ES2220422T3

ES2220422T3 - Nuevos derivados de diazol como agentes serotonergicos.

Info

Publication number: ES2220422T3
Application number: ES00910378T
Authority: ES
Inventors: Annmarie Louise Sabb; Robert Lewis Vogel; Michael Gerard Kelly; Yvette Latko Palmer; Wayne Everett Childers
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2020-03-01
Also published as: CN1349520A; DK1161424T3; JP2002538152A; DE60011241T2; DE60011241D1; CA2361179A1; EP1161424A1; PT1161424E; ATE268328T1; WO2000051999A1; CN1164580C; AU3247800A; EP1161424B1

Abstract

Compuesto de fórmula (1): fórmula, p. 30 (1) en el que: la línea de puntos representa un enlace opcional; dos átomos de X, Y o Z son nitrógeno y el tercer átomo es azufre u oxígeno; R es H, halógeno, OH, SH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, fenoxi, tiofenoxi o fenilo, estando el anillo fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-C6; alcoxi C1-C6; CF3; Cl; Br; F; CN o CO2CH3; A es C, CH o N; R1 es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, estando los grupos arilo, heteroarilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6; CF3, Cl, Br, F, CN o CO2CH3; en el que dicho grupo heteroarilo es un anillo opcionalmente benzocondensado de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S; R2 es H o alquilo C1-C6; R3 es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, Ny S, cicloalquilo C3 a C8 opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, estando los grupos arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CF3, Cl, Br, F, CN o CO2CH3; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Description

Nuevos derivados de diazol como agentes serotonérgicos.

La presente invención se refiere a una serie de nuevos derivados de diazolpiperazina, diazolpiperidina y diazoldihidropiperidina, y a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a su utilización para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con, o afectados por el subtipo 1-A del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT1A) en el SNC, incluidas la abstinencia del alcohol y de las drogas, trastornos sexuales y enfermedad de Alzheimer. La utilidad de estos compuestos reside en su capacidad de unirse, como agonistas y antagonistas, a los receptores 5-HT1A. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de la depresión y trastornos del SNC relacionados (por ejemplo, TOC, ansiedad y angustia) cuando se combinan con la utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como Prozac® (clorhidrato de fluoxetina).

Antecedentes de la invención

La depresión es un trastorno psiquiátrico que se cree que está relacionado con la disminución de la liberación de serotonina. La mayor parte de los agentes antidepresivos potencian los efectos de la serotonina bloqueando la terminación de su actividad mediante la recaptación en los terminales nerviosos.

El documento EP-A-0462638 (Akzo NV) describe derivados de piridinilpiperazina que se unen preferentemente a los receptores 1A de serotonina, para su utilización en el tratamiento de la depresión.

La patente U.S. 3.655.663 (B. K. Wasson, 11 de abril de 1972) cubre 4-(3-amina secundaria-2-hidroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazoles que presentan propiedades bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos, que son útiles para el tratamiento de la angina de pecho. Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes a los descritos en este documento de la materia antecedente, y son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC.

El documento WO 96/38431 (Eli Lilly, 31 de mayo de 1996) cubre métodos de preparación de 1,2,5-tiadiazoles que contienen sustituyentes éter o tioéter azacíclicos o azabicíclicos para su utilización como agonistas de receptores colinérgicos muscarínicos. Estos compuestos son útiles como estimulantes del prosencéfalo y del hipocampo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes a estos compuestos y son agonistas y antagonistas del receptor 5HT1A, y no agonistas muscarínicos.

Sumario de la invención

Los compuestos de la presente invención están representados por la fórmula general (1):

1

en la que:

la línea de puntos representa un enlace opcional;

dos átomos de X, Y o Z son nitrógeno y el tercer átomo es azufre u oxígeno;

R es H, halógeno, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenoxi, tiofenoxi o fenilo, estando el anillo fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}; alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}; Cl; Br; F; CN; o CO_{2}CH_{3};

A es C, CH, o N;

R_{1} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, estando los grupos arilo, heteroarilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}, Cl, Br, F, CN o CO_{2}CH_{3};

R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, estando los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, estando los grupos arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, Cl, Br, F, CN o CO_{2}CH_{3};

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Los grupos heteroarilo tienen uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término alquilo se refiere a cadena lineal o ramificada C_{1}-C_{6}, y en el que el término cicloalquilo se refiere a un anillo C_{3} a C_{8}, preferiblemente un anillo C_{3} a C_{6}, o a un anillo sustituido con alquilo. El término "arilo" es fenilo o fenilo sustituido, bifenilo, 1 o 2-naftilo, y "heteroarilo" se refiere a anillos de heterociclos o heterociclos benzocondensados de 5 a 6 miembros, que incluyen específicamente, pero sin limitarse a los mismos, tiazol, tiofeno, 2, 3 o 4-piridilo, benzotiofeno o indol. Los grupos arilo o heteroarilo en la presente memoria pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}; alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}; Cl; Br; F; CN; CO_{2}CH_{3}.

