JP2002538152A

JP2002538152A - セロトニン作動薬としての新規なジアゾール誘導体

Info

Publication number: JP2002538152A
Application number: JP2000602226A
Authority: JP
Inventors: アンマリー・ルイーズ・サブ; ロバート・ルイス・ボーゲル; マイケル・ジェラード・ケリー; イベット・ラトコ・パーマー; ウェイン・イベレット・チャイルダーズ
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2002-11-12
Also published as: WO2000051999A1; CN1164580C; EP1161424B1; CN1349520A; CA2361179A1; DK1161424T3; ATE268328T1; ES2220422T3; DE60011241T2; PT1161424E; EP1161424A1; AU3247800A; DE60011241D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(１)：【化１】［式中、Ｘ、ＹまたはＺのうち２個の原子は窒素であり、第３の原子は硫黄または酸素；Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１-Ｃ_６チオアルキル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルまたは置換フェニル；Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮ；Ｒ_１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基；ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ_２はＨまたはアルキル；Ｒ_３は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基はＣ_１-Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい)、あるいは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む３員〜８員のヘテロ環］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、これらの化合物を用いた医薬組成物および中枢神経系障害を治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、一連の新規なジアゾールピペラジン、ジアゾールピペリジンおよび
ジアゾールジヒドロピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医
薬組成物、ならびに、中枢神経系障害に関する治療におけるそれらの使用に関す
る。これらの化合物は、ＣＮＳの５-ヒドロキシトリプタミン-１-Ａ(５-ＨＴ_１
_Ａ)受容体サブタイプに関連するか、あるいは影響を受ける状態(例えば、アルコ
ールおよび薬物の禁断症状、性的機能不全およびアルツハイマー病)の治療に有
用である。これらの化合物の有用性は、それらが５-ＨＴ_１Ａ受容体に対して作
動薬および拮抗薬として結合する能力にある。また、本発明の化合物は、セロト
ニン再取り込み阻害薬(例えば、プロザック(Prozac^R；塩酸フルオキセチン))の
使用と組み合わせた場合、うつ病および関連のＣＮＳ疾患(例えば、ＯＣＤ、不
安および恐慌)の治療にも有用である。

【０００２】（背景技術）うつ病は、セロトニン放出量の減少に関連すると考えられる精神病状態である
。大抵の抗うつ薬は、神経末端へのセロトニン再取り込みによるその活性の終結
を阻害することにより、セロトニンの作用を強化する。

【０００３】米国特許第3,655,663号(ビー・ケイ・ヴァッソン(B.K. Wasson)、1972年4月11
日付)は、狭心症の治療に有用なβ-アドレナリン阻害性を示す４-(３-第二アミ
ノ-２-ヒドロキシプロポキシ)-１,２,５-チアジアゾールを包含する。本発明の
化合物は、この先行技術とは構造的に異なり、また、ＣＮＳ障害の治療に有用で
ある。

【０００４】 WO 96/38431(イーライ・リリー(Eli Lilly)、1996年5月31日付)は、ムスカリ
ン・コリン作動薬として用いられる、アザ環状またはアザ二環状エーテルまたは
チオエーテル置換基を有する１,２,５-チアジアゾールを製造する方法を包含す
る。これらの化合物は、前脳部および海馬の刺激薬としてアルツハイマー病の治
療に有用である。本発明の化合物は、これらの化合物とは構造的に異なり、また
、５-ＨＴ_１Ａ受容体の作動薬および拮抗薬であって、ムスカリン作動薬ではな
い。

【０００５】（発明の開示）本発明の化合物は、一般式(１)：

【０００６】

【化４】 (1)

【０００７】［式中、点線は、結合を表す場合がある；Ｘ、ＹまたはＺのうち２個の原子は窒素であり、第３の原子は硫黄または酸素
である；Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ
、Ｃ_１-Ｃ_６チオアルキル、フェノキシ、チオフェノキシまたはフェニル；ここ
で、フェニル環は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい；Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮ；Ｒ_１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基；ここで、アリー
ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される
１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１-Ｃ_６アルキル；Ｒ_３は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、アリール、５員または６員のヘテロアリール、
Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基はＣ_１-Ｃ_６アルキルで置
換されていてもよい)、あるいは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個またはそ
れ以上のヘテロ原子を含む３員〜８員のヘテロ環；ここで、アリールおよび５員
または６員のヘテロアリール基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、
ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい］で示されるか、あるいは、その医薬上許容される塩である。

【０００８】ヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ
原子を有する。

【０００９】ここで用いるように、「アルキル」という用語はＣ_１-Ｃ_６直鎖または有枝鎖
を意味し、「シクロアルキル」という用語はＣ_３-Ｃ_８環、好ましくはＣ_３-Ｃ_６環、またはアルキル置換された環を意味する。「アリール」という用語はフェニ
ルまたは置換フェニル、ビフェニル、１-または２-ナフチルであり、「ヘテロア
リール」という用語は５員または６員のヘテロ環、またはベンゾ縮合したへテロ
環を意味し、具体的には、チアゾール、チオフェン、２-、３-または４-ピリジ
ル、ベンゾチオフェンまたはインドールが挙げられるが、これらに限定されない
。ここに記載のアリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-
Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２ＣＨ_３からなる群
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

【００１０】本発明の好ましい化合物の中には、式(２)：

【００１１】

【化５】 (2)

