CZ315098A3

CZ315098A3 - Antagonisté alfa1-adrenergických receptorů

Info

Publication number: CZ315098A3
Application number: CZ983150A
Authority: CZ
Inventors: Denis Bigg; De Lassauniere Pierre-Etienne Charbier; Serge Auvin; Michel Auguet
Original assignee: Société De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S. C. R. A. S.)
Priority date: 1996-04-05
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 1999-04-14
Also published as: US6300499B1; DE69717978T2; ES2188936T3; WO1997037983A1; PL329190A1; HUP9901680A2; EP0891344B1; AU2393997A; HUP9901680A3; JP2000508310A; ATE229946T1; NO984631D0; NO984631L; JP3845452B2; DE69717978D1; EP0891344A1; IL126411A0; RU2179554C2; DK0891344T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká antagonistů α.χ adrenergických receptoru.

Dosavadní stav techniky

Neuroreceptory jsou považovány za dynamické entity, které představují dostupné prostředky pro klinickou manipulaci. Norepinefrinové sympatické přenašeče a epinefrinový hormon nadledvinek regulují četné fyziologické aktivity prostřednictvím interakcí s a- a β-adrenergickými receptory. αχ-adrenergické receptory jsou mediátory množství fyziologických účinků katecholaminů, obzvláště glykogenolýzy, kontrakce vaskulárních genito-urinárních hladkých svalů, hyperpolarizace intestinálních hladkých svalů, kontraktilní síly srdeční arytmie.

Podstata vynálezu

Jeden z předmětů předloženého vynálezu se týká sloučeniny obecného vzorce I:

♦ *<«· «»· · · • 4

• 4 · 9

4 4« 4 4 4 • 4 «4

(I) ve kterém:

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

R2 představuje atom vodíku, nižší alkyl, 0R₆, S(O)_mR6 (ve kterém m je 0, 1 nebo 2), NHS(O)_nR₆ (ve kterém n je 1 nebo 2), OC(O)R₆, CONR₆R₇, NR₆R₇ nebo N(R₇)C(O)R₆;

R3 a R₄, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných (jednou až čtyřikrát na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu) nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, nižší aryl-alkyl, heterocyklus nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, CF₃, heterocyklus nebo aryl a nebo R₃ a R₄ vytvářejí spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, aryl nebo substituovaný (v jednom až čtyřech místech) nebo nesubstituovaný heterocyklus, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, OH nebo hydroxylnižší alkyl;

Rs je substituovaný (na jednom až čtyřech uhlíkových atomech) nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, cykloalkyl, hydroxyl-nižší alkyl, hydroxyl-cykloalkyl, alkoxy-nižší alkyl, alkoxy-cykloalkyl, atom halogenu, OR₆, SR₆, NRgR₇ nebo CN; a • · 4 · · 4 4 4 4 4 » • ·· ·* * 4 4 4» • * · 4 4 4 4 4 444 444 • 44· »· » « · 4 e · · 4 4 · 4 4 4 4 4

R₆ a R₇, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných (na jednom až čtyřech uhlíkových atomech) nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, halogen nebo nižší alkoxy; ve kterém jestliže R₃nebo R₄ představuje atom vodíku, R₂ nepředstavuje OH;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V jednom provedení předloženého vynálezu Ri představuje atom vodíku nebo nižší alkyl, R₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, ORg (ve kterém R₆ představuje atom vodíku nebo aryl-nižší alkyl), SRg (ve kterém R₆ je nižší alkyl), NH₂, NHSO₂R₆ (ve kterém R₆ je nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl), OC(O)R₆ (ve kterém R₆ je arylnižší alkyl) nebo CONR₆R7 nebo N(R₇)C(O)R₆ (ve kterém R₇představuje atom vodíku a Rg představuje aryl-nižší alkyl); R₅představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, CN, atom halogenu, hydroxynižší alkyl, hydroxy-cykloalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl nebo 0R₆ (ve kterém R₆ je nižší alkyl) ; a R₃ a R₄, nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl, ve kterých uvedený substituent je atom halogenu, ORg (ve kterém R6 je nižší alkyl) nebo aryl.

V jiném provedení předloženého vynálezu Ri představuje atom vodíku a R₅ představuje 2,5-dimethyl-fenyl; R₂ představuje OR₆ (ve kterém Rg představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl); a R₃ představuje nižší alkyl a R₄ představuje fenyl.

• · · » · * · Β · V · • · · · ,· «Ο Φ · · >

• ί· » * · ··· ·· »9 ·· ·

V jiném provedení předloženého vynálezu R₃ a R₄ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, vytvářejí aryl nebo heterocyklus; Ri představuje atom vodíku a R₅ představuje 2methoxy-fenyl nebo 2,5-dimethyl-fenyl; a R₂ představuje 0R₆ (ve kterém R6 představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl).

V dalším provedení předloženého vynálezu R₃ a R₄ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí 9-xanthenyl nebo 9-fluorenyl.

Následující příklady jsou příklady sloučenin podle předloženého vynálezu:

Sloučenina č.

44 > 4 · · k 4 · 4

444 444

4 ·»

444

• ·♦	• 4 >	4 ·	4 4
• 4 » ·	4 4	• *	4 ·	4 4
• · ·	• 4		« 4	4 ·
4 · ·	4 · ·		4 ·· ·	444
			4	4
··♦ · ·	• ·'	• 4 4	4 4	44

H.C

4 4 ·· > 44 44

4·4 4 44 4

4 4 4 4 4 • 4 4 444 444 • 4 4 4 «4 4*4 4» *4

ř^N'

CK, ,ώ

• toto	• to		to* ··
• to to	• to	to to	9 ··
• to to	• · to		• ··· ··
• to ·	* ·		•
• · toto	• to	·· to	• to «·

o o

I ·· *99 9 9 9

9 9

9 «

999

99

4 4 9

4 9 ·

999 999

4 «4

• · 4

4 4

444 444

4 • 4 44

Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití jako léčiv produktů obecného vzorce I popsaných výše, stejně tak jako farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I:

r₅—N 1

ve kterém:

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

R₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, 0R₆, S(O)_mR₆ (ve kterém m je 0, 1 nebo 2), NHS(O)_nR₆ (ve kterém n je 1 nebo 2), CONR₆R₇, NR₆R₇ nebo -N (R₇) C (O) R₆;

R3 a R₄, nezávisle na sobě, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve které uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, CF₃, heterocyklus nebo aryl a nebo R₃ a R₄ vytvářejí společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklus;

R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, hydroxyl-nižší alkyl, alkoxy-nižší alkyl, atom halogenu, OR₆, SR₆, NR₆R₇ nebo CN; a

99 ♦ 9 9 9 • · * 9

99« 999 • 9 «9 9 ·

R₆ a R₇ nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, ve které uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu nebo nižší alkoxy;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

V jednom provedení předloženého vynálezu Ri představuje atom vodíku, R5 představuje 2,5-dimethyl-fenyl; R₂ představuje 0R₆ (ve kterém R₆ představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl); R₃ představuje nižší alkyl; a R₄ představuje fenyl.

Tak jak je zde používán, výraz „nižší alkyl alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým řetězcem, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, butyl, t-butyl a podobně.

zahrnuje nasycené nebo rozvětveným Příklady nižších propyl, isopropyl,

Tak jak je zde používán, výraz „cyklo-alkyl zahrnuje libovolný cyklický nearomatický uhlovodíkový fragment, který má od 3 do 10 atomů uhlíku a ve kterém 3 až 8 atomů uhlíku vytváří cyklus. Příklady takových fragmentů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, cyklopropyl, methyl-cyklopropyl, ethyl-cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropyl-methyl, cyklopropyl-ethyl a cyklohexyl-ethyl.

Tak jak je zde používán, výraz „aryl zahrnuje libovolné stabilní monocyklické, bicyklické nebo tricyklické uhlíkové jádro (jádra) nebo cyklus nebo cykly, obsahující až 7 členů v každém cyklu, ve kterém alespoň cyklus je aromatický. Příklady takových arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, anthraceny!, bifenyl, • 44 • 4 4 4 • ·· • 9 9

4 * • ·4 ·· • 4

4 • 4 ·

• 4 • 4 44

4 4 » • 4 9 9

994 494 tetrahydronaftyl, indanyl, fenanthrenyl a podobně.

Tak jak je zde používán, výraz „nižší alkoxy zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové řetězcem, které mají od skupiny s přímým nebo rozvětveným 1 do 6 atomů uhlíku a atom kyslíku. Příklady nižších alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy a podobně.