Entre los compuestos preferidos de la presente invención se encuentran aquellos de fórmula (2):

2

en los que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente, o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Son más preferidos aquellos compuestos de fórmula (1) o fórmula (2) en los que:

R es H, halógeno, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}; y/o

R_{1} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}, Cl, Br, F, CN, o CO_{2}CH_{3}; y/o

R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y/o

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las sales ácidas de adición, que pueden formarse a partir de un compuesto de la fórmula general anterior y un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, fumárico, acético, láctico, o metanosulfónico.

Los compuestos de fórmula I pueden tener por lo menos un centro asimétrico y, por consiguiente, los compuestos pueden existir y aislarse en varias formas estereoisoméricas ópticamente activas. La presente invención abarca los compuestos de fórmula I en cualquier forma ópticamente activa o mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Pueden utilizarse técnicas estándar de separación para aislar formas enantioméricas o diastereoméricas particulares. Por ejemplo, una mezcla racémica puede convertirse en una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos por reacción con un único enantiómero de un "agente de resolución" (por ejemplo, por formación de sal diastereomérica o por formación de un enlace covalente). La mezcla resultante de diastereoisómeros ópticamente activos puede separase mediante técnicas estándar (por ejemplo, cristalización o cromatografía) y los diasteroisómeros individuales ópticamente activos pueden tratarse después para eliminar el "agente de resolución", liberando de este modo el enantiómero único del compuesto de la invención. También puede utilizarse cromatografía quiral (utilizando un soporte, eluyente o agente de emparejamiento iónico quiral) para separar mezclas enantioméricas directamente.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención poseen elevada afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1}A y, por consiguiente, son útiles como agentes antidepresivos y ansiolíticos para el tratamiento, en un mamífero, de diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC), tales como depresión, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos sexuales, adicción al alcohol y/o la cocaína, y problemas relacionados. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para mejorar la capacidad cognitiva en un mamífero, preferiblemente en seres humanos. Además, los compuestos de la presente invención presentan una marcada selectividad por los receptores 5-HT1A, en vez de por los receptores \alpha1.

En vista de sus características de unión a los receptores, estos compuestos pueden caracterizarse como agentes ansiolíticos y/o antidepresivos útiles para el tratamiento de la depresión, y para aliviar la ansiedad. En este sentido, los compuestos pueden administrarse solos o combinados con un vehículo o excipiente farmacéutico a un paciente que lo necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.

Se entiende que la dosis terapéuticamente eficaz que se va a utilizar en el tratamiento de un psicosis específica debe ser determinada de modo subjetivo por el médico encargado. Las variables involucradas incluyen la psicosis o estado de ansiedad específico y la talla, edad y pauta de respuesta del paciente. Los nuevos métodos de la invención para el tratamiento, la prevención o el alivio de trastornos como los descritos anteriormente, o para mejorar la capacidad cognitiva, comprenden administrar a mamíferos que lo necesiten, incluidos los seres humanos, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención, o una sal de adición de los mismos, no tóxica, aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, o por vía tópica en la piel y mucosas. La dosis diaria habitual depende del compuesto específico, el método de tratamiento y el trastorno que se va a tratar. Puede utilizarse una dosis eficaz de 0,01-1000 mg/kg para la aplicación oral, preferiblemente 0,5-500 mg/kg, y puede utilizarse una cantidad eficaz de 0,1-100 mg/kg para la aplicación parenteral, preferiblemente 0,5-50 mg/kg. Deberá entenderse que cuando se utilizan junto con otros agonistas o antagonistas del receptor 1 de serotonina (5-HT_{1}A), tales como los mencionados anteriormente, la dosis eficaz de los compuestos de la presente invención puede reducirse relativamente a la cantidad eficaz del principio o principio activos combinados.

La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y uno o más vehículos o excipientes aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los vehículos o excipientes sólidos adecuados pueden incluir una o más sustancias, que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, agentes de relleno, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos; o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias y se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% de principio activo. Entre los excipientes sólidos adecuados están, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.