【００１２】［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が存在する。

【００１３】さらに好ましいのは、式(１)または式(２) ［式中、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アル
コキシ、Ｃ_１-Ｃ_６チオアルキル；および/またはＲ_１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基；ここで、アリー
ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される
１〜３個の置換基で置換されていてもよい；および/またはＲ_２は、ＨまたはＣ_１-Ｃ_６アルキル；および/またはＲ_３は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい
てもよい５員または６員のヘテロアリール、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル(ここで、
シクロアルキル基はＣ_１-Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい)、あるいは、Ｏ
，ＳまたはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する３員〜８
員のヘテロ環］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１４】医薬上許容される塩は、上記一般式で示される化合物および医薬上許容される
酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付加塩で
ある。

【００１５】式(１)で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。従って、こ
れらの化合物は、数多くの光学活性な立体異性体として存在し、単離しうる。本
発明は、光学活性な形態またはその混合物(例えば、ラセミ体)の式(１)で示され
る化合物を包含する。標準的な分離技術を用いて、特定のエナンチオマー体また
はジアステレオマー体を単離すればよい。例えば、ラセミ混合物は、「分割剤」
である単一のエナンチオマーとの反応(例えば、ジアステレオマー塩の形成また
は共有結合の形成)により、光学活性なジアステレオマーの混合物に変換すれば
よい。得られた光学活性なジアステレオマーの混合物は、標準的な技術(例えば
、結晶化またはクロマトグラフィー)で分離し、次いで、個々の光学活性なジア
ステレオマーを処理して、「分割剤」を除去し、それにより本発明の化合物の単
一のエナンチオマーを解離させればよい。(キラル支持体、溶離液またはイオン
対生成剤を用いる)キラルクロマトグラフィーを用いて、エナンチオマー混合物
を直接分離してもよい。

【００１６】本発明の化合物は、セロトニン５-ＨＴ_１Ａ受容体に対する高い親和性を有し
、従って、抗うつ薬および抗不安薬として、哺乳動物の様々な中枢神経系(ＣＮ
Ｓ)障害(例えば、うつ病、不安、睡眠障害、性的機能不全、アルコールおよび/
またはコカインに対する嗜癖、および関連する問題)の治療に有用である。本発
明の化合物は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)の認知強化を誘発するのに用いても
よい。さらに、本発明の化合物は、α_１受容体とは対照的に、５-ＨＴ_１Ａ受容
体に対する顕著な選択性を示す。

【００１７】受容体に結合することから、これらの化合物は、うつ病の治療や不安を緩和す
るのに有用な抗不安薬および/または抗うつ薬として特徴づけてもよい。従って
、これらの化合物は、それを必要とする患者に、そのまま投与してもよいし、医
薬上許容される担体または賦形剤と共に投与してもよい。医薬上許容される担体
は固形または液状のいずれでもよい。

【００１８】特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効量は、主治医が主観的に決定しな
ければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病または不安
の状態、患者の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。上記の状態を
治療、予防または緩和したり、認知強化を誘発するための本発明の新規な方法は
、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に、有効量の本発明の１種またはそ
れ以上の化合物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することから
なる。これらの化合物は、経口的、直腸内、非経口的、または皮膚および粘膜へ
局所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法および治
療する状態に依存する。経口投与には、０.０１〜１０００ｍｇ/ｋｇ、好ましく
は０.５〜５００ｍｇ/ｋｇの有効量を用いればよく、非経口投与には、０.１〜
１０００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇの有効量を用いればよい
。セロトニン-１受容体(５-ＨＴ_１Ａ)の他の作動薬または拮抗薬(例えば、上記
したもの)と組み合わせることにより、本発明の化合物の有効量を、組み合わせ
た有効成分の有効量に対して、減少させてもよいことは理解される。

【００１９】また、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、１種また
はそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含
する。適用可能な固形の担体または賦形剤としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤
、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作
用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を挙げることがで
きる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕
された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤
および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体と
しては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖
、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００２０】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶剤、両方の混合物または医薬上許容される油脂に溶解または懸濁する
ことができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤
、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加物、例えば、セル
ロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有す
る)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを
含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経
口投与用の無菌液状組成物に用いられる。

【００２１】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよ
い。

【００２２】好ましくは、本発明の医薬組成物および複合組成物は、単位剤形、例えば、錠
剤またはカプセル剤である。このような剤形では、組成物は、適当量の有効成分
を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分
包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができ
る。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし
、あるいは、このような組成物を適当数の包装形態とすることもできる。

【００２３】また、本発明は、式(１)で示される化合物を製造する方法を提供する。この方
法は、ａ）式(３)：

【００２４】

【化６】

【００２５】［式中、点線、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは上記と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ_３ＣＯＯＨ (４) ［式中、Ｒ_３は上記と同意義］で示される化合物またはその反応性誘導体(例えば、酸塩化物などの酸ハロゲン
物または混合無水物)でアシル化するか、あるいはｂ）式(１)で示される塩基性化合物をその医薬上許容される酸付加塩に変換す
ることからなる。

【００２６】本発明の化合物は、有機合成分野の当業者が容易に入手可能な試薬および出発
材料を利用する従来の方法を採用して製造することができる。さらに、本発明の
化合物を製造する方法は、ここに記載の反応スキームから理解される。

