；Ｎ，６.８５
ル]エチル}ナフタレン-１-イルメチルアミド ＴＨＦ(７ｍＬ)中における実施例３のアミド(０.４７３ｇ、１.２１ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(５ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.１４ｇ、収率３１％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.０５５ｇ、０.３７ミリモル)を、上記
アミン(０.１４ｇ、０.３７ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１ｍＬ)のＣ
Ｈ２Ｃｌ２溶液(７ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーショ
ンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。合
わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を得
た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(
０.１ｇ、収率５５％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(１当量)
のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物として得
た。 融点２０４〜２０６℃ 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６９.８６；Ｈ，７.２０；Ｎ，６.９８ 実測値：Ｃ，６９.４９；Ｈ，７.２１；Ｎ，６.８５
【００２８】 化合物５ ナフタレン-２-カルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル]エチル}アミド ２-ナフトイルクロリド(０.４０ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジクロロ
メタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２
４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶
液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５
ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白
色の固形物(０.４６ｇ、収率５７％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノー
ル溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１３８℃ 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６７.０８；Ｈ，６.７１；Ｎ，９.０３ 実測値：Ｃ，６７.２９；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.９２
ル]エチル}アミド ２-ナフトイルクロリド(０.４０ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジクロロ
メタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、４.２
４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。この溶
液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×２５
ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、白
色の固形物(０.４６ｇ、収率５７％)を得た。このアミドをフマル酸のエタノー
ル溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１３６〜１３８℃ 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６７.０８；Ｈ，６.７１；Ｎ，９.０３ 実測値：Ｃ，６７.２９；Ｈ，６.５１；Ｎ，８.９２
【００２９】 化合物６ シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル]エチル}ナフタレン-２-イルメチルアミド ＴＨＦ(６ｍＬ)中における実施例５のアミド(０.４０６ｇ、１.０４ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(４ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.３２ｇ、収率８２％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.１２５ｇ、０.８５ミリモル)を、上記
アミン(０.３２ｇ、０.８５ミリモル)およびトリエチルアミン(０.２５ｍＬ)の
ＣＨ２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレー
ションし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した
。合わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)
を得た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成
物(０.１９ｇ、収率４６％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(０
.５当量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物
として得た。 融点１４１〜１４３℃ 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，７２.８８；Ｈ，７.７６；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，７２.９０；Ｈ，７.６０；Ｎ，７.７３
ル]エチル}ナフタレン-２-イルメチルアミド ＴＨＦ(６ｍＬ)中における実施例５のアミド(０.４０６ｇ、１.０４ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(４ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.３２ｇ、収率８２％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.１２５ｇ、０.８５ミリモル)を、上記
アミン(０.３２ｇ、０.８５ミリモル)およびトリエチルアミン(０.２５ｍＬ)の
ＣＨ２Ｃｌ２溶液(１０ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレー
ションし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した
。合わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)
を得た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成
物(０.１９ｇ、収率４６％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(０
.５当量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を白色の固形物
として得た。 融点１４１〜１４３℃ 元素分析の結果(Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，７２.８８；Ｈ，７.７６；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，７２.９０；Ｈ，７.６０；Ｎ，７.７３
【００３０】 化合物７ Ｎ-{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}-３-フェニル
プロピオンアミド ヒドロシンナモイルクロリド(０.３５７ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジ
クロロメタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、
４.２４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。こ
の溶液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×
２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより
、白色の固形物(０.４１ｇ、収率５３％)を得た。このアミドをフマル酸のエタ
ノール溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１０７〜１０８℃ 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６４.９９；Ｈ，７.５０；Ｎ，９.４７ 実測値：Ｃ，６４.８０；Ｈ，７.１１；Ｎ，９.２２
プロピオンアミド ヒドロシンナモイルクロリド(０.３５７ｇ、２.１２ミリモル)を、０℃で、ジ
クロロメタン(２０ｍＬ)中における１-(２-アミノエチル)-４-(２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン(０.５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(２当量、
４.２４ミリモル)の溶液に滴下し、この混合物を窒素下で１６時間攪拌した。こ
の溶液をエバポレーションし、水(５０ｍＬ)を加え、生成物を酢酸エチル(３×
２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより
、白色の固形物(０.４１ｇ、収率５３％)を得た。このアミドをフマル酸のエタ
ノール溶液で処理することにより、表題化合物の塩を白色の固形物として得た。 融点１０７〜１０８℃ 元素分析の結果(Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・０.５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１.０Ｈ２Ｏと
して)： 計算値：Ｃ，６４.９９；Ｈ，７.５０；Ｎ，９.４７ 実測値：Ｃ，６４.８０；Ｈ，７.１１；Ｎ，９.２２
【００３１】 化合物８ シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル]エチル}-(３-フェニルプロピル)アミド ＴＨＦ(５ｍＬ)中における実施例７のアミド(０.３６ｇ、０.９７９ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(４ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.１８ｇ、収率５２％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.０７５ｇ、０.５０ミリモル)を、上記
アミン(０.１８ｇ、０.５０ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ)の
ＣＨ２Ｃｌ２溶液(７ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーシ
ョンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。
合わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を
得た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物
(０.１５ｇ、収率６５％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(０.