Los vehículos líquidos pueden utilizarse para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El principio activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos apropiados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral son: agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo: derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (entre ellos alcoholes monohídricos y polihídricos, por ejemplo: glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete, fraccionados). Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster oleaginoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se utilizan en las composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden utilizarse en, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración por vía oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas y composiciones combinadas de la presente invención están en forma de dosis unitaria, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido, por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (1), comprendiendo dicho procedimiento:

a) acilar un compuesto de fórmula (3)

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3

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en el que la línea de puntos R, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula:

(4)R_{3}COOH

o con un derivado reactivo del mismo, (por ejemplo, un haluro de ácido, tal como el cloruro, o un anhídrido mixto) en el que R_{3} es como se ha definido anteriormente;

o

b) convertir un compuesto básico de fórmula (1) en una sal ácida de adición del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los expertos en la materia de síntesis orgánica empleando métodos convencionales que hacen uso de reactivos y materiales de partida fáciles de obtener. Los métodos para preparar compuestos de la presente invención serán apreciados adicionalmente siguiendo los esquemas de reacción en la presente memoria.

En lo relativo al Esquema 1, el diclorodiazol necesario se hace reaccionar con piperazina protegida con ter-butil-carboxi (BOC) en un disolvente orgánico, tal como dimetilformamida (DMF) a temperatura elevada en atmósfera de nitrógeno, para dar las correspondientes diazolpiperazinas I protegidas con BOC. El tratamiento de las piperazinas I protegidas con un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente inerte, tal como dioxano, en atmósfera inerte, proporciona las piperazinas II desprotegidas. La reacción de las diazolpiperazinas II con aminoácidos con nitrógenos protegidos, tales como aminoácidos protegidos con N-BOC, en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente en atmósfera inerte en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina (TEA) y un reactivo de acoplamiento tal como ciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidroxibenzotriazol (HOBT), da lugar a las amidas III. La agitación de las amidas III con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, tal como dioxano, a temperatura ambiente en atmósfera inerte, da lugar a las amino-amidas IV. La reducción de las amidas con diborano en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano (THF) da lugar a las correspondientes aminas V. La acilación de la amina terminal con un agente acilante, tal como un haluro de acilo, o el acoplamiento de la amina con un ácido carboxílico, da lugar a los productos de la presente invención VI.

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Esquema 1

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4

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En lo relativo al Esquema 2, la clorodiazolpiperazina II necesaria se hace reaccionar con un metal, tal como sodio, en un disolvente polar, tal como metanol, a temperaturas elevadas en atmósfera inerte, para dar los derivados de diazolpiperazina VII. La reacción de las piperazinas VII con un aminoácido protegido con N-BOC y un reactivo de acoplamiento, tal como DCC en presencia de HOBT y una base, tal como TEA, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, da lugar a las amidas VIII. La agitación de las amidas VIII con un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico tal como dioxano, da lugar a las amino-amidas IX. La reducción de las aminoamidas IX con diborano en un disolvente orgánico tal como THF, en atmósfera inerte a temperatura elevada, da lugar a las aminas X. La acilación de la amina terminal con un agente acilante tal como un haluro de acilo, o el acoplamiento de las aminas con un ácido carboxílico, da lugar a los productos de la presente invención XI.

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Esquema 2

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5

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En lo relativo al Esquema 3, la clorodiazolpiperazina-amida III necesaria se hace reaccionar con un metal tal como sodio, en un disolvente polar tal como metanol, a temperaturas elevadas en atmósfera inerte, para dar los derivados de diazolpiperazina VIII. La agitación de las amidas VIII con un ácido tal como ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico tal como dioxano, da lugar las amino-amidas IX. La reducción de las amino-amidas IX con diborano en un disolvente orgánico tal como THF, en atmósfera inerte a temperatura elevada da lugar a las aminas X. La acilación de la amina terminal con un agente acilante tal como un haluro de acilo, o el acoplamiento de las aminas con un ácido carboxílico, da lugar a los productos de la presente invención XI.

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Esquema 3

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6

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En lo relativo al Esquema 4, la 4-acilpiperidina N-protegida o acildihidropiperidina N-protegida se añade a carbetoxihidracina en un disolvente polar tal como metanol, a baja temperatura, tal como 0-5ºC, y después se calienta a reflujo, para dar las hidrazonas XII. Las hidrazonas XII se calientan a 30-100ºC en presencia de cloruro de tionilo, para dar los derivados de 1,2,3-tiadiazol XIII. La desprotección de XIII da lugar a las aminas secundarias XIV. La reacción de XIV con los aminoalcoholes N-protegidos que contienen un grupo saliente, tal como tosilato, en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido, a temperaturas elevadas, tales como 30-100ºC, da lugar a los intermediarios de amina N-protegidos XV. La eliminación del grupo protector da lugar a XVI y la reacción de XVI con un agente acilante o con un ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como DCC da lugar a compuestos de la presente invención XVII.