【００２７】スキーム１を参照して、必要なジクロロジアゾールを、窒素雰囲気下、ジメチ
ルホルムアミド(ＤＭＦ)などの有機溶媒中、高温で、tert-ブチルカルボキシ(Ｂ
ＯＣ)-保護化ピペラジンと反応させて、対応するＢＯＣ-保護化ジアゾールピペ
ラジンＩを得る。保護化ピペラジンＩを、不活性雰囲気下、ジオキサンなどの不
活性溶媒中、塩酸などの酸で処理して、脱保護化ピペラジンIIを得る。ジアゾー
ルピペラジンIIを、不活性雰囲気下、塩化メチレンなどの有機溶媒中、室温で、
トリエチルアミン(ＴＥＡ)などの有機塩基ならびにシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)などのカップリング
剤の存在下、Ｎ-ＢＯＣ-保護化アミノ酸などの窒素保護化アミノ酸と反応させて
、アミドIIIを得る。アミドIIIを、不活性雰囲気下、ジオキサンなどの有機溶媒
中、室温で、塩酸などの酸と共に攪拌して、アミノアミドIVを得る。これらのア
ミドを、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの有機溶媒中、ジボランで還元して、
対応するアミンＶを得る。この末端アミンを、ハロゲン化アシルなどのアシル化
剤でアシル化するか、あるいは、このアミンをカルボン酸とカップリングさせて
、本発明の生成物VIを得る。

【００２８】

【化７】

【００２９】スキーム２を参照して、必要なクロロジアゾールピペラジンIIを、不活性雰囲
気下、メタノールなどの極性溶媒中、高温で、ナトリウムなどの金属と反応させ
て、ジアゾールピペラジン誘導体VIIを得る。これらのピペラジンVIIを、塩化メ
チレンなどの有機溶媒中、ＨＯＢＴ、およびＴＥＡなどの塩基の存在下、Ｎ-Ｂ
ＯＣ-保護化アミノ酸、およびＤＣＣなどのカップリング試薬と反応させて、ア
ミドVIIIを得る。アミドVIIIを、ジオキサンなどの有機溶媒中、塩酸などの酸と
共に攪拌して、アミノアミドIXを得る。アミノアミドIXを、不活性雰囲気下、Ｔ
ＨＦなどの有機溶媒中、高温で、ジボランで還元して、アミンＸを得る。この末
端アミンを、ハロゲン化アシルなどのアシル化剤でアシル化するか、あるいは、
このアミンをカルボン酸とカップリングさせて、本発明の生成物XIを得る。

【００３０】

【化８】

【００３１】スキーム３を参照して、必要なクロロジアゾールピペラジンアミドIIIを、不
活性雰囲気下、メタノールなどの極性溶媒中、高温で、ナトリウムなどの金属と
反応させて、ジアゾールピペラジン誘導体VIIIを得る。アミドVIIIを、ジオキサ
ンなどの有機溶媒中、塩酸などの酸と共に攪拌して、アミノアミドIXを得る。ア
ミノアミドIXを、不活性雰囲気下、ＴＨＦなどの有機溶媒中、高温で、ジボラン
で還元して、アミンＸを得る。この末端アミンをハロゲン化アシルなどのアシル
化剤でアシル化するか、あるいは、このアミンをカルボン酸とカップリングさせ
て、本発明の生成物XIを得る。

【００３２】

【化９】

【００３３】スキーム４を参照して、Ｎ-保護化４-アシルピペリジンまたはＮ-保護化４-ア
シルジヒドロピペリジンを、メタノールなどの極性溶媒中、０〜５℃などの低温
で、カルボエトキシヒドラジンに加えた後、加熱還流して、ヒドラゾンXIIを得
る。ヒドラゾンXIIを、塩化チオニルの存在下、３０〜１００℃に加熱して、１,
２,３-チアジアゾール誘導体XIIIを得る。XIIIを脱保護化して、第二アミンXIV
を得る。XIVを、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、３０〜１００℃など
の高温で、トシレートなどの脱離基を有するＮ-保護化アミノアルコールと反応
させて、Ｎ-保護化アミン中間体XVを得る。保護基を除去して、XVIを得て、XVI
をアシル化剤と反応させるか、あるいは、カルボン酸、およびＤＣＣなどのカッ
プリング剤と反応させて、本発明の化合物XVIIを得る。

【００３４】

【化１０】

【００３５】スキーム５を参照して、公知の方法［ペル・ザウエルベルグ(Per Sauerberg)
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1992,35,
2274-2283］で製造することができる４-置換ピリジンXVIIIの窒素を、Ｎ-カルボ
エトキシ基などの除去することができる基で保護化して、XIXを得る。XIXは、Ｎ
ａＢＨ_４などの還元剤を用いて、XXに還元する。保護基を除去して［ＢＯＣ基の
場合、塩化水素などの酸を用いることができる］、XXIを得る。これを、ＢＯＣ-
保護化アミノ酸などのＮ-保護化アミノ酸と反応させて、アミドXXIIを得る。Ｂ
ＯＣ基を塩化水素などの酸で処理するなど、保護基を除去して、XXIIIを得る。
アミドXXIIIを、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ジボランなどの還元剤
で還元して、XXIVを得る。XXIVをアシル化剤でアシル化するか、あるいは、XXIV
をカルボン酸、およびＤＣＣなどのカップリング剤と反応させて、本発明の化合
物XXVを得る。

