JP4987871B2 - Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体 - Google Patents

Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関係する疾患の治療に有用な化合物、そして特に尿生殖器、胃腸、呼吸器、及び疼痛に関連する疾患、症状及び障害の治療に有用なＰ２Ｘ3アンタゴニストに関する。
膀胱は、尿貯蔵及び尿排出という２つの重要な生理機能を担当している。この過程は、２つの主要なプロセス：（１）膀胱が、その壁内の張力が閾値を超えて上昇するまで段々に蓄積するプロセス；及び（２）膀胱を空にするか、又はこれができなければ、少なくとも意識的な排尿の欲求を引き起こす、排尿反射と呼ばれる神経反射が起こるプロセスを伴う。排尿反射は、自律脊髄反射であるが、これはまた、大脳皮質又は脳の中枢が阻害又は介在することができる。
細胞外プリン受容体を介して作用するプリン類は、種々の生理的及び病理的役割を持つことに関係している。（Burnstock, Drug Dev. Res. (1993) 28:195-206を参照のこと）。ＡＴＰ、及びそれ程ではないにせよアデノシンは、知覚神経終末を刺激することができ、このため強烈な疼痛及び知覚神経発射の顕著な上昇をもたらす。ＡＴＰ受容体は、分子構造、変換機構、及び薬理学的特性に基づいて、２つの主なファミリー：Ｐ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であるが、一方Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ依存性カチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが知られている。これまでに、６種のホモマー受容体：Ｐ２Ｘ1；Ｐ２Ｘ2；Ｐ２Ｘ3；Ｐ２Ｘ4；Ｐ２Ｘ5；及びＰ２Ｘ7；並びに３種のヘテロマー受容体：Ｐ２Ｘ2/3；Ｐ２Ｘ4/6；Ｐ２Ｘ1/5を含む、幾つかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている（例えば、Chenら, Nature (1995) 377:428-31；Lewisら, Nature (1995) 377:432-35；及びBurnstock, Neuropharmacol. (1997) 36:1127-39を参照のこと）。マウスゲノムＰ２Ｘ3受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングもまた報告されている（Souslovaら, Gene (1997) 195:101-11）。インビトロでは、幾つかの知覚ニューロンで見られる性質を持つＡＴＰ依存性電流を生成するためには、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3受容体サブユニットの同時発現が必要である（Lewisら, 上記文献）。
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、齧歯類及びヒト膀胱尿路上皮の求心路で見い出された。ＡＴＰは、拡張の結果として膀胱又は他の中空器官の上皮／内皮細胞から放出されることを示唆するデータが存在している（Burnstock, J. Anatomy (1999) 194:335-42；及びFergusonら, J. Physiol. (1997) 505:503-11）。このように放出されるＡＴＰは、上皮下成分、例えば、尿路上皮下の固有層に位置する知覚神経ニューロンに情報を伝達する役割を果たしうる（Namasivayamら, BJU Intl. (1999) 84:854-60）。Ｐ２Ｘ受容体は、知覚神経、交感神経、副交感神経、腸管膜神経、及び中枢神経ニューロンを含む、幾つかのニューロンで研究されている（Zhongら, Br. J. Pharmacol. (1998) 125:771-81）。これらの研究は、プリン作動性受容体が、膀胱からの求心性神経伝達においてある役割を果たすこと、及びＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが、膀胱の障害及び他の尿生殖器の疾患又は症状の治療に有用である可能性があることを示している。
最近の証拠はまた、マウスでの侵害受容反応における内因性ＡＴＰ及びプリン作動性受容体の役割を示唆している（Tsudaら, Br. J. Pharmacol. (1999) 128:1497-504）。脊髄における後根神経節の神経終末上のＰ２Ｘ受容体のＡＴＰ誘発活性化は、侵害受容シグナル伝達に関係する重要な神経伝達物質である、グルタミン酸の放出を刺激することが証明されている（GuとMacDermott, Nature (1997) 389:749-53）。Ｐ２Ｘ3受容体は、歯髄の侵害受容ニューロン上で同定されている（Cookら, Nature (1997) 387:505-08）。損傷細胞から放出されたＡＴＰは、こうして侵害受容知覚神経終末上のＰ２Ｘ3及び／又はＰ２Ｘ2/3含有受容体を活性化することにより、疼痛をもたらしうる。このことは、ヒト水疱に基づくモデルにおける皮内適用ＡＴＰによる疼痛の誘発と一致している（Bleehen, Br J Pharmacol (1978) 62:573-77）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛性であることが証明されている（DrissenとStarke, Naunyn Schmiedbergs Arch Pharmacol (1994) 350:618-25）。この証拠は、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3が、侵害受容に関与していること、並びにＰ２Ｘ受容体のモジュレーターが、鎮痛剤として有用である可能性があることを示唆している。
他の研究者らは、Ｐ２Ｘ3受容体が、ヒト結腸で発現されること、及び正常結腸よりも炎症結腸において高レベルで発現されることを証明している（Yiangouら, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者らは、Ｐ２Ｘ3受容体を腸の拡張又は管腔内圧の検出、及び反射収縮の開始と関係づけており（Bianら, J Physiol (2003) 551.1:309-22）、そしてこのことを結腸炎に関連づけている（Wynnら, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
Inge Brounsら（Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ3受容体が、肺神経上皮小体（ＮＥＢ）で発現されることを見い出し、この受容体を肺における疼痛伝達に関係づけた。更に最近、他の人々は、Ｐ２Ｘ2及びＰ２Ｘ3受容体を肺ＮＥＢにおけるｐＯ2検出に関係づけた（Rongら, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
よって、Ｐ２Ｘ3受容体が介在する疾患、症状及び障害の治療方法に対するニーズ、更にはＰ２Ｘ3受容体のアンタゴニストを含めて、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターとして作用する化合物に対するニーズが存在する。本発明は、これらのニーズも、他のものも満たす。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004987871
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ3、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、フリルカルボニル、アセチル、又はカルバモイルであり；
Ｒ2a及びＲ2bは、独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
Ｒ3は、Ｈ又はメチルであり；
Ｙは、結合、−（ＣＲ4Ｒ5）n−又は−ＣＲ4＝ＣＲ5−であり（ここで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり、そしてｎは、１又は２である）；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、フェニル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルチオ−低級アルキル、アルキルスルホニル−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、４−メチル−ピペラジニル−メチル、トリフルオロメチル、ピリジル、テトラゾリル、チオフェニル、フェニル、ビフェニル、又はベンジルである（ここで、チオフェニル、フェニル及びベンジルは、０〜３個の、低級アルキル、ハロ、スルホンアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで置換されている）か；あるいは
Ｒ6及びＲ7は、一緒になって、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロ、チオフェニル−低級アルキル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている、５員又は６員の炭素環又は複素環を形成する（ここで、フェニル及びベンジルは、０〜３個の、低級アルキル、ハロ、スルホンアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、又はジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルで置換されている）］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩［ここで、
Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、Ｙが結合であり、そしてＡがオキサゾール−５−イルである場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない］を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｐ２Ｘ3受容体活性の有用なモジュレーターである。
本発明は、Ｐ２Ｘ3受容体アンタゴニストが介在する疾患の治療方法であって、これを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3受容体の活性の調節方法であって、Ｐ２Ｘ3受容体を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する尿生殖器障害の治療方法であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する尿生殖器障害の治療用処方であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて投与することを含む処方である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する胃腸障害の治療方法であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する胃腸障害の治療用処方であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて投与することを含む処方である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する呼吸器障害の治療方法であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する呼吸器障害の治療用処方であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて投与することを含む処方である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する疼痛の治療方法であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
本発明の別の態様は、Ｐ２Ｘ3モジュレーターに反応する疼痛症状の治療用処方であって、これを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と組合せて投与することを含む処方である。
本開示に引用される全ての刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
特に断りない限り、本明細書及び請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明白に断りない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物のことをいう。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ1−Ｃ6アルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル残基である）の基を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
「アルコキシアルキル」は、式：Ｒa−Ｏ−Ｒb−（ここで、Ｒaは、アルキルであり、そしてＲbは、アルキレンであり、本明細書に定義されるとおりである）の基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、オキソであり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、−ＳＯ2−であり、そしてＲ”は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ'''（ここで、Ｒ’は、アルキルであり、Ｒ”は、−ＳＯ2−であり、そしてＲ'''は、アルキルであり、本明細書に定義されるとおりである）の基を意味する。
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか又は妨げる化合物のことをいう。
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。このアリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらの部分水素化誘導体を含む）を含む。
互換的に使用することができる、「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基：−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、アリール基であり、本明細書に定義されるとおりである）を意味する；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環又は二環式の環よりなる、一価の飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和誘導体を含む）を含む。
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、そしてＲ”は、シクロアルキルであり、本明細書に定義されるとおりである）の基を意味する。
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）mＲd（ここで、ｍは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味するが、ただし、このヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介するものであり、そしてここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｍが、０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｍが、１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環式基を意味するが、ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある。このヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの部分水素化誘導体を含む）を含む。
互換的に使用することができる、「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」という用語は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一であるか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）などを含む。
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなハロアルキル基である）の基を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する、飽和環を意味する
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む、１〜３個の環よりなる、一価の飽和基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味するが、ただし、同一の炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、このシクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基で置換されている、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含む。
「尿素」又は「ウレイド」は、式：−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルバマート」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルボキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式：−ＳＯ2−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、それぞれ独立に、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロヘキシル」又は「ヘテロシクリル」に伴って使用されるとき、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）m−ＣＯＯＲ（ここで、ｍは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｍは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル又はヘテロシクリルを意味する。
「脱離基」は、有機合成化学において従来から結び付けられてきた意味の基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
「オプションの」又は「場合により」は、その後に記載されている事象又は状況が、必ずしも起こらなくてもよいこと、及びこの記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、症候、障害又は適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、これと併せて記述されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であるものを意味し、そしてヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるものを含む。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるもの；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と共に形成されるもの；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合して形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、同酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来から結び付けられてきた意味で、ある化学反応を別の非保護部位で選択的に実施することができるように、多官能化合物の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の一部のプロセスは、反応物に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そして合成手順の間の不適切な反応に対して窒素原子を保護することが意図された有機基のことをいう。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者であれば、脱離の容易さのため、及びその後の反応に耐える能力のために基を選択する方法は心得ているであろう。
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、その結晶の固体状態において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があるため、溶媒和物を形成する。溶媒が水であるならば、生成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、生成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組合せにより生成するが、ここで水は、その分子状態をＨ2Ｏとして保持しており、このような組合せは１種以上の水和物を形成することができる。
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農場動物）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などを含む、哺乳綱類の任意の一員を意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを含む。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
「尿路の症候」と互換的に使用される「尿生殖器障害」及び「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿生殖路の病的変化を意味する。尿路障害の例は、特に限定されないが、尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症（pelvic hypersensitivity）、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症（idiopathic bladder hyper-sensitivity）などを含む。