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Esquema 4

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7

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En lo relativo al Esquema 5, las piridinas 4-sustituidas XVIII, que pueden prepararse por métodos conocidos [Per Sauerberg, et al. J. Med. Chem. 1992 35, 2274-2283], están protegidas en nitrógeno por un grupo que puede eliminarse, tal como el grupo N-carbetoxi, para dar XIX. XIX se reduce para formar XX utilizando un agente reductor tal como NaBH_{4}. El grupo protector se elimina [para el caso del grupo BOC puede utilizarse un ácido tal como cloruro de hidrógeno], para dar XXI, que se hace reaccionar con un aminoácido N-protegido, tal como un aminoácido protegido con BOC, para dar las amidas XXII. La eliminación del grupo protector, por tratamiento del grupo BOC con un ácido tal como cloruro de hidrógeno, da lugar a XXIII. La reducción de las amidas XXIII con un agente reductor tal como diborano en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, da lugar a XXIV. La acilación de XXIV con agentes acilantes o la reacción de XXIV con ácidos carboxílicos y un agente de acoplamiento tal como DCC da lugar a compuestos de la presente invención XXV

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Esquema 5

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8

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Ensayo de fijación al receptor 5-HT1A

La alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT_{1A} se verificó probando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar la [^{3}H]8-OH-DPAT unida a células CHO transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT_{1A} humano. Se cultivan células CHO, transfectadas de forma estable, en DMEM con FBS termoinactivado al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se recogen raspando la placa, se transfieren a tubos de centrifugadora y se lavan dos veces por centrifugación (2000 rpm durante 10 min, 4ºC) en tampón (Tris 50 mM pH 7,5). Los sedimentos resultantes se dividen en partes alícuotas y se conservan a -80ºC. El día del ensayo se descongelan las células en hielo y se resuspenden en tampón. El ensayo de fijación se lleva a cabo en una placa de microvaloración de 96 pocillos en un volumen final total de 250 ml. La fijación no específica se determinó en presencia de 5HT 10 mM, la concentración final de ligando es 1,5 nM. Tras una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se termina mediante la adición de tampón enfriado con hielo y la filtración rápida a través de un filtro GF/B previamente empapado durante 30 minutos en PEI al 0,5%. Los compuestos se analizan inicialmente en un ensayo de un solo punto, para determinar para determinar el porcentaje de inhibición a 1, 0,1 y 0,01 mM, y se determinan los valores de Ki para los compuestos activos.

Ensayo de actividad intrínseca del receptor 5-HT1A

La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención se determinó analizando la capacidad de los compuestos reivindicados para contrarrestar la estimulación del adenosinamonofosfato cíclico (AMPc) en células CHO transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT_{1A} humano.

Se cultivaron células CHO, transfectadas de forma estable, en DMEM con FBS termoinactivado al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se siembran a una densidad de x10^{6} células por pocillo en una placa de 24 pocillos y se incuban durante 2 días en un incubador de CO_{2}. En el segundo día, se sustituye el medio por 0,5 ml de tampón de tratamiento (DMEM + HEPES 25 mM, teofilina 5 mM y pargilina 10 mM) y se incuba durante 10 minutos a 37ºC. Los pocillos se tratan con forskolina (concentración final de 1 mM), seguido inmediatamente por el compuesto de prueba (0,1 y 1 mM para el cribado inicial) y se incuban durante otros 10 min a 37ºC. La reacción se termina retirando el medio y añadiendo 0,5 ml de tampón de ensayo enfriado con hielo (suministrado con el kit de RIA). Las placas se almacenan a -20ºC antes de evaluar la formación de AMPc mediante un ensayo de RIA. Se determinan los valores de EC_{50} para los compuestos de prueba activos. Los compuestos que no demuestran tener actividades agonistas (Emax = 0%) se analizan además para detectar su capacidad de contrarrestar la actividad agonista inducida. En experimentos independientes, se preincuban 6 concentraciones de antagonista durante 20 minutos antes de añadir agonista y forskolina. Las células se recogen como se ha descrito anteriormente. El kit de AMPc se obtiene de Amersham y el RIA se lleva a cabo siguiendo las instrucciones del kit, y los cálculos de CI_{50} se realizan con GraphPad Prism.