【００３６】

【化１１】

【００３７】５-ＨＴ_１Ａ受容体結合アッセイセロトニン５-ＨＴ_１Ａ受容体に対する高親和性は、ヒト５-ＨＴ_１Ａ受容体で
安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[^３Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結合
を置換する請求の範囲に記載した化合物の能力を試験することにより確立した。
安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞をプレートから掻き取り、
遠心チューブに移し、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒ
ｐｍ、１０分間、４℃)により２回洗浄する。得られたペレットを一定量に等分
し、−８０℃で保存する。アッセイの日に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝
液に再懸濁する。結合アッセイは、全容量２５０ｍＬの９６ウェル・マイクロタ
イタープレートで実施する。非特異的結合は、１０ｍＭ５-ＨＴの存在下で測定
する。最終的なリガンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベ
ートした後、氷冷緩衝液を加え、事前に０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/
Ｂフィルターに通して急速に濾過することにより、反応を終結させる。まず単一
ポイントアッセイで化合物を試験して、１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻
害率(％)を測定し、活性化合物について、Ｋｉ値を求める。

【００３８】５-ＨＴ_１Ａ受容体固有活性アッセイ本発明の化合物の固有活性は、ヒト５-ＨＴ_１Ａ受容体で安定にトランスフェ
クトされたＣＨＯ細胞において環状アデノシンモノホスフェート(ｃＡＭＰ)の刺
激を反転する請求の範囲に記載した化合物の能力を試験することにより確立した
。

【００３９】安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非
必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖させる。細胞を２４ウェル・プレート
にウェルあたり×１０^６細胞の密度で播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で２日
間インキュベートする。２日目に、培地を処理緩衝液(ＤＭＥＭ＋２５ｍＭＨＥ
ＰＥＳ、５ｍＭテオフィリン、１０ｍＭパルギリン)０.５ｍＬで置き換え、３７
℃で１０分間インキュベートする。ウェルをフォルスコリン(最終濃度１ｍＭ)で
処理した後、直ちに試験化合物(０.１および１ｍＭ、初期選抜の場合)で処理し
、３７℃でさらに１０分間インキュベートする。培地を取り出し、氷冷アッセイ
緩衝液(ＲＩＡキットに供給)０.５ｍＬを加えることにより、反応を終結させる
。ＲＩＡでｃＡＭＰ形成を評価するまで、プレートを−２０℃で保存する。ＥＣ _５０値は、活性な試験化合物について求める。作動薬活性を有しないこと(Ｅｍ
ａｘ＝０％)を示す化合物は、作動薬に誘発された活性を反転させるそれらの能
力について、さらに分析する。別の実験では、作動薬およびフォルスコリンを加
える前に、６つの濃度の拮抗薬を２０分間プレインキュベートする。細胞を上記
のように採取する。ｃＡＭＰキットはアマシャム(Amersham)から供給され、ＲＩ
Ａはキットの指示書どおりに実施し、ＩＣ_５０の計算はグラフ・パッド・プリズ
ム(Graph Pad Prism)で実施した。

【００４０】化合物５-ＨＴ_１Ａ結合ｃＡＭＰＫｉ(ｎＭ) Ｅｍａｘ化合物４０.８４９３.００(ＥＣ_５０＝４.６１ｎＭ) 化合物５４２５.２０化合物６４７％、１Ｍにて化合物７４.５５０.００(ＩＣ_５０＝４９.２６ｎＭ) 化合物８１.５５０.００(ＩＣ_５０＝７２.７４ｎＭ) 化合物９９.８７化合物１１３.０４０.０００(ＩＣ_５０＝１１３.００ｎＭ)

【００４１】下記の非限定的な具体例は、式(１)で示される化合物を製造するのに用いられ
る合成法を例示するために含められる。これらの実施例において、すべての化学
薬品および中間体は、市販されているか、文献に見られる標準的な方法で製造す
ることができるか、あるいは有機合成分野の当業者に公知である。いくつかの好
ましい非限定的な具体例は、本発明を例示するために記載されている。

【００４２】実施例１１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン塩酸塩ピペラジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(１０ｇ、０.０５４ミリモル)
を、一口丸底フラスコ中、窒素下で、無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、５０
ｍＬ)に溶解した。この清澄な溶液を予め加熱した油浴(５０℃〜６０℃)に入れ
た。４,５-ジクロロ[１,２,５]チアジアゾール(５.０ｍＬ、０.０５４ミリモル)
を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。白色の固形物を含有する黄色の溶液が
観察された。室温に冷却した後、この混合物を等量の無水エチルエーテルで希釈
し、５分間攪拌した。固形物を濾過により除去し、黄色の濾液をアスピレーター
による減圧下で濃縮して、エーテルを除去した後、オイルポンプによる減圧下で
蒸発して、ＤＭＦを除去した。黄色の残渣をオイルポンプによる減圧下で一晩乾
燥させて、４-(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル９.９１ｇを得た。粗生成物をヘキサンから２回再
結晶して、白色の結晶を得た。融点８３〜８６℃。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ・０.０７５モルヘキサンとして
)：理論値：％Ｃ，４４.１８；％Ｈ，５.８５；％Ｎ，１８.００実測値：％Ｃ，４４.４４；％Ｈ，５.８４；％Ｎ，１７.８０

