CN1164580C

CN1164580C - 用作5-羟色胺激活剂的二唑衍生物

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Publication number: CN1164580C
Application number: CNB008069255A
Authority: CN
Inventors: Al; A·L·萨布; �ָ��; R·L·沃格; M·G·凯利; ��Ĭ��; Y·L·帕尔默; W·E·奇尔德斯
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2020-03-01
Also published as: WO2000051999A1; DE60011241D1; CN1349520A; CA2361179A1; EP1161424B1; PT1161424E; ES2220422T3; AU3247800A; DK1161424T3; JP2002538152A; ATE268328T1; DE60011241T2; EP1161424A1

Abstract

本发明提供通式(1)的化合物，其中：X、Y或Z中的两个原子为氮且第三个原子为硫或氧；R为H、卤素、OH、SH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基或取代苯基；A为C、CH或N；R₁为芳基、杂芳基或环烷基，任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；R₂为H或烷基；R₃为C₁-C₆烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6员杂芳基、由C₁-C₆烷基任意取代的C₃到C₈的环烷基、或含有一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8员杂环；或其药学可接受的盐，以及用这些化合物治疗中枢神经系统紊乱的药用组合物和方法。

Description

用作5-羟色胺激活剂的二唑衍生物

本发明涉及一系列的新型二唑哌嗪、二唑哌啶、和二唑二氢哌啶衍生物，它们的制备方法、含有这些衍生物的药用组合物、及其在中枢神经系统疾病相关治疗中的用途。这些化合物可用于治疗与中枢神经系统中的5-羟基色胺-1-A(5-HT1A)的受体亚类(receptorsubtype)有关或受其影响的疾病，包括戒酒和戒毒、性功能障碍及早老性痴呆。这些化合物的效用在于其具有作为激动剂和拮抗剂而与5-HT1A受体结合的能力。当与5-羟色胺再摄取抑制剂，如Prozac^(氟西汀盐酸盐)结合使用时，本发明的化合物也可用于治疗抑郁症和与中枢神经系统有关的疾病(如OCD、焦虑及恐惧)。

本发明的背景

抑郁症是一种与5-羟色胺释放减少有关的精神疾病。大多数抗抑郁剂通过使5-羟色胺再摄取到神经末梢内而阻止5-羟色胺活性的终止来加强其效果。

美国专利3,655,663(B.K.Wasson，1972年4月11日)涉及4-(3-仲氨基-2-羟丙氧基)-1，2，5-噻二唑(thiadiazole)，该化合物具有β-肾上腺素阻塞性能可用于治疗心绞痛。本发明的化合物与此先有技术在结构上不同，且可用于治疗中枢神经系统疾病。

WO96/38431(Eli Lilly，1996年5月31日)涉及制备用作毒蝇碱性胆碱能激动剂的含有氮杂环或氮杂双环的醚或硫醚取代基的1，2，5-噻二唑的方法。这些化合物用作前脑及海马的兴奋剂以治疗早老性痴呆。本发明的化合物与这些化合物的结构不同，且为5HT1A受体的激动剂和拮抗剂，而不是毒蕈碱激动剂。

本发明概要

本发明的化合物由通式(1)代表：

其中：

虚线代表任选的键；

X、Y或Z中的两个原子为氮且第三个原子为硫或氧；

R为H、卤素、OH、SH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基、或苯基，该苯环任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

A为C、CH、或N；

R₁为芳基、杂芳基或环烷基，这些芳基、杂芳基或环烷基任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

R₂为H或C₁-C₆烷基；

R₃为C₁-C₆烷基、芳基、5或6元杂芳基、C₃-C₈环烷基，该环烷基任选由C₁-C₆烷基、含一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8元杂环取代，所述芳基和5或6元杂芳基任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

或其药学可接受的盐。

杂芳基含有一或三个选自氧、氮和硫的杂原子。

在本文中，术语“烷基”指C₁-C₆的直链或支链，和其中所用术语“环烷基”指C₃到C₈环，优选为C₃到C₆环、或烷基取代环。术语“芳基”为苯基或取代苯基、联苯基、1或2-萘基和“杂芳基”指5或6元杂环或苯并杂环，具体而言，包括但不限于噻唑、噻吩、2，3，或4-吡啶基、苯并噻吩或吲哚。此处的芳基或杂芳基任选可用1到3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃中的取代基取代。