Compuesto	Fijación al 5-HT1A	AMPc
	Ki (nM)	Emax
Compuesto 4	0,84	93,00 (EC_{50} = 4,61 nM)
Compuesto 5	425,20
Compuesto 6	47% @ 1_M
Compuesto 7	4,55	0,00 (CI_{50} = 49,26 nM)
Compuesto 8	1,55	0,00 (CI_{50} = 72,74 nM)
Compuesto 9	9,87
Compuesto 11	3,04	0,000 (CI_{50}= 113,00 nM)

Los siguientes ejemplos específicos no limitantes se incluyen para ilustrar los procedimientos de síntesis utilizados para preparar los compuestos de fórmula 1. En estos ejemplos, todos los productos químicos e intermediarios están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos estándar descritos en la literatura o son conocidos por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Se describen varias realizaciones preferidas, no limitantes, para ilustrar la invención.

Ejemplo 1 Clorhidrato de 1-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazina

Se disolvió éster ter-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (10 g, 0,054 m) en dimetilformamida anhidra (DMF, 50 ml) en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de una sola boca. La solución transparente se colocó en un baño de aceite precalentado (50ºC- 60ºC). Se añadió 4,5-dicloro-[1,2,5]tiadiazol (5,0 ml, 0,054 m) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 h. Se observó la formación de una solución amarilla que contenía un sólido blanco. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con un volumen igual de éter etílico anhidro y se agitó durante 5 minutos. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado amarillo se concentró en un aspirador a vacío para eliminar el éter, y después se evaporó con una bomba de vacío de aceite, para eliminar la DMF. El residuo amarillo se secó con una bomba de vacío de aceite durante toda la noche, para dar 9,91 g del éster ter-butílico del ácido 4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazina-1-carboxílico. Dos recristalizaciones del producto crudo en hexano proporcionaron cristales blancos: p.f. 83-86ºC.

Análisis calculado de C_{11}H_{17}ClN_{4}O_{2}S \cdot 0,075 moles de hexano:

Teórico:	% C, 44,18; % H, 5,85; % N, 18,00
Encontrado:	% C, 44,44; % H, 5,84; % N, 17,80

El éster ter-butílico I (400 mg, 1,3 mmol) se trató con HCl 4 N (5,0 ml) en dioxano en atmósfera de nitrógeno. El éster se disolvió y se formó gradualmente un precipitado blanco. La mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con heptano y se filtró, para recoger un sólido cristalino que se aclaró con heptano y se secó, para dar 285 mg del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido, p.f.: 205ºC (descompuesto).

Análisis calculado de C_{6}H_{9}CIN_{4}S \cdot HCI \cdot 0,15 H_{2}O

Teórico:	% C, 29,56; % N, 4,26; % N, 22,98
Encontrado:	% C, 29,99; % N, 4,40; % N, 22,34

Ejemplo 2 Clorhidrato de 4-piperazin-1-il-[1,2,5]tiadiazol-3-ol

El compuesto del título del ejemplo 1 (1,25 g, 5,18 mmol) se combinó con NaOH 2,5 N (10 ml) y dimetilsulfóxido (DMSO, 1,0 ml) y se calentó en condiciones de reflujo con agitación durante 2,5 h. Se interrumpió el calentamiento y la mezcla turbia se dejó enfriar y se agitó durante toda la noche. La solución de color amarillo pálido se enfrió en un baño de hielo y se acidificó hasta pH 0 con HCI concentrado. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante varias horas y se filtró, para recoger un sólido cristalino blanco, que se secó a baja presión con Drierite, para dar 0,469 g del compuesto del título, p.f.: 230ºC (descompuesto).

Análisis calculado de C_{6}H_{10}N_{4}S \cdot HCI \cdot 0,25 H_{2}O

Teórico:	% C, 31,69; % H, 5,06; % N, 24,65
Encontrado:	% C, 31,54; % H, 4,66; % N, 24,21

Ejemplo 3 Clorhidrato de 1-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazina

El compuesto del título del Ejemplo 1 (0,95 g, 3,9 mmol) se resuspendió en metanol anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gránulos de sodio metálico (0,733 g, 32 átomos gramo) lentamente, con agitación. Tuvo lugar una reacción exotérmica hasta reflujo. Se continuó el calentamiento en condiciones de reflujo durante 2 h en un baño de aceite previamente calentado. La mezcla de reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se dejó agitar durante toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron a baja presión y el residuo de color mostaza se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para dar 0,268 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en éter (2,0 ml), para dar un sólido de color canela que se recristalizó en isopropa-
nol : éter isopropílico 1:2, para dar 89 mg del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo mostaza, p.f.: 190ºC (descompuesto).

Análisis calculado de C_{7}H_{12}N_{4}OS \cdot HCI \cdot 0,1 isopropanol

Teórico:	% C, 36,12; % H, 5,73; % N, 23,08.
Encontrado:	% C, 36,21; % H, 5,68; % N, 23,37.