Tak jak je zde používán, výraz heterocyklus představuje heterocyklické jádro nebo cyklus, obsahující stabilní monocyklus s 5 až 7 členy nebo stabilní bicyklus s 8 až 11 členy nebo stabilní tricyklus s 11 až 15 členy, který je buď nasycený nebo nenasycený a který sestává z atomů uhlíku a z 1 až 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a zahrnující libovolnou bicyklickou skupinu, ve které libovolný z heterocyklických cyklů definovaných výše je vázán k benzenovému jádru. Heterocyklický cyklus může být vázán k libovolnému heteroatomů nebo uhlíkovému atomu, pokud to vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických skupin zahrnují, aniž by tím byly omezeny, azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl·, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, N-oxid pyridylu, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiamorfolinyl, • 44 44 ·· 4444 • 4 4 4 4

4 444 444 • 4 4

444 4« 44 thiamorfolinyl-sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl, 9-xanthenyl a podobně.

Tak jak je zde používán, výraz halogen nebo atom halogenu představuje chloryl, fluoryl, brominyl nebo jodo.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrické centrum mohou být presentovány jako racemáty, racemické směsi nebo individuální diastereomery, přičemž všechny možné isomery, zahrnující optické isomery, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Pro zjednodušení pokud libovolná specifická konfigurace není popsána strukturním vzorcem, rozumí se, že představuje všechny enantiomerické formy a jejich směsi. V jednom provedení předloženého vynálezu, je uhlíkový atom vázaný k R₂, R3 a R₄ je v konfiguraci S.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být získány ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Přijatelné soli zahrnují, aniž by tím byly omezeny, kyselé adiční soli anorganických kyselin jako jsou hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid, a dusičnan nebo organických kyselin jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluen-sulfonát, palmitan, salicylan, šťavelan a stearan. Soli, vytvořené z bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný jsou také zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu, pokud je vytvoření možné. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí, viz Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977) .

Předložený vynález se také týká způsobu léčení poruch pro které αι-adrenergický receptor představuje mediátor. Příklady takových • to • to ·· • to to · • · « · • · toto • to • ·· • to · « ·· to •

»· • to to to toto· •

to · poruch zahrnují hypertenzi, poruchy nižšího urinárního ústrojí (například benignní hyperplasie prostaty), arytmii, myokardiální ischemii, vysoké sérové koncentrace lipidů, glaukom, poruchy vztahující se k motilitě gastro-intestinálního ústrojí, syntéze cholesterolu, erektilní dysfunkci, Raynaudově nemoci, městnavým srdečním patologiím, vrátnicové hypertenzi a plurimedicinální resistenci, cirhóze.

Vynález se také týká použití produktů obecného vzorce I popsaných výše, pro přípravu léku určeného pro léčbu benigní hyperplasie prostaty, vrátnicové hypertenze a cirhózy.

V jiném provedení předloženého vynálezu se vynález týká způsobu léčení vrátnicové hypertenze, který spočívá v podávání účinného terapeutického množství sloučeniny, která vykazuje K_b inhibice kontrakce krysí vrátnice, které je nejméně pětkrát (například nejméně deset nebo dvacet krát) nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibicí kontrakce krysí aorty, kde uvedená sloučenina je vázána k cti-adrenergickému receptorů s Ki nejméně 1 mM (například nejméně 10 nM nebo 1 nM), například jak je popsáno dále v popisu pokusů. V dalším provedení předloženého vynálezu vykazuje uvedená sloučenina K_b inhibici kontrakce králičí vrátnice, která je nejméně dvakrát (například nejméně pět nebo devětkrát) nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí safeny, například jak je popsáno dále v popisu pokusů.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin, které mají K_binhibice kontrakce krysí vrátnice, která je nejméně pětkrát (například nejméně deset nebo dvacetkrát) nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce krysí aorty, kde uvedená sloučenina je vázána k oti-adrenergickému receptorů s Ki nejméně 1 • ·

mM (například nejméně 10 nM nebo 1 nM) , pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení vrátnicové hypertenze, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_M:

ve kterém

W představuje atom dusíku nebo atom uhlíku;

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl, CN, CO2R9, CON(R₉)₂, cykloalkyl nebo (CH₂)_PCO₂R₉;

R'₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, OR₆, S(O)_mR₆, ve kterém m je 0, 1 nebo 2, NHS(O)_nR₆ ve kterém n je 1 nebo 2, OC(O)R₆,

C(O)NRgR7, NRgR7_ř N(R7)C(O)R6, C0₂Rio, (CH₂) _p-C0₂Rio, ORi₂, N-Ri₂-R₁₃, (CH₂) _PCN (Rio) 2 nebo CR'₂ vytváří cyklopropylový cyklus a jeden ze substituentů Rý a R'₄ neexistuje.

Každý z R'₃ a R'₄ nezávisle na sobě představuje atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl nebo alkoxy, cykloalkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl nebo NR'₁₀R'T₀, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, atom halogenu, OR₆, SR₆, NR_eR₇,

44 • 4 4 4

4 4 4

444 444 • 4

44

4 ·

4 44

4 4 •44 •44

444

CN, N0₂, heterocyklus, aryl nebo methylendioxy na dvou sousedních atomech uhlíku nebo R'₃ a R'₄ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytváří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heterocyklus, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, OH nebo hydroxy-nižší alkyl;

R'₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylový, arylový nebo heterocyklický radikál, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkyl, hydroxy-nižší alkyl, hydroxy-cykloalkyl, alkoxy-nižší alkyl, alkoxy-cykloalkyl, atom halogenu, methylendioxy na dvou sousedních atomech uhlíku, 0R₆, SR₆, NR₆R₇, CN, CO₂R₁₀, (CH₂)_pCON (Rio)₂ nebo (CH₂) _pCO₂Ri₀;

každý z R₆ a R₇ nezávisle na sobě představuje atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nížší alkyl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu nebo nižší alkoxy;

R₈ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, kyano, CO₂R₉, CON(R₉)₂ nebo aryl, přičemž je samozřejmé, že pokud W je atom dusíku, R₈ neexistuje;

každý z Rg, R_i0, R'io, Rio a Ru nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkyl nebo cykloalkyl, přičemž alkyl a cykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu;

každý z R₁₂ a R_X3 nezávisle na sobě představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylový nebo cykloalkylový radikál, CHO, COR₁₀, CONR₁₀R_U, nebo (CH₂)_pORi₀;

• · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··

V je zvolen ze souboru, zahrnujícího —CH₂—» ^CHOR₁₀. CHF. CHR₁₀,

CR_l0R_n> CF₂,^CH-CHF₂,^C=CF₂ nebo CO;

q je celé číslo od 0 do 3;

p je celé číslo od 0 do 3;

X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom síry nebo NRi₄, ve kterém R_i4 je atom vodíku, kyano nebo SO₂Ri₀;

Ris je atom vodíku nebo hydroxy;

přičemž pokud η = p = 0, V nepředstavuje CH₂OR₁₀;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem předloženého vynálezu je také použití produktů obecného vzorce I_M pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

Látky obecného vzorce I_M, jejichž příprava není popsána předložené přihlášce mohou být připraveny způsobem popsaným v přihlášce WO 96/40136, jejíž obsah je v předkládané přihlášce zahrnut jako reference. Předmětem vynálezu je také použití sloučenin popsaných v přihlášce WO 96/40136 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

··

Předmětem vynálezu je také způsob léčení vrátnicové hypertenze nebo cirhózy, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_N:

ve kterém R'₅, R₉ a Ri₀ mají význam uvedený v patentovém nároku 38;

Z představuje radikál CHRig nebo NHR₉;

R_x je zvolený ze souboru, zahrnujícího radikály

kde R₁₉ představuje atom vodíku atom nebo atom chlóru;

• · • · · • · · • ·· · ·· ·· • · · /—\

T představuje radikál -NH-(CH₂)3 nebo ;

R₁₆, R17 a Rig jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a radikály kyano, aryl, heterocyklus, CONR9R10, CO2R9 nebo SO2R9, stejně tak jako použití produktů obecného vzorce I_N pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

Produkty obecného vzorce I_N mohou být připraveny způsobem popsaným v přihlášce WO 96/40135, jejíž obsah je v předložené přihlášce zahrnut jako reference.