本发明的优选化合物是式(2)的那些化合物：

其中R、R₁、R₂和R₃定义如上，或其药学可接受盐。

更优选的化合物为式(1)或式(2)的化合物，其中：

R为H、卤素、OH、SH、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷基；和/或

R₁为芳基、杂芳基或环烷基团，任选由1到3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

R₂为H或C₁-C₆烷基；和/或

R₃为C₁-C₆烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6元杂芳基、由C₁-C₆烷基任意取代的C₃到C₈的环烷基或含一个或多个选自O、S或N的杂原子的3到8元杂环；

或其药学可接受的盐。

该药学可接受的盐为酸加成(acid addition)盐，它可由上述通式的化合物与药学可接受的酸如磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸生成。

式1的化合物可具有至少一个不对称中心，且相应地所述化合物可以以许多旋光立体异构体的形式存在并可被分离。本发明包含了以任何旋光形式存在的式1的化合物或其混合物，如外消旋物。可使用标准的分离技术分离特殊的对映异构体或非对映异构体的形式。例如可通过与‘拆解试剂’的单一对映异构体反应(例如通过生成非对映异构体盐或生成共价键)而将外消旋的混合物转化为旋光的非对映异构体的混合物。可通过标准技术(如结晶或色谱法)将所得旋光非对映异构体的混合物分离并随后将单个旋光非对映异构体进行处理以去除‘拆解试剂’而释放出本发明化合物的单个对映异构体。也可用手性色谱法(使用手性的载体、洗脱液或离子对试剂)直接分离对映异构体的混合物。

本发明的详细描述

本发明的化合物对5-羟色胺5-HT₁A受体具有高亲和力，因此在治疗哺乳动物的各种中枢神经系统(CNS)疾病如抑郁、焦虑、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和/或可卡因成瘾，以及相关问题中用作抗抑郁剂和抗焦虑剂。本发明的化合物也可用于诱导哺乳动物，优选用于诱导人类的认识增强。另外，本发明的化合物对5-HT₁A受体显示出明显的选择性，而对α1受体则相反。

就其受体结合而言，这些化合物具有作为治疗抑郁和减轻焦虑的抗焦虑剂和/或抗抑郁剂的特征。在这种情况下，所述化合物可视其需要而向病人直接(neat)给药或与药用载体或赋形剂一起给药。所述药用载体可为固体或液体。

应明白在治疗具体精神病时必须由主治医生根据病人确定拟用的有治疗效果的剂量。涉及的变数包括具体的精神病或者焦虑的状态以及病人的身材、年龄和反应模式。本发明的用于治疗、预防或减轻上述疾病、或用于诱导认识增强的新方法包括将有效量的本发明的一种或多种化合物或其无毒、药学可接受的加成盐向需要治疗的哺乳动物包括人给药。所述化合物可以口服式、直肠式、肠胃外式、或皮肤和粘膜局部给药的方式给药。常用日剂量取决于具体的化合物、治疗的方法和治疗的疾病。口服可用0.01-1000mg/Kg，优选0.5-500mg/Kg的有效剂量，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg，优选0.5-50mg/Kg的有效剂量。应理解的是当与其他5-羟色胺-1受体(5-HT₁A)激动剂或拮抗剂，如与以上所列药品一起使用时，相应于结合使用的活性成分的有效剂量，可减少本发明化合物的有效剂量。

本发明还包括含有本发明化合物，或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂的药用组合物。可用的固体载体或赋形剂可包括也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片、崩解剂或包囊材料的一种或多种物质。采用粉末时，载体为细碎的固体，它与细碎的活性成分形成掺合物。采用片剂时，将活性成分与具有必需的压缩性能的载体在合适的比例下进行混合并将其压缩成所需的形状和尺寸。优选所述粉末和片剂含有多达99％的活性成分。合适的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于药学可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或药学可接受的油或脂类。液体载体可含有其它合适的药用添加剂如加溶剂、乳化剂、缓冲剂、保存剂、增甜剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或肠胃外给药的合适的液体载体的例子包括水(特别是含有以上添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)及其衍生物，以及油(如分馏的椰子油和花生油)。对肠胃外给药而言，所述载体也可是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于肠胃外给药而言，无菌液体载体以无菌液体组合物的形式使用。