Ejemplo 4 Fumarato de la {(1S)-1-bencil-2-(4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}amida del ácido ciclohexanocarboxílico

Se disolvió N-BOC-L-fenilalanina (6 g, 22,6 mmol) en cloruro de metileno (240 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se le añadió el compuesto del Ejemplo 1 (5,0 g, 20,7 mmol), seguido por trietilamina (TEA, 2,1 g), HOBT (3,65 g) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 4,7 g). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el material insoluble, y los compuestos volátiles se eliminaron del filtrado a baja presión. El residuo se recogió en cloruro de metileno, se enfrió en un congelador y se filtró para eliminar un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0,4%-0,6% en cloruro de metileno, para dar el Intermediario I (éster ter-butílico del ácido {1-bencil-2-[4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-carbámico) en forma de sólido amorfo, p.f.: 45-51ºC.

Análisis calculado de C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3}S

Teórico:	% C, 53,15; % H, 5,80; % N, 15,49
Encontrado:	% C, 53,02; % H, 5,64; % N, 15,27

El Intermediario I (2,0 g) se disolvió en dioxano (5 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se observó la formación de una masa de sólido blanco. La mezcla de reacción se diluyó con dioxano y se filtró, para recoger el sólido. Tras secar a baja presión, se obtuvieron 1,57 g de clorhidrato de (2S)-2-amino-1-[4(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-]-3-fenilpropan-1-ona [Intermediario II]: p.f. 201-205ºC.

Análisis calculado de C_{15}H_{18}ClN_{5}OS \cdot HCl \cdot 0,45 dioxano

Teórico:	% C, 47,15; % H, 5,32; % N, 16,36
Encontrado:	% C, 47,03; % H, 5,35; % N, 15,88

El Intermediario II (0, 92 g, 2,6 mmol) se disolvió en THF anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió BH_{3} 1 M en THF (8,2 ml, 3 equivalentes) (se forma espuma) y la mezcla de reacción se calentó en condiciones de reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (10 ml) con cuidado y se continuó la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras extraer con éter, la fase acuosa se enfrió en un baño de hielo y se ajustó hasta pH 14 con NaOH sólido. Se separó un aceite amarillo, que se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, para dar un aceite amarillo espeso, que se secó a baja presión, para dar 376 mg de Intermediario III.

El Intermediario III (357 mg, 1,06 mmol) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno, seguido por trietilamina (0,3 ml, 2 equivalentes). Se diluyó cloruro de ciclohexilcarbonilo (160 mg,1 equivalente) con cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a 0-5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con NaHCO_{3} saturado (10 ml) y NaCl saturado (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2X) y se secó (MgSO_{4}). La solución se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron a baja presión, para dar un aceite amarillo viscoso, que se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo hasta el 30% en hexano, para dar 185 mg de la base libre del compuesto del título. El compuesto se convirtió en la sal de fumarato mediante tratamiento con ácido fumárico en etanol, para dar el compuesto del título: p.f.,138-140ºC.

Análisis calculado de C_{22}H_{30}N_{5}ClOS \cdot C_{4}H_{4}O_{4}

Teórico:	% C, 55,36; % H, 6,08; % N, 12,41
Encontrado:	% C, 55,08; % H, 5,96; % N, 12,14

Ejemplo 5 N-{(1S)-bencil-2-[4[(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il) piperazin-1-il)etil)isonicotinamida

El Intermediario III (120 mg, 0,35 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido isonicotínico (50 mg, 0,41 mmol), seguido por trietilamina (0,08 ml), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, HOBT, (55 mg) y diciclohexilcarbodiimida, DCC, (85 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras filtrar para eliminar los sólidos, los compuestos volátiles se eliminaron del filtrado a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno hasta metanol al 2% en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título, 100 mg, en forma de sólido blanco. La base libre se convirtió en la sal de fumarato utilizando ácido fumárico en etanol y éter isopropílico. Se obtuvo un sólido amorfo. p.f.: 99-125ºC.

Análisis calculado de C_{21}H_{23}N_{6}ClOS \cdot 1,5 C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 0,75 H_{2}O

Teórico:	% C, 51,38; % H, 4,97; % N, 13,05.
Encontrado:	% C, 51,63; % H, 4,77; % N, 12,43

Ejemplo 6 {(1S)-1-bencil-2,3-[4(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}amida del ácido piridina-2-carboxílico

El compuesto del Ejemplo 6 se preparó utilizando el Intermediario III y el ácido piridina-2-carboxílico siguiendo el método del Ejemplo 5. La sal de ácido fumárico resultó ser un sólido granular: p.f. 60-70ºC.