「尿路の症候」と互換的に使用される「尿路に関連する病状」又は「尿路病状」又は「尿路疾患」は、尿路の病的変化、又は尿の貯蔵若しくは排出の異常を引き起こす膀胱平滑筋若しくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症候は、特に限定されないが、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部機能不全、及び骨盤過敏症を含む。
「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」は、特に限定されないが、尿意逼迫、頻尿、膀胱の最大容量の変化、尿失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などのような症候として現れる変化を含む。
「排尿開口部閉塞」は、特に限定されないが、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、尿意逼迫、恥骨上部痛などを含む。
「排尿開口部機能不全」は、特に限定されないが、尿道の過可動性、内因性括約筋欠乏、混合型尿失禁、ストレス尿失禁などを含む。
「骨盤過敏症」は、特に限定されないが、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣睾丸痛、過活動膀胱などを含む。
「胃腸障害」とは、限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎などを含む、腸、結腸、及び／又は直腸の炎症性障害のことをいう。
「呼吸器障害」とは、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支攣縮などのことをいう。
「治療有効量」は、病状を治療するために対象に投与されるとき、その病状の治療を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判定、並びに他の因子に応じて変化する。
可変部に関するとき「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、可変部の広い定義、更には好ましい、更に好ましい及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により取り込む。
病状の「治療処置（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下を含む：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるが、まだ病状に直面していないか、又は病状の症候を示していない対象において、その病状の臨床症候を発現させないこと；
（ii）病状を阻害すること、即ち、病状又はその臨床症候の進展を止めること；あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永久的に緩解させること。
化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味し、これによって指示及び／又は所望の生成物が生成する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（AUTONOM）（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。例えば、オキサゾール−５−イルは、下記構造：
Figure 0004987871
により図示することができる。
本明細書に特定される全ての特許及び刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
本発明の現在好ましいクラスにおいて、Ｒ2aはメチルであり、Ｒ2b及びＲ3はＨであり、そしてＹは結合である。本発明の特に好ましいサブクラスは、Ａが、オキサゾリル、チアゾリル、又はフラニルであるもの、特にここでＲ6、Ｒ7、及びＲ8が、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルチオエチル、メチルスルファニルエチル、モルホリノ−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、トリフルオロメチル、ベンジル、ハロ−ベンジル、及びメトキシフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるものである。この群の現在好ましい実施態様は、Ｒ1が、ピリミジニル、アミノ−ピリミジニル、アセチル、チオ−アセチル、又はチアゾリルであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ａが、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピロリルであるもの、特にここでＲ6、Ｒ7、及びＲ8が、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、ビフェニル、イソプロピル、ピリジル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、又はモルホリノ−プロピルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるものである。この群の現在好ましい実施態様は、Ｒ1が、ピリミジニル又はアセチルであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ａが、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ピラゾリル［１，５−ａ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オニル、２Ｈ−フタラジン−１−オニル、又はイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルであるもの、特にここでＲ6、Ｒ7、及びＲ8が、メチル、エチル、シクロプロピル、ｓ−ブチル、ｎ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、フルオロフェニル、アルキルフェニル、ベンジル、ハロベンジル、トリフルオロメチル、メトキシベンジル、チオフェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニル、又はピリジルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるものである。この群の現在好ましい実施態様は、Ｒ1が、ピリミジニル又はアセチルであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ａが、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、又はフェニルであるもの、特にここでＲ6、Ｒ7、及びＲ8が、メチル、メトキシ、フェニル、メトキシフェニル、ハロ、アルキルフェニル、チオフェニル、メチルチオフェニル、ハロフェニル、テトラゾリル、及びプロピルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるものである。この群の現在好ましい実施態様は、Ｒ1が、ピリミジニル又はアセチルであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ｒ1が、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ3、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリルカルボニル、アセチル又はカルバモイルであるものであるが、ここで、Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、Ｙが結合であり、そしてＡがオキサゾール−５−イルである場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ｒ2aがメチルであり、そしてＲ2bがＨであるか；あるいはＲ2a及びＲ2bがメチルであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ｒ3がＨであるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ｙが結合であるものであるが、ここで、Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、そしてＡがオキサゾール−５−イルである場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない。本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ｙが、−（ＣＲ4Ｒ5）ｎ−又は−ＣＲ4＝ＣＲ5−である（ここで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり、そしてｎは、１又は２である）ものである。本発明の更に別の現在好ましいサブクラスは、Ｙが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であるものである。
本発明の別の現在好ましいサブクラスは、Ａが、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルであるものであるが、ここで、Ａがオキサゾール−５−イルであり、Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、そしてＹが結合である場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない。本発明の更に別の現在好ましいサブクラスは、Ａが、下記式：
Figure 0004987871
［式中、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルチオ−低級アルキル、アルキルスルホニル−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、４−メチル−ピペラジニル−メチル、トリフルオロメチル、ピリジル、テトラゾリル、チオフェニル、フェニル、ビフェニル、又はベンジルである（ここで、チオフェニル、フェニル及びベンジルは、０〜３個の低級アルキル、ハロ、スルホンアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ又は低級アルキルチオで置換されている）］で示されるものであるが、ここで、Ａがオキサゾール−５−イルであり、Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、そしてＹが結合である場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない。
本発明の更に別の現在好ましいサブクラスは、Ａ（Ｒ6）（Ｒ7）Ｒ8が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフラニル、２Ｈ−フタラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルであり、そしてそのそれぞれが、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロ、チオフェニル−低級アルキル、フェニル、ベンジルよりなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されている［ここで、フェニル及びベンジルは、０〜３個の低級アルキル、ハロ、スルホンアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、又はジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルで置換されている］ものである。
本発明の更に別の現在好ましいサブクラスは、−Ａ（Ｒ6）（Ｒ7）Ｒ8が、下記式：
Figure 0004987871
［式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立に、水素；ハロゲン；アルキル；１〜３個のハロゲンにより置換されているアルキル；フェニル；ハロゲン、アルキル若しくはハロアルキルにより置換されているフェニル；シクロアルキル；アルコキシ；ベンジル；ハロゲンにより置換されているベンジル；ピリジニル；又はアルキルにより置換されているチオフェニルである］で示されるものである。
本発明の化合物は、種々の異なる合成スキームにより調製することができる。例えば、スキームＩは、本発明の化合物の一般的な合成法を図解している。スキームＩにおいて、Ｒ1、Ｘ1、及びＡｒは、上記と同義である。「Ｇ」は、保護基、例えば、ｔ−ブチルを表す。Ｒ1が結合している炭素原子は、ラセミ体でもキラルでもよい。工程（I.a）では、置換ピペラジンを、等モル量の保護アルファ−アミノ−アルデヒドと、例えば、過剰のＨＢ（ＯＡｃ）3を用いて、ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、室温（ＲＴ）で、反応が終了するまで縮合する。次に選択される基に適切な手段により保護基を脱離する；例えば、ｔ−ブチルは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での加水分解により脱離することができる。工程（I.b）では、脱保護中間体を、カルボン酸（Ａｒ−ＣＯＯＨ）又は均等物と塩基性触媒作用下で縮合することにより、生成物を形成する。次にこの生成物は、例えば、抽出、結晶化、分取ＨＰＬＣなどにより精製することができる。
Figure 0004987871
例えば、スキームIIは、本発明の化合物の一般的な合成法を図解している。スキームＩにおいて、Ｒ1、Ｘ1、及びＡｒは、上記と同義である。Ｇ1及びＧ2は、保護基、例えば、ｔ−ブチルを表し、そしてここで、Ｇ1は、Ｇ2と等しくなることはない。ＬＧは、脱離基である。Ｒ1が結合している炭素原子は、ラセミ体でもキラルでもよい。工程（II.a）では、オルソゴナルに保護されたピペラジンを、等モル量の保護アルファ−アミノアルデヒドと、例えば、過剰のＨＢ（ＯＡｃ）3を用いて、ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で、室温で、反応が終了するまで縮合する。次に第１の保護基、Ｇ２は、選択される基に適切な手段により脱離する。例えば、ｔ−ブチルは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での加水分解により脱離することができる。工程（II.b）では、モノ−脱保護中間体を、カルボン酸（Ａｒ−ＣＯＯＨ）又は均等物と塩基性触媒作用下で縮合することにより、生成物を形成する。次にこの生成物は、例えば、抽出、結晶化、分取ＨＰＬＣなどにより精製することができる。残りの保護基のカルボベンジルオキシ基は、水素及びパラジウム担持炭素により脱離する。工程（II.c）では、脱保護中間体を、酸塩化物、スルホニルクロリド、塩化カルバモイル、イソシアナート、クロロホルマート又は他の誘導体化剤と反応させることにより、生成物を形成する。次にこの生成物は、例えば、抽出、結晶化、分取ＨＰＬＣなどにより精製することができる。
Figure 0004987871
本発明の代表化合物は、後述の実施例に示される。
統合ロボットシステムと共に、当該分野では特有のスクリーニング方法が知られており、そしてアンタゴニスト又はアゴニスト活性について多数の試験化合物を短時間に試験できるように、化合物／天然物の集合体が、幅広くハイスループット・スクリーニングに組み込まれる。これらの方法は、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動、シンチレーション近接アッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、蛍光消光酵素基質、発色性酵素基質及び電子化学発光のような均一系アッセイ形式、並びに固相酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）又は放射免疫測定法のような、より伝統的な不均一系アッセイ形式を含む。均一系アッセイが好ましい。また本明細書に包含されるのは、細胞に基づくアッセイ、例えば、レポーター遺伝子を利用するもの、更には生物学的機能に及ぼすアンタゴニスト又はアゴニストの効果、即ち、Ｐ２Ｘ3受容体及びＰ２Ｘ3受容体を含む生体系に及ぼす本発明の化合物の活性を分析する、機能アッセイである。
有効量の本発明の化合物を、生理学的に許容しうる希釈剤、担体、又は賦形剤のような他の成分と組合せて含む組成物が本明細書において提供される。本化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するために使用される既知の方法により処方することができる。これらは、唯一の活性物質として、又は所定の適応症に適した他の既知の活性物質と共に、薬学的に許容しうる希釈剤（例えば、食塩水、トリス−ＨＣｌ、酢酸、及びリン酸緩衝液）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン類）、乳化剤、可溶化剤、補助剤及び／又は担体と合わせて混合物とすることができる。医薬組成物に適した処方は、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 第16版, 1980, Mack Publishing Company, イーストン、ペンシルバニア州に記述されているものを含む。
更に、このような組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、金属イオンと複合体形成するか、あるいはポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどのような高分子化合物中に組み込むか、あるいはリポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層若しくは多層小胞、赤血球ゴースト又はスフェロブラスト（spheroblast）中に組み込むことができる。このような組成物は、物理状態、溶解度、安定性、インビボの放出速度、及びインビボのクリアランス速度に影響を及ぼすため、所期の適用に応じて選択される。
本発明の組成物は、任意の適切なやり方で、例えば、局所的に、非経口的に、又は吸入により投与することができる。「非経口」という用語は、例えば、皮下、静脈内、又は筋肉内経路による注射を含み、また、例えば、疾患又は損傷の部位での局所的投与も含む。当業者であれば、他のタイプの局所的投与（例えば、疾患又は損傷の部位の近く又は近接した部位での、関節内、関節包内、手根内、腔内、脳室内、滑液包内、髄腔内、靱帯内、髄膜内、眼内、硬膜外、経上皮、及び／又はこれらの経路の１つ以上による投与）が、本発明の組成物を投与する際の使用に適していることを認める。インプラントからの持続放出もまた予期される。
当業者であれば、適切な用量は、治療すべき障害の性質、患者の体重、年齢、及び全身状態、並びに投与の経路のような因子に依存して変化することを認識するだろう。予備的用量は、動物試験により決定することができ、そしてヒトの投与のための用量のスケール変換は、当該分野で容認されている慣行により実施される。
本発明の化合物は、排尿開口部閉塞を伴う尿路の病状；並びに膀胱の最大容量の低下、尿意頻数、急迫性尿失禁、ストレス尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症のような尿失禁症状；並びに過活動膀胱に関連する他の症候を含む、広範な尿生殖器の疾患、症状及び障害を治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、Ｄ−優性ＩＢＳにおける下痢の低下などを含む、胃腸障害を治療するのに有用である。更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支攣縮などを含む、呼吸器障害を治療するのに有用である。
本発明の化合物は、特に限定されないが、炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群のような機能性腸障害に伴う疼痛を含む、多種多様な原因からの疼痛を伴う疾患及び症状の治療における鎮痛剤として有用である。
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明白に理解及び実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。
実施例１： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝アミドの調製
（Ａ） ｍ−キシレン（１０ml）中の６−クロロ−２−ピリジニルアミン（４０６mg、３．１６mmol）及びピペラジン（３８１mg、４．４２mmol）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２５mg、４．４２mmol）及び二塩化ビス−（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）（１２４mg、０．１５８mmol）を加えた。この混合物をＮ2下で２４時間加熱還流した。反応物を冷却して、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ml）を加え、そしてこの混合物をセライトパッドで濾過した。濾液から溶媒を留去して、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）を介して精製することにより、２−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン（中間体「Ia」）３０mgを黄褐色の固体として得た（収率５％）。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）。Ｍ+＝１７９。
（Ｂ） ジクロロエタン（ＤＣＥ、１０mL）中の中間体（Ia）（３０mg、０．１６９mmol）の溶液に、（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２９mg、０．１６９mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、７１mg、０．３３９mmol）を加えた。この反応混合物をＲＴで６０時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3の飽和溶液とに分液し、有機層を分離して、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で２回洗浄することにより、｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（中間体（Ib））を得た。この粗混合物を、更に精製することなく、脱保護反応に使用した。Ｍ+＝３３６。