Předmětem vynálezu je také použití sloučenin popsaných v přihlášce WO 96/40135 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

Předmětem vynálezu je také způsobu léčení vrátnicové hypertenze, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_R

Ir ve kterém:

R₂o představuje acetylamino, amino, kyano, trifluoroacetylamino, •4 4 4 • 4 4 4 4

4·«

44 «· • 4 4 · · · « • 4·4 ··· ·

• 4 44 atom halogenu, atom vodíku, hydroxy, nitro, methylsulfonylamino, 2-propinyloxy nebo jeden z následujících radikálů, substituovaný jednou až třikrát atomem halogenu nebo nesubstituovaný: nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, cykloalkyl-nižší alkoxy nebo nižší alkylthio; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, aryl-alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, aryloxy, aryl-nižší alkoxy, heterocyklus-oxy nebo heterocyklus-nižší alkoxy, ve kterém arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma nezávislými radikály zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a radikál kyano;

R₂i představuje CN, atom halogenu, atom vodíku, hydroxy nebo jeden z následujících radikálů popřípadě substituovaných jedním až třemi atomy halogenu: nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

R22 a R23 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl a nebo dohromady ethylen;

R24 představuje jednu z následujících sloučenin obecného vzorce iRar iRb, Irc a I_Rct:

x^25 =0 ^!Rb

• 9 • 4 • 9

9

4 • 44 44 •4 9444

4 4 4 4

4 494 944 • 4 4

444 49 44

*Rc

ve kterých:

Xi představuje C(0), CH₂ nebo CH(OH);

Yx představuje CH₂ nebo CH(OH);

Zi představuje N nebo C(R₂₉), ve kterém R₂₉ představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo hydroxy;

R₂₅ představuje atom vodíku, jeden z následujících radikálů popřípadě substituovaný jedním až třemi atomy halogenu: nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, heterocyklus, aryl-nižší alkyl nebo heterocyklus-nižší alkyl, kde arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen atom, kyano, nižší alkoxy, nižší alkyl nebo aryl;

R₂₆ představuje R₃₀C(O)-, karbamoyl, kyano, di (nižší alkyl) amino, atom halogenu, atom vodíku, hydroxy, hydroxyiminomethyl, R30S,

R3oS0₂; jeden z následujících radikálů substituovaných jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy nebo nižší alkoxy nebo nesubstituovaných: nižší alkyl, • 0

Λ 4 40 « 4 4 0 • 4 · 4

A 044 444

cykloalkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkoxy-nižší alkyl; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, heterocyklus, aryl-nižší alkyl nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve kterém arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, kyano, nižší alkoxy, nižší alkyl nebo aryl; nebo R₂6 a R₂₉ spolu vytvářejí radikál CH₂-(CH₂) ₂-CH₂-;

R₂7 a R28 představují nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxy, methyl nebo ethyl;

R30 představuje nižší alkyl;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jednoho z jejích Noxidů; a nebo konkrétněji sloučenina I_R představuje 3-[3-[4-[4fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)fenyl]-1-pípěraziny1]propyl]dihydro-2,4-(IH,3H)pyrimidindion.

Předmětem vynálezu je také použití produktu obecného vzorce I_Ruvedeného výše pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

Produkty obecného vzorce I_R mohou být připraveny způsobem popsaným v přihlášce EP 748 800, jejíž obsah je v předložené přihlášce zahrnut jako reference.

Předmětem vynálezu je také . použití sloučenin popsaných v přihlášce EP 748 800 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

• 1· • 4 • > ·

•

4 4 4

44 • 4 • 4

Účinné terapeutické množství sloučeniny podle uvedeného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid se kterým terapeutická sloučenina může vytvářet micely) vytvářejí dohromady farmaceutickou kompozici (například pilulku, tabletu, tobolku nebo kapalinu) pro podávání (například cestou orální, intravenózní, transdermální nebo subkutánní) pacientovi, který sloučeninu potřebuje. Pilulka, tableta nebo želatinová tobolka mohou být pokryty látkou, která je schopná chránit kompozici před působením gastrické kyseliny nebo intestinálních enzymů v žaludku pacienta po dostatečně dlouhou dobu, která umožní kompozici přejít v nenatrávené formě jeho tenkého střeva.

Dávka sloučeniny podle předloženého vynálezu pro léčení nemocí nebo poruch uvedených výše se mění v závislosti na způsobu podávání, věku a tělesné hmotnosti pacienta, stejně tak jako na jeho stavu a bude definitivně určena ošetřujícím lékařem nebo veterinářem. Takové množství, určené ošetřujícím lékařem nebo veterinářem je zde nazýváno „účinné terapeutické množství.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (±) nebo obecného vzorce (II) a nové chemické meziprodukty používané při této syntéze, jak jsou zde popsány, jsou také považovány za součást vynálezu.

Další vlastnosti a výhody předloženého vynálezu vyplynou z podrobného popisu vynálezu a z patentových nároků.

Předpokládá se, že odborník může na základě zde podaného popisu použít předložený vynález v jeho nejširším rozsahu. Následující specifická provedení předloženého vynálezu jsou uvedeny pouze • 9<9 9 · · • · · · · · « ·

9 9 · 9 9

9 9 Λ 9 9 9

9 9 * · · ··· ·· ·<? ···

99

9 9

999 999

9

9 9 9 jako ilustrace a žádným způsobem neomezují rozsah předloženého vynálezu.

Pokud není řečeno jinak, všechny technické a vědecké výrazy, které jsou v popisu používány mají tentýž význam, jaký je jím běžně dáván specialistou v oboru, do kterého spadá předložený vynález. Podobně jsou také všechny publikace, patentové přihlášky, všechny patenty a všechny další zde uvedené citace zahrnuty jako reference.

Syntéza

Jak je znázorněno v Diagramu I, sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny by kondenzací derivátů 3amino-l-propanolu obecného vzorce (II) (Kim, J.K. a kol., J. Org. Chem. 54:1714 (1989) a Koepke, S.R. a kol., J. Org. Chem. 44:2718 (1979)) s vhodnými deriváty kyselin obecného vzorce (III).

00

0 0 0 • ·

0 • 0 : : 0 ·

Diagram I

Ri (ΠΗΟ—(CH₂)₃—NH

HO

W· (IH)

R<

R,

HO-(CH₂)₃—N-C—<

R, ‘Rí (IV)

V Diagramu I jsou Ri-R₅ definovány jako výše a X představuje eliminovatelnou skupiny, například methan-sulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, chlór, bróm nebo jód. Deriváty benzylové kyseliny (III), ve kterém R₃ a R₄ představují aromatické radikály a R₂představuje OH, jsou získány buď zahříváním na teplotu 80 °C benzylových derivátů benzylů a hydroxidů alkalických kovů (například KOH) v pevném skupenství (Toda, F. a kol., Chem. Letts. str. 373-376, Chemistry Society Japan (1990)), jak je

4 4 4 · * ·· Η «4« 4 4 4 44 4 44 4

44 44 4 4 · · · •4 · · · · · · 444 «··

444*·· · * •44 44 ·· 444 44 44 ilustrováno v Příkladu 25 nebo zahříváním na teplotu 95 °C ve vodných organických rozpouštědlech (Rzeszotarski, W.]. a kol., J.

Med. Chem. 27: 156 (1984)).

Deriváty (III) kyselin, ve kterých R₃ představuje alkylový řetězec, R4 představuje aromatický radikál a R₂ představuje OH, mohou být získány jinými způsoby. Jeden způsob zahrnuje reakci acetofenonových derivátů s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti katalytického množství Znl₂ při teplotě okolí aby byly po kyselé hydrolýze získány kyanohydriny (Gassman, P.G. a kol., Tetrahedron Lett. 40:3773 (1978)). Tyto kyanohydriny jsou potom přeměněny na α-hydroxy kyseliny jejich zahříváním na teplotu zpětného toku v koncentrovaném HCl (Org. Synth. Coll. Vol. 1:289 (1941)). Jiný způsob zahrnuje alkylaci trianionů α-hydroxykarboxylových kyselin na teplotu -78 °C s alkylchloridy (Newcomb Μ. , a kol., J. Org. Chem. 43:3963 (1978)) což také vede k požadovaným alkylovaným kyselinám, jak je ilustrováno Příkladem 28. Ještě dalším způsobem je syntéza esterů a-aryl-alkanoových kyselin z a-ketoesterů, například ethyl-pyruvátu a aryl nukleofilů jako jsou bromidy arylhořčíku (Salomon, R.G. a kol., J. Org. Chem. 47:4692 (1982)). Deriváty arylhořčíku jsou prakticky připraveny zahříváním na teplotu zpětného toku arylbromidu a hořčíkového prášku v tetrahydrofuranu nebo bezvodém diethyletheru. Kondenzační etapa nastává při průchodu studeného derivátu arylhořčíku aketoesterem, který je předem ochlazený (-78 °C) , kanylami (kanylace), jak je ilustrováno Příkladem 40. Saponifikace je snadno provedena mícháním těchto esterů v přítomnosti KOH v methanolu po několik hodin. Chirální alkanoické a-aryl-a-hydroxy estery jsou dosažitelné hlavně prostřednictvím adice organokovových reagentů na chirální α-ketoestery (Basavaiah, S. a i tt · · · · · 44

4 4 4 « 449 4 44 4 * ft * 44 4 4 4 9 · • β 4 4 4 4 · 9 499 499

9 4999 4 4 •44 9 9 99 44· 4« »»

Bharathi, T.K., Tetrahedron Lett. 32:3417 (1991)) použitím například trans-2-fenylcyklohexanolu jako pomocného chirálu.

