CN1293073C - 作为5－羟色胺－6配体的杂环基烷氧基－、－烷硫基－和－烷基氨基吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物及其在医治与5-HT6受体有关或受其影响的疾病中的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的杂环基烷氧基-、 -烷硫基-和-烷基氨基吲哚衍生物
本发明涉及作为5-羟色胺-6配体的杂环基烷氧基-、-烷硫基-和-烷基氢基吲哚衍生物、其制备方法、它们的使用方法及含它们的药用组合物。
                       发明背景
现认为各种中枢神经系统疾病，例如焦虑症、抑郁症、运动障碍等，均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的失调有关。5-羟色胺存在于中枢和外周神经系统，已了解其能影响多种类型的病症，包括精神病学疾病、运动性、进食行为、性能力和其它方面的神经内分泌调节。5-羟色胺的作用通过各种5-HT受体亚型调节。已知的5-HT受体包括5-HT1家族(例如，5-HT1A)、5-HT2家族(例如，5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
最近鉴定的人体5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型已被克隆，已报道其mRNA的广泛性分布。在嗅结节、纹状体、伏隔核、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域已观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的粒状层、某些间脑核、扁桃体和皮层中观察到较低水平的5-HT6受体mRNA。RNA印迹已表明5-HT6受体mRNA似乎仅存在于大脑中，而存在于外周组织的证据不多。许多抗精神病药对5-HT6受体的高亲合力，加上其mRNA集中于纹状体、嗅结节和伏隔核，都表明这些化合物的某些治疗作用可通过所述受体介导。
因此，认为5-HT6受体配体在治疗某些CNS疾病例如焦虑症、抑郁症、癫痫、强迫性障碍、注意力不集中、偏头痛、识别记忆增强(例如对早老性痴呆的治疗)、睡眠障碍、进食障碍(例如厌食和贪食症)、惊恐发作、滥用药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂)导致的脱瘾戒断综合征、精神分裂症等；或在治疗某些胃肠道病症例如肠过敏综合征方面有潜在的用途。
因此，本发明的一个目的是提供用作治疗各种与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。
本发明的一特点是所提供的化合物也可用于进一步研究和阐明所述的5-HT6受体。
通过下文的详细描述，本发明的这些和其它目的和特征会变得更加清楚。
                      发明概要
本发明提供一种下式I化合物、或其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure C0281234000101
其中
W为SO2、CO、CONH、CSNH或(CH2)x；
X为O、SOy或NR13；
Y为CR14或N；
Z为CR15或N，前提是当Y为N时，则Z必须为CR15；
m和x各自独立为0或整数1、2或3；
n和p各自独立为1、2或3；
R1为卤素、CN、OR16、CO2R17、CONR18R19、CNR20NR21R22、SO2NR23R24、SOwR25或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R4为H、CNR26NR27R28或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R12为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
y和w各自为0或整数1或2；
R13为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；
R16为H、COR29或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
R17和R29各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18、R19、R20、R21、R22、R26、R27和R28各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R23和R24各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
R25为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
本发明还提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法和组合物。
本发明还提供制备式I化合物和对其有用的化合物的方法。
                      发明详述
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是通过分子克隆鉴定的最新受体之一。它结合大量用于精神病学的治疗化合物的能力，即与其在大脑内引起关注的的分布结合，已经令人对能与所述受体相互作用或对其产生影响的新化合物产生极大的兴趣。目前，尚未有已知的完全选择性的激动剂。目前正致力于了解所述5-HT6受体在精神病学、识别功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等方面的可能作用。为此，目前急切寻找表现出对5-HT6受体的结合亲合力的化合物，它既有助于对5-HT6受体的研究又是治疗中枢神经系统疾病的有效治疗剂。
现己令人惊喜地发现式I的杂环基烷氧基-、-硫基-或-氨基吲哚衍生物表现出5-HT6亲和力。因此，所述吲哚衍生物可用作治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的杂环基烷氧基-、-烷硫基-或-烷基氨基吲哚衍生物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐
其中
W为SO2、CO、CONH、CSNH或(CH2)x；
X为O、SOy或NR13；
Y为CR14或N；
Z为CR15或N，前提是当Y为N时，则Z必须为CR15；
m和x各自独立为0或整数1、2或3；
n和p各自独立为1、2或3；
R1为卤素、CN、OR16、CO2R17、CONR18R19、CNR20NR21R22、SO2NR23R24、SOwR25或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R4为H、CNR26NR27R28或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R12为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