本身为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物可通过诸如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可通过静脉给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。

优选本发明的药用组合物和结合组合物采用单位剂量的形式，如片剂或胶囊。在此形式下，所述组合物细分成含有适量活性成分的单位剂量；单位剂量形式可为包装的组合物，如打成小包的粉末、管形瓶、针剂、预先填充好的注射器或含液体的囊剂。单位剂量的形式可为，例如，本身即为胶囊或片剂、或为包装形式的任何这些组合物的合适数目。

本发明也提供了制备式(1)的化合物的方法，包括：

a)采用式：

R₃COOH

(4)

其中R₃如上定义的化合物或其活性衍生物(例如酰卤，如氯化物或混合酸酐)将式(3)的化合物：

其中虚线、R、R₁、R₂、X、Y、Z和A如上定义酰化；

或

b)将式(1)的碱性化合物转化成其药学可接受的酸加成盐。

有机合成领域的技术人员用那些利用易得的反应物和原料的常规方法可制得本发明的化合物。可从本文中的反应方案进一步理解制备本发明化合物的方法。

根据方案1，在高温及氮气气氛中使必用的二氯二唑在有机溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)中与叔丁氧羰基(BOC)保护的哌嗪反应制得相应的BOC保护的二唑哌嗪I。在惰性气氛及惰性溶剂(如二噁烷)中用酸如氢氯酸处理所述保护的哌嗪I而制得脱保护的哌嗪II。在有机碱(如三乙胺(TEA))存在下，在室温及惰性气氛中将脱保护的二唑哌嗪II与氮-保护的氨基酸(如N-BOC-封端的氨基酸)，以及偶联剂(如环己基碳二亚胺(DCC))和羟甲基苯并三唑(HOBT)在有机溶剂(如二氯甲烷)中反应生成酰胺III。在室温及惰性气氛中将酰胺III与酸(如氢氯酸)一起在有机溶剂(如二噁烷)中搅拌得到氨基酰胺IV。在有机溶剂(如四氢呋喃(THF))中用乙硼烷还原所述酰胺制得相应的胺V。将所述端基胺用酰化剂(如酰卤)进行酰化或用羧酸与所述胺进行偶合得到本发明产物VI。

方案1

根据方案2，在高温及惰性气氛中，使必用的氯代二唑派嗪与金属(如钠)在极性溶剂(如甲醇)中反应制得二唑哌嗪衍生物VII。在HOBT及碱(如TEA)存在下，使这些哌嗪VII与N-BOC保护的氨基酸和偶联剂(如DCC)在有机溶剂(如二氯甲烷)中反应而制得酰胺VIII。将酰胺VIII与酸(如氢氯酸)在有机溶剂(如二噁烷)中搅拌得到氨基酰胺IX。在高温及惰性气氛中用乙硼烷将该酰胺IX在有机溶剂(如四氢呋喃(THF))中还原制得相应的胺X。将所述端基胺用酰化剂(如酰卤)进行酰化或用羧酸与所述胺进行偶合得到发明产物XI。

方案2

根据方案3，在高温及惰性气氛中，使必用的氯代二唑派嗪酰胺III与金属(如钠)在极性溶剂(如甲醇)中反应制得二唑哌嗪衍生物VIII。将所述酰胺VIII与酸(如氢氯酸)在有机溶剂(如二噁烷)中搅拌得到氨基酰胺IX。在高温及惰性气氛中，用乙硼烷将所述酰胺IX在有机溶剂(如THF)中还原制得相应的胺X。用酰化剂(如酰卤)将所述端基胺酰化或用羧酸与所述胺进行偶合得到发明产物XI。