５当量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を淡黄色の固形
物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６９.０１；Ｈ，７.６７；Ｎ，７.１０ 実測値：Ｃ，６９.１７；Ｈ，７.８６；Ｎ，７.３９ 融点１０３〜１０５℃
ル]エチル}-(３-フェニルプロピル)アミド ＴＨＦ(５ｍＬ)中における実施例７のアミド(０.３６ｇ、０.９７９ミリモル)
の溶液を、１Ｍ ＢＨ３-ＴＨＦ(４ｍＬ)を滴下して処理し、得られた混合物を窒
素雰囲気下で３時間還流した。この溶液を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを注意深
く加えることにより、過剰のボラン試薬を破壊した。２時間攪拌した後、この溶
液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機物を水(２×２０ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮することにより、所望のアミン
を明るい黄色の油状物(０.１８ｇ、収率５２％)として得た。 シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.０７５ｇ、０.５０ミリモル)を、上記
アミン(０.１８ｇ、０.５０ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ｍＬ)の
ＣＨ２Ｃｌ２溶液(７ｍＬ)に加えた。１６時間攪拌した後、溶媒をエバポレーシ
ョンし、水(２５ｍＬ)を加え、生成物をＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。
合わせた有機物を水(２０ｍＬ)、食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。濾過し、濃縮することにより、粘稠な黄色の油状物(０.２９ｇ)を
得た。これをフラシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物
(０.１５ｇ、収率６５％)を得た。このアミドのエタノール溶液をフマル酸(０.
５当量)のエタノール溶液で処理して、表題化合物のフマル酸塩を淡黄色の固形
物として得た。 元素分析の結果(Ｃ２９Ｈ４１Ｎ３Ｏ２・１.０Ｃ４Ｈ４Ｏ４として)： 計算値：Ｃ，６９.０１；Ｈ，７.６７；Ｎ，７.１０ 実測値：Ｃ，６９.１７；Ｈ，７.８６；Ｎ，７.３９ 融点１０３〜１０５℃
【００３２】 本発明の化合物は、非常に高い親和性で、５-ＨＴ１Ａ受容体に結合し、その
結果、それらは中枢神経系の主要な障害、例えば、うつ病、不安、恐慌などだけ
でなく、２次的に伴う問題、例えば、睡眠障害、性的機能不全などの治療に有用
である。本発明の化合物は、中枢神経系の他の障害、例えば、アルコールや薬物
に対する嗜癖、肥満、片頭痛などにも有用である。本発明の化合物を用いること
により、認識強化を達成したり、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病なども治療しうる。
結果、それらは中枢神経系の主要な障害、例えば、うつ病、不安、恐慌などだけ
でなく、２次的に伴う問題、例えば、睡眠障害、性的機能不全などの治療に有用
である。本発明の化合物は、中枢神経系の他の障害、例えば、アルコールや薬物
に対する嗜癖、肥満、片頭痛などにも有用である。本発明の化合物を用いること
により、認識強化を達成したり、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病なども治療しうる。
【００３３】 ５-ＨＴ１Ａ受容体結合アッセイ セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する化合物の能力を測定することにより確立した。安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有す
るＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心チューブに移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒｐｍ、１０分間、４
℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に等分し、−８０℃で保存
する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁する。結
合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレートで実
施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で測定する。最終的なリガ
ンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベーションした後、氷
冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに
通して急速に濾過することにより、反応を終結させる。まず単一ポイントアッセ
イで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻害率(％)を測定
し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結
合を置換する化合物の能力を測定することにより確立した。安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有す
るＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心チューブに移し
、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒｐｍ、１０分間、４
℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に等分し、−８０℃で保存
する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁する。結
合アッセイは、全容量２５０μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレートで実
施する。非特異的結合は、１０ｍＭ ５-ＨＴの存在下で測定する。最終的なリガ
ンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベーションした後、氷
冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに
通して急速に濾過することにより、反応を終結させる。まず単一ポイントアッセ
イで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻害率(％)を測定
し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。
【００３４】 ５-ＨＴ１Ａ受容体固有活性アッセイ 本発明の化合物の固有活性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載の化合物の能力を試験することにより確立した。
クトされたＣＨＯ細胞における環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載の化合物の能力を試験することにより確立した。
【００３５】 安定にトラスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットはアマシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を２４ウェル・プレートに
×１０６細胞/ウェルの密度で播種し、ＣＯ２インキュベーターで２日間インキ
ュベーションする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ｍＭテオフィリン、１０μＭパージリン)０.５ｍＬで置き換え、３７℃で
１０分間インキュベーションする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１μＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(最初の選抜について、０.１および１μＭ)で処