y和w各自为0或整数1或2；
R13为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；
R16为H、COR29或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
R17和R29各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18、R19、R20、R21、R22、R26、R27和R28各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R23和R24各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
R25为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基。
用于本说明书和权利要求书中的术语卤素指Br、Cl、I或F；术语环杂烷基指含可相同或不同的、选自N、O或S的1或个杂原子并任选含一个双键的C5-C7环烷基环系统。包括在本文所述的术语中的环杂烷基环系统的实例有下列各环，其中X1为NR、O或S，R为下文所述的任选的取代基。
类似地，用于本说明书和权利要求书中的术语杂芳基指含1、2或3个可相同或不同的、选自N、O或S的杂原子的5-10元芳环系统。这类杂芳环系统包括吡咯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唑基等。本文所用术语卤代烷基指具有1至2n+1个可相同或不同的卤原子的CnH2n+1基团，而本文所用术语卤代烷氧基指具有1至2n+1个可相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
本说明书和权利要求书中，当术语例如C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基被指定为任选被取代时，则该任选出现的取代基可为一或多个常规用于药用化合物的开发或这类化合物修饰的那些取代基，以影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益特性。这类取代基的具体实例包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基和环杂烷基)或环烷基，优选卤原子或低级烷基。一般说来，可出现0-3个取代基。当任何前述取代基表示或含有一个烷基取代基时，它可以是直链或支链的，并可含不超过12，优选不超过6，更优选不超过4个碳原子。
药学上可接受的盐可为任何酸加成盐，它由式I化合物和药学上可接受的酸例如磷酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸等形成。
本发明的化合物可以以一或多种立体异构体存在。所述各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员会明白，当一种立体异构体多于其它立体异构体或从其它异构体中分离出来时，它可能活性更高或可能表现出有益的作用。另外，熟练的技术人员知道如何分离、富集或选择性地制备所述立体异构体。因此，本发明包括式I化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物、单一立体异构体或作为光学活性形式出现。
本发明优选的化合物是其中W为SO2或CO的式I化合物。也优选其中X为O的式I化合物。本发明另一组优选的化合物是其中Y为CR14的式I化合物。本发明更优选的化合物是其中R12为各自任选被取代的芳基或杂芳基且n为1的式I化合物。
R12的实例为芳基，例如苯基或萘基，或杂芳基，例如噻吩基(例如噻吩-2-基)或喹啉基(例如喹啉-8-基)；所述芳基和杂芳基为未取代的或任选被一或多个(例如1-3个)相同或不同的本文中所述的取代基所取代。这类取代基包括卤代基、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、1-6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和环杂烷基或(C3-C8)环烷基。对于R12的此类任选取代的基团也是对R1、R4、R13、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R29的各自的芳基或杂芳基的实例。
本发明更优选的化合物是具有以下各值中的一个或多个或者全部的那些式I化合物：W为SO2；X为O；及n为1。本发明另一组更优选的化合物是具有以下各值中的一个或多个或者全部的那些式I化合物：W为SO2；X为O；Y为CR14；n为1；及p为1。
R2和R3的实例为氢。m的一个实例为0。R5-R11例如可以全部为氢。
本发明优选的化合物有：
1.1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
2.1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
3.1-[(2-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
4.1-[(3-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
5.1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
6.1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
7.4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苯胺；
8.1-(苯基磺酰基)-4-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
9.1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基)]1H-吲唑；
10.8-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)喹啉；
11.1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
12.1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
13.1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
14.4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；
15.2-氯-4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；
16.1-(苯基磺酰基)-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
17.4-{[4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯胺；