方案3

根据方案4，在低温(如0-5℃)下，将N-保护的4-酰基哌啶或N-保护的4-酰基二氢哌啶加入到溶于极性溶剂(如甲醇)中的乙酯基肼中，并随后加热回流得到腙XII。在亚硫酰氯存在下将所述腙XII由30℃加热到100℃制得1，2，3噻二唑衍生物XIII。将XIII脱保护得到仲胺XIV。在高温(如30-100℃)下使XIV与含有离去基团(如甲苯磺酸根)的N-保护的氨基醇在极性溶剂(如二甲亚砜)中反应制得N-保护的胺中间体XV。将保护基团除去得到XVI，并使XVI与酰化剂反应或与羧酸及偶联剂(如DCC)反应制得本发明化合物XVII。

方案4

根据方案5，将可用已知方法[Per Sauerberg等在J.Med.Chem.1992年35期，第2274-2283页]制备的4-取代的吡啶XVIII在氮上用可去除基团(如N-乙酯基)进行保护而得到XIX。用还原剂(如NaBH₄)将XIX还原成XX。将所述保护基团去除[对BOC基团而言，可用酸如氯化氢]得到XXI，它可与N-保护的氨基酸(如BOC-保护的氨基酸)反应得到酰胺XXII。将该保护基团去除，例如用酸(如氯化氢)处理BOC基团得到XXIII。在有机溶剂(如四氢呋喃)中，用还原剂(如乙硼烷)将酰胺XXIII还原得到XXIV。用酰化剂将XXIV酰化或用羧酸和偶联剂(如DCC)与XXIV反应得到本发明化合物XXV。

方案5

5-HT1A受体结合测试

通过测试要求保护的化合物置换由人类5HT1A受体稳定转染的结合在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的[³H]8-OH-DPAT的能力，来证实5-羟色胺5-HT1A受体的高的亲和力。稳定转染的CHO细胞生长于含有10％热失活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中。将细胞从平板上刮下来，转移到离心试管内，并在缓冲液(50mM Tris pH7.5)内离心(2000rpm，10min，4℃)洗涤两次。将由此得到的颗粒分成等分并放置于-80℃。在测试那一天，将细胞在冰上融化并重新悬浮于缓冲剂中。在总体积为250ml的96孔微量滴定板中进行上述结合测试。在10mM 5-HT存在下测定非特定结合，最终配体浓度为1.5nM。随后在室温下温育30分钟，通过加入冰冷的缓冲剂终止反应并经在0.5％PEI中预浸30分钟的GF/B过滤器快速过滤。以单点测试法(singlepoint assay)对化合物进行初始测试以测定在1、0.1和0.01mM时的抑制百分率，并测定活性化合物的Ki值。

5-HT1A受体的固有活性(intrinsic activity)测试

通过测试要求保护的化合物逆转由人类5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞内的环腺苷一磷酸(cAMP)的刺激作用的能力，来证实本发明化合物的固有活性。

稳定转染的CHO细胞生长于含有10％热失活FBS和非必需氨基酸的DMEM中。将上述细胞放置于24孔板内，密度为每孔放置×10⁶个细胞，并在CO₂培养箱中温育2天。第二天，用0.5mL处理缓冲剂(DMEM+25mM HEPES、5mM茶碱、10mM帕吉林)代替所述培养基，并在37℃下温育10分钟。用毛喉素(1mM最终浓度)处理各孔，接着立即用测试化合物(初始筛选用0.1和1mM)处理，然后在37℃下再温育10分钟。通过除去培养基并加入0.5mL冰冷的测试缓冲剂(RIA试剂盒(kit)中提供)终止反应。在用RIA评估cAMP的生成之前将所述平板保存在-20℃下。测定活性测试化合物的EC₅₀值。对于显示没有激动剂活性(EMax＝0％)的化合物，进一步分析其逆转激动剂诱导活性的能力。在单个实验中，在加入激动剂和毛喉素之前将6种浓度的拮抗剂预先温育20分钟。按上述方法收取细胞。CAMP试剂盒由Amersham提供，并按每个试剂盒的指导书操作RIA，并用Graphad Prism计算IC₅₀。

化合物 5-HT1A结合 cAMP

Ki(nM) Emax

化合物4 0.84 93.00(EC₅₀＝4.61nM)