Deriváty (III) kyselin, ve kterých R₃ představuje atom vodíku nebo alkylový řetězec, R₄ představuje aromatický radikál a R₂představuje aminokarbonyl jsou prakticky připraveny z diesterů kyseliny fenylmalonové. K případné etapě alkylace dochází za bezvodých podmínek v přítomnosti silné báze, jako je například NaH a alkylačního činidla R₆-X jak bylo definováno výše, v bezvodém polárním rozpouštědle, například DMF nebo THF. Saponifikace s ekvivalentem ethanolového KOH při teplotě okolí dovolí získat mono-kyselinové deriváty, které jsou snadno přeměněny na karboxamidové deriváty reakcí s aminem NR₆R7 definovaným výše za standardních peptidových podmínek. Tato kondenzační etapa probíhá v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a hydroxybenzotriazolu jako kopulačních reagentů v inertním rozpouštědle, výhodně dichloromethanu nebo DMF (Bodanszky, M. a Bodanszky, A., Practice Peptid Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)). Alternativně mohou být tyto karboxamidové deriváty získány přímou kondenzací aminu NR₆R7 popsaného výše, s diestery kyseliny fenylmalonové jejich zahříváním ve směsi rozpouštědel jako je THF/toluen v přítomnosti diethyldihydrohlinitanu sodného (Sim, T.B. a Yoon, N.M., Synlett 827 (1994)). Odstranění ochrany druhé kyselinové funkce je prováděn přesně tak, jak bylo popsáno výše.

Peptidová kopulační reakce sloučenin obecného vzorce (II) a (III) je dobře známa ze stavu techniky (Bodanszky, M. a Bodanszky, A., Practice Peptid Syntéza, 145 (Springer-Verlag, 1984)). Primární hydroxylová skupina sloučenin obecného vzorce (IV) může být snadno přeměněna na eliminovatelnou skupinu, například * ·4 • ♦ · 9

9 9

99 9 9

4 • ♦

9 9 «

• 9

9 sulfonyloxy skupinu, reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu v dichloromethanu nebo ptoluensulfonylchloridu v pyridinu. Pokud R₂ představuje OH, selektivní aktivace primárního alkoholu bude prováděna pouze díky reakcím halogenačního typu, například s jodidy obecného vzorce (V), ve kterém X představuje I, které jsou prakticky připraveny reakcí s jódem, trifenylfosfinem a imidazolem (Garegg, P.J. a kol., J. Chem. Soc. Perkin 1, 681 (1982)) jak je ilustrováno meziproduktem syntetizovaným v Příkladu 1.2. Kondenzační reakce sloučenin obecného vzorce (V) se sloučeninou obecného vzorce (VI) (viz Diagram I) může být prováděna zahříváním směsi na teplotu 80 °C v polárním rozpouštědle, například acetonitrilu, po několik hodin.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (±) připraveny standardní peptidovou kondenzací primárního aminového derivátu obecného vzorce (VII) (pro praktickou přípravu viz Wu, Y.H. a kol., J. Med. Chem. 12:876 (1969)) s derivátem kyseliny obecného vzorce (III) .

Jak je znázorněno v Diagramu II, mohou být obecně připraveny sloučeniny obecného vzorce (VI), například obecných vzorců (Via), (VIb) a (Víc), s nižšími alkyly, hydroxyalkyly nebo alkoxyalkyly jako substituenty.

·· * ·· ·· « » ·♦«····<

• · *·« » · e fr·· ··· frfr···· · · • · « frfr · » «·· ·· fr*

Diagram II

O

Subst“ (Via)

Subst (VIb) » * · »· * »»

9 · 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 999 99 «♦

V Diagramu II Rg jak byl definováno výše, představuje alkylovou skupinu, Subst představuje substituent jak je definován v R₅ a X představuje eliminovatelnou skupinu, například methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, chlór, bróm nebo jód. Kondenzace mezi benzaldehydovými deriváty obecného vzorce (VIII) (Walter, H.N. a kol., Syntéza, str. 641-645 (1987)) a alkylovými Grignardovými reagenty v diethyletheru nebo THF dovoluje získat sekundární alkohol obecného vzorce (IX), jak je ilustrováno meziproduktem Příkladu 36.2. Sloučeniny obecného vzorce (Via) jsou získán po odstranění ochrany sloučeniny obecného vzorce (IX) postupem podle známého obecného debenzylačního způsobu, například katalytickou hydrogenací nebo reakcí s chloroformátem jako je chloroformát vinylu nebo chloroformát α-chloroethylu, následovanou hydrolýzou nebo methanolýzou. Mohu být také použity další debenzylační způsoby, jako jsou ty, které jsou uvedeny v Green, T.W. a Wuts, P.G.M., Protective Skupiny in Organic Synthesis, 2d ed., 364, (John Wiley & Sons lne., 1991) za podmínky, že jsou slučitelné se substituenty arylového cyklu sloučeniny obecného vzorce (IX). Sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být α-alkylovány za bezvodých podmínek při teplotě okolí v přítomnosti silné báze, například NaH, alkylačního činidla Rg-X, jak bylo definováno výše, v bezvodém polárním rozpouštědle, například DMF nebo THF. Debenzylace sloučeniny obecného vzorce (X) , která následuje po výše popsané proceduře dovoluje získat sloučeniny obecného vzorce (VIb).

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (VIII) přeměněny na sloučeninu obecného vzorce (XI) reakcí Wittigova typu zahrnující alkylfosforanový reagent generovaný z alkylfosfoniové soli a silné báze, například nBuLi nebo

* 4 · 44 • 44 4444

4 4 4 4 4

4 4 444 444 • 4 4 4 «4 444 4« 44 fenyllithia, v tetrahydrofuranu nebo bezvodém diethyltheru.

Sloučeniny obecného vzorce (Víc) jsou získány redukcí dvojité vazby a průvodní debenzylací za katalytických hydrogenačních podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce (±) , ve kterém R₂ představuje OH, mohou být α-alkylovány za bezvodých podmínek v přítomnosti silné báze jako je NaH a alkylační činidlo R₆-X bezvodém polárním rozpouštědle, například DMF nebo THF. Sloučeniny obecného vzorce (±) , ve kterém R₂ představuje modifikovaný amin (například sulfonylamid nebo karboxamid), jsou syntetizovány reakcí chlorosulfonylu nebo halogenovaného derivátu kyseliny na volnou aminokyselinu za podmínek podobných podmínkám Schotten-Baumannovy procedury (Bodanszky, M. a Bodanszky, A., Practice Peptid Syntéza, 9 (Springer-Verlag, 1984)).

Příklady provedení vynálezu

V následující části přihlášky je popsána chemická syntéza sloučenin 1 až 56. Další sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny podobným způsobem průměrně zručným odborníkem v oboru.

Příklad 1: a-hydroxy-N- [ 3-{ 4-(3-methylf enyl)-1-piperazinyl} propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid (Sloučenina 1):

I. 1) α-hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-a-fenyl-benzenacetamid:

II, 34 g (55 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu je přidáno v jedné dávce do studeného roztoku (0-5 °C) 3,82 ml (50 mmolu) 3-amino-l44

44

4 4 4

44 4 4« 4

4

4· • 4

4

4« «44 4 • ·♦ • 4 4 • 4 4

4 4 4· propanolu, 7,43 g (55 mmolu) hydroxybenzotriazolu a 11,4 g (50 mmolu) kyseliny benzylové v 60 ml DMF. Roztok je ponechán zahřát se na teplotu okolí a je míchán po dobu 15 hodin. Filtrace precipitované dicyklohexylmočoviny, následovaná odpařením matečné tekutiny dovoluje získat olejovité residuum, které je rozpuštěno v 150 ml ethylacetátu. Tento roztok je proplachován postupně vodou (2 x 100 ml), IN NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml) . Organická fáze je sušen nad síranem sodným a rozpouštědlo je odpařeno za sníženého tlaku, aby se získalo 12,8 g (89 %) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 126-127 °C.

ΝΜΗ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,40 (m, 10H, 2 x Ph) ; 6,95 (m, IH, CO-NH) ; 3,98 (s, IH, OH); 3,45 (m, 4H, CH₂-NH, CH₂-OH) ; 2,88 (m, IH, CH₂-OH) : 1,63 (m, 2H, CH₂) .