（Ｃ） 上のパート（Ｂ）からの粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）に溶解して、ＴＦＡ（０．５ml）を０℃で加えた。この混合物を０℃で５分間、次にＲＴで４時間撹拌することにより、脱保護生成物の６−［４−（２−アミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−２−イルアミン（中間体（Ic））を得た。溶媒を留去して、更に精製することなく粗混合物を使用した。Ｍ+＝２３６。
（Ｄ） ３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２９．７ｇ、１８８mmol）をＥｔ2Ｏ（４００ml）に溶解した。この溶液を０℃に冷却して、塩化スルフリル（２２．６ml、２８２mmol）を滴下により加えた。この溶液は、４時間で徐々にＲＴまで温まった。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ７まで中和した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（中間体（Id）、３６ｇ、１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ppm）：０．９５ｄ（３Ｈ）；１．３５ｄ（３Ｈ）；１．５８ｍ（２Ｈ）；２．７ｔ（２Ｈ）；４．２８ｄ（２Ｈ）；４．７８ｓ（１Ｈ）。
（Ｅ） 中間体（Id）（３６ｇ、１８８mmol）を４−フルオロベンズアミド（２６．２ｇ、１８８mmol）と合わせて、この反応混合物を４時間１５０℃に加熱した。残渣を勾配溶出（ヘキサン中の０％〜２％ ＥｔＯＡｃ）でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体（Ie）、３．１８ｇ、６．１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ppm）：１．０ｔ（３Ｈ）；１．４２ｔ（３Ｈ）；１．７７ｍ（２Ｈ）；２．８８ｔ（２Ｈ）；４．４ｑ（２Ｈ）；７．１７ｔ（２Ｈ）；８．１４ｔ（２Ｈ）。
（Ｆ） 中間体（Ie）（３．１８ｇ、１１．５mmol）をＴＨＦ（８０ml）及び水（８ml）に溶解して、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１５ml）を加えた。この反応混合物を３時間７０℃に加熱し、次にＲＴまで冷却した。有機溶媒を減圧下での蒸発により除去して、残渣を水（１００ml）にとった。ＨＣｌ（６Ｎ）を加えることにより溶液のｐＨを１に調整した。生じた固体を濾過して、減圧下で乾燥することにより、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸（中間体（If）、３ｇ、１００％）を得た。。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ppm）：１．０５ｔ（３Ｈ）；１．７０六重項（２Ｈ）；２．９３ｔ（２Ｈ）；７．１７ｔ（２Ｈ）；８．１７ｔ（２Ｈ）。
（Ｇ） ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中のポリマー支持ジシクロヘキシルカルボジイミド（２５０mg、０．３３８mmol）の懸濁液に、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸（４６mg、０．１８６mmol）、中間体「If」、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、３４mg、０．２５３mmol）を加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2中の粗中間体（Ic）溶液（２ml）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ml、０．８４５mmol）を加えた。この混合物をＲＴで２０時間撹拌した。樹脂を濾別して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。生成物の２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸｛２−［４−（６−アミノピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝アミド（化合物１）を分取ＨＰＬＣを介して精製した。Ｍ+＝４６７。
（Ｈ） 同様に、（中間体「Ia」）の代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、実施例１（Ｂ〜Ｇ）に記述される手順により、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物２４）を調製した。
実施例２： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝アミドの調製
（Ａ） エタノール（ＥｔＯＨ、２５ml）中の２，４−ジクロロピリミジン（７．５ｇ、５０mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム（２５ml、３０％）を加えた。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。生成した白色の沈殿物を濾過して、エタノールで洗浄して、真空下で乾燥することにより、２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（IIa）と４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンとの混合物（４．１３ｇ、収率６４％）を得た（Caravattiら, Bioorg Med Chem Lett (1999) 9:1973-78を参照のこと）。Ｍ+＝１３０。
（Ｂ） 無水ＥｔＯＨ（８０ml）中のピリミジン類の混合物（４．１３ｇ、３２mmol）の溶液に、ピペラジン１−カルボン酸ベンジルエステル（７．０５ｇ、３２mmol）及びＮａＨＣＯ3（８．０７ｇ、９４mmol）を加えた。この反応液を２０時間加熱還流した。次にこの混合物を冷却して、未反応物質の白色の沈殿物を濾別した。濾液から溶媒を留去して、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液し、有機層を分離して、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）を介して精製することにより、４−（４−アミノピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体（IIb））２．４ｇ（収率２３％）及びもう一方の位置異性体３．４ｇ（収率３４％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、４．５６（ｂｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝５．６１Hz）、７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．６１Hz）。
（Ｃ） ＭｅＯＨ（８０ml）中の（IIb）（２．４ｇ、７．６７mmol）の溶液にＲＴで、１０％パラジウム担持炭素（６００mg）を加えた。この反応混合物をＨ2（約２気圧）下で６０時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾過して、濾滓をメタノールで洗浄した。濾液から溶媒を留去することにより、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン（中間体（IIc））（１．３７ｇ、定量的収率）を白色の固体として得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．８２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，５Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８５）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８５）。
（Ｄ） ＤＣＥ（６０mL）中の（IIc）（９８５mg、５．５mmol）の溶液に、（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５１mg、５．５mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．３３ｇ、１１mmol）を加えた。この反応混合物をＲＴで６０時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3の飽和溶液とに分液し、有機層を分離して、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で２回洗浄した。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）を介して精製することにより、｛２−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（中間体（IId）、８８０mg、収率４８％）を無色の油状物として得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．８Hz）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．１３−２．５７（ｍ，７Ｈ）、３．７１（ｍ，５Ｈ）、４．８３（ｂｍ，３Ｈ）、５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６４）、７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６４）。
（Ｅ） 中間体（IId）を、上の実施例１（Ｃ）に記述される手順により脱保護することによって、２−［４−（２−アミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イルアミン（中間体（IIe））を定量的収率で白色の泡状固体として得た。Ｍ+＝２３７。
（Ｆ） 中間体（IIe）を、上の実施例１（Ｇ）に記載されるように、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピルオキサゾール−５−カルボン酸と縮合することによって、化合物２を白色の固体として収率６２％で得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Hz）、１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Hz）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｂｓ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６４Hz）、６．８０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０６Hz）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Hz）、８．０５（ｍ，２Ｈ）。
融点＝７７．１−８８．０℃。Ｍ+＝４６８。
実施例３： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）−エチル］アミドの調製
（Ａ） ピペラジン（３．４４ｇ、４０mmol）を、アセトニトリル（９０ml）中の２−ブロモチアゾール（１．８ml、２０mmol）の溶液に加えた。この混合物を２０時間加熱還流した。この反応液をＲＴに冷却して、沈殿物（二置換ピペラジン）を濾別した。濾液から溶媒を留去し、残渣を水と酢酸エチルとに分液し、有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）で抽出した。有機相を廃棄して、ＮａＨＣＯ3（固体）の添加により水層をｐＨ８まで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。抽出した有機液を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、１−チアゾール−２−イルピペラジン（中間体（IIIa）、８６０mg、収率２５％）を無色の油状物として得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６３Hz）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６３Hz）。
（Ｂ） 中間体（IIa）の代わりに中間体（IIIa）を使用することを除いて、実施例２（Ｂ〜Ｃ）に記述されるように進行して、［１−メチル−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（中間体（IIIb））を泡状の固体として収率９２％で得た。
（Ｃ） 中間体（IIIb）を、実施例１（Ｃ）に記述される手順により脱保護することによって、１−メチル−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（中間体（IIIc））を定量的収率で無色の油状物として得た。Ｍ+＝２２７。
（Ｄ） 中間体（IIIc）を代わりに使用することを除いて、上の実施例１（Ｇ）に記述される手順により、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３）を白色の固体として収率７５％で得た。Ｍ+＝４５８。
実施例４： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチルピペラジン−１−イル）−エチル］アミドの調製
（Ａ） １−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１４９mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、１１８μl、０．８mmol）の溶液に、ローソン試薬（１６２mg、０．４mmol）をＲＴで加えた。この反応混合物を３時間加熱還流することにより、１−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタンチオン（中間体（IVa））を得た。溶媒を留去して、残渣をエチルエーテルとＨＣｌ（１Ｎ）とに分液し、有機層を廃棄して、Ｋ2ＣＯ3の飽和溶液の添加により水層を塩基性にした。この水溶液を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。この粗混合物を次のカップリング反応に使用した。Ｍ+＝２０２。
（Ｂ） 中間体（Ic）の代わりに（IVa）を使用することを除いて、上の実施例１（Ｇ）に記述される手順により、化合物２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４）を得て、分取ＨＰＬＣを介して精製することにより、ＴＦＡ塩として化合物（４）１５mgを黄色の粘性油として得た。Ｍ+＝４３３。
実施例６： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミドの調製
（Ａ） ＣＨ2Ｃｌ2 １０mL中の（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１１．４mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ２０mL中の塩化オキサリル（１．１mL、１２．６mmol）及びＤＭＳＯ（１．６２mL、２２．８mmol）の撹拌溶液に−６０℃で滴下により加えた。この反応混合物を５分間撹拌し、次にＴＥＡ（５．６ml、５７．１mmol）をゆっくり加えた。生じた反応混合物を１時間でＲＴまで温めた。有機液を水で洗浄して、水性画分をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。有機液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体（VIa））２．０ｇ（９９％）を得た（1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ppm）１．３４ｄ（３Ｈ）；１．４５ｓ（９Ｈ）；３．１０ｑ（１Ｈ）；９．４５（１Ｈ））。
（Ｂ） ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．９ｇ（８．７mmol）を１，２−ジクロロエタン２０mlに溶解した。トリエチルアミン３．４ml（３４．６mmol）をこの溶液に加え、続いて中間体（VIa）１．５ｇ（８．７mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．７ｇ（１７．３mmol）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈した。この有機液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した。残渣を勾配溶出（ヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチル）でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、（Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体（VIb））２．５５ｇ（７８％）を得た（Ｍ+＝３７８）。
（Ｃ） 中間体（VIb）１．５１ｇ（４．０mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中の２５％トリフルオロ酢酸５０mlに溶解した。この反応混合物を４時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、（Ｒ）−４−（２−アミノプロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩（中間体（VIc））１．６ｇ（９９％）を得た（Ｍ+＝２７８）。
（Ｄ） 中間体（VIc）１．６ｇ（４．０mmol）を２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸９９７mg（４．０mmol）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８０５mg（４．２mmol）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物５４０mg（４．０mmol）及び重炭酸ナトリウム３３６mg（１６．０mmol）と、ジメチルホルムアミド５０ml中で合わせた。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで濾過した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）に溶解した。有機液を２％塩酸で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製することによって、（Ｒ）−４−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体（VId））８４３mg（４１％）を得た（Ｍ+＝５０９）。
（Ｅ） 中間体（VId）８４３mg（１．７mmol）をエタノール５０mlに溶解した。パラジウム担持炭素（デグッサ（Degussa））３．４mg（０．１７mmol）を加えた。この反応混合物を大気水素下で１８時間撹拌した。この溶液をセライト（商標）により濾過し、次に減圧下で溶媒を留去することにより、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸（１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド（中間体（VI-e））５９５mg（９４％）を得た（Ｍ+＝３７５）。
中間体（VI-e）１３４mg（０．２８mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン１．０mlをこの反応混合物に加え、続いて塩化２−フロイル７２mg（０．５６mmol）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残渣を勾配溶出（ジクロロメタン中２％〜５％メタノール）でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸（Ｒ）−｛２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（化合物６）６５．２mg（５０％）を得た（Ｍ+＝４６９）。
実施例７： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに４−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを使用して、実施例６（Ａ〜Ｄ）に記述される手順により、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７）を調製した。Ｍ+＝４５３。
実施例８： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、実施例６（Ａ〜Ｄ）に記述される手順により、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８）をＴＦＡ塩として調製した。Ｍ+＝４５２。
実施例９： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニルを使用して、実施例６（Ａ〜Ｄ）に記述される手順により、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９）をＴＦＡ塩として調製した。Ｍ+＝４５３。
実施例１０： ４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミドの調製
中間体（VIe）（９３．４mg、０．２６９mmol）を水中の１７％酢酸０．１５mlに溶解した。水（０．１５ml）をこの溶液に加え、続いてシアン酸カリウム４３．６mg（０．５３８mmol）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を留去した。逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製することによって、４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸アミド（化合物１０）をＴＦＡ塩として調製した。Ｍ+＝４１８。
実施例１１： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