18.1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
19.1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
20.1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
21.1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑；
22.1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑；
23.1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-(哌啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑；
24.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
25.4-{[4-(氮杂-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯胺；
26.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚；
27.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；
28.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚；
29.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(2-氟苯基)磺酰基]-1H-吲唑；
30.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吲唑；
31.4-(氮杂-2-基甲氧基)-1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲唑；
32.1-(苯基磺酰基)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
33.1-(苯基磺酰基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲哚；
34.1-(苯基磺酰基)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲唑；
35.1-(苯基磺酰基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-吲唑；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式I化合物的制备方法，该方法包括下列之一：
a)使式(B)化合物：
Figure C0281234000171
其中m、n、p、X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义，与含基团：R12-W-的合适的磺酰化剂(sulphonylating)、酰化剂、氨甲基酰化剂、硫代氨基甲酰化剂、芳基化剂或烷基化剂反应，其中R12定义如上，W为SO2、CO、CONH、CSNH或(CH2)x；如果需要可将所述反应物在反应位点和/或反应取代基上保护，然后除去任何保护基，得到式(I)的相应化合物；
或
b)从式(C)化合物中除去保护基：
其中m、n、p、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本文所定义，P为保护基，生成其中R4为H的式(I)化合物；
或
c)用式R4-L的烷基化剂，其中L为离去基团，例如卤素，R4如权利要求1所定义(除氢外)，使如权利要求1所定义的式(I)化合物烷基化，其中R4为氢，得到相应的式(I)化合物；
或
d)将具有反应性取代基的式(I)化合物转化为不同的式(I)化合物；
或
e)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐，或反之亦然。
一般可用常规合成方法和(如果需要)标准提取和分离技术制备本发明的化合物。例如通过在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，使式II的羟基吲哚与式III的N-被保护的-2-甲氧基杂环反应，生成相应的式IV吲哚-4-基氧基杂环，来制备式I化合物，其中W为SO2；X为O；Y为CR13；Z为CR14；且R4和R11为H(Ia)。随后对式IV化合物进行磺酰化并去保护，得到所需的式Ia产物。所述反应顺序示于流程图I中，其中P为保护基。
                     流程图I
常用的保护基包括叔丁基羧酸酯、苄基、乙酰基、苄氧基羰基或已知可在标准合成方法中保护碱性氮的任何常规基团。
通过在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，使式V的硝基甲酚与式III的N-被保护的-2-甲氧基杂环化合物反应，生成相应的式VI的杂环基烷氧基苯，例如经催化氢化还原式VI化合物的硝基，生成式VII的胺，再在乙酸钾和乙酸酐的存在下，使式VII的胺与亚硝酸异戊酯反应，生成式VIII的杂环基烷氧基吲唑，来制备式I化合物(Ib)，其中W为SO2；X为O；Y为CH；Z为N；且R4和R11为H。对所述式VIII化合物进行磺酰化和去保护，生成所需的其中R4为H的式Ib化合物。然后使式Ib化合物与合适的烷基化剂(例如烷基或芳烷基卤化物，R4-Hal)反应，生成式Ib的那些化合物，其中R4不为H。所述反应程序示于流程图II中，其中P为保护基，Hal为Cl、Br或I。
                  流程图II
Figure C0281234000211
通过用式IX的硝基甲基苯胺化合物将式X的N-被保护的羰基烷基杂环化合物进行还原性胺化，得到式XI化合物，还原所述硝基得到式XII的胺，然后在乙酸钾和乙酸酐的存在下，使式XII的胺与与亚硝酸异戊酯反应，得到式XIII的杂环基烷基氨基-吲唑，可制备式I化合物，其中W为SO2；X为NH；Y为CH；Z为N；而R4和R11为H(Ic)。接着如上所述进行磺酰化和去保护，得到所需的式Ic化合物。所述反应顺序示于流程图III中。
                   流程图III
Figure C0281234000231
类似地，通过用式XIV的氨基吲哚将式X的羧基醛进行还原性胺化，得到式XV化合物，可制备其中W为SO2；X为NH；Y为CR13；Z为CR14；而R4和R11为H(Id)的式I化合物。随后的磺酰化和去保护得到所需的式Id的产物。反应顺序示于流程图IV中。
                     流程图IV
Figure C0281234000241
通过使用合适的吲哚基硫醇或苯硫酚，并采用分别在流程图I和II中所示的反应，可以制备其中X为S且W为SO2的式I化合物。