【００４３】 tert-ブチルエステルＩ(４００ｍｇ、１.３ミリモル)を窒素雰囲気下、ジオキ
サン中における４ＮＨＣｌ(５.０ｍＬ)で処理した。エステルが溶解し、白色の
沈殿物が徐々に形成した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をヘプ
タンで希釈し、濾過して、結晶性の固形物を採取した。これをヘプタンですすぎ
、乾燥させて、表題化合物２８５ｍｇを淡黄色の固形物として得た。融点２０５
℃(分解)。元素分析の結果(Ｃ_６Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｓ・ＨＣｌ・０.１５Ｈ_２Ｏとして)：理論値：％Ｃ，２９.５６；％Ｈ，４.２６；％Ｎ，２２.９８実測値：％Ｃ，２９.９９；％Ｈ，４.４０；％Ｎ，２２.３４

【００４４】実施例２４-ピペラジン-１-イル[１,２,５]チアジアゾール-３-オール塩酸塩実施例１の表題化合物(１.２５ｇ、５.１８ミリモル)を２.５ＮＮａＯＨ(１
０ｍＬ)およびジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、１.０ｍＬ)と合わせ、攪拌しな
がら２.５時間加熱還流した。加熱を止め、濁った混合物を冷却し、一晩攪拌し
た。淡黄色の溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ０に酸性化した。この混合
物を氷浴中で数時間冷却し、濾過して、白色の結晶性固形物を採取した。これを
ドライヤーライト(Drierite)上、減圧下で乾燥させて、表題化合物０.４６９ｇ
を得た。融点２３０℃(分解)。元素分析の結果(Ｃ_６Ｈ_１０Ｎ_４Ｓ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ_２Ｏとして)：理論値：％Ｃ，３１.６９；％Ｈ，５.０６；％Ｎ，２４.６５実測値：％Ｃ，３１.５４；％Ｈ，４.６６；％Ｎ，２４.２１

【００４５】実施例３１-(４-メトキシ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン塩酸塩実施例１の表題化合物(０.９５ｇ、３.９ミリモル)を窒素雰囲気下、無水メタ
ノール(１０ｍＬ)に懸濁した。金属ナトリウムのペレット(０.７３３ｇ、３２ｇ
原子)を攪拌しながら徐々に加えた。還流するまで発熱が起こった。予め加熱し
た油浴中で、加熱還流を２時間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、一
晩攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、からし色の残渣を酢酸エチルと水とに分
配した。水層を酢酸エチルで(３回)抽出した。有機層を合わせ、(ＭｇＳＯ_４で)
乾燥させ、蒸発して、黄色の油状物０.２６８ｇを得た。この油状物をメタノー
ルに溶解し、エーテル(２.０ｍＬ)中における１ＭＨＣｌで処理して、黄褐色の
固形物を得た。これをイソプロパノール：イソプロピルエーテル(１：２)から再
結晶して、表題化合物８９ｍｇをからし黄色の結晶として得た。融点１９０℃(
分解)。元素分析の結果(Ｃ_７Ｈ_１２Ｎ_４ＯＳ・ＨＣｌ・０.１イソプロパノールとして
)：理論値：％Ｃ，３６.１２；％Ｈ，５.７３；％Ｎ，２３.０８実測値：％Ｃ，３６.２１；％Ｈ，５.６８；％Ｎ，２３.３７

【００４６】実施例４シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｓ)-１-ベンジル-２-(４-(４-クロロ[１,２,５
]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル)エチル}アミド・フマル酸塩Ｎ-ＢＯＣ-Ｌ-フェニルアラニン(６ｇ、２２.６ミリモル)を窒素雰囲気下、塩
化メチレン(２４０ｍＬ)に溶解した。これに、実施例１の化合物(５.０ｇ、２０
.７ミリモル)を加えた後、トリエチルアミン(ＴＥＡ、２.１ｇ)、ＨＯＢＴ(３.
６５ｇ)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ、４.７ｇ)を加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、不溶物を除去し、揮発
分を減圧下で濾液から除去した。残渣を塩化メチレンに加え、冷凍庫で冷却し、
濾過して、白色の固形物を除去した。濾液を塩化メチレン中における０.４％〜
０.６％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、
中間体Ｉ({１-ベンジル-２-[４-(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)
ピペラジン-１-イル]-２-オキソエチル}カルバミン酸ブチルエステル)を無定形
の固形物として得た。融点４５〜５１℃。元素分析の結果(Ｃ_２０Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓとして)：理論値：％Ｃ，５３.１５；％Ｈ，５.８０；％Ｎ，１５.４９実測値：％Ｃ，５３.０２；％Ｈ，５.６４；％Ｎ，１５.２７

【００４７】中間体Ｉ(２.０ｇ)をジオキサン(５ｍＬ)に溶解し、窒素雰囲気下、ジオキサ
ン中における４ＭＨＣｌで一晩処理した。白色固形物の塊が観察された。反応
混合物をジオキサンで希釈し、濾過して、固形物を採取した。減圧下で乾燥させ
た後、(２Ｓ)-２-アミノ-１-[４-(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル
)ピペラジン-１-]-３-フェニルプロパン-１-オン塩酸塩[中間体II]１.５７ｇを
得た。融点２０１〜２０５℃。元素分析の結果(Ｃ_１５Ｈ_１８ＣｌＮ_５ＯＳ・ＨＣｌ・０.４５ジオキサンとし
て)：理論値：％Ｃ，４７.１５；％Ｈ，５.３２；％Ｎ，１６.３６実測値：％Ｃ，４７.０３；％Ｈ，５.３５；％Ｎ，１５.８８