塩化２−フロイルの代わりに塩化アセチルを使用することを除いて、実施例６に記述される手順により、化合物２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物１１）をＴＦＡ塩として調製した。Ｍ+＝４１７。
実施例１２： ２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） アセトン（１００ml）／Ｈ2Ｏ（１００ml）中のＤ，Ｌ−メチオニン（１０ｇ、６７．０２mmol）及びＮａＯＨ（４．０ｇ、１００．５３mmol）の清澄な溶液に、塩化２−フルオロベンゾイルを滴下によりそれぞれの添加の間に撹拌しながら加えた。必要な場合に２Ｎ ＮａＯＨを加えることにより、塩基性を維持した。添加の終了後、反応混合物は、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にして、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮することにより、２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸（中間体（XIIa）、１３．６ｇ）を油状物として得た。
（Ｂ） 無水ＴＨＦ（１５０ml）中の中間体（XIIa）（１３ｇ、４７．９７mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２８ｇ、２１６．１mmol）を加え、ＲＴで７２時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。反応残渣を氷浴中で冷却した。ＴＥＡ（７．３ｇ、７１．９６mmol）を注意深く加え、続いて無水ＭｅＯＨ（２００ml）を加えた。ＲＴで更に３時間撹拌を続け、次に減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）に付すことにより、２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール−５−カルボン酸（中間体（XIIb）、１１．５９ｇ）をクリーム状の固体として得た。
（Ｃ） ２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンの代わりに１−アセチルピペラジンを使用して、後述の（XIIIc-d）のための手順により、１−メチル−２−（アセチルピペラジン−１−イル）エチルアミン２ＨＣｌ（中間体（XIIc）、１．５２ｇ）を調製した。Ｍ+＝１８５。
（Ｄ） 無水ＴＨＦ（１０mL）中の中間体（XIIb）（０．２ｇ、０．７１mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．２７ｇ、０．７１mmol）、中間体（XIIc）（０．２７ｇ、０．７１mmol）及びＤＩＥＡ（０．５５mL、４．２６mmol）を加えた。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％メタノール）により精製することによって、２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２）を得た。Ｍ+＝４４９。
実施例１３： ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２５ｇ、１３２mmol）をジメチルホルムアミド（３００ml）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１２．９ｇ、１３２mmol）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２６．６ｇ、１３９．０mmol）、ＨＯＢＴ（１７．８ｇ、１３２mmol）、及びＮａＨＣＯ3（４４．４ｇ、５２８mmol）を加えた。この反応混合物を窒素下で４８時間撹拌した。次にこの溶液を濾過して、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、２％ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、［１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体（XIIIa）、１２．８４ｇ、４２％）を得た。Ｍ+＝２３３。
（Ｂ） 中間体（XIIIa）（１２．８４ｇ、５５．３mmol）を無水ＴＨＦ（４００ml）に溶解した。この溶液を０℃に冷却して、ＬｉＡｌＨ4（６９．１ml、６９．１mmol；ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下により加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に水（２００ml）中のＫＨＳＯ4（１３．１８ｇ）を滴下により加えて、この溶液をジエチルエーテル（５００ml）で希釈した。水層をジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせて、ＨＣｌ（３Ｎ）で３回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、及び食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（中間体（XIIIb）、６１．３６ｇ、６９％）を得た。Ｍ+＝１７４。
（Ｃ） ２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（４．４ｇ、２６．６mmol）をＤＣＥ（１２５ml）に溶解して、ＴＥＡ（１０．５ml、１０６mmol）を加えた。中間体（XIIIb）（４．６ｇ、２６．６mmol）をＤＣＥ（１２５ml）に溶解して、反応混合物に加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１．３ｇ、５３mmol）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌し、次にこの溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、この有機液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ml）で洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ ＭｅＯＨ）により精製することによって、［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（中間体（XIIIc）、８．５ｇ）を得た。Ｍ+＝３２２。
（Ｄ） 中間体（XIIIc）（８．５ｇ、２６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）に溶解した。ＨＣｌ（１１９ml、１１９mmol、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチルアミン２ＨＣｌ（中間体（XIIId）、９．３４ｇ（１００％））を得た。Ｍ+＝２２２。
（Ｅ） 塩化２−フルオロベンゾイルの代わりに塩化２，４−ジフルオロベンゾイルを使用し、そして中間体（XIIId）を使用することを除いて、実施例１２に記述される手順により、化合物２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３）を調製した。
実施例１４： ２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（６ml／２ml）中の化合物１２（０．１６ｇ、０．３５７mmol）の溶液に、オキソンを加えて、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮することにより、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残りの水溶液をＣＨ2Ｃｌ2中に抽出して、ＮａＯＨ及び水で洗浄し；Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、濾過して濃縮した。ＰＴＬＣ（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により、２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１４、０．１ｇ）を白色の固体として得た。Ｍ+Ｈ＝４８１。
実施例１５： ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
化合物１２の代わりに化合物１３を使用することを除いて、上の実施例１４のように進行して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１５）を調製した。
実施例１６： ２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 化合物１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパン−２−オン（中間体（XVIa））を、Boschら, Tetrahedron (1982) 38:2883により調製した。ＭｅＯＨ（２０ml）中の中間体（XVIa）（１．３ｇ、５．６３mmol）の溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（５．１ｇ、６７．５６mmol）を加えて、この混合物をＲＴで１５分間撹拌し、続いてＮａＣＮＢＨ3（０．２５ｇ、３．９４mmol）を加えた。撹拌を１６時間続けて、減圧下で溶媒を除去した。残渣を６Ｎ ＨＣｌ（２０ml）に溶解して、エーテルで２回洗浄した。この酸性水溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にして、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。この有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮することにより、１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノプロパン（中間体（XVIb）、１．２７ｇ）を油状物として得た。
（Ｂ） 無水ＴＨＦ（２０ml）中の（XVIb）（１．２９ｇ、５．７５mmol）及び（ＢＯＣ）2Ｏ（１．２５ｇ、５．７５mmol）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ）に付すことにより、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（ブトキシ−カルボニルアミノ）プロパン（中間体（XVIc）、１．６４ｇ）を白色の固体として得た。
（Ｃ） ＥｔＯＨ（５０ml）中の（XVIc）（１．６ｇ、４．８２mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の混合物を、４５psiで１６時間水素化した。この反応混合物をセライトにより濾過して、濾液を濃縮することにより、１−（ピペリジン−４−イル）−２−（ブトキシカルボニルアミノ）プロパン（中間体（XVId）、１．０４９ｇ）を油状物として得た。
（Ｄ） 無水ＥｔＯＨ（８ml）中の（XVId）（０．４ｇ、１．６５mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２．３９mmol）、続いて２−クロロピリミジン（０．２４ｇ、２．０５mmol）を加えた。この反応混合物を４時間加熱還流して、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ ＭｅＯＨ）に付すことにより、１−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）−２−（ブトキシカルボニルアミノ）プロパン（中間体（XVIe）、０．２６ｇ）を黄色の結晶として得た。
（Ｅ） ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の（XVIe）（０．２５ｇ、０．７８mmol）、ＴＦＡ（０．５ml）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解して、エーテルで洗浄した。水層をＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にして、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。この有機溶液をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過して濃縮することにより、１−（１−ピリミジン−２−イルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−プロパン（中間体（XVIf）、０．１６３ｇ）を油状物として得た。
（Ｆ） 中間体（XVIf）及び（XIIId）を実施例１２（Ｄ）の手順により縮合することによって、２−（４−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１６）を得た。Ｍ+Ｈ＝４５２。
実施例１７： ２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル−アミドの調製
（Ａ） ６−クロロ−２−ピリジニルアミンの代わりに２−ピリジニルアミンを使用することを除いて、実施例１（Ａ〜Ｃ）に記述されるように進行して、化合物１−メチル−２−［（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−エチルアミン（中間体（XVIIa））を調製した。
（Ｂ） ２−フルオロ安息香酸（６ｇ、４２．８mmol）を無水ＴＨＦ ３００mLに溶解して、生じた反応溶液を０℃に冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性分散液１．８８ｇ、４７．１mmol）を加えた。この反応混合物がＲＴまで温まるのを１時間待った。蒸発によりＴＨＦを除去して、次にエタノール２５０mL中の２−クロロ−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（９．７ｇ、４２．８mmol）を加えた。反応溶液を還流させながら２４時間温めた。蒸発によりエタノールを除去して、生じた生成物を水に溶解して、トルエンで抽出した。このトルエンを２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。生じたトルエン層を濃縮して、クロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜８％酢酸エチル勾配）により精製することによって、２−フルオロ−安息香酸１−エトキシカルボニル−２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル（中間体（XVIIb）、５．３ｇ、収率３８％）を得た。
（Ｃ） 中間体（XVIIb）（５．７ｇ、１７．４mmol）を酢酸８０mLに溶解して、酢酸アンモニウム１０．７ｇ（１４mmol）を加えた。この反応混合物を還流させながら１時間温めた。蒸発により溶媒を除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル溶離液）により精製することによって、２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体（XVIIc）、２．７３ｇ、収率２７％）を得た。Ｍ+Ｈ＝３１２。
（Ｄ） 中間体（XVIIc）（１．４４ｇ、４．６mmol）をＴＨＦ ３０mL及び水２mLに溶解した。この反応溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）１４mLを加え、生じた反応混合物を還流させながら４時間温めた。蒸発により溶媒を除去することにより、白色の固体を得た。この固体をＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝１）で洗浄して、濾過により回収して、真空下で乾燥することによって、２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸（中間体（XVIId）、１．２９ｇ、収率９８％）を得た。
（Ｅ） 中間体（XVIIa）及び（XVIId）を実施例１２（Ｄ）の手順により縮合することによって、化合物２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１７）を得た。
実施例１８： ２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
塩化２，４−ジフルオロベンゾイルの代わりに塩化２−フルオロベンゾイルを使用することを除いて、実施例１３に記述されるように進行して、化合物２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１８）を調製した。
実施例１９： ２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
化合物１２の代わりに化合物１８を使用することを除いて、実施例１４に記述されるように進行して、化合物２−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１９）を調製した。
実施例２０： ２，５−ジフェニルオキサゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の２−アミノ−酢酸エチル（１．０ｇ、７．１６mmol）の懸濁液に、ＴＥＡ（１．８２ｇ、１７．９６mmol）を加えた。この反応混合物を氷浴中で冷却して、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の塩化ベンゾイル（１．０ｇ、７．１７mmol）の溶液を滴下により加えた。添加の終了後、ＲＴで更に２時間撹拌を続けた。この反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）により、ベンゾイルアミノ酢酸エチルエステル（中間体（XXa）、１．２４ｇ）を白色の固体として得た。
（Ｂ） 無水ＴＨＦ（１０ml）中の中間体（XXa）（０．６２ｇ、２．９９mmol）の溶液に、ローソン試薬（０．８５ｇ、２．０９mmol）を加えた。この反応混合物を１時間加熱還流して、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により、チオベンゾイルアミノ酢酸エチルエステル（中間体（XXb）、０．４８ｇ）を黄色の固体として得た。
（Ｃ） ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の中間体（XXb）（０．２４ｇ、１．０９mmol）の溶液に−７８℃で、ＢＦ3エーテル錯体（０．１８ｇ、１．２mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（１ml）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮することにより、（メチルスルファニル−フェニル−メチレンイミノ）酢酸エチルエステル（中間体（XXc）、０．２４ｇ）を黄色の油状物として得た。
（Ｄ） ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）中の中間体（XXc）（０．２３ｇ、０．９７mmol）の溶液に、塩化ベンゾイル（０．８２ｇ、５．８１mmol）及びＴＥＡ（０．５９ｇ、５．８１mmol）をこの順序で加えた。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２ml）を加えて、更に１時間撹拌を続けた。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、２，５−ジフェニルオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体（XXd）、０．２５４ｇ）を淡黄色の固体として得た。
（Ｅ） ＴＨＦ（６mL）中の中間体（XXd）（０．２５４ｇ、０．８７mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３ml）中のＮａＯＨ（０．３４ｇ、８．６６mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を７０℃で３時間加熱した。ＴＨＦの大部分を減圧下で除去して、３Ｎ ＨＣｌを使用して、残渣をｐＨ２まで酸性にした。沈殿析出した固体を回収して、乾燥することにより、２，５−ジフェニルオキサゾール−４−カルボン酸（中間体（XXe）、０．１５１ｇ）を白色の固体として得た。
（Ｆ） 中間体（XXIe）の代わりに（XXe）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述される手順により、化合物２，５−ジフェニルオキサゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物２０）を調製した。Ｍ+Ｈ＝４６９。
（Ｇ） 同様に、（XXe）の代わりに２−（２−フルオロフェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２０（Ｆ）に記述される手順により、化合物２−（２−フルオロ−フェニル）−４−プロピル−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−アミン（化合物２３）を調製した。
実施例２１： ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリニルメチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） アセトン（９０ml）及び１Ｎ ＮａＯＨ（９０ml）中のＬ−アラニン（５ｇ、５６．１mmol）の均一な溶液に、塩化２−フルオロベンゾイル（８．９ｇ、５６．１mmol）を滴下により加えた。反応液の塩基性は、１Ｎ ＮａＯＨを定期的に加えることにより維持した。塩化２−フルオロベンゾイルの添加が終了後、１Ｎ ＨＣｌを使用して、この反応混合物をｐＨ２まで酸性にした。沈殿析出した油状物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮することにより、２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸（中間体（XXIa）、３．９２ｇ）を得た。静置により、この酸性水溶液から更に多くの中間体（XXIa）（２．３ｇ）の結晶が沈殿したため、これを回収した。
（Ｂ） 無水ＴＨＦ（５０ml）中の中間体（XXIa）（２．３ｇ、１０．９mmol）及び二塩化オキサリル（１３．８ｇ、１０８．９mmol）の溶液を、ＲＴで１６時間撹拌して濃縮した。残渣をトルエンにとって、再び濃縮した。この過程を反復することにより、過剰の二塩化オキサリルの完全な除去を確実にした。この冷残渣（氷浴中）に、ＴＥＡ（１．６６ｇ、１６．３mmol）及び無水ＭｅＯＨ（７０ml）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により、２−（２−フルオロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体（XXIb）、１．３４ｇ）を白色の固体として得た。