Análisis calculado de C_{21}H_{23}N_{6}ClOS \cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 1 H_{2}O \cdot 0,2 éter diisopropílico

Teórico:	% C, 52,67; % H, 5,36; % N, 14,07.
Encontrado:	% C, 52,89; % H, 5,05; % N, 13,59

Ejemplo 7 {(2R)-1-bencil-2-[4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-ilpiperazin-1-il]etil}metilamida del ácido ciclohexanocarboxílico

Se hicieron reaccionar el compuesto del Ejemplo 1 y N-metil-D-fenilalanina protegida con BOC, siguiendo el método del Ejemplo 4, para dar el Intermediario IV, éster ter-butílico ácido {(1R)-1-bencil-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-2-oxo-etil}metilcarbámico: p.f. 109-111ºC.

El Intermediario IV se hizo reaccionar con HCl 4 N en dioxano siguiendo el método del Ejemplo 4, para dar el Intermediario V, (2R)-1-[4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il)-2-metilamino-3-fenilpropan-1-ona: p.f. 230-232ºC.

Cloruro (0,08 ml) en cloruro de metileno (1 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 5 minutos, se añadieron NaOH 2,5 N (5 ml) y salmuera (12 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con salmuera (2X). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron, y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en cloruro de metileno, para dar 185 mg del compuesto del título en forma de aceite. (89%). La base libre se convirtió en la sal de ácido fumárico: p.f. 51-59ºC.

Análisis calculado de C_{23}H_{32}N_{5}OSCl + 1,0 C_{4}H_{4}O_{4} + 1,0 H_{2}O

Teórico:	% C, 54,88; % H, 6,65; % N, 11,40,
Encontrado:	% C, 55,11; % H, 6,34; % N, 11,04,

Ejemplo 8 {(1R)-1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-piperazina-1-il]etilmetilamida del ácido ciclohexanocarboxílico

El Intermediario IV del Ejemplo 7 (2,20 g, 4,9 mmol) se disolvió en metanol caliente (50 ml) con agitación. Se añadieron esferas de sodio en porciones, manteniendo la mezcla de reacción a reflujo y siguiendo la reacción por espectrometría de masas. Una vez completada la reacción, los compuestos volátiles se eliminaron a baja presión y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para dar un residuo oleaginoso. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0,5% a 0,75% en cloruro de metileno, para dar el Intermediario VI en forma de espuma pegajosa. La espuma se disolvió en dioxano anhidro (20 ml), se trató con HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió éter etílico (15 ml) y el Intermediario VII se recogió por filtración (800 mg, 40%) en forma de sólido blanco, p.f.: 237-239ºC (descompuesto).

El Intermediario VII (726 mg, 1,82 mmol) se redujo con BH_{3} 1 M en THF (7 ml) que contenía TEA (0,3 ml), como se describe en el Ejemplo 7. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 3,5% a 6% en cloruro de metileno, para dar 398 mg (63%) del Intermediario VIII.

Una solución del Intermediario VIII (298 mg, 0,86 mmol) en cloruro de metileno que contenía TEA (0,17 ml) se trató con una solución de cloruro de ciclohexilcarbonilo (0,17 ml) en cloruro de metileno (2 ml). Tras agitar durante 15 minutos, la reacción se desactivó añadiendo salmuera (25 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0,5% en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título (252 mg, 64%) en forma de aceite. El aceite se disolvió en éter, se trató con HCl en éter, para dar la sal de HCl del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 190-193ºC.

Análisis calculado de C_{24}H_{35}N_{5}O_{2}S + 1,00 HCl + 0,4 H_{2}O

Teórico:	% C, 57,50; % H, 7,40; % N, 13,97.
Encontrado:	% C, 57,78; % H, 7,12; % N, 13,49.

Ejemplo 9 N-{1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol -3-il)piperazin-1-il]etil}-N-metilbenzamida

Una solución del Intermediario VIII (100 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno que contenía TEA (0,12 ml) se trató con una solución de cloruro de benzoílo (0,05 ml) en cloruro de metileno (1 ml). Tras agitar durante 4 horas, la reacción se desactivó añadiendo salmuera (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0,3-0,5% en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título (90 mg, 69%) en forma de aceite. El aceite se disolvió en éter, se trató con HCl en éter, para dar la sal de HCl del compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 211-215ºC.