化合物5 425.20

化合物6 47％@1_M

化合物7 4.55 0.00(IC₅₀＝49.26nM)

化合物8 1.55 0.00(IC₅₀＝72.74nM)

化合物9 9.87

化合物11 3.04 0.000(IC₅₀＝113.00nM)

下述非限定的具体实施例用于阐述制备式1的化合物的合成方法。在这些实施例中，所有的化学品和中间体是商业可得的或者可用文献中查找得到的或为有机合成领域的技术人员所熟知的标准方法制备。为阐述本发明，描述了多种优选的、非限定的实施方案。

实施例1

1-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐

在氮气中，在单颈圆底烧瓶内将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，0.054m)溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF，50mL)中。将该澄清溶液放置在预热好的油浴内(50℃-60℃)，加入4，5-二氯-[1，2，5]噻二唑(5.0mL，0.054m)并将该反应混合物搅拌24h。观察到生成含有白色固体的黄色溶液。冷却到室温后，将该混合物用等体积的无水乙醚稀释并搅拌5分钟。通过过滤将固体除去，并将黄色滤液在抽吸器下真空浓缩以除去乙醚，并随后在油泵下真空蒸发以除去DMF。将黄色剩余物在油泵下真空干燥过夜而得到9.91g 4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将粗产物从己烷中经两次重结晶得到白色晶体：熔点83-86℃。

对C₁₁H₁₇ClN₄O₂S.0.075mol己烷的计算分析。

理论：％C，44.18；％H，5.85；％N，18.00

实得：％C，44.44；％H，5.84；％N，17.80

在氮气气氛下，于二噁烷中将所述叔丁酯I(400mg，1.3mmol)用4NHCl(5.0ml)处理。酯溶解后逐渐形成白色沉淀物。在室温下将该混合物搅拌过夜。用庚烷将反应混合物稀释并过滤而收集到晶状固体，将其用庚烷清洗并干燥而得到285mg为淡黄色固体的题述化合物，熔点：205℃(dec)。

对C₆H₉ClN₄S.HCl.0.15H₂O的计算分析

理论：％C，29.56；％N，4.26；％N，22.98

实得：％C，29.99；％N，4.40；％N，22.34

实施例2

4-哌嗪-1-基-[1，2，5]噻二唑-3-醇盐酸盐

将实施例1的题述化合物(1.25g，5.18mmol)与2.5N NaOH(10mL)及二甲亚砜(DMSO，1.0mL)混合并在搅拌下加热回流2.5h。停止加热并将所述浑浊的混合物冷却并搅拌过夜。将该淡黄色溶液在冰浴中冷却并用浓盐酸酸化到pH0。将该混合物在冰浴中冷却几个小时，并过滤收集到白色晶状固体，将其在减压下用燥石膏干燥而得到0.469g题述化合物，熔点：230℃(dec)。

对C₆H₁₀N₄S.HCl.0.25H₂O的计算分析

理论：％C，31.69；％H，5.06；％N，24.65

实得：％C，31.54；％N，4.66；％N，24.21

实施例3

1-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪盐酸盐

在氮气气氛下，将实施例1的题述化合物(0.95g，3.9mmol)悬浮于无水甲醇中(10mL)。在搅拌下缓慢加入金属钠颗粒(0.733g，32克原子)。放出热量产生回流。在预热好的油浴中继续加热回流2h。随后将反应混合物冷却到室温并搅拌过夜。减压除去挥发物，暗黄色剩余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有机相、干燥(MgSO₄)并蒸发而得到0.268g黄色油状物。将该黄色油状物溶解于甲醇中并用1M HCl的乙醚溶液(2.0mL)处理而得到黄褐色固体，将其从1∶2异丙醇∶异丙醚中重结晶而得到89mg为暗黄色晶体的题述化合物，熔点：190℃(dec)。

对C₇H₁₂N₄OS.HCl.0.1异丙醇的计算分析

理论：％C，36.12；％H，5.73；％N，23.08

实得：％C，36.21；％H，5.68；％N，23.37

实施例4

环己烷羧酸{(1S)-1-苄基-2-(4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)