在碱的存在下，通过使吲哚前体，例如，式IV、VIII、XIII或XV化合物与合适的异氰酸酯、羰基卤化物或氨基甲酰卤反应，可制备其中W为CO的式I化合物。类似地，在碱的存在下，通过使适当取代的烷基卤与式IV、VIII、XIII或XV化合物反应，可制备其中W为(CH2)x且X为整数1、2或3的式I化合物。如D.W.Old等，OrganicLetters，2000(2)，第1403-1406页所述，经钯催化的N-芳基化，可制备其中W为(CH2)x且X为0的式I化合物。采用这些或其它常规方法，可由易于得到的原料制备式I化合物。
因此，本发明提供式XVI的化合物：
Figure C0281234000251
其中X、Y、Z、m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文式I所定义。式XVI的化合物用于制备如上所述的式I治疗剂。因此，本发明也提供制备其中W为SO2的式I化合物(Ie)的方法，该方法包括在碱的存在下，任选在溶剂的存在下，使式XVI化合物与磺酰氯(R12SO2Cl)反应，其中R12如对式I所定义。该反应示于流程图V中。
                      流程图V
适合用于本发明方法中的碱为强碱，例如NaH、kOt-Bu或任何能够从碱性吲哚或吲哚氮原子上除去质子的常规碱。
因此，本发明式I化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病，例如行动、情绪、精神病的、识别、神经退化等疾病，例如早老性痴呆、帕金森氏病、注意力不集中、焦虑症、癫痫、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍(例如厌食和贪食症)、精神分裂症、失忆症、与滥用药物导致的脱瘾戒断综合征相关的疾病等，或某些胃肠道病症，例如肠过敏综合征。因此，本发明向有需要的患者提供一种治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的方法，该方法包括提供给所述患者治疗有效量的如上所述的式I化合物。所述化合物可经口或不经胃肠道或以任何已知有效的给予治疗剂的常用的方式向有需要的患者给药。
治疗具体CNS疾病所提供的治疗有效量可根据要治疗的具体病情、患者的体重、年龄和响应类型、所述疾病的严重性、主治医生的判断等而变化。一般来说，每日口服有效量可约为0.01-1,000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，不经胃肠道给药的有效量可约为0.1-100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
实际运用时，可通过给予纯净的或与一或多种常规药用载体或赋形剂混合的、固体或液体形式的所述化合物或其前体，提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种药用组合物，它包括药学上可接受的载体和有效量的如上所述的式I化合物。
适用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种物质，它们也可用作矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压缩剂、粘合剂、片剂-崩解剂或胶囊化原料。在散剂中，所述载体可为与研磨成细粉的式I化合物相混合的被研磨成细粉的固体。片剂中，可将式I化合物与有必需压缩性的载体以适当比例混合，然后压制成所需的形状和规格。所述粉末剂和片剂可含不超过99％重量的式I化合物。适用于本发明的组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
适用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂的任何药学上可接受的液体载体都可用于本发明的组合物中。可将式I化合物溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，例如水、有机溶剂或药学上可接受的油或脂肪或其混合物中。所述液体组合物可包括其它合适的药用添加剂，例如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等。适用于口服或不经胃肠道给药的液体载体的实例包括水(特别是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)或其衍生物或油(例如，精馏椰子油和花生油)。对不经胃肠道给药而言，所述载体也可为油酯，例如油酸乙酯或十四烷酸异丙基酯。
为灭菌溶液或悬浮液的本发明组合物适用于肌内、腹膜内或皮下注射。灭菌溶液也可经静脉内给药。适用于口服的本发明的组合物可为液体或固体组合物形式。
为更清楚地了解并更清楚地说明本发明，下文提出其具体实施例。下列实施例只用作说明，而不应理解为对本发明的范围和基本原理的任何限制。
除非另有说明，所有的份额均为重量份。术语NMR指核磁共振法。术语THF和EtOAc分别指四氢呋喃和乙酸乙酯。
                     实施例1
(2S)-2-[(1H-吲哚-4-基氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的制备
Figure C0281234000281
于室温、氮气下，将4-羟基吲哚(1.33g，10.0mmol)、(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(4.02g，20.0mmol)和三苯膦(5.3g，20.0mmol)在THF中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(3.2ml，20.0mmol)处理，于室温下搅拌2小时，真空浓缩。得到的残余物经快速层析(硅胶，EtOAc/己烷：20/80)纯化，得到1.5g白色固体的标题产物，mp 40-41℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例2
(2S)-2-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧基}甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的制备
在室温及氮气下，将搅拌的(2S)-2-[(1H-吲哚-4-基氧基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(1.23g，3.89mmol)的THF溶液用氢化钠(0.17g，60％于矿物油中，4.28mmol)处理，搅拌30分钟，用苯磺酰氯(0.55ml，4.28mmol)处理，再于室温下搅拌22小时，用冰-水猝灭，再用EtOAc稀释。分离有机相，用水和盐水连续洗涤，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。经快速层析(硅胶、EtOAc/己烷：2/8)纯化得到的残留物，得到1.21g灰白色泡沫状物的标题化合物，mp 48-50℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例3
1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基-1H-吲哚盐酸盐的制备
Figure C0281234000291