Análisis calculado de C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S + HCl

Teórico:	% C, 59,06; % H, 6,2; % N, 14,35
Encontrado:	% C, 58,69; % H, 6,18; % N, 14,16

Ejemplo 10 {1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}metilamida del ácido morfolina-4-carboxílico

Una solución del Intermediario VIII (100 mg, 0,29 mmol) en cloruro de metileno que contenía TEA (0,12 ml) se trató con una solución de cloruro de morfolinacarbonilo (0,05 ml) en cloruro de metileno (1 ml). Tras agitar durante 4 horas, la reacción se desactivó añadiendo salmuera (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron, para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0,3-0,5% en cloruro de metileno, para dar el compuesto del título (100 mg, 75%) en forma de sólido ceroso. El sólido se disolvió en éter, se trató con HCl en éter, para dar la sal de 2 HCl del compuesto del título en forma de sólido amorfo blanco, p.f.: 68-97ºC.

Análisis calculado de C_{22}H_{32}N_{6}O_{3}S + 2 HCl

Teórico:	% C, 49,53; % H, 6,42; % N, 15,75
Encontrado:	% C, 49,74; % H, 6,66; % N, 15,64

Ejemplo 11 {(1R)-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-piperazin-1-il]-1-piridin-3-ilmetiletil}amida del ácido 1-metilciclohexanocarboxílico

El compuesto del Ejemplo 1 se hizo reaccionar con BOC-D-3-piridilalanina siguiendo el método del Ejemplo 1, para dar el Intermediario X, éster ter-butílico del ácido {(2R)-2-[4(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]-2-oxopiridin-3-ilmetiletil]-carbámico en forma de sólido amorfo.

Análisis calculado de C_{19}H_{25}ClN_{6}O_{3}S

Teórico:	% C, 50,38; % H, 5,56; % N, 18,55
Encontrado:	% C, 51,25; % H, 5,65; % N, 18,18

Se utilizó método del Ejemplo 4 para convertir el Intermediario X en el Compuesto 11, con la salvedad de que se utilizó cloruro de metilciclohexilcarbonilo en lugar de cloruro de ciclohexanocarbonilo.

Análisis calculado de C_{23}H_{34}N_{6}O_{2}S + 2 HCl + 0,33 H_{2}O

Teórico:	% C, 51,40; % H, 6,87; % N, 15,64
Encontrado:	% C, 51,38; % H, 6,90; % N, 15,21

Claims

1. Compuesto de fórmula (1):

9

en el que:

la línea de puntos representa un enlace opcional;

dos átomos de X, Y o Z son nitrógeno y el tercer átomo es azufre u oxígeno;

R es H, halógeno, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, fenoxi, tiofenoxi o fenilo, estando el anillo fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}; alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}; Cl; Br; F; CN o CO_{2}CH_{3};

A es C, CH o N;

R_{1} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo, estando los grupos arilo, heteroarilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}, Cl, Br, F, CN o CO_{2}CH_{3}; en el que dicho grupo heteroarilo es un anillo opcionalmente benzocondensado de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S;

R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S, cicloalquilo C_{3} a C_{8} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, o un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S o N, estando los grupos arilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, Cl, Br, F, CN o CO_{2}CH_{3};

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (2):

10

en el que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la reivindicación 1; o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:

R se selecciona a partir de H, halógeno, OH, SH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o tioalquilo C_{1}-C_{6};

R_{1} se selecciona a partir de grupos arilo, heteroarilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}; CF_{3}, Cl, Br, F, CN o CO_{2}CH_{3};

R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

{(1S)-1-bencil-2-[4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}amida del ácido ciclo-hexanocarboxílico;

N-{(1S)-1-bencil-2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}isonicotinamida;

{(1S)-1-bencil-2-[4-(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}amida del ácido piridina-2-carboxílico;

{2R)-1-bencil-2-[4[(4-cloro[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}metilamida del ácido ciclo-hexanocarboxílico;

{(1R)-1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-ilpiperazin-1-il]etil}metilamida del ácido ciclo-hexanocarboxílico;

N-{1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]-tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}N-metilbenzamida;

{1-bencil-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)piperazin-1-il]etil}metilamida del ácido morfolina-4-carboxílico;

o

{(1R)-2-[4-(4-metoxi-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-piperazin-1-il]-1-piridin-3-ilmetiletil}amida del ácido 1-metilciclohexanocarboxílico,

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

5. Composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

6. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para tratar la depresión en un mamífero.

7. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para tratar la ansiedad en un mamífero.

8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que comprende:

a) acilar un compuesto de fórmula (3)

11

en el que la línea de puntos R, R_{1}, R_{2}, X, Y, Z y A son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:

(4)R_{3}COOH

o con un derivado reactivo del mismo (por ejemplo, haluro de ácido tal como cloruro, o un anhídrido mixto) en el que R_{3} es como se ha definido en la reivindicación 1;

o

b) convertir un compuesto básico de fórmula (1) en una sal ácida de adición del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.