1.2) α-hydroxy-N-(3-jodopropyl)-a-fenyl-benzenacetamid:

14,26 g (56 mmolu) jódu je přidáno v několika dávkách do studeného roztoku (0-5 °C) 14,7 g (56 mmolu) trifenylfosfinu a 3,82 g (56 mmolu) imidazolu ve směsi 90 ml diethyletheru a 30 ml acetonitrilu. Žlutý precipitát rychle vzniká v průběhu míchání při teplotě okolí po jednu hodinu. Po kapkách je přidán roztok 8 g (28 mmolu)α-hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-α-fenyl-benzenacetamidu v 90 ml diethyletheru a 30 ml acetonitrilu do této žluté suspense a míchání pokračuje po dobu 15 hodin. Vzniklá směs je filtrována a koncentrována tak, aby bylo získáno hnědé olejovité residuum, které je čištěno mžikovou chromatografií (vymývací rozpouštědlo: lehký olej (teplota varu 40-65 °C) / ethylacetát: 8/2 potom 6/4). Odpaření vhodných fází za sníženého tlaku dovoluje získat 8,86 g to ··· ·· • « to to to ·

to« # · • to • » • · • 9 (80 %) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání: 105-106 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,35 (m, 10H, 2 x Ph) ; 6,57 (m, IH,

CO-NH); 3,81 (s, IH, OH); 3,40 (m, 2H, CH₂-NH); 3,09 (t, 2H, CH₂I) ; 2,00 (m, 2H, CH₂) .

1.3) a-hydroxy-N-[3-(4-(3-methylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-afenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid:

Směs 0,6 g (3,4 mmolů) 1-(3-methylfenyl)-piperazinu a 1,34 g (3,4 mmolů) a-hydroxy-N-(3-jodopropyl)-a-fenyl-benzenacetamidu v 20 ml acetonitrilu je zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí je reakční směs koncentrována za sníženého tlaku. Olejovité residuum je rozpuštěno v 50 ml ethylacetátu a proplachováno IN NaOH (2 x 50 ml) a vody (2 x 50 ml) . Po obvyklém zpracování je surový produktčištěn mžikovou chromatografii (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát). Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku dává 0,78 g (52 %) základu Sloučeniny 1, který je přeměněn na její hydrochloridovou sůl etherovým roztokem chlorovodíku.

Teplota tání: 195-196 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,04	(bs, IH, ⁺NH);	8,42	(t,	IH,
NH-CO); 7,35 (m, 10H, 2 x Ph) ;	7,14	(m, IH, Ph-CH₃) ;	6,80	(m,	2H,
Ph-CH₃) ; 6,70 (m, IH, Ph-CH₃) ;	6, 34	(bs, IH, OH);	3,75	(δ,	2H,

⁺NH-CH₂) ; 3,45 (δ, 2H, CH₂-NH-CO) ; 3,10 (m, 8H, píperazin) ; 2,27 (s, 3H, CH₃) ; 1,91 (m, 2H, CH₂) .

ΦΦ ΦΦ ι · Φ Φ » φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ ··

- 36 ΦΦ *« ř · · ·· · » · · Φ » · ·

Φ · φ Φ

Elementární analýza pro C28H33N3O2, 2 HCI:

% vypočteno: C, 65,11; H, 6,83; N, 8,14;

% získáno: C, 65,02; H, 6,80; N, 8,10.

Příklad 2: a-hydroxy-N-[3—{4—(2-methylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-fenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid. 0,5 H₂O (Sloučenina 2):

Sloučenina 2 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2-methylfenyl)-piperazin je použit namísto 1(3-methylfenyl)-piperazinu.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 10,97 (bs, IH, H-NH) ; 8,43 (t, IH, NH-CO); 7,34 (m, 10H, 2 x Ph); 7,18 (m, 2H, Ph-CH3) ; 7,00 (m, 2H, Ph-CH3); 4,49 (bs, IH, OH); 3,44 (δ, 2H, ⁺NH-CH2) ; 3,23 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 3,09 (m, 8H, ) ; 2,26 (s, 3H, CH₃) ; 1,94 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C28H33N3O2, 2 HCI, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 64,00; H, 6,90; N, 8,00;

% získáno: C, 63,89; H, 6,87; N, 7,92.

Teplota tání: 191-192 °C.

Příklad 3: α-hydroxy-N-[3-{4-(4-methylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid (Sloučenina 3):

Sloučenina 3 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(4-methylfenyl)-piperazin je použit namísto 1(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 204,5 °C.

• fe fefe • fefe fe fe fefe fe * fefefe fefefe • · fefe fefe

ΝΜΪ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 11, 0 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,42 (t, IH,

NH-CO); 7,33 (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,00 (m, 4H, Ph-CH₃) ; 6,78 (bs,

IH, OH); 3,68 (δ, 2H, ⁺NH-CH₂) : 3,45 (δ, 2H, CH₂-NH-CO) ; 3,15 (m,

8H, piperazin); 2,22 (s, 3H, CH₃) ; 1,93 (m, 2H, CH₂) .

fe fefe fefe • fefefe fefefe • fefe fefe • · fefefe fe fefefe fefe

Elementární analýza pro C₂₈H₃₃N₃O₂, 2 HCl:

% vypočteno: C, 65,11; H, 6,83; N, 8, 14; % získáno: C, 64,91; H, 6,89; N, 8,11,

Příklad 4 : N-[3—{4- (2,3-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, hydrochlorid, 0,25 H₂O (Sloučenina 4):

Sloučenina 4 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2,3-dimethylfenyl)-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 125-126	°C.
NMR-¹H (4 00 MHz, DMSO	d6, δ): 11,05	(bs, IH, ⁺NH);	8,43	(t,	IH,
NH-CO); 7,39 (m, 10H,	2 x Ph); 7,07 (	m, IH, Ph-CH₃) ;	6, 93	(m,	IH,
Ph-CH₃) ; 6,89 (m, IH,	Ph-CH₃) ; 4,34	(bs, IH, OH) ;	3,43	(δ,	2H,
⁺NH-CH₂) ; 3,23 (m, 2H,	CH₂-NH-CO); 3,	06 (m, 8H, piperazin) ;	2,22
(s, 3H, CH₃) ; 2, 17 (s	, 3H, CH₃) ; 1,95	(m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₉H₃₅N₃O₂, HCl, 0,25 H₂O:

% vypočteno: C, 69,86; H, 7,38; N, 8,43; 0, 7,22;

% získáno: C, 69,93; H, 7,63; N, 8,53; 0, 7,41,

Příklad 5: N-[3-{4 - (2,4-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, fumaran, monohydrát (Sloučenina • 4 4 • 4 44

4 4 • · 4 4 4

4 4 » • 4 444

4 4

444 4

444

4

5) :

Sloučenina 5 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2,4-dimethylfenyl)-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 177 °C.

ΝΜβ-^ (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,35 (t, IH, NH-CO); 7,35 (m, 10H, x Ph) ; 6,93 (m, 3H, Ph-CH₃) ; 6,75 (bs, OH, COOH); 6,62 (s, 2H, CH=CH); 3,39 (m, 2H, CH₂-NH-CO) ; 2,87 (bs, 4H, piperazin); 2,71 (bs, 4H, piperazin); 2,56 (m, 2H, N-CH₂) ; 2,20 (s, 6H, 2 x CH₃) ; 1,71 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂9H₃₅N₃O₂, fumaran, monohydrát:

% vypočteno: C, 66,99; H, 6,98; N, 7,10; 0, 18,93;

% získáno: C, 67,21; H, 6,72; N, 6,87; 0, 18,80.

Příklad 6: N-[3—{4— (2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, hydrochloríd, 0,5 H₂O (Sloučenina 6) :

Sloučenina 6 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2,6-dimethylfenyl)-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 183-184 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO	d6, δ): 10,69	(bs,	IH,	⁺NH)	; 8,44 (t,	IH,
NH-CO); 7,35 (m, 10H,	2 x Ph); 7,04	(m, IH	, Ph	-ch₃)	i; 6,97 (m,	2H,
Ph-CH₃) ; 3,65 (t, 2H,	⁺NH-CH₂) ; 3,34	(bs,	IH,	OH) ;	3,71-2,93	(m,
8H, piperazin); 3,22	(m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2	,29	(s,	3H, CH₃) ;	2,27

·· 99

9 9 9

999 999

9

99 (s, 3H, CH₃); 1,93 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C29H35N3O2, HCl, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 69,24; H, 7,41; N, 8,35; 0, 7,95; % získáno: C, 69,59; H, 7,72; N, 8,42; 0, 7,65.