（Ｃ） ＣＣｌ4（２５ml）中の中間体（XXIb）（４８９mg、２．０８mmol）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、６８mg、０．４２mmol）の溶液を加熱還流して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、３７０mg、２．０８mmol）を何回かに分けて加えた。この反応混合物を一晩加熱還流して、Ｈ2Ｏで洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮することにより、２−（２−フルオロフェニル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体（XXIc）、７０５mg）と中間体（XXIb）との７：３の比の混合物を得た。
（Ｄ） ＣＨ2Ｃｌ2（氷浴中で冷却）中のモルホリン（４０mg、０．４５mmol）の溶液に、中間体（XXIc）（１４０mg、０．４５mmol）及びＴＥＡ（５１mg、０．４９mmol）の溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌して、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１４％ ＭｅＯＨ）に付すことにより、２−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体（XXId）、６０mg）を淡黄色のガラス状物として得た。
（Ｅ） Ｈ2Ｏ（０．７ml）中のＮａＯＨ（７５mg、１．８７mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．５ml）中の中間体（XXId）（６０mg、０．１９mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を７０℃で３時間加熱して濃縮した。この溶液を、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調整して濃縮することにより、粗２−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノメチル−オキサゾール−５−カルボン酸（中間体（XXIe））をＨＣｌ塩として得た。
（Ｆ） 無水ＴＨＦ（２．５ml）中の粗中間体（XXIe）及び中間体（XIIId）（５０mg、０．１７mmol）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ、２６７mg、２．０４mmol）並びにヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ、６４mg、０．１７mmol）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分液した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。ＰＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中６％ ＭｅＯＨ）により、２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリニルメチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物２１、２５mg）を白色の固体として得た。Ｍ+Ｈ＝５１０。
（Ｇ） 同様に、モルホリンの代わりに１−メチルピペラジンを使用することを除いて、上述されるように進行して、化合物２−（２−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イルメチル）−オキサゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物２２）を調製した。
実施例２２： ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）中のポリマー支持ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２８mg、０．１mmol）の懸濁液に、［４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−酢酸（０．０６mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．０８５mmol）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１ml）中の１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．０５mmol）溶液を加えた。この混合物をＲＴで１８時間撹拌した。樹脂を濾別して、ジクロロメタンで３回洗浄した。生成物の２−［４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（化合物２５）を分取ＨＰＬＣを介して精製した。Ｍ+＝５３３。
（Ｂ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに３−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）プロピオン酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イルプロピオン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン又は３−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−プロピオンアミド（オートノム（AUTONOM）による）（化合物２６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４９７。
（Ｃ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル酢酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−４−フェニル−オキサゾール−５−酢酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン又は２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（オートノムによる）（化合物２７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４２１。
（Ｄ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２，４−ジフェニル−チアゾール−５−酢酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２，４−ジフェニル−チアゾール−５−酢酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン又は２−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（オートノムによる）（化合物２８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４９９。
（Ｅ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−イル酢酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−５−酢酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−アミン又は２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（オートノムによる）（化合物２９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３３。
（Ｆ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−フェニル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−フェニル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３０）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４７７。
（Ｇ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸を使用し、そして１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチルアミンの代わりに中間体（XIIId）及びＤＩＥＡ（０．０３mL）を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−（ピリド−２−イル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３１）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４２４。
（Ｈ） ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物２−（４−メチルフェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４３７。
（Ｉ） ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物２−（チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３３）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４２９。
（Ｊ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８２。
実施例２３： ２，４−ジフェニル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の塩化スルフリル（０．７８ｇ、５．７８mmol）の溶液に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸（１．０９ｇ、５．６７mmol）の溶液を−５℃でゆっくり加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と水とに分液し、そして有機相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤からデカント後、有機溶液を減圧下で濃縮することにより、２−クロロ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（中間体（XXIIIa）、１．２５５ｇ）を黄色の油状物として得た（９７％）。
（Ｂ） 無水ＥｔＯＨ（１０ml）中の中間体（XXIIa）（１．２４ｇ、５．４７mmol）及びチオベンズアミド（０．９０ｇ、６．５６mmol）の溶液を２．５時間加熱還流して、ＥｔＯＨの大部分を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液して、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、２，４−ジフェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体（XXIIb）、１．１６ｇ）を白色の固体として得た（６８％）。Ｍ＋Ｈ＝３１０。
（Ｃ） 中間体（XXIe）の代わりに（XXIIIb）を使用することを除いて、実施例２０（Ｅ〜Ｆ）に記述される手順により、化合物２，４−ジフェニル−チアゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３４）を調製した。
実施例２４： ５−プロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−プロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４３４。
（Ｂ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−プロピル−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｃ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４２４。
（Ｄ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−ｔ−ブチル−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−ｔ−ブチル−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物３９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８０。
（Ｅ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−フェニル−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４０）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｆ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４１）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５２０。
（Ｇ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８６。
（Ｈ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４３）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８２。
（Ｉ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４４）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｊ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−スルファモイルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５８１。
（Ｋ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｌ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６８。
（Ｍ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３６。
（Ｎ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（２−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（２−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物４９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｏ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５０）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６８。
（Ｐ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５１）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６８。
（Ｑ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２，５−ジフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２，５−ジフェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６８。
（Ｒ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５３）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６８。
（Ｓ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５４）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５１６。
（Ｔ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−３−（ビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−フェニル−３−（ビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５４４。
（Ｕ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−フェニル−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物２−フェニル−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４３４。
（Ｖ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３７。
（Ｗ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４９８。
（Ｘ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−フェニル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物５９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０２。
（Ｙ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６０）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８６。
（Ｚ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用し、そして中間体（Vd）の代わりに１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミンを使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６１）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５００。
（ＡＡ） 同様に、４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用し、そして中間体（Vd）の代わりに１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミンを使用することを除いて、上の実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物１−（２−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８０。
（ＢＢ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアクリル酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアクリル酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６４）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５２４。
（ＣＣ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４８１。
（ＤＤ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５２７。
（ＥＥ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−ｔ−ブチル−２−（２−メチルベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−ｔ−ブチル−２−（２−メチルベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４７６。
（ＦＦ） 同様に、２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３６。
実施例２５： ２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２３に記述されるように進行して、化合物２−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６３）を調製した。
実施例２６： ３，５−ジフェニル−フラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 無水ベンゼン（３ml）中のベンズアルデヒド（２．６ml、２５．５８mmol）とアセトフェノン（６ml、５１．４４mmol）との混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８ml、６３．１３mmol）をＲＴで加えた。この混合物を２時間加熱還流し、ＲＴに冷却して、アセトンを加え（５ml）、そして生じた暗赤色の溶液をエーテル（２５０ml）中に注ぎ入れた。暗黄色の沈殿が生成したが、これを単離してアセトン（３０ml）に再溶解し、黄色の固体が生成するまでエーテルを加え、これを単離及び乾燥することにより、２，４，６−トリフェニル−ピラニリウム（３．８７ｇ、４８％、ｍｗ＝３０９）を得た。アセトン（５０ml）中の２，４，６−トリフェニル−ピラニリウム（３．８６ｇ、１２．５mmol）の懸濁液に、Ｈ2Ｏ（４．６ml）中のＮａ2ＣＯ3（１．７ｇ、１６mmol）の溶液を加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物に、ヨウ素（４．１ｇ、１６．１mmol）を加え、生じた混合物をＲＴで一晩撹拌し、次に水（２５０ml）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（４０．０ｇ、１６０mmol）の溶液中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、（３，５−ジフェニルフラン−２−イル）−フェニル−メタノン（中間体（XXVIa）、１．６ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。