【００４８】中間体II(０.９２ｇ、２.６ミリモル)を窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)
に溶解した。ＴＨＦ(８.２ｍＬ、３当量)中における１ＭＢＨ_３を加え(発泡)、
反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、１ＮＨＣｌ(１０ｍＬ)
を注意深く加え、攪拌を室温で一晩続けた。エーテルで抽出した後、水層を氷浴
で冷却し、固形ＮａＯＨでｐＨ１４に調節した。黄色の油状物が分離した。これ
を酢酸エチルに抽出し、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃厚な
黄色の油状物を得た。これを減圧下で乾燥させて、中間体III ３７６ｍｇを得た
。

【００４９】中間体III(３５７ｍｇ、１.０６ミリモル)を窒素雰囲気下、無水塩化メチレン
(２０ｍＬ)に溶解した後、トリエチルアミン(０.３ｍＬ、２当量)を加えた。シ
クロヘキシルカルボニルクロリド(１６０ｍｇ、１当量)を塩化メチレン(１０ｍ
Ｌ)で希釈し、０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した
。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３(１０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(１０ｍＬ)でク
エンチした。有機層を分離し、水で(２回)洗浄し、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させた。
この溶液を濾過し、揮発分を減圧下で除去して、粘稠な黄色の油状物を得た。こ
れをヘキサン中における３０％までの酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物の遊離塩基１８５ｍ
ｇを得た。この化合物をエタノール中におけるフマル酸で処理することにより、
フマル酸塩に変換して、表題化合物を得た。融点１３８〜１４０℃。元素分析の結果(Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_５ＣｌＯＳ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として)：理論値：％Ｃ，５５.３６；％Ｈ，６.０８；％Ｎ，１２.４１実測値：％Ｃ，５５.０８；％Ｈ，５.９６；％Ｎ，１２.１４

【００５０】実施例５Ｎ-{(１Ｓ)-ベンジル-２-[４-[(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル
)ピペラジン-１-イル)エチル)イソニコチンアミド中間体III(１２０ｍｇ、０.３５ミリモル)を窒素下、塩化メチレン(１５ｍＬ)
に溶解した。イソニコチン酸(５０ｍｇ、０.４１ミリモル)を加えた後、トリエ
チルアミン(０.０８ｍＬ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)
(５５ｍｇ)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(８５ｍｇ)を加えた
。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過して、固形物を除去した後、揮発分を
減圧下で濾液から除去した。残渣を塩化メチレン〜塩化メチレン中における２％
メタノールで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製して、表題化合物１００ｍｇを白色の固形物として得た。この遊離塩基を、
エタノールおよびイソプロピルエーテル中におけるフマル酸を用いて、フマル酸
塩に変換した。無定形の固形物を得た。融点９９〜１２５℃。元素分析の結果(Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_６ＣｌＯＳ・１.５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０.７５Ｈ
_２Ｏとして)：理論値：％Ｃ，５１.３８；％Ｈ，４.９７；％Ｎ，１３.０５実測値：％Ｃ，５１.６３；％Ｈ，４.７７；％Ｎ，１２.４３

【００５１】実施例６ピリジン-２-カルボン酸{(１Ｓ)-１-ベンジル-２,３-[４-(４-クロロ[１,２,
５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド実施例６は、実施例５の方法に従い、中間体IIIおよびピリジン-２-カルボン
酸を用いて製造した。フマル酸塩は、顆粒状の固形物であった。融点６０〜７０
℃。元素分析の結果(Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_６ＣｌＯＳ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・１Ｈ_２Ｏ・０.２
ジイソプロピルエーテルとして)：理論値：％Ｃ，５２.６７；％Ｈ，５.３６；％Ｎ，１４.０７実測値：％Ｃ，５２.８９；％Ｈ，５.０５；％Ｎ，１３.５９

【００５２】実施例７シクロヘキサンカルボン{(２Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(４-クロロ[１,２,５]
チアジアゾール-３-イル)ピペリジン-１-イル]エチル}メチルアミド実施例４の方法に従い、実施例１の化合物およびＢＯＣ-保護化Ｎ-メチル-Ｄ-
フェニルアラニンを反応させて、中間体IV、すなわち{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[
４-(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]-２-オ
キソエチル}メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。融点１０９〜１１
１℃。

【００５３】実施例４の方法に従い、中間体IVをジオキサン中における４ＮＨＣｌと反応
させて、中間体Ｖ、すなわち(２Ｒ)-１-[４-(４-クロロ[１,２,５]チアジアゾー
ル-３-イル)ピペラジン-１-イル]-２-メチルアミノ-３-フェニルプロパン-１-オ
ンを得た。融点２３０〜２３２℃。

【００５４】室温にて、塩化メチレン(１ｍＬ)中におけるクロリド(０.０８ｍＬ)。５分間
攪拌した後、２.５ＮＮａＯＨ(５ｍＬ)および食塩水(１２ｍＬ)を加えた。有機
層を分離し、水層を食塩水で(２回)抽出した。合わせた有機層を(ＭｇＳＯ_４で)
乾燥させ、蒸発し、残渣を塩化メチレン中における１％メタノールで溶離するシ
リカゲル上で精製して、表題化合物１８５ｍｇを油状物として得た(８９％)。こ
の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点５１〜５９℃。元素分析の結果(Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_５ＯＳＣｌ＋１.０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４＋１.０Ｈ_２
Ｏとして)：理論値：％Ｃ，５４.８８；％Ｈ，６.６５；％Ｎ，１１.４０実測値：％Ｃ，５５.１１；％Ｈ，６.３４；％Ｎ，１１.０４