在氮气中、60℃下，将(2S)-2-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]氧基}甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(1.06g，2.32mmol)的甲醇和HCl(11.6ml，1M在乙醚中)溶液加热2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。用乙酸乙酯处理得到的残余物，然后过滤。真空干燥该滤饼，得到0.89g灰白色固体的标题化合物，mp 194-196℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例4-9
1-(芳基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚盐酸盐的制备
采用基本与上述实施例2和3所述相同的方法，用叔丁醇钾和适当的芳基磺酰氯，可得到表I中所示的化合物，经NMR和质谱分析鉴定。
                     表I
Figure C0281234000301
  实施例编号 R12 X   mp℃
  45   5-氯噻吩-2-基2-氟苯基   11   204-206153-155
                    表I(续)
Figure C0281234000302
  实施例编号 R12 X   mp℃
  6789   3-氟苯基4-氟苯基3，4-二甲氧基苯基4-氨基苯基   1112   160-162258(分解)115(分解)150(分解)
                     实施例10
(2R)-2-[(1H-吲哚-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure C0281234000311
将4-羟基吲哚(1.33g，10.0mmol)、(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(4.02g，20.0mmol)和三苯磷(5.3g，20.0mmol)的THF的搅拌的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(3.2ml，20mmol)处理，室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将所生成的残余物用乙酸乙酯处理，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到残余物，经层析(SiO2，EtOAc∶己烷，15∶80)纯化，得到1.08g白色固体的标题化合物，mp 146-147℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例11
1-(苯基磺酰基)-4-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚盐酸盐的制备
于室温下，将(2R)-2-[(1H-吲哚-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.316g，1.0mmol)的THF溶液用叔丁醇钾(1.5ml，1.5mmol，1M在THF中)处理，搅拌3分钟，用苯磺酰氯(0.264g，1.5mmol)处理，在氮气下搅拌6小时，用1N盐酸水溶液和水猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用水和盐水依次洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。将得到的残余物用HCl(1.5ml，1N在乙醚中)处理，于回流温度下加热3小时，冷却至室温，然后过滤。将滤饼风干，得到0.24g灰白色固体的标题化合物，mp 204-206℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例12
(2S)-2-[(2-甲基-3-硝基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure C0281234000321
将2-甲基-3-硝基苯酚(3.80g，24.84mmol)、(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(5.0g，24.8mmol)和三苯磷(6.5g，24.8mmol)的THF的搅拌溶液用偶氮二羧酸二乙酯(4.3g，24.8mmol)处理，室温下搅拌3小时，真空浓缩。将所生成的残余物与乙醚混合，于0℃储存过夜，然后过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，经层析(SiO2，EtOAc∶己烷，20∶80)纯化，得到7.73g(收率91％)淡黄色半固体的标题化合物，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例13
(2S)-2-[(3-氨基-2-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
于室温下，将(2S)-2-[(2-甲基-3-硝基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.63g，21.9mmol)和10％Pd/C(0.38g)在乙醇中的溶液氢化(50psi)4小时，过滤。真空浓缩滤液，得到6.66g灰白色固体的标题化合物，mp 110℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                    实施例14
(2S)-2-[(1H-吲唑-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2S)-2-[(3-氨基-2-甲基苯氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.00g，16.33mmol)、乙酸钾(1.92g，19.6mmol)和乙酸酐(4.9ml，52.3mmol)的苯溶液用滴加的亚硝酸异戊酯(4.3ml，32.7mmol)处理，于回流温度下加热过夜，冷却到室温，然后过滤。用苯洗涤滤饼。合并滤液，真空浓缩得到黄色油状残余物。经层析(硅胶，EtOAc∶己烷，15∶85)纯化该残余物。将所纯化的油状物(5.05g)溶解于乙醇中，用40％的NaOH水溶液处理，于回流温度下加热45分钟，用冰-水浴冷却，用浓HCl中和至pH 8，真空浓缩除去乙醇。用EtOAc萃取所生成的含水混合物。用水和盐水依次洗涤合并的萃取物，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。该油状物经层析(硅胶，EtOAc∶己烷，30∶70)纯化，得到3.52g灰白色固体的标题产物，mp 125℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                     实施例15
1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑三氟乙酸盐的制备