乙基}酰胺富马酸盐

在氮气气氛下，将N-BOC-L-苯丙氨酸(6g，22.6mmol)溶解于二氯甲烷(240mL)中。往所述混合物中加入实施例1的化合物(5.0g，20.7mmol)，接着加入三乙胺(TEA，2.1g)、HOBT(3.65g)，以及二环己基碳二亚胺(DCC，4.7g)。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤以除去不溶物并减压除去滤液中的挥发物。将剩余物溶解于二氯甲烷中，在冷冻机内冷却，并过滤除去白色固体。将滤液用色谱法纯化，在硅胶中用0.4％-0.6％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到为无定形固体的中间体I({1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}氨基甲酸叔丁酯)。熔点：45-51℃

对C₂₀H₂₆ClN₅O₃S的计算分析

理论：％C，53.15；％H，5.80；％N，15.49

实得：％C，53.02；％H，5.64；％N，15.27

在氮气气氛下，将中间体I(2.0g)溶解在二噁烷(5mL)中，并用4MHCl的二噁烷溶液处理过夜。观察到形成白色固体块。将所述反应混合物用二噁烷稀释并过滤收集所述固体。减压干燥后，得到1.57g(2S)-2-氨基-1-[4(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-)苯丙-1-酮盐酸盐[中间体II]：熔点201-205℃。

对C₁₅H₁₈ClN₅OS.HCl.0.45二噁烷的计算分析

理论：％C，47.15；％H，5.32；％N，16.36

实得：％C，47.03；％H，5.35；％N，15.88

在氮气气氛下，将中间体II(0.92g，2.6mmol)溶解于无水THF(30mL)中。加入1M BH₃的THF溶液(8.2mL，3当量)(发泡)并将所述反应混合物加热回流1h。冷却到室温后，小心加入1N HCl(10mL)并在室温下持续搅拌过夜。用乙醚萃取后，将水相在冰浴中冷却并用固体NaOH将pH调节到14。将分离出来的黄色油状物萃取到乙酸乙酯中、干燥(MgSO₄)、过滤，并蒸发而得到粘稠黄色油状物，将其减压干燥得到376mg中间体(III)。

在氮气气氛下，将中间体(III)(357g，1.06mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)中，随后加入三乙胺(0.3mL，2当量)。用二氯甲烷(10mL)稀释环己基碳酰氯(160mg，1当量)并在0-5℃下逐滴加入。将反应混合物加热到室温并搅拌过夜。将所述反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)和饱和NaCl(10mL)骤冷。分离出有机相，用水洗涤(2X)，并干燥(MgSO₄)。将溶液过滤并减压除去挥发物得到粘性黄色油状物，将其用高速柱色谱法纯化，在硅胶中用至高可达30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到185mg题述化合物的游离碱。用富马酸的乙醇溶液处理该化合物以将其转化为富马酸盐而得到题述化合物：熔点138-140℃。

对C₂₂H₃₀N₅ClOS.C₄H₄O₄的计算分析

理论：％C，55.36；％H，6.08；％N，12.41

实得：％C，55.08；％H，5.96；％N，12.14

实施例5

N-{(1S)-苄基-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}异烟酰胺

(isonicotinamide)

在氮气中，将中间体III(120g，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。加入异烟酸(50mg，0.41mmol)，接着加入三乙胺(0.08mL)、1-羟基苯并三唑水合物HOBT(55mg)，以及二环己基碳二亚胺DCC(85mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体后，减压除去滤液中的挥发物。将剩余物用高速柱色谱法纯化，在硅胶中用二氯甲烷到2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到100mg为白色固体的题述化合物。将该游离碱用溶于乙醇和异丙醚中的富马酸转化为富马酸盐。得到无定形固体，熔点：99-125℃。