【００５５】実施例８シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(４-メトキシ[１,２,
５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}メチルアミド実施例７の中間体IV(２.２０ｇ、４.９ミリモル)を攪拌しながら温かいメタノ
ール(５０ｍＬ)に溶解した。反応混合物を還流状態に維持し、反応を質量スペク
トルで追跡しながら、ナトリウム球を少しずつ加えた。反応が完結したら、揮発
分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分離し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を合わせ、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾過し、蒸発して
、油状の残渣を得た。残渣を塩化メチレン中における０.５％〜０.７５％メタノ
ールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、中間体VIを粘
着性の泡状物として得た。この泡状物を無水ジオキサン(２０ｍＬ)に溶解し、ジ
オキサン(１０ｍＬ)中における４ＮＨＣｌで処理し、周囲温度で５時間攪拌し
た。エチルエーテル(１５ｍＬ)を加え、中間体VII(８００ｍｇ、４０％)を濾過
により白色の固形物として採取した。融点２３７〜２３９℃(分解)。

【００５６】中間体VII(７２６ｍｇ、１.８２ミリモル)を、実施例７に記載したように、Ｔ
ＥＡ(０.３ｍＬ)を含有するＴＨＦ(７ｍＬ)中における１ＭＢＨ_３で還元した。
粗生成物を塩化メチレン中における３.５％〜６％のメタノールで溶離するシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、中間体VIII ３９８ｍｇ(６３％)
を得た。

【００５７】ＴＥＡ(０.１７ｍＬ)を含有する塩化メチレン中における中間体VIII(２９８ｍ
ｇ、０.８６ミリモル)の溶液を、塩化メチレン(２ｍＬ)中におけるシクロヘキシ
ルカルボニルクロリド(０.１７ｍＬ)に溶液で処理した。１５分間攪拌した後、
食塩水(２５ｍＬ)を加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層
を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を合わせ、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾
過し、蒸発させて、残渣を得た。これを塩化メチレン中における０.５％メタノ
ールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(
２５２ｍｇ、６４％)を油状物として得た。この油状物をエーテルに溶解し、エ
ーテル性ＨＣｌで処理して、表題化合物のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た。
融点１９０〜１９３℃。元素分析の結果(Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋１.００ＨＣｌ＋０.４Ｈ_２Ｏとし
て)：理論値：％Ｃ，５７.５０；％Ｈ，７.４０；％Ｎ，１３.９７実測値：％Ｃ，５７.７８；％Ｈ，７.１２；％Ｎ，１３.４９

【００５８】実施例９Ｎ-{１-ベンジル-２-[４-(４-メトキシ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピ
ペラジン-１-イル]エチル}-Ｎ-メチルベンズアミドＴＥＡ(０.１２ｍＬ)を含有する塩化メチレン中における中間体VIII(１００ｍ
ｇ、０.２９ミリモル)の溶液を塩化メチレン(１ｍＬ)中における塩化ベンゾイル
(０.０５ｍＬ)の溶液で処理した。４時間攪拌した後、食塩水(１０ｍＬ)を加え
ることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽
出した。有機層を合わせ、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣
を得た。これを塩化メチレン中における０.３〜０.５％メタノールで溶離するシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(９０ｍｇ、６９％)
を油状物として得た。この油状物をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理
して、表題化合物のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た。融点２１１〜２１５℃
。元素分析の結果(Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ＋ＨＣｌとして)：理論値：％Ｃ，５９.０６；％Ｈ，６.２；％Ｎ，１４.３５実測値：％Ｃ，５８.６９；％Ｈ，６.１８；％Ｎ，１４.１６

【００５９】実施例１０モルホリン-４-カルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(４-メトキシ[１,２,５]チア
ジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}メチルアミドＴＥＡ(０.１２ｍＬ)を含有する塩化メチレン中における中間体VIII(１００ｍ
ｇ、０.２９ミリモル)の溶液を塩化メチレン(１ｍＬ)中におけるモルホリンカル
ボニルクロリド(０.０５ｍＬ)の溶液で処理した。４時間攪拌した後、食塩水(１
０ｍＬ)を加えることにより、反応をクエンチした。層を分離し、水層を塩化メ
チレンで２回抽出した。有機層を合わせ、(ＭｇＳＯ_４で)乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、残渣を得た。これを塩化メチレン中における０.３〜０.５％メタノー
ルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１
００ｍｇ、７５％)をロウ状の固形物として得た。この固形物をエーテルに溶解
し、エーテル性ＨＣｌで処理して、表題化合物の２ＨＣｌ塩を白色無定形の固形
物として得た。融点６８〜９７℃。元素分析の結果(Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓ＋２ＨＣｌとして)：理論値：％Ｃ，４９.５３；％Ｈ，６.４２；％Ｎ，１５.７５実測値：％Ｃ，４９.７４；％Ｈ，６.６６；％Ｎ，１５.６４