于室温下，将(2S)-2-[(1H-吲唑-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.317g，1.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液用氢化钠(0.08g，2.0mmol，60％在矿物油中)处理，搅拌10分钟，用苯磺酰氯(0.264g，1.5mmol)处理，于室温及氮气下搅拌18小时，用H2O猝灭，然后用乙醚稀释。分离有机相，用水和盐水依次洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到白色泡沫状残余物。该残余物经层析(硅胶，EtOAc∶己烷，15∶85)纯化，得到白色固体。于0℃，将该固体溶于三氟乙酸中，于室温下搅拌90分钟，真空浓缩。将得到的残留物于乙醚中研磨，得到300mg白色固体的标题化合物，mp 218-219℃，经NMR和质谱分析鉴定。
                   实施例16-21
1-芳基磺酰基-4-[(2S)-吡咯烷基甲氧基]-1H-吲唑盐酸盐的制备
Figure C0281234000342
用基本与上述实施例15中所述同样的方法，并用适当的芳基磺酰氯和无水HCl，得到表II中的化合物，经NMR和质谱分析鉴定。
                         表II
Figure C0281234000351
  实施例编号   R12   X   mp℃
  161718192021   8-喹啉基2-氯代苯基2-氟代苯基5-氯代噻吩-2-基4-氨基苯基4-氨基-3-氯代苯基   011122   217-218＞255(分解)145-148195150-155220(分解)
                     实施例22
试验化合物对5-HT6结合亲和力的比较评估
用下列方法评估试验化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和力。
收集表达人克隆的5-HT6受体的培养Hela细胞，然后以低速(1,000×g)离心10.0分钟以除去培养基。将收集的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，并以同样速度再离心。重复该操作。再于10体积50mM Tris·HCl溶液(pH7.4)和0.5mM EDTA中匀化所收集的细胞。以40,000xg离心所述匀化物30.0分钟，收集沉淀。使所得到的沉淀再悬浮于10体积Tris·HCl缓冲溶液中，再以同样速度离心。将最终沉淀悬浮于小体积Tris·HCl缓冲溶液中，于10-25μl体积的等分试样中测定所述组织的蛋白含量。根据Lowry等， J.Biol.chem.，193：265(1951)所述方法，将牛血清白蛋白用作蛋白测定的标准物。调节该悬浮的细胞膜的体积，得到1.0mg/ml组织蛋白浓度的悬浮液。将所制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分为1.0ml体积，于-70℃贮藏至随后的结合实验使用。
结合实验在96孔微量滴定格式板中进行，总体积为200μl。向各孔中加入下列混合物：在含10.0mM MgCl2和0.5mMEDTA及20μl[3H]-LSD(购于Amersham Life Science，S.A.，86.0Ci/mmol)的50mMTris·HCl缓冲液(pH7.4)中制备的80.0μl培养缓冲液，3.0nM。通过与升高浓度的[3H]-LSD的饱和结合，测定人体5-羟色胺5-HT6受体中[3H]-LSD的离解常数KD为2.9nM。通过最终添加100.0μl组织悬浮液，启动所述反应。在10.0μM甲替平(methiothepin)的存在下，测定非特异性结合。在20.0μl体积中，加入试验化合物。
本反应于室温下阴暗处进行120分钟，此时，将结合的配体-受体复合物在带有Packard Filtermate196收集器的96孔单滤器上过滤。风干收集在滤盘上的结合的复合物，然后将40.0μl Microscint-20闪烁剂加到各浅孔中用装有六个光电倍增检测器的PackardTopCount测量其放射性。热封所述单滤器板，用31.0％氚效率的Packard TopCount计数。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为总放射性结合减去在10.0μM未标记甲替平的存在下的结合量。将各种浓度试验化合物存在下的结合表达为在试验化合物不存在时特异性结合的百分率。以百分比结合的对数对试验化合物浓度的对数对结果作图。用计算机辅助程序Prism进行数据点的非线性回归分析，得出有95％置信区间的试验化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并根据下面的方程确定Ki值：
                   Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为所用放射性配体的浓度，KD为所述配体对所述受体的离解常数，二者均用nM表示。
采用该试验确定，下列Ki值并与已知对5-HT6受体结合的代表化合物中得到的那些值相比较。该数据在下表III中列出。
               表III
    试验化合物(实施例编号)     结合5-HT6Ki值(nM)
    34567891115161718192021     6.07.02.08.031.095.01.01067.085.05.08.05.09.016.0
比较实施例     结合5-HT6Ki值(nM)
氯氮平克塞平溴隐亭甲替平米安色林奥氮平     6.041.423.08.344.219.5
从上述结果可以看出，本发明的化合物对5-HT6受体具有高度的亲合力。

Claims (18)

1.一种式I化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中
W为SO2；
X为O、SOy或NR13；
Y为CR14或N；
Z为CR15或N，前提是当Y为N时，则Z必须为CR15；
m为0或整数1、2或3；
n和p各自独立为1、2或3；
R1为卤素、CN、OR16、CO2R17、CONR18R19、CNR20NR21R22、SO2NR23R24、SOwR25或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R4为H、CNR26NR27R28或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
R12为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
y和w各自为0或整数1或2；
R13为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；
R16为H、COR29或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