（Ｂ） ジオキサン（２５ml）及び水（０．２７ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（５．６ｇ、５０mmol）の懸濁液に、中間体（XXVIa）を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（２５０ml）中に注ぎ入れ、１．５時間撹拌した。沈殿物を単離して、ＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてこれを水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、２，４−ジフェニル−フラン（中間体（XXVIb）、０．９９ｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。
（Ｃ） アセトニトリル（１５ml）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中のイソシアン酸クロロスルホニル（０．４５ml、５．１６mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の中間体（XXVIb）（０．７４８ｇ、３．４mmol）の溶液を−７８℃で滴下により加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2（１ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ml、１４．１mmol）の溶液で処理した。生じた溶液を−７８℃〜−３５℃で３．５時間、ＲＴで２時間撹拌し、次に氷中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃと５％ ＮａＨＣＯ3水溶液とに分液した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％、６％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、３，５−ジフェニルフラン−２−カルボニトリル（中間体（XXVIc）、０．５１２ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
（Ｄ） ＭｅＯＨ（１０ml）中の中間体（XXVIc）（０．１４ｇ、０．５７mmol）と水（１０ml）中のＫＯＨ（４．０ｇ、７１．３mmol）との混合物を８時間加熱還流して、ＲＴまで冷却した。ＭｅＯＨの大部分を除去後、この水溶液のｐＨを酸性に調整して、固体を単離してＥｔＯＡｃに再溶解した。この有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮することにより、３，５−ジフェニルフラン−２−カルボン酸（中間体（XXVId）、０．１４７ｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＷ−１＝２６３。
（Ｅ） 中間体（XXIe）の代わりに中間体（XXVId）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３，５−ジフェニル−フラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８１）を調製した。Ｍ+Ｈ＝４６８。
（Ｆ） エチレングリコール中の２，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（０．８７ｇ、３．５６mmol）及び３Ｍ ＮａＯＨ（１０ml）の懸濁液を３日間加熱還流した。この反応混合物に水を加えて、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮することにより、２，５−ジフェニルフラン−３−カルボン酸（中間体（XXVIf）、９００mg）を白色の固体として得た。
（Ｇ） 中間体（XXVId）の代わりに中間体（XXVIf）を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２，５−ジフェニル−フラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８０）を調製した。Ｍ+Ｈ＝４６８。
（Ｈ） 同様に、中間体（XIIId）の代わりに１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）エチルアミンを使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３，５−ジフェニル−フラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７８）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４３２。
実施例２７： １−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７０）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５０５。
（Ｂ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７１）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３７。
（Ｃ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６９。
（Ｄ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８２）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４６９。
（Ｅ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−メチル−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物５−メチル−２−フェニル−フラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物６９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４０６。
（Ｆ） ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７３）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４０６。
（Ｇ） ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（４−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物５−（４−フルオロフェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７４）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４１０。
（Ｈ） ４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ｇ）に記述されるように進行して、化合物２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４７７。
（Ｉ） 同様に、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸の代わりに２−メチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｈ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７６）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝５３２。
（Ｊ） 同様に、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−フェニル−フラン−３−カルボン酸の代わりに２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｈ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７７）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４９１。
（Ｋ） ２−フェニル−４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−フラン−３−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２２（Ａ）に記述されるように進行して、化合物２−メチル−５−（４−クロロフェニル）−フラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物７９）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４４０。
実施例２８： ３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ＥｔＯＨ（４８ml）中の２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（４．３ml、２４mmol）の溶液に、メチルヒドラジン（１．３２ml、２５mmol）をＮ2下でＲＴで加えた。この反応液を１８時間加熱還流した。次にこの混合物から溶媒を留去して、オフホワイト色の固体残渣を熱ＥｔＯＡｃにとった。この混合物を冷却して、溶解していない白色の固体を濾過により回収して、ヘキサンで洗浄し、次に減圧下で乾燥することにより、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（中間体（XXVIIIa）、３．５４ｇ、収率７７％）を得た。Ｍ+＝１９３。
（Ｂ） ０℃でＮ2下でＤＭＦ（２．３２ml、３０mmol）に、オキシ塩化リン（６．５２ml、７０mmol）を１０分間かけて滴下により加えた。この反応液を０℃で２０分間撹拌した（オキシ塩化リンは、凍結する傾向があるため、反応液が撹拌されるよう氷浴を取り外した：１０℃を超えてはならない）。中間体（XXVIIIa）を一度に加えて、この混合物を還流温度で３０分間撹拌した。この反応液をＲＴに冷却し、氷中に注ぎ入れて、ＮａＯＨ（１５％水溶液）でクエンチした。この混合物をｐＨ６〜７に達するまで酸性にして、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（中間体（XXVIIIb）、１．６ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。Ｍ+＝２３９。
（Ｃ） ＭｅＯＨ（４．５ml）及び水（１．１ml）の混合物中の微粉砕ＫＯＨ（７５３mg、１３mmol）の溶液に、チオグリコール酸（０．３４９ml、５mmol）を加え、続いて中間体（XXVIIIb）（８００mg、３．４mmol）をＲＴで加えた。この反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を留去して、オフホワイト色の固体残渣を熱水にとって濾過した。濾液をＲＴに冷却して、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３まで酸性にした。白色の固体が沈殿したが、これを濾過して、水及びヘキサンで洗浄した。これを４０℃で減圧下で乾燥することにより、３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（中間体（XXVIIIc）、９２６mg、収率９２％）を得た。
（Ｄ） 中間体（If）の代わりに中間体（XXVIIIc）を使用することを除いて、実施例４に記述される手順により、化合物３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８５、収率２２％）を黄色の泡状物として得た。Ｍ+＝４６０。
（Ｅ） 中間体（XXVIIIc）の代わりに１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｄ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８３、収率２３％）を白色の泡状物として得た。Ｍ+＝４４２。
（Ｆ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチルアミン２ＨＣｌ（中間体（XIIId））を使用し、そして溶媒としてＤＭＦを使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８９、収率）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４６２。
（Ｇ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンを使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９１）を得た。Ｍ+＝４２６。
（Ｈ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに［１，１−ジメチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンを使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１，１−ジメチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９０）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７６。
（Ｉ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに中間体（IIIc）を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８４）を白色の泡状物として収率８６％で得た。Ｍ+＝４６７。
（Ｊ） メチルヒドラジンの代わりにエチルヒドラジンを使用することを除いて、上のパート（Ｃ）に記述されるように進行して、酸の３−フェニル−１−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（中間体（XXVIIIj））を得た。１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに中間体（XXVIIIj）を使用することを除いて、パート（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８６）を白色の粉末として得た（収率４８％、融点６４〜６８．５℃、Ｍ+＝４７６）。
（Ｋ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンを使用することを除いて、上のパート（Ｄ）に記述されるように進行して、化合物３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８７）を得た（収率８２％、Ｍ+＝４４４）。
（Ｌ） ２−フルオロベンゾイル酢酸エチルの代わりに２−メチルベンゾイル酢酸エチルを使用することを除いて、上のパート（Ｊ）に記述されるように進行して、化合物３−（２−メチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物８８）を白色の粉末として得た（収率３０％、融点８９〜９３℃、Ｍ+＝４７６）。
（Ｍ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−フェニル−３−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９２）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４６２。
（Ｎ） ［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに中間体（Vd）を使用することを除いて、上のパート（Ｄ）に記述されるように進行して、化合物３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９６）を得た。
実施例２９： （Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−チオアセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） （Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ、１０．７mmol）及びアセチルピペラジン（１．５３ｇ、１２mmol）をジクロロエタン（１２５mL）中で合わせた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４．５３ｇ、２１mmol）を加えた。生じた反応溶液をＲＴで２０時間撹拌した。等容量の飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノール）により精製することによって、（Ｒ）−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体（XXIXa）、２．６ｇ）を得た。
（Ｂ） 中間体（XXIXa）（２．６ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2 ８０mLに溶解した。ＴＦＡ（１０mL）を加えた。この反応溶液をＲＴで２時間撹拌することにより、（Ｒ）−１−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（中間体（XXIXb）、収率１００％）を得た。
（Ｃ） 無水ＴＨＦ（６０mL）中の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、４mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．５ｇ、４mmol）、ＴＨＦ（８mL）中の中間体（XXIXd）（４mmol）及びＤＩＥＡ（４mL）を加えた。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％メタノール）により精製することによって、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物９３、１．１３ｇ）を得た。化合物９３をシュウ酸塩に変換した（１．３７ｇ）。Ｍ＋＝４２６、1Ｈ ＮＭＲ δＤ（ＭｅＯＨ、１．０）＝−９５．２、融点１３３．９〜１３９．９℃。
（Ｄ） （Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することを除いて、上のパート（Ａ〜Ｃ）に記述されるように進行して、化合物（Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物９４、０．７ｇ）を得た。化合物９４をシュウ酸塩に変換した（０．６ｇ）。Ｍ＋＝４２６、1Ｈ ＮＭＲ：δＤ（ＭｅＯＨ、１．０）＝＋９４．５、融点１３３．５〜１４０．１℃。
（Ｅ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−メチル−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｃ）に記述されるように進行して、化合物（Ｒ）−１−メチル−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−アミド（化合物９５）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝４４４。
実施例３０： １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） 塩化フェニルマグネシウムの溶液（５．５ml、１１mmol、ＴＨＦ中２Ｍ）に、５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０mmol）を−７８℃でＮ2下で加えた。この反応液がＲＴまで温まるのを待って、ＲＴで１８時間撹拌した。この乳状懸濁液をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−フェニル−メタノール（中間体（XXXa）、２．２３５ｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。Ｍ+＝２８１。
（Ｂ） ＣＨ2Ｃｌ2（３６ml）中のクロロクロム酸ピリジニウム（１６６mg、０．７６９mmol）の懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（４ml）中の中間体（XXXa）（１８０mg、０．６４１mmol）の溶液をＲＴでＮ2下で加えた。この反応液をＲＴで４時間撹拌し、次にＥｔ2Ｏ（２５ml）を加え、そしてこの混合物をフルオリシル（fluorisyl）の栓で濾過した。濾液から溶媒を留去して、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−フェニル−メタノン（中間体（XXXb）、１５０mg、収率８３％）を無色の油状物として得た。Ｍ+＝２７９。
（Ｃ） メチルヒドラジン（１．５ml）中の中間体（XXXb）（１５０mg、０．５３８mmol）の溶液を３時間加熱還流した。この反応液を冷却して、氷水中に注ぎ入れた。この沈殿物は濾過に適していなかったため、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、乾燥して溶媒を留去した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、５−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール（中間体（XXXc）、１２５mg、収率８１％）を白色の固体として得た。Ｍ+＝２８７。
（Ｄ） ＴＨＦ（３ml）中の中間体（XXXc）（１２３mg、０．４２９mmol）の溶液に−７８℃でＮ2下で、ブチル−リチウム（Ｂｕ−Ｌｉ、３２１μl、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。この橙色の溶液を−７８℃で窒素下で１０分間撹拌し、次に退色するまで２０分間この溶液に乾燥ＣＯ2をバブリングした。この反応液がＲＴまで上昇するのを待って、溶媒を留去して、水を残渣に加えた。ｐＨ２〜３に達するまで、ＨＣｌ（１Ｍ）をこの混合物に加えた。白色の沈殿物が生成した。この固体を濾過して乾燥することにより、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（中間体（XXXd）、７２mg、収率６７％）を得た。Ｍ+＝２５３。