【００６０】実施例１１１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(４-メトキシ[１,２,５]
チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]-１-ピリジン-３-イルメチルエチ
ル}アミド実施例１の方法に従って、実施例１の化合物をＢＯＣ-Ｄ-３-ピリジルアラニ
ンと反応させて、中間体Ｘ、すなわち{(２Ｒ)-２-[４-(４-クロロ[１,２,５]チ
アジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]-２-オキソピリジン-３-イルメチル
エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステルを無定形の固形物として得た。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓとして)：理論値：％Ｃ，５０.３８；％Ｈ，５.５６；％Ｎ，１８.５５実測値：％Ｃ，５１.２５；％Ｈ，５.６５；％Ｎ，１８.１８

【００６１】シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてメチルシクロヘキシルカルボニル
クロリドを用いたこと以外は、実施例４の方法を用いて、中間体Ｘを化合物１１
に変換した。元素分析の結果(Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２Ｓ＋２ＨＣｌ＋０.３３Ｈ_２Ｏとして)
：理論値：％Ｃ，５１.４０；％Ｈ，６.８７；％Ｎ，１５.６４実測値：％Ｃ，５１.３８；％Ｈ，６.９０；％Ｎ，１５.２１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１４ 43/00 １１４Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者マイケル・ジェラード・ケリーアメリカ合衆国91320カリフォルニア州ニューベリー・パーク、ビーティ・プレイス 88番 (72)発明者イベット・ラトコ・パーマーアメリカ合衆国19067ペンシルベニア州ヤードリー、ノース・メイン・ストリート 106番 (72)発明者ウェイン・イベレット・チャイルダーズアメリカ合衆国19054ペンシルベニア州レビットタウン、ビカー・レイン５番Ｆターム(参考） 4C036 AD06 AD21 AD26 AD27 AD28 AD30 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 CC59 CC67 DD34 EE01 EE05 4C086 BC85 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA34 MA52 MA55 MA56 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA18 ZA81 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(１)：【化１】 (1) ［式中、点線は、結合を表す場合がある；Ｘ、ＹまたはＺのうち２個の原子は窒素であり、第３の原子は硫黄または酸素
である；Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ
、Ｃ_１-Ｃ_６チオアルキル、フェノキシ、チオフェノキシまたはフェニル；ここ
で、フェニル環は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい；Ａは、Ｃ、ＣＨまたはＮ；Ｒ_１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基；ここで、アリー
ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される
１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１-Ｃ_６アルキル；Ｒ_３は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、アリール、５員または６員のヘテロアリール、
Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基はＣ_１-Ｃ_６アルキルで置
換されていてもよい)、あるいは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個またはそ
れ以上のヘテロ原子を含む３員〜８員のヘテロ環；ここで、アリールおよび５員
または６員のヘテロアリール基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、
ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３から選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】式(２)：【化２】 (2) ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は請求項１と同意義］で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】ＲがＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ，Ｃ_１-Ｃ_６アルキル、Ｃ_１-
Ｃ_６アルコキシまたはＣ_１-Ｃ_６チオアルキルから選択され；Ｒ_１がアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基から選択され；ここ
で、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基は、Ｃ_１-Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１-Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＣＯ_２ＣＨ_３か
ら選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｒ_２がＨまたはＣ_１-Ｃ_６アルキル；Ｒ_３がＣ_１-Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよい５員または６員のヘテロアリール、Ｃ_３-Ｃ_８シクロアルキル(ここで、シ
クロアルキル基はＣ_１-Ｃ_６アルキルで置換されていてもよい)、あるいは、Ｏ、
ＳまたはＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む３員〜８員の
ヘテロ環である請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｓ)-１-ベンジル-２-[４-(４
-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】Ｎ-{(１Ｓ)-１-ベンジル-２-[４-(４-クロロ[１,２,５]チア
ジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}イソニコチンアミドである請
求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】ピリジン-２-カルボン酸{(１Ｓ)-１-ベンジル-２-[４-(４-
クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}アミド
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】シクロヘキサンカルボン酸{(２Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(４
-クロロ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}メチル
アミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】シクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-１-ベンジル-２-[４-(４
-メトキシ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}メチ
ルアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】Ｎ-{１-ベンジル-２-[４-(４-メトキシ[１,２,５]チアジア
ゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}Ｎ-メチルベンズアミドである請求
項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】モルホリン-４-カルボン酸{１-ベンジル-２-[４-(４-メト
キシ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]エチル}メチルア
ミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】１-メチルシクロヘキサンカルボン酸{(１Ｒ)-２-[４-(４-
メトキシ[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-イル]-１-ピリジン
-３-イルメチルエチル}アミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許
容される塩。
【請求項１２】医薬上許容される担体または賦形剤と請求項１記載の化合
物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。
【請求項１３】哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、それを必要と
する哺乳動物に治療有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
塩を投与することからなる方法。
【請求項１４】哺乳動物の不安を治療する方法であって、それを必要とす
る哺乳動物に治療有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
を投与することからなる方法。
【請求項１５】請求項１記載の式(１)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を製造する方法であって、ａ）式(３)：【化３】［式中、点線、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは請求項１と同意義］で示される化合物を、式：Ｒ_３ＣＯＯＨ (４) ［式中、Ｒ_３は請求項１と同意義］で示される化合物またはその反応性誘導体(例えば、酸塩化物などの酸ハロゲン
物または混合無水物)でアシル化するか、あるいはｂ）式(１)で示される塩基性化合物をその医薬上許容される酸付加塩に変換す
ることからなる方法。