Příklad 7 : N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, 1,5 HCl, 0,25 H₂O (Sloučenina 7):

Sloučenina 7 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2,5-dimethylfenyl)-piperazin je použit namísto t 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 171-172 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,01	(bs, IH, ⁺NH) ; 8,43	(t,	IH,
NH-CO); 7,34 (m, 10H, 2 x Ph); 7,06	(δ, IH, Ph-CH₃, J =	7,5 Hz);
6,82 (δ, 2H, Ph-CH₃) ; 6,90 (bs, IH,	OH); 3,43 (m, 2H,	⁺NH-CH₂) ;
3,22 (m, 2H, CH₂-NHCO); 3,10 (m, 8H, piperazin); 2,26 CH₃) ; 2,20 (s, 3H, CH₃) ; 1,93 (m, 2H, CH₂) .	(s,	3H,

Elementární analýza pro C30H37N3O2, 1,5 HCl, 0,25 H₂O: % vypočteno: C, 67,40; H, 7,22; N, 8,13; 0, 6,97;

% získáno: C, 67,10; H, 7,17; N, 8,22; 0, 7,25.

Příklad 8: N-[3-{4-(2-ethoxyfenyl)-1-piperazinyl}-propylJ-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, 2 HCl, 0,25 H₂O (Sloučenina 8):

Sloučenina 8 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2-ethoxyfenyl)-piperazin je použit namísto 1(3-methylfenyl)-piperazinu.

>4

4

4 4 ·

4

4 «

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4 » 444 444

4 4

44 44

Teplota tání: 189 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,01 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,43 (t, IH, NH-CO); 7,34 (m, 10H, 2 x Ph); 6,96 (m, 4H, Ph-N); 5,36 (bs, IH, OH); 4,04 (q, 2H, OCH2, J = 6,95 Hz); 3,48 (m, 4H, ⁺NH-CH2 + piperazin); 3,22 (m, 2H, CH₂-NHCQ); 3,05 (m, 6H, piperazin); 1,93 (m, 2H, CH₂); 1,37 (t, 3H, CH₃) .

Elementární analýza pro C₂9H₃₅N₃O₃, 2 HCl, 0,25 H₂O:

% vypočteno: C, 63,21; H, 6,86; N, 7,63; 0, 9,44;

% získáno: C, 63,16; H, 6,85; N, 7,60; 0, 9,64.

Příklad 9: N-[3—{4—(2-chlorofenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 9):

Sloučenina 9 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2-chlorofenyl))-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 190 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,38 (t, IH, NH-CO); 7,34 (m, 12H,

2 x Ph +	Ph-Cl); 7,16 (m,	IH,	Ph-Cl); 7,03 (m,	IH, Ph-Cl);	6, 68
(bs, IH,	OH); 6,61 (s, 2H	, CH=	=CH) ; 3,20 (m, 2H,	CHg-NHCO);	3,00
(bs, 4H,	piperazin); 2,58	(bs,	4H, piperazin); 2	, 43 (m, 2H,	CH₂-
N); 1,66	(m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₇H₃₀ClN₃O₂, fumaran: % vypočteno: C, 64,19; H, 5,91; N, 7,24;

% získáno: C, 64,13; H, 5,90; N, 7,27.

♦ · • fr • frfr frfr • fr frfrfrfr • frfrfrfr • · frfrfr frfrfr fr frfr • frfr frfr frfr

Příklad 10: N-[3-{4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, hydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 10):

Sloučenina 10 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1, s tou výjimkou, že 1-(2-kyanofenyl)-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinu.

Teplota tání: 168 °C.

ΝΜΪ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 10,91 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,43 (t, IH,

NH-CO); 7,78 (m, IH, Ph-CN); 7,66 (m, IH, Ph-CN); 7,34 (m, 12H, 2 x Ph + Ph-CN); 3,57 (m, 4H, ⁺NH-CH2 + piperazin); 3,35 (m, OH + piperazin); 3,18 (m, 2H, CH₂-NHCO); 3,10 (m, 4H, piperazin); 1,93 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₈H3₀N4O₂, HC1, H₂O:

% vypočteno: C, 66,07; H, 6,53; N, 11,01;

% získáno: C, 65,91; H, 6,50; N, 11,01.

Příklad 11: N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-amethoxy-a-fenyl-benzenacetamid, hydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 11):

0,51 g (1 mmolu) N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl] -α-hydroxy-oc-f enyl-benzenacetamidu (Příklad 7) je vloženo do suché tříhrdlé baňky vybavené přívodem dusíku a uzávěry typu „septa. Je přidán bezvodý DMF (10 ml) a roztok je ochlazen na teplotu O-5 °C použitím ledové lázně. Potom je přidán hydrid sodný (0,08 g, 2 mmolu) v jedné dávce a směs je ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po jedné hodině je po kapkách do baňky ·· • to »· ·· » to· <

» ·· « ··· ··<

• fl ·· ··

- 42 • to toto ·· ·· · přivedeno 0,06 ml (1 mmolů) methyljodidu použitím injekční stříkačky. Po míchání po dobu dalších dvou hodin je směs koncentrována a residuum je rozpuštěno v 25 ml ethylacetátu. Tento roztok je proplachován postupně vodou (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml) . Organická fáze je sušena nad síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku tak aby byl získán olej, který je čištěn mžikovou chromatografií (vymývací rozpouštědlo: dichloromethan / methanol: 95/5). Odpaření shromážděných fází za sníženého tlaku dává 0,18 g (38 %) základní Sloučeniny 11. Tato je přeměněna na její hydrochloridovou sůl způsobem popsaným výše.

Teplota	tání:	125-126	°C.
ΝΜ^Η	(400 MHz, DMSO	d6,	δ) :	10,82	(bs, IH, ⁺NH); 8,57	(t, IH,
NH-CO);	7,36	(m, 10H,	2 x	Ph) ;	7,07	(δ, IH, Ph-CH₃) ; 6,82	(m, 2H,
Ph-CH₃) ;	• 3,38	(m, 2H,	⁺NH-	CH₂) :	3,21	(m, 2H, CH₂-NHCO); 3,	17-2,80

(m, 8H, piperazin); 2,98 (s, 3H, OCH₃) ; 2,26 (s, 3H, CH₃) ; 2,21 (s, 3H, CH₃) ; 1,90 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃oH₃7N₃0₂, HCl , H₂O:

% vypočteno: C, 68,49; H, 7,66; N, 7,99;

% získáno: C, 68,24; H, 7,52; N, 7,99.

Příklad 12: a-benzyloxy-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl} -propyl ] -ot-f enyl-benzenacetamid (Sloučenina 12):

Sloučenina 12 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 11 s tou výjimkou, že benzylbromid je použit namísto methyljodidu v O-alkylační etapě.

Teplota tání: 171 °C.

• 4 • ·· ·* • · · · · 9 9

9 9 9 9

4 4 4 4 4

4 4 4 4

994 44 44 9

NMR-	^XH (400 MHz, DMSO d6, δ) :	8,53	(m,	IH,	NH-CO); 7,32 (m, 10H,
2 x	Ph) ; 7,07 (δ, IH, Ph-CH₃,	J =	7,5	Hz) ;	6,82 (δ, 2H, Ph-CH₃) ;
3, 54	(m, 2H, CH₂-NHCO) ; 3,28	-3,10	(m,	8H,	piperazin); 2,27 (s,

3Η, CH₃) ; 2,18 (s, 3H, CH₃) ; 2,10 (m, 2H, CH₂) .

Příklad 13: N-[ 3-{ 4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ccfenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid (Sloučenina 13):

0,424 g (2 mmolu) difenyloctové kyseliny, 0,498 g (2 mmolu) 3-[4(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-propyl-l-aminu (Wu, Y.H. a kol., J. Med. Chem. 12:876 (1969)) a 0,297 g (2,2 mmolu) hydroxybenzotriazolu jsou rozpuštěny v 15 ml THF. Roztok je ochlazen na teplotu 0-5 °C před adicí 0,453 g (2,2 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Míchání pokračuje při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Vzniklá směs je filtrována, nerozpustná látka je proplachována minimálním množstvím THF a filtrát je odpařen za sníženého tlaku. Olejovité residuum je rozpuštěno v 50 ml ethylacetátu a proplachováno postupně H₂O (2 x 25 ml) , NaOH 0, 1

N (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze je sušena nad síranem sodným a odpařena do sucha. Residuum je podrobeno mžikové chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan / methanol: 95/5). Odpaření shromážděných fází za sníženého tlaku dává 0,505 g (55 %) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu, která je ve formě soli použitím bezvodého roztoku chlorovodíku v diethyletheru.