理し、３７℃でさらに１０分間インキュベーションする。培地を除去し、氷冷ア
ッセイ緩衝液(ＲＩＡキットで供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結
させる。ＲＩＡによりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレートを−２０℃で保存
する。ＥＣ５０値を活性な試験化合物について求める。作動薬活性を示さない(
Ｅｍａｘ＝０％)化合物は、作動薬により誘発される活性を反転させるそれらの
能力について、さらに分析する。別々の実験で、６種類の濃度の拮抗薬を、作動
薬およびフォルスコリンを加える前に、２０分間プレインキュベーションする。
細胞を上記のように採取する。ｃＡＭＰキットはアマシャム(Amersham)により供
給されており、ＲＩＡはキットの指示書に従って行い、ＩＣ５０の計算はグラフ
・パッド・プリズム(Graph Pad Prism)により行う。
【００３６】
【表１】
【００３７】 かくして、本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに対する高い親
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
和性を示し、それらが環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺激を反転
させる能力により明らかなように、固有の活性を示す。従って、本発明の化合物
は、中枢神経系の障害の治療に有用であり、これらの障害の１つまたはそれ以上
に罹患している患者に投与しうる。ここで用いる治療は、患者の特定の障害の徴
候を軽減または改善することを意味する。さらに、本発明の化合物は、中枢神経
系に作用する他の薬剤を含む治療計画の一部として投与してもよい。いくつかの
好ましい具体例では、本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害薬を含む組
合せ療法の一部である。本発明の組合せ療法に有用なセロトニン再取り込み阻害
薬としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、
ベンラファキシンなどが挙げられる。これらの薬剤は、それらを単一剤形に組み
合わせる場合には、本発明の化合物と同時に投与すればよく、また、組合せ療法
の計画の一部でありながら、本発明の化合物と異なる時点で投与してもよい。
【００３８】 本発明の化合物は、患者に、そのまま投与しても従来の医薬用担体と共に投与
してもよい。
してもよい。
【００３９】 適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂
などが挙げられる。
【００４０】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油脂などに溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調
節剤、安定化剤、浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコー
ルを含む)およびそれらの誘導体、油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)など
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非
経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００４１】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ
ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい
。
【００４２】 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を
適当数だけ包装した形態とすることもできる。
【００４３】 特定に精神病の治療に用いるべき治療有効量は、担当の医師が主観的に決定し
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式１またはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
なければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安状態、患者
の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。５-ＨＴ１Ａ受容体に関係
するか、あるいはそれにより影響を受ける疾患を治療するための本発明の新規な
方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の式１またはその非毒性の医薬上許容さ
れる付加塩で示される少なくとも１種の化合物を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、皮膚や粘膜に対して局所的に投与すれ
ばよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、治療する疾患に依存する
。通常の一日量は、経口投与の場合には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好まし
くは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合には、０.１〜１００ｍ
ｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 15/10 15/10 25/00 25/00 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１４ 43/00 １１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イベット・ラトコ・パーマー アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤ ードリー、サウスリッジ・サークル542番 Ｆターム(参考） 4C086 BC21 BC50 GA02 GA07 MA01 MA02 MA04 MA16 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZC01 ZC41 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 FA17 HA08 MA01 MA02 MA04 MA37 MA43 MA55 MA57 MA72 MA75 MA80 MA86 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZB01 ZC41 ZC42
Claims (19)
- 【請求項１】 式(１)： 【化１】 ［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキル； Ｒ２は、シクロアルキル、アルキルまたはＮ(Ｒ４Ｒ５)； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、ヘテロ
シクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であること
はない)； Ａは、(ＣＨ２)ｍ； ｍは、１〜４の整数； ｎは、１〜３の整数］ またはその医薬用塩で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１およびＲ３が、独立して、フェニル、２-ピリジル、２-
ピリミジル、ベンゾジオキサン-５-イル、インドール-４-イル、３-チエニルま
たは１-ナフチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がフェニルまたはナフチル、Ｒ２がシクロヘキシル、Ｒ ３ がフェニルである請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
- 【請求項４】 シクロヘキサンカルボン酸ベンジル-{２-[４-(２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミドまたはその医薬用塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】 シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン-１-イル]エチル}ナフタレン-１-イルメチルアミドまたはその医薬用