R17和R29各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18、R19、R20、R21、R22、R26、R27和R28各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R23和R24各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
R25为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
其中所述的任选取代基选自卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基和环烷基；
所述的杂芳基指含1、2或3个可相同或不同的、选自N、O或S的杂原子的5-10元芳环系统，这类杂芳环系统包括吡咯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并异唑基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为CR14，其中R14如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1的化合物，其中R12为各自任选被取代的芳基或杂芳基，其中所述的任选取代基选自卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基和环烷基；
所述的杂芳基如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求2的化合物，其中R2和R3均为氢。
7.根据权利要求6的化合物，其中p为1。
8.根据权利要求1的化合物，它选自：
1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-[(2-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-[(3-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苯胺；
1-(苯基磺酰基)-4-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲哚；
1-(苯基磺酰基)-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基)]1H-吲唑；
8-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)喹啉；
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
1-[(5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑；
4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；
2-氯-4-({4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1H-吲唑-1-基}磺酰基)苯胺；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-8中任一项要求的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗运动障碍、焦虑症、识别障碍、精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆、帕金森氏病或注意力不集中疾患的药物的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述疾病为运动障碍、焦虑症或识别障碍。
11.根据权利要求9的用途，其中所述疾病为精神分裂症或抑郁症。
12.根据权利要求10的用途，其中所述疾病为早老性痴呆或帕金森氏病。
13.根据权利要求10的用途，其中所述疾病为注意力不集中疾患。
14.一种药用组合物，它包括药学上可接受的载体和权利要求1-8中任一项要求的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
15.一种制备式Ie化合物的方法，
Figure C028123400005C1
其中X、Y、Z、m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如权利要求1所定义，该方法包括在碱的存在下，任选在溶剂存在下，使式XVI化合物
Figure C028123400006C1
其中X、Y、Z、m、n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如权利要求1所定义，与磺酰氯R12SO2Cl反应，其中的R12如权利要求1所定义。
16.一种式XVI化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
Figure C028123400006C2
其中
X为O、SOy或NR13；
Y为CR14或N；
Z为CR15或N，前提是当Y为N时，则Z必须为CR15；
m为0或整数1、2或3；
n和p各自独立为1、2或3；
R1为卤素、CN、OR16、CO2R17、CONR18R19、CNR20NR21R22、SO2NR23R24、SOwR25或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R4为H、CNR26NR27R28或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
R13为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立为H、卤素或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或C1-C6烷氧基；
R16为H、COR29或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基；
R17和R29各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R18、R19、R20、R21、R22、R26、R27和R28各自独立为H或任选被取代的C1-C6烷基；
R23和R24各自独立为H或各自任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；和
R25为任选被取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
其中所述的任选取代基选自卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基和环烷基；
所述的杂芳基如权利要求1中所定义；
y和w各自为0或整数1或2。
17.根据权利要求16的化合物，其中X为O；Y为CR14；且n为1，其中R14如权利要求16中所定义。
18.根据权利要求16或17的化合物，其中Z为CR15，R15如权利要求16中所定义。
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