Teplota tání: 198-199 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ [volná báze]): 7,30 (m, 1 IH, 2 x Ph + NH-CO) ; 6,90 (m, 4H, Ph-OCH₃) ; 4,88 (s, IH, CH) ; 3,90 (s, 3H, • 00 »0 0 ·· 00 00 0 · 00 00 0000 • 00 000 0000 0 » »·· 0 0 » »0·»·· »••000 0 0

000 »0 00 000 00 00

OCH₃); 3,40 (m, 2H, CH₂-NH-CO); 3,15-2,50 (m, 8H, piperazin); 2,50 (m, 2H, NH-CH₂) ; 1,70 ( m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro Ο₂₈Η33Ν₃Ο₂, 2 HCl:

% vypočteno: C, 65,11; H, 6,83; N, 8,14;

% získáno: C, 64,82; H, 6,90; N, 8,01.

Příklad 14: α-hydroxy-N-[3-{4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, dihydrochlorid, 0,25 H₂O (Sloučenina 14):

Sloučenina 14 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že benzylová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 191-192 °C.
ΝΜϊ^Η (400 MHz, DMSO	d6, δ): 10,93 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,43	(t, IH,
NH-CO); 7,36 (m, 10H,	2 x Ph) ; 6,95 (m, 4H, Ph-OCH₃) ; 4,	85 (bs,
IH, OH); 3,80 (s, 3H,	OCH₃); 3,45 (m, 2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,21	(m, 2H,

CHg-NHCO); 3,40-2,95 (m, 8H, piperazin); 1,92 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C_2aH33N3O₃3, 2 HCl, 0,25 H₂O:

% vypočteno: C, 62,63; H, 6,66; N, 7,82; 0, 9,68;

% získáno: C, 62,59; H, 6,88; N, 7,93; 0, 9,59.

Příklad 15: N-[3-{4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-9Hxanthen-9-karboxamid, dihydrochlorid (Sloučenina 15):

Sloučenina 15 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že 9H-xanthen-9-karboxylová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

4 4

4 4 4

4« 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

44 44

444*

4 4 4 4 • « 444 444 • 4 4

444 44 44

Teplota tání: 257-258 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ [volná báze]): 7,50-6,80 (m, 12H, xanthen 4-Ph-OCH₃) ; 6,27 (m, IH, NH-CO) ; 4,92 (s, IH, CH) ; 3,85 (s, 3H, OCH₃); 3,25 (m, 2H, CH₂-NH-CO) ; 3,00-2,30 (m, 8H, piperazin); 2,25 (m, 2H, NH-CH₂) ; 1,60 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂8H₃iN₃O₃ , 2 HCl:

% vypočteno: C, 63,40; H, 6,27; N, 7,92;

% získáno: C, 63,22; H, 6,30; N, 7,74.

Příklad 16: 9-hydroxy-N-[3-{4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid, dihydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 16):

Sloučenina 16 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že 9-hydroxy-9-fluoren-karboxylová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 186-187 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ [volná báze]): 7,70-7,25 (m, 8H, fluoren) ; 6,97 (m, 4H, Ph-OCH₃) ; 6,30 (m, IH, NH-CO); 3,85 (s,

3H, OCH₃) ; 3,30 (m, 2H, CH₂-NH-CO) ; 2,90-2,30 (m, 8H, piperazin); 2,20 (m, 2H, NH-CH₂) ; 1/65 (m, 3H, OH + CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₈H₃iN₃O₃, 2 HCl, H₂O:

% vypočteno: C, 61,31; H, 6,43; N, 7,66;

% získáno: C, 61,32; H, 6,25; N, 7,64.

Příklad

17:

2-chloro-a-(2-chlorofenyl)-α-hydroxy-N-[3-(4-(2··

9 ·« ·· • 9 • ·

9 • 9

999

9 9

999

99 methoxyfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-a-fenyl-benzenacetamid, monohydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 17):

Sloučenina 17 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že 2,2'-dichlorobenzylová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 185-186 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ [volná báze]): 7,75 (m, IH, NH-CO); 7,30 (m, 8H, 2 x Ph-Cl); 6,90 (m, 4H, Ph-OCH₃) ; 3,88 (s, 3H, OCH₃) ; 3,52 (m, 2H, CH₂-NH-CO); 3,10 -2,40 (m, 8H, piperazin) ; 2,50 (m, 2H, NH-CH₂) : 1,80 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₈H₃iCl₂N₃O₃, HCl , H₂O:

% vypočteno: C, 57,69; H, 5,88; N, 7,21;

% získáno: C, 57,42; H, 5,84; N, 6,67.

Příklad 18: (±)-a-cyklohexyl-N-[3-{4-(2-methoxyfenyl)-lpiperazinyl}-propyl]-benzenacetamid, dihydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 18):

Sloučenina 18 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že (±)-cyklohexylfenyloctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota	tání :	160-	-161 °C.
NMR -^XH	(400	MHz,	DMSO d6, δ) : 10, 94	(bs	, IH, ⁺NH); 8,32 (m, IH,
NH-CO);	7,28	(m,	5H, Ph) ; 6,95 (m,	4H,	Ph-OCH₃) ; 3,80 <s, 3H,
OCH₃) ; 3	, 42 (	;m, 2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,42-2,	90	(m, 8H, piperazin); 3,05

(m, 2H, CH₂-NH-CO); 2,00-0,68 (m, 13H, cyklohexyl + CH₂) .

• 4 • · • » • · ·

Elementární analýza pro C₂₈H39N₃O₂, 2 HCl, H₂0:

% vypočteno: C, 62,21; H, 7,83; N, 7,77;

% získáno: C, 62,09; H, 7,89; N, 7,60.

Příklad 19: (±)-α-hydroxy-N-[3-{4-(2-methoxyfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-benzenacetamid, dihydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 19) :

Sloučenina 19 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že (±)-mandlová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 169 °C.

ΝΜΪ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 10,94 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,27 (m, IH,

NH-CO) ; 7,35 (m, 5H, Ph) ; 6,95 (m, 4H, Ph-OCH₃) ; 5,70 (bs, OH);

4,95 (s, IH, CH) ; 3,80 (s, 3H, OCH₃) ; 3,42 (m, 2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,253,02 (m, 10H, piperazin + CHg-NH-CO); 1,90 (m, 2H, CH₂) . Elementární analýza pro C₂2H₂₉N₃O₃, 2 HCl , H₂O:

% vypočteno: C, 55,70; H, 7,01; N, 8,86;

% získáno: C, 55,23; H, 6,90; N, 8,84.

Příklad 20: N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-afenyl-benzenacetamid, 1,5 HCl, H₂O (Sloučenina 20):

20.1) 3-[4 —{2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]-propyl-1-amin:

Tento meziprodukt je syntetizován použitím procedury, která je popsána v Wu, Y.H. a kol. J. Med. Chem. 12:876 (1969).

.1 «0 00 • 00 4 • 0 4 9

000 000

0

00

Teplota tání: 102 °C.

ΝΜΪ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,10 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,80 (m, 2H, Ph-CH₃) ; 3,10 (m, 12H, CH₂-N + CH₂-NH₂ + piperazin); 2,30 (s, 3H, CH₃) ; 2,26 (s, 3H, CH₃) ; 1,70 (m, 2H, CH₂) ; 1,62 (s, NH₂) .

20.2) N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-a-fenylbenzenacetamid, 1,5 HCl, H₂O:

Sloučenina 20 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 13 s tou výjimkou, že 3-[4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl]propyl-l-amin je použit namísto 3-[4-(2-methoxyfenyl)-1piperazinyl]-propyl-l-aminu.

Teplota tání: 151 °C.

ΝΜΪ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 10,96 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,62 (m, IH,

NH-CO)	; 7,27	(m, 10H, 2 x Ph) ; 7,06 (δ,	IH, Ph-CH₃,	J =	7,5 Hz);
6, 82	(δ, IH,	Ph-CH₃); 4,99 (s, IH, CH)	; 3,44 (m,	2H,	⁺NH-ČH₂) ;
3, 18	(m, 2H,	CH₂-NH-CO) ; 3,12 (m, 8H,	piperazin);	2,26	(s, 3H,
CH₃) ;	2,19 (s,	3H, CH₃) ; 1,91 (m, 2H, CH₂	) ·

Elementární analýza pro C₂9H₃₅M₃O, 1,5 HCl , H₂O:

% vypočteno: C, 67,72; H, 7,55; N, 8,17; 0, 6,22; % získáno: C, 67,56; H, 7,51; N, 8,17; 0, 6,48.