对C₂₁H₂₃N₆ClOS.1.5C₄H₄O₄.0.75H₂O的计算分析

理论：％C，51.38；％H，4.97；％N，13.05

实得：％C，51.63；％H，4.77；％N，12.43

实施例6

吡啶-2-羧酸{(1S)-1-苄基-2-[4(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}

酰胺

根据实施例5的方法用中间体(III)和吡啶-2-羧酸制备实施例6。所得富马酸盐为粒状固体：熔点60-70℃。

对C₂₁H₂₃N₆ClOS.C₄H₄O₄.1H₂O.0.2二异丙醚的计算分析

理论：％C，52.67；％H，5.36；％N，14.07

实得：％C，52.89；％H，5.05；％N，13.59

实施例7

环己烷羧酸{(2R)-1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙

基}-N-甲基酰胺

根据实施例4的方法，使实施例1的化合物和BOC-保护的N-甲基-D-苯丙氨酸反应而得到中间体IV，{(1R)-1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯：熔点109-111℃。

根据实施例4的方法，使中间体IV与4N HCl的二噁烷溶液反应得到中间体V，(2R)-1-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲氨基-3-苯丙-1-酮：熔点230-232℃。

在室温下氯化物(0.08mL)的二氯甲烷溶液(1mL)。搅拌5分钟后，加入2.5N NaOH和盐水(12mL)。分离出有机相，并用盐水萃取水相(2X)。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，蒸发并将剩余物在硅胶上纯化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到185mg为油状物的题述化合物(89％)。将所述游离碱转化为富马酸盐：熔点51-59℃。

对C₂₃H₃₂N₅OSCl+1.0C₄H₄O₄+1.0H₂O的计算分析

理论：％C，54.88；％H，6.65；％N，11.40

实得：％C，55.11；％H，6.34；％N，11.04

实施例8

环己烷羧酸{(1R)-1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]

乙基}-N-甲基酰胺

在搅拌下将实施例7的中间体IV(2.20g，4.9mmol)溶解于温热的甲醇(50mL)中。分批添加钠球，保持反应混合物在回流状态，并接着进行质谱的反应。当反应完成后，减压除去挥发物，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离出水相，用乙酸乙酯萃取并合并有机相、干燥(MgSO₄)、过滤，并蒸发得到油状剩余物。用色谱法纯化所述剩余物，在硅胶上用0.5％到0.75％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为粘性泡沫的中间体VI。将所述泡沫溶解于无水二噁烷(20mL)中，用4NHCl的二噁烷溶液(10mL)处理并在室温下搅拌5h。加入乙醚(15mL)并过滤收集到为白色固体的中间体VII(800mg，40％)，熔点：237-239℃(dec)。

如实施例7所述，用含有TEA(0.3mL)的1M BH₃的THF溶液(7mL)还原中间体VII(726mg，1.82mmol)。将粗产物用色谱法纯化，在硅胶上并用3.5％到6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到398mg(63％)中间体VIII。

将含有TEA(0.17mL)的中间体VIII(298mg，0.86mmol)的二氯甲烷溶液用环己基碳酰氯(0.17mL)的二氯甲烷溶液(2mL)处理。搅拌15分钟后通过加入盐水(25mL)终止反应。分层并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相、干燥(MgSO₄)、过滤，并蒸发得到剩余物，将所述剩余物用色谱法纯化，在硅胶上用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到为油状物的题述化合物(252mg，64％)。将该油状物溶解于乙醚中，用挥发性HCl处理而得到为白色固体的题述化合物的HCl盐，熔点：190-193℃。

对C₂₄H₃₅N₅O₂S+1.00HCl+0.4H₂O的计算分析

理论：％C，57.50；％H，7.40；％N，13.97

实得：％C，57.78；％H，7.12；％N，13.49

实施例9

N-{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基

苯甲酰胺

将含有TEA(0.12mL)的中间体VIII(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷溶液用苯甲酰氯(0.05mL)的二氯甲烷溶液(1mL)处理。搅拌4小时后通过加入盐水(10mL)终止反应。将各层分离并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机层、干燥(MgSO₄)、过滤，并蒸发得到剩余物，将该剩余物用色谱法纯化，在硅胶上用0.3％到0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到油状物的题述化合物(90mg，69％)。将所述油状物溶解于乙醚中，用挥发性HCl处理而得到为白色固体的题述化合物的HCl盐，熔点：211-215℃。