（Ｅ） １，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに中間体（XXXc）を使用することを除いて、実施例２４（Ｚ）に記述される手順により、化合物１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９７、収率６５％、融点＝９８．８〜１００．５℃、Ｍ+＝４２０）を白色の泡状物として製造した。
（Ｆ） ＥｔＯＨ（４ml）中の（XXXb）（９７６mg、３．５mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（２０４μl、４．２mmol）を加えた。この反応液を２時間加熱還流して、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分液し、有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール（中間体（XXXf）、３２０mg、収率３３％）を白色の固体として得た。Ｍ+＝２７３。
（Ｇ） ＥｔＯＡｃ（３ml）中の中間体（XXXf）（１３６mg、０．５mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（９６mg、０．６５mmol）をＲＴでＮ2下で加えた。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌して、この乳状懸濁液をＮａＨＣＯ3の飽和溶液とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離して、水性画分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。この粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより、５−ブロモ−３−フェニル−２−メチル−１Ｈ−インダゾール（中間体（XXXg）、１２０mg、収率８４％）を白色の固体として得た。Ｍ+＝２８７。
（Ｈ） ＴＨＦ（４ml）中の中間体（XXXg）（１２０mg、０．４１８mmol）の溶液に、Ｂｕ−Ｌｉ（３１４μl、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃でＮ2下で加えた。この反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に退色が起こるまで、この反応混合物に１５分間乾燥ＣＯ2をバブリングした。この反応液をＲＴまで温めて、溶媒を留去した。この粗カルボン酸リチウム（中間体（XXXh））を下のパート（Ｉ）に使用した。Ｍ+＝２５３。
（Ｉ） 中間体（XXXc）の代わりに中間体（XXXh）を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述される手順により、化合物２−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９８）を調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩が収率７％で得られた。Ｍ＋＝４２０。
実施例３１： ３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物９９）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４１。
（Ｂ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５，７−ジフェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５，７−ジフェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１００）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５１９。
（Ｃ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０１）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５５。
（Ｄ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０２）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１０。
（Ｅ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−フェニル−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−フェニル−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０３）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５１１。
（Ｆ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−（４−メトキシベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０５）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５０５。
（Ｇ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（チオフェン−２−イル−メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−（チオフェン−２−イル−メチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０６）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８１。
（Ｈ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物４−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０７）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５３８。
（Ｉ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに３−メチル−２，３−ベンゾフラン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−メチル−２，３−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０８）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３８０。
（Ｊ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２，３−ベンゾフラン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物２，３−ベンゾフラン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０９）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３６６。
（Ｋ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４，６−ジフェニルピリミジン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物４，６−ジフェニルピリミジン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１０４）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８０。
（Ｌ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１０）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９５。
（Ｍ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を使用することを除いて、上の実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１９）を得た。Ｍ＋Ｈ＝５０９。
実施例３２： ２−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ４８％ ＨＢｒの溶液（５０ml）に、２−アミノピコリン（１０．０ｇ、９２．５mmol）を２０℃〜３０℃の間で激しく撹拌しながら何回かに分けて加えた。添加後、この混合物を−２０℃に冷却して、温度を−２０℃に維持しながら冷Ｂｒ2（１３ml、２５４mmol）を滴下により加えた。生じたペースト状物を手撹拌しながら７０分間−２０℃に保持し、続いて水（３０ml）中の亜硝酸ナトリウム（１７ｇ、２４６mmol）の溶液を−２０℃で滴下により加えた。この混合物を２時間かけて１５℃まで温め、次に−２０℃まで冷却して戻し、添加の間、温度を−１０℃未満に維持しながら冷ＮａＯＨ（水１２０ml中６７ｇ）で処理して、この混合物がＲＴまで温まるのを一晩待った。次にこの反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分液し、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％、４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、２−ブロモ−４−メチルピリジン（中間体（XXXIIa）、１２．６５ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。ＭＷ＋１＝１７２。
（Ｂ） ジグリム／ＥｔＯＨ（２０：１ ２１ml）中の中間体（XXXIIa）（１ｇ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（１．５ｇ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3の溶液（飽和、３ml）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）を加えた。この混合物を８８℃で４時間加熱し、ＲＴまで冷却して、精製することにより、２−（２−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン（中間体（XXXIIb）、０．９７ｇ）を得た。
（Ｃ） 水（２５ml）中の中間体（XXXIIb）（０．４４ｇ、２．３５mmol）の懸濁液に、ＫＭｎＯ4（０．８２ｇ、５．１８mmol）を２回に分けて加え、この混合物を２０時間加熱還流し、ＲＴまで冷却した。生じた固体をセライトで濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、この二相を分離した。水溶液のｐＨを３に調整して、生成した白色の沈殿物を単離して、乾燥することにより、２−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸（中間体（XXXIIc）、０．１７ｇ、３３％）を得た。ＭＷ＋１：２１８、ＭＷ−１：２１６。
（Ｄ） 中間体（XXIe）の代わりに中間体（XXXIIc）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物２−（２−フルオロフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１８）を得た。
（Ｅ） １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、実施例２８（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１１）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７９。
（Ｆ） 同様に、中間体（XIIId）の代わりに［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンを使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１７）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４３。
（Ｇ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１２）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４６７。
（Ｈ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２−クロロ−６−（２−メトキシフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１３）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４６７。
（Ｉ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１４）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５１。
（Ｊ） 同様に、中間体２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１５）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４３。
（Ｋ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物２−クロロ−６−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１１６）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４５７。
（Ｌ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに５−（チオフェン−２−イル）−ニコチン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物５−（チオフェン−２−イル）−ニコチン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２１）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４０９。
（Ｍ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに１，３−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物１，３−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２０）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８０。
（Ｎ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−シクロプロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−シクロプロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２２）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４０６。
（Ｏ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−エチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−エチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２３）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９４。
（Ｐ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２４）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４２２。
（Ｑ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−シクロペンチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２５）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３４。
（Ｒ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２６）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４３。
（Ｓ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物３−フェニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２７）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４４２。
（Ｔ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに１−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を使用することを除いて、上のパート（Ｅ）に記述されるように進行して、化合物１−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２８）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４３９。
実施例３３： ３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミドの調製
（Ａ） ２−メトキシエチルエーテル（６０ml）及びエタノール（３ml）中の３，５−ジブロモ安息香酸メチル（３．００ｇ、１０．２mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．４３ｇ、１０．２mmol）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（飽和、９ml）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）を加えた。この混合物を８８℃で１．５時間加熱し、次にＲＴに冷却し、ヘキサンと水とに分液して、有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（中間体（XXXIVa）、０．７２５ｇ、２３％）を白色の固体として、及び３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸メチル（中間体（XXXIVb）、０．１２８ｇ、４％）を白色の固体として得た。
（Ｂ） ＴＨＦ（５ml）及びＮａＯＨ（水５ml中０．３ｇ）中の中間体（XXXIVb）（０．３１ｇ、０．９５６mmol）の溶液を７０℃で３時間加熱した。ＴＨＦの大部分が蒸発後、この水溶液をｐＨ＜１に調整して、生じた白色の固体を回収して、更に水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、減圧下で濃縮することにより、３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸（中間体（XXXIVc）、０．３ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＷ−１＝３０９。
（Ｃ） 中間体（XXIe）の代わりに中間体（XXXIVc）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３３）を得た。
（Ｄ） 同様に、２，６−ジフェニル−ピリジン−４−カルボン酸の代わりに中間体（XXXIVa）を使用することを除いて、実施例３２（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３２）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４６２、４６４。
（Ｅ） 無水ＤＭＦ（１０ml）中の中間体（XXXIVa）（０．２ｇ、０．６５mmol）の溶液に、アリルブチルスズ（０．２５ml、０．８１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱した。次にこの混合物をセライトにより濾過して、ヘキサン中の５０％ ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、この有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、５−アリル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（中間体（XXXIVe）、０．１３８ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
（Ｆ） ＥｔＯＨ（１０ml）中の中間体（XXXIVe）（０．１３８ｇ、０．５１mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物をＲＴでＨ2（バルーン）下で４時間撹拌した。次にこの反応混合物をセライトにより濾過し、更にＥｔＯＨで洗浄して、そして合わせた溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ ＥｔＯＡｃ）により精製することによって、５−プロピル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（中間体（XXXIVf）、０．１２４ｇ、８９％）を清澄な油状物として得た。
（Ｇ） ＴＨＦ（５ml）及びＮａＯＨ（水３ml中０．１２ｇ）中の中間体（XXXIVf）（０．１２ｇ、０．４４mmol）の溶液を７０℃で２４時間加熱した。ＴＨＦの大部分が蒸発後、この水溶液をｐＨ＜１に調整した。生成した白色の沈殿物を回収して、更に水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして、有機溶液を減圧下で濃縮することにより、５−プロピル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸（中間体（XXXIVg）、０．１１６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＷ−１＝２５８。