塩である記載の化合物。 - 【請求項６】 シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン-１-イル]エチル}ナフタレン-２-イルメチルアミドまたはその医薬用
塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 シクロヘキサンカルボン酸{２-[４-(２-メトキシフェニル)
ピペラジン-１-イル]エチル}-(３-フェニルプロピル)アミドまたはその医薬用塩
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医
薬組成物。 - 【請求項９】 ５-ヒドロキシトリプタミン１Ａ受容体サブタイプに関連す
る中枢神経系の障害に罹患する患者を治療する方法であって、治療有効量の式(
１)： 【化２】 ［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキル； Ｒ２は、シクロアルキル、アルキルまたはＮ(Ｒ４Ｒ５)； Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリール、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、ヘテロ
シクロアルキルを形成する(ただし、Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であること
はない)； Ａは、(ＣＨ２)ｍ； ｍは、１〜４の整数； ｎは、１〜３の整数］ またはその医薬用塩で示される化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項１０】 障害がうつ病、不安または恐慌である請求項９記載の方法
。 - 【請求項１１】 障害が睡眠障害または性的機能不全である請求項９記載の
方法。 - 【請求項１２】 障害が薬物またはアルコールに対する嗜癖である請求項９
記載の方法。 - 【請求項１３】 障害が認識障害である請求項９記載の方法。
- 【請求項１４】 障害が神経変性疾患である請求項９記載の方法。
- 【請求項１５】 神経変性疾患がパーキンソン病またはアルツハイマー病で
ある請求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 障害が片頭痛である請求項９記載の方法。
- 【請求項１７】 障害が肥満である請求項９記載の方法。
- 【請求項１８】 セロトニン再取り込み阻害薬の投与をさらに包含する請求
項９記載の方法。 - 【請求項１９】 セロトニン再取り込み阻害薬が、フルオキセチン、フルボ
キサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびベンラファキシンからなる群から
選択される請求項１８記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21333698A | 1998-12-17 | 1998-12-17 | |
| US09/213,336 | 1998-12-17 | ||
| PCT/US1999/029953 WO2000035892A1 (en) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | Piperazine ethylamide derivatives with 5-ht1a receptor activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002532481A true JP2002532481A (ja) | 2002-10-02 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000588153A Pending JP2002532481A (ja) | 1998-12-17 | 1999-12-16 | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140882A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002532481A (ja) |
| AU (1) | AU3124100A (ja) |
| BR (1) | BR9916263A (ja) |
| CA (1) | CA2351860A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000035892A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008526715A (ja) * | 2005-01-03 | 2008-07-24 | ユニベルシタ デグリ ストゥディ ディ シエナ | 神経精神障害の治療のためのアリールピペラジン誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8106074B2 (en) | 2001-07-13 | 2012-01-31 | Pierre Fabre Medicament | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence |
| WO2003099266A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Abbott Laboratories | Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895840A (en) * | 1987-06-10 | 1990-01-23 | A. H. Robins Company, Incorporated | N-(aryl-,aryloxy-,arylthio-arylsulfinyl-and arylsulfonyl-)alkyl-N,N'-(or n'n')alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| CA2166100A1 (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US6342498B1 (en) * | 1997-10-22 | 2002-01-29 | Eli Lilly And Company | Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-HT1Dα antagonists |
-
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- 1999-12-16 CA CA002351860A patent/CA2351860A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-16 WO PCT/US1999/029953 patent/WO2000035892A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 JP JP2000588153A patent/JP2002532481A/ja active Pending
- 1999-12-16 EP EP99965292A patent/EP1140882A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-16 BR BR9916263-6A patent/BR9916263A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-16 AU AU31241/00A patent/AU3124100A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008526715A (ja) * | 2005-01-03 | 2008-07-24 | ユニベルシタ デグリ ストゥディ ディ シエナ | 神経精神障害の治療のためのアリールピペラジン誘導体 |
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| CA2351860A1 (en) | 2000-06-22 |
| AU3124100A (en) | 2000-07-03 |
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