对C₂₄H₂₉N₅O₂S+HCl的计算分析

理论：％C，59.06；％H，6.2；％N，14.35

实得：％C，58.69；％H，6.18；％N，14.16

实施例10

吗啉-4-羧酸{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙

基}-N-甲基酰胺

将含有TEA(0.12mL)的中间体VIII(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷溶液用吗啉碳酰氯(0.05mL)的二氯甲烷溶液(1mL)处理。搅拌4小时后通过加入盐水(10mL)终止反应。将各层分离并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机层、干燥(MgSO₄)、过滤，并蒸发而得到剩余物，将该剩余物用色谱法纯化，在硅胶上用0.3％到0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为蜡状固体的题述化合物(100mg，75％)。将该固体溶解于乙醚中，用挥发性HCl处理而得到为白色无定形固体的题述化合物的2盐酸盐，熔点：68-97℃。

对C₂₂H₃₂N₆O₃S+2HCl的计算分析

理论：％C，49.53；％H，6.42；％N，15.75

实得：％C，49.74；％H，6.66；％N，15.64

实施例11

1-甲基环己烷羧酸{(1R)-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-

基]-1-吡啶-3-基甲基乙基}酰胺

根据实施例1的方法使实施例1的化合物与BOC-D-3-吡啶基丙氨酸反应得到为无定形固体的中间体X，{(2R)-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代吡啶-3-基甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯。

对C₁₉H₂₅ClN₆O₃S的计算分析

理论：％C，50.38；％H，5.56；％N，18.55

实得：％C，51.25；％H，5.65；％N，18.18

除用甲基环己烷碳酰氯代替环己烷碳酰氯外，用实施例4的方法将中间体X转化为化合物11。

对C₂₃H₃₄N₆O₂S+2HCl+0.33H₂O的计算分析

理论：％C，51.40；％H，6.87；％N，15.64

实得：％C，51.38；％H，6.90；％N，15.21

Claims

1.一种式(1)的化合物或其药学可接受的盐：

其中：

X和Z是氮；

Y是硫；

R是卤素或甲氧基；

A为N；

R₁为苯基或吡啶基，其任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

R₂为H或甲基；

R₃为环己基、甲基环己基、吡啶基或吗啉代，其任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代。

2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(2)：

其中R、R₁、R₂和R₃如权利要求1所定义；或其药学可接受的盐。

3.权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中：

R是卤素或甲氧基；

R₂为H或甲基；

R₃为环己基、甲基环己基、吡啶基或吗啉代，其任选由1-3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、Cl、Br、F、CN或CO₂CH₃的取代基取代；

或其药学可接受的盐。

4.权利要求1的化合物，所述化合物为环己烷羧酸{(1S)-1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}酰胺或其药学可接受的盐。

5.权利要求1的化合物，所述化合物为N-{(1S)-1-苄基-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}异烟酰胺或其药学可接受的盐。

6.权利要求1的化合物，所述化合物为吡啶-2-羧酸{(1S)-1-苄基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}酰胺或其药学可接受的盐。

7.权利要求1的化合物，所述化合物为环己烷羧酸{(2R)-1-苄基-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基酰胺或其药学可接受的盐。

8.权利要求1的化合物，所述化合物为环己烷羧酸{(1R)-1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基酰胺或其药学可接受的盐。

9.权利要求1的化合物，所述化合物为N-{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺或其药学可接受的盐。

10.权利要求1的化合物，所述化合物为吗啉-4-羧酸{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基酰胺或其药学可接受的盐。

11.权利要求1的化合物，所述化合物为1-甲基环己烷羧酸{(1R)-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-1-吡啶-3-基甲基乙基}酰胺或其药学可接受的盐。

12.一种用于治疗哺乳动物抑郁症或焦虑症的药用组合物，所述组合物含有药学可接受的载体或赋形剂以及权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。

13.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物抑郁症的药物中的用途。

14.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物焦虑症的药物中的用途。

15.一种制备权利要求1所要求保护的式(1)的化合物或其药学可接受的盐的方法，所述方法包括：

a)采用式：

R₃COOH

(4)的化合物或其活性衍生物，其中R₃如权利要求1定义，将式(3)的化合物酰化：

其中R、R₁、R₂、X、Y、Z和A如权利要求1定义；

或

b)将式(1)的碱性化合物转化成其药学可接受的酸加成盐。