（Ｈ） 中間体（XXXIVa）の代わりに中間体（XXXIVg）を使用することを除いて、上のパート（Ｄ）に記述されるように進行して、化合物５−プロピル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３１）を得た。ＭＷ＋１＝４２６。
（Ｉ） ［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンの代わりに［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンを使用することを除いて、上のパート（Ｃ）に記述されるように進行して、化合物３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３０）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４７８。
（Ｊ） ジメトキシエタン（２０ml）及びＥｔＯＨ（１ml）中の３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．０６mmol）及び２−フルオロフェニルボロン酸（５６９mg、４．０６mmol）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（７ml飽和溶液）及びパラジウム・テトラキス（トリフェニルホスフィン）（９４mg、０．０８mmol）を加えた。この混合物を４時間加熱還流し、次にＲＴで１６時間撹拌した。生成した灰色の沈殿物を濾別して、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液から溶媒を留去することにより、３−ニトロ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（中間体（XXXIVj）、８８０mg、収率８３％）を白色の固体として得た。Ｍ+＝２６２。
（Ｋ） ＥｔＯＨ（５ml）中の中間体（XXXIVj）（１０４mg、０．４mmol）の溶液に、ヒドラジン（２６mg、０．８mmol）及び触媒量のパラジウム担持炭素（１０％）を加えた。この反応混合物をＲＴで１８時間、及び還流させながら１８時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別して、温ＥｔＯＨで洗浄した。濾液から溶媒を留去することにより、生成物３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）安息香酸（中間体（XXXIVk））を白色の固体として定量的収率で得た。Ｍ+＝２３２。
（Ｌ） 中間体（XXXIVk）（９２．４mg、０．４mmol）、オルトギ酸トリエチル（１１６μl、０．７mmol）及びＡｃＯＨ（３７０μl）の混合物をＲＴで１８時間撹拌した。この混合物から溶媒を留去して、この残渣に酢酸（０．５ml）及びＮａＮ3（１０４mg、１．６mmol）を加えた。この反応混合物を７０℃で５時間加熱して、ＲＴで１８時間撹拌した。水を反応液に加えると、生成物が白色の固体として沈殿析出したが、これを水で洗浄することにより、２’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（中間体（XXXIVl）、５２mg、収率４８％）を得た。Ｍ+＝２８５。
（Ｍ） 中間体（XXXIVc）の代わりに中間体（XXXIVl）を使用することを除いて、上のパート（Ｉ）に記述されるように進行して、化合物２’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１２９）を黄色の泡状物として得た（収率１１％、Ｍ+＝４５１）。
（Ｎ） 中間体（XXIe）の代わりに中間体（XXXIVg）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物５−プロピル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３４）を得た。
（Ｏ） 中間体（XXIe）の代わりに中間体（XXXIVa）を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３５）を得た。
（Ｐ） 中間体（XXIe）の代わりに３，５−ジブロモ安息香酸を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３，５−ジブロモ安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３６）を得た。
（Ｑ） 中間体（XXIe）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−安息香酸を使用することを除いて、実施例２１（Ｆ）に記述されるように進行して、化合物３−（４−フルオロフェニル）−安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３７）を得た。
（Ｒ） 中間体（XXXIVg）の代わりに３−（４−フルオロフェニル）−安息香酸を使用することを除いて、上の（Ｈ）に記述されるように進行して、化合物３−（４−フルオロフェニル）−安息香酸［１−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（化合物１３８）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３８４。
実施例３４： 処方
種々の経路による送達のための製剤は、下記の表に示されるように処方する。本表に使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
Figure 0004987871
成分を混合して、それぞれ約１００mgを収容するカプセルに分配する。１カプセルをほぼ１日総用量とする。
Figure 0004987871
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機により錠剤（活性化合物約２０mgを含む）に成形する。
Figure 0004987871
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤とする。
Figure 0004987871
活性成分を少量の注射用水に溶解する。次に撹拌しながら充分な量の塩化ナトリウムを加えて、この溶液を等張性にする。残りの注射用水で溶液の重量を増し、０．２ミクロン膜フィルターにより濾過して、無菌条件下で包装する。
Figure 0004987871
成分を一緒に融解して、蒸気浴で混合し、そして総重量２．５ｇを収容する鋳型に注ぎ入れる。
Figure 0004987871
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に激しく撹拌しながら充分な量の水を約６０℃で加えることにより成分を乳化し、次に水を、約１００ｇになるように加える。
鼻内スプレー処方
約０．０２５〜０．５％活性化合物を含む幾つかの水性懸濁剤を鼻内スプレー処方として準備する。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。この鼻内スプレー処方は、典型的には１回の動作で処方約５０〜１００μlを送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回スプレーである。
実施例３５： Ｐ２Ｘ3 ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader））アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をクローン化ラットＰ２Ｘ3受容体サブユニットでトランスフェクトして、フラスコ中で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそのフラスコから離し、遠心分離して、栄養培地に２．５×１０5細胞/mlで再懸濁した。細胞を、５０，０００細胞/ウェルの密度で黒色壁の９６ウェルプレートに等分して、５％ ＣＯ2中３７℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウム不含ハンクス液、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ2、２．５mMプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルにＦＢ １００μl及び蛍光色素のフルオ−３ ＡＭ（最終濃度２μM）１００μlを加えた。３７℃で１時間の色素負荷インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄して、最終的には７５μl/ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
試験化合物（ＤＭＳＯ中に１０mMに溶解して、ＦＢで連続希釈した）又はビヒクルを各ウェルに加え（４×溶液２５μl）、ＲＴで２０分間平衡に達するのを待った。次にプレートをＦＬＩＰＲに入れて、基準蛍光測定（４８８nmで励起及び５１０〜５７０nmで発光）を１０秒間行い、次に１００μl/ウェルのアゴニスト又はビヒクルを加えた。アゴニストは、１μM（Ｐ２Ｘ3）又は５μM（Ｐ２Ｘ2/3）の最終濃度を生成させるα，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液とした。蛍光は、アゴニスト添加後１秒おきに更に２分間測定した。細胞生存率及び色素結合細胞質カルシウムの最大蛍光を確立するために、ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに、最後にイオノマイシン（最終濃度５μM）を添加した。（試験化合物の非存在下及び存在下で）α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応えるピーク蛍光を測定して、非線形回帰法を用いて阻害曲線を作成した。標準的Ｐ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。
上記手順を用いるとき、本発明の化合物はＰ２Ｘ3受容体に対する活性を示した。
実施例３６： 喘息及び肺機能に関するインビボアッセイ
ＢＡＬＢ／ｃＪマウスを標準的免疫プロトコールにより免疫する。簡単に述べると、マウス（Ｎ＝８/群）は、０及び１４日目にミョウバン中のオバルブミン（ＯＶＡ；１０μg）の腹腔内投与で免疫する。次いで２１及び２２日目にマウスをエーロゾル化ＯＶＡ（５％）により攻撃する。マウスに、ビヒクル（経口）又は本発明の化合物（１００mg/kg経口）を、全て２０日目の開始で投与する。肺機能は２３日目に、エーロゾルメタコリン攻撃に応えるＰｅｎＨを測定するためのバクスコ（Buxco）システムを用いて評価する。次にマウスを安楽死させて、試験の最後に血漿試料を回収する。
実施例３７： 容量誘発膀胱収縮アッセイ
メスのスプレーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（２００〜３００ｇ）をウレタン（１．５g/kg、皮下）で麻酔した。このラットを気管切開して、それぞれ血圧測定及び薬物投与のために頚動脈及び大腿静脈にカニューレを挿入した。開腹術を実施して、尿管を結紮して、その結紮部の近くで切断した。外尿道口を絹糸縫合により結紮して、生理食塩水注入及び膀胱内圧測定のために膀胱円蓋を介して膀胱にカニューレを挿入した。
１５〜３０分間の安定化時間後、連続的な容量誘発膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観測されるまで、膀胱にＲＴで１００μl/分で生理食塩水を注入した。次にこの注入速度を３〜５μl/分に低下させて３０分間続け、次いで膀胱から排液して、３０分間休ませた。続く全ての注入は、低速注入を３０分間ではなく１５分間だけ維持することを除いて、上述のとおりに実施した。膀胱の蓄積と排液のサイクルは、閾値容量（threshold volumes）（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要な容量）が２回の連続した基準について１０％未満の変化になり、かつ注入速度の低下により収縮頻度が１０分間に２回収縮以内になるまで、繰り返した。一旦再現性のあるＴＶ及びＶＩＢＣが確立したら、膀胱から排液して、次に予定された注入の開始３分前にラットに薬物又はビヒクル（０．５ml/kg、静脈内）を投与した。
実施例３８： ホルマリン疼痛アッセイ
オスのスプレーグ・ドーリーラット（１８０〜２２０ｇ）を個別のプレキシガラス（Plexiglas）シリンダーに入れて、３０分間試験環境に順応させる。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を５ml/kgで皮下投与する。投与の１５分後、２６ゲージ注射針を用いてホルマリン（５０μl中５％）を右後肢の足底面に注射する。直ちにラットを観察チャンバーに戻す。チャンバーの周りに鏡を置いて、ホルマリン注射した肢の観察が妨げられないようにする。各ラットの生体防御行動（nocifensive behavior）の持続時間を、自動行動タイマーを用いて盲検の観察者が記録する。全部で６０分間、５分内の後肢のリッキング（舐めること）及び振り回し／持ち上げを別々に記録する。０〜５分後にリッキング又は振り回しに費やされた時間の合計（秒）は、初期と考えられ、一方後期は、１５〜４０分後にリッキング又は振り回しに費やされた秒の合計とされる。血漿試料を回収する。
実施例３９： 結腸疼痛アッセイ
成体オスのスプレーグ・ドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；ハーラン（Harlan）、インディアナポリス、インディアナ州）を動物飼育施設でケージ当たり１〜２匹収容する。ラットを、腹腔内投与のペントバルビタールナトリウム（４５mg/kg）により深麻酔する。筋電図（ＥＭＧ）記録のために電極を外腹斜筋系に入れて固定する。電極のリード線は、皮下を通り抜け、後の利用のために襟首で体外に出す。手術後、ラットを別々に収容して、試験前４〜５日間回復させておく。下行結腸及び直腸は、可撓性チューブの周りに結びつけた長さ７〜８cmの可撓性ラテックスバルーンの圧力制御膨張により拡張する。バルーンは、油を塗り、肛門を介して結腸に挿入して、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで巻くことにより繋ぎ止める。結腸直腸拡張（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧空気だめに対して開くことにより達成される。結腸内圧は、圧力制御装置により制御及び連続モニターする。応答は、腹筋系及び後肢筋系の収縮である、内臓運動応答（ＶＭＲ）として定量する。外腹斜筋系の収縮により生成するＥＭＧ活性は、スパイク２（Spike2）ソフトウェア（ケンブリッジ・エレクトロニック・デザイン（Cambridge Electronic Design）を用いて定量する。各拡張試験は６０秒持続し、そしてＥＭＧ活性は、拡張前２０秒間（基準）、２０秒の拡張中、及び拡張後２０秒間定量する。基準を上まわる、拡張中に記録されたカウントの総数の上昇を応答として定義する。ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒間、４分おき）に対する安定な基準応答は、処理前の意識のある鎮静剤を投与していないラットで得る。
化合物は、最初は急性内臓痛覚のモデルで、そして約６cmの深さに挿入されたガバージュ針で結腸に注入されたザイモザン（１mL、２５mg/mL）での結腸内処理により生じた結腸過敏のモデルでの、結腸拡張に対する応答に及ぼす効果について評価する。実験群は、それぞれラット８匹からなる。
急性内臓痛覚： 急性内臓痛覚に及ぼす薬物の効果を試験するために、基準応答の確立後、３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）を投与する。拡張に対する応答は、続く６０〜９０分にわたって追跡調査する。
内臓過敏： ザイモザンでの結腸内処理後の薬物又はビヒクルの効果を試験するために、結腸内処理は、基準応答が確立した後に行う。薬物試験の４時間前に、過敏の存在を確立するために、拡張に対する応答を評価する。ザイモザン処理ラットには、ザイモザン処理の４時間後に３用量の薬物のうちの１つ、ビヒクル又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg/kg）を投与し、拡張に対する応答を、続く６０〜９０分にわたって追跡調査する。
実施例４０： 坐骨神経の慢性絞扼性損傷によるラットの冷感異痛
冷感異痛に及ぼす本発明の化合物の効果は、ラットの神経因性疼痛の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて決定されるが、ここで冷感異痛は、金属板の床を持ち、深さ１．５〜２．０cmで温度が３〜４℃の水を入れた、冷水浴中で測定する（Gogasら, Analgesia, 1997, 3, 1-8）。
具体的には、ラットを麻酔し、坐骨神経の三分岐を見つけ、三分岐に近い坐骨神経の周りに円周状に４本の結紮糸（４−０、又は５−０クロミック腸線）を入れる。次にラットを手術から回復させる。手術の４〜７日後、ラットを個別に冷水浴に入れて、１分間の損傷肢の持ち上げ総数を記録することにより、ラットを、低温誘発性異痛について初期評価する： 損傷肢は、水から持ち上げられる。移動や体位の変更に伴う肢の持ち上げは記録しない。手術の４〜７日後に１分間当たり５回以上の持ち上げを示したラットが冷感異痛を示していると考え、その後の試験に使用する。急性試験では、ビヒクル、対照化合物又は本発明の化合物を試験の３０分前に皮下投与する。冷感異痛に及ぼす本発明の化合物の反復投与の効果は、以下の用法用量の最後の経口投与の１４、２０又は３８時間後に決定する： 約１２時間おき（ＢＩＤ（１日２回））に７日間、ビヒクル、対照又は本発明の化合物の経口投与。
実施例４１： Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおける癌性骨疼痛
骨疼痛に及ぼす本発明の化合物の効果は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位への２４７２肉腫細胞の筋肉内注射から７日目〜１８日目の間で決定する。
具体的には、髄内注射後に骨内に融解病変を形成することが以前に証明されている、ＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ）をＡＴＣＣ推奨法により増殖及び維持培養する。およそ１０5個の細胞を、麻酔したＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスの大腿遠位の髄腔に直接注射する。約７日目に開始して、自発生体防御行動（尻込みと警戒（flinching & guarding））、触感誘発生体防御行動（尻込みと警戒）、強制歩行警戒及び肢の利用に関して、マウスを評価する。本発明の化合物の効果は、７日目〜１５日目の単回急性投与（皮下）により決定する。更に、７日目〜１５日目の本発明の化合物の反復投与（ＢＩＤ）の効果は、７、９、１１、１３及び１５日目の最初の投与から１時間以内に決定する。
本発明は、その特定の実施態様を参照して記述されているが、当業者には当然ながら、本発明の本質と範囲を逸することなく、種々の変更を行うことができ、均等物に置換できる。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を本発明の目的の精神と範囲に適合させるために、多数の改変を加えることができる。全てのこのような改変は、本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものである。

Claims (2)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004987871
    ［式中、
    Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ3、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、フリルカルボニル、アセチル、又はカルバモイルであり；
    Ｒ2a及びＲ2bは、独立に、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
    Ｒ3は、Ｈ又はメチルであり；
    Ｙは、結合、−（ＣＲ4Ｒ5）n−又は−ＣＲ4＝ＣＲ5−であり（ここで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ又はメチルであり、そしてｎは、１又は２である）；
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ａは、オキサゾリル、チアゾリル、又はフラニルであり；
    Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルチオ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルキルスルホニル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、モルホリニル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、４−メチル−ピペラジニル−メチル、トリフルオロメチル、ピリジル、テトラゾリル、チオフェニル、フェニル、ビフェニル、又はベンジルである（ここで、チオフェニル、フェニル及びベンジルは、０〜３個の、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ、スルホンアミド、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はＣ1−Ｃ6アルキルチオで置換されている）］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩［ここで、
    Ｒ1がピリミジン−２−イルであり、ＸがＮであり、Ｙが結合であり、そしてＡがオキサゾール−５−イルである場合、該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、該オキサゾール−５−イルの２位の炭素原子が、置換フェニルにより置換されているときは、プロピルにより置換されておらず、そして該オキサゾール−５−イルの４位の炭素原子は、２位の炭素原子が、非置換又は置換フェニルにより置換されているときは、フェニルにより置換されていない］。
  2. Ｙが、結合である、請求項１記載の化合物。
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