Příklad 21: 4-chloro-a-(4-chlorofenyl)-N-[3-{4-(2,5dimethylfenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 21) :

Sloučenina 21 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 • ·· · · * ·· ·· ··· · · · · · · e · · ♦ ·· · · · · ♦ · · • · · · · · · & ··· ··· ·**··· · · «·· 99 99 999 99 ·· s tou výjimkou, že 4,4'-dichloro-difenyloctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 139 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,36 (m, IH, NH-CO) ; 7,34 (m, 8H, 2 x Ph-Cl); 7,01 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 8 Hz); 6,79 (s, IH, Ph-CH₃) ;

6,75 (δ, IH, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, 2H, CH=CH) ; 4,95 (s, IH, CH) ; 3,13 (m, 2H, CH₂-NH-CO); 2,81 (bs, 4H, piperazin); 2,52 (bs, 4H, piperazin); 2,38 (m, 2H, CH₂-N); 2,23 (s, 3H, CH₃) ; 2, 17 (s, 3H, CH₃) ; 1,62 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂9H₃₃C1₂N₃O, fumaran:

% vypočteno: C, 63,26; H, 5,95; N, 6,71;

% získáno: C, 63,60; H, 6,03; N, 6,78.

Příklad 22: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, 1,25 HCl, 0,75 H₂O (Sloučenina 22) :

Sloučenina 22 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-atromléčná kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 155 °C.

NMR-¹H (400 MHz,	DMSO d6, δ): 10,82	(bs, IH,	⁺NH) ; 8,16 (m, IH,
NH-CO); 7,56 (m,	2H, Ph); 7,34 (m,	2H, Ph) ;	7,24 (m,	IH, Ph) ;
7,06 (δ, IH, Ph-	CH₃, J = 8 Hz) ; 6, 82	(m, 2H,	Ph-CH₃) ;	4,87 (bs,
OH); 3,39 (m, 2H	, ⁺NH-CH₂) ; 3,17-2,97	(m, 10H,	piperazin	+ CH₂—NH—
CO); 2,26 (s, 3H	, Ph-CH₂) : lln (s, 3H,	Ph-CHJ :	: 1,86 (m,	2H, CH₂);
1,64 (s, 3H, CH₃)

*4 44

4 4 4

4 4 4 f 4 4 4 444

4 • 4 44

Elementární analýza pro C24H33N3O2, 1,25 HCl, 0,75 H₂O:

% vypočteno: C, 63,41; H, 7,93; N, 9,24; 0, 9,68;

% získáno: C, 63,56; H, 7,83; N, 9, 15; 0, 9,46.

Příklad 23: N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-amethyl-a-fenyl-benzenacetamid, 1,5 HCl, 1,25 H₂O (Sloučenina 23):

Sloučenina 23 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že 2,2-difenylpropionová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 90 °C.

ΝΜ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,67 (m, IH, NH-CO); 7,26 (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,07 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 8 Hz); 6,82 (m, 2H, Ph-CH₃) ; 6,56 (bs, IH, ⁺NH) ; 3,39 (m, 2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,20-2,97 (m, 10H, piperazin + CH₂-NH-CO); 2,26 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,21 (s, 3H, PhCH₃) ; 1,88 (m, 5H, CH₂ + CH₃) .

Elementární analýza pro C30H37N3O, 1,5 HCl, 1,25 H₂O:

% vypočteno: C, 67,62; H, 7,76; N, 7,89; 0, 6,76;

% získáno: C, 67,82; H, 7,80; N, 7,51; 0, 6,57.

Příklad 24: N-[3-(4 - (2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-aethylthio-a-fenyl-benzenacetamid, 0,5 fumaran (Sloučenina 24):

Sloučenina 24 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že 2-ethylthio-2,2-difenyloctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 157 °C.

4« ·· 4 4*44

4 4 4 4 444 4 44 « • 4 · · · « 4·4«

444 4 4 * 444444

44444« « « •44 44 4 4 «44 «4 44

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,94 (m, IH, NH-CO) ; 7,32 (m, 10H, 2 x Ph); 7,01 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,4 Hz); 6,75 (m, 2H, Ph-CH₃) ; 6,60 (s, IH, 1/2 CH=CH) ; 3,60 (bs, COOH); 3,19 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2,77 (bs, 4H, piperazin); 2,50 (m, 4H, piperazin); 2,33 (m,

2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,16 (m, 5H, Ph-CH₃ + S-CH₂) ; 1,62 (m, 2H, CH₂); 0,99 (t, 3H, CH₃-CH₂-S, J = 7,5 Hz).

Elementární analýza pro C₃iH₃₉N₃OS, 0,5 fumaran:

% vypočteno: C, 70,81; H, 7,38; N, 7,51; S, 5,73;

% získáno: C, 70,69; H, 7,33; N, 7,11; S, 5,96.

Příklad 25: N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-4-methoxy-a-(4-methoxyfenyl)-benzenacetamid, HCl, 0,5 H₂O (Sloučenina 25):

Sloučenina 25 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že 4,4'-dimethoxybenzylová kyselina (Todá, F. a kol. Chem. Letts., str. 373-376 (1990)) je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 173 °C.

ΝΜΗ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,19 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,37 (m, IH, NH-CO); 7,70 (bs, OH); 7,29 (δ, 4H, 2 x Ph-OCH3, J = 8,6 Hz); 7,05 (δ, IH, Ph-CH3, J = 7,7 Hz); 6,87 (δ, 4H, 2 x Ph-OCH3) ; 6,83 (m, 2H, Ph-CH3); 3,73 (s, 6H, 2 x OCH3) ; 3,42 (m, 2H, ⁺NH-CH2) ; 3, 30-2,95 (m, 10H, piperazin + CH₂-NH-CO); 2,26 (s, 3H, Ph-CH₃) ;

2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,94 (m, 2H, CH₂) .

Příklad 26: N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-252 • · · · • · · 1 • · · « • ·· · ··, ethyl-2-fenyl-butyramid, dihydrochlorid, monohydrát (Sloučenina 26) :

Sloučenina 26 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že 2-ethyl-2-fenylmáselná kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 195 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,12 (bs, IH, ⁺NH) ; 7,65 (m, IH, NH-CO); 7,28 (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,06 (δ, IH, Ph-CH3, J = 8 Hz); 6,82 (m, 2H, Ph-CH3) ; 3,40 (m, 2H, ⁺NH-CH2) ; 3,05 (m, 8H, piperazin); 2,92 (m, 2H, CH₂-NH-CO) ; 2,26 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,91 (m, 6H, 3 x CH₂) ; 0,63 (t, 6H, 2 x CH₃-CH₂, J = 7,2 Hz).

Elementární analýza pro C₂7H₃₉N₃O, 2 HCI, H₂O:

% vypočteno: C, 63,27; H, 8,46; N, 8,20; 0, 6,24;

% získáno: C, 63,67; Η_Λ 8,57; N, 8,19; 0, 6,43.

Příklad 27: (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-2-hydroxy-2-fenyl-butyramid, fumaran (Sloučenina 27):

Sloučenina 27 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že α-hydroxy-a-fenyl-máselná kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 179 °C.

NMR-^XH (400	MHz, DMSO d6,	δ) :	8,03	(m, IH, NH-CO);	7,55	(δ, 2H,
Ph, J = 7,5	Hz) ; 7,30 (m,	2H, Ph);	7,22 (m, IH, Ph);	7,02	(δ, IH,
Ph-CH₃, J =	7,5 Hz); 6,81	(s,	IH,	Ph-CH₃) ; 6,76 (δ,	IH,	Ph-CH₃) ;

« 4 4 4« · ·4 44 •44 4 4 « 44 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4444 * 444 4 4 * 444444

4444*4 4 4

4 4 ·· 44 444 44 44

6,60 (s, 2Η, CH=CH) ; 3,10 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2,86 (bs, 4H, piperazin); 2,58 (bs, 4H, piperazin); 2,41 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, CH₃) ; 2,21 (m, IH, CH₂-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, CH₃) ; 1,86 (m, IH, CH_2-CH₃) ; 1,60 (m, 2H, CH₂) ; 0,79 (t, 3H, CH₂-CH₃, J = 7,2 Hz).

Elementární analýza pro C₂₅H₃₅N₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 66,27; H, 7,48; N, 7,99;

% získáno: C, 66,28; H, 7,35; N, 7,98.

Příklad 28: (±) -N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-2-hydroxy-2-fenyl-hexanamid, fumaran (Sloučenina 28):

28.1) Kyselina (+)-2-hydroxy-2-fenyl-hexanová:

Tento meziprodukt je popsán v článku Newcomb M. a kol. (J. Org. Chem. 43:3963 (1978)).

Teplota tání: 102 °C.

ΝΜΪ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,52 (m, 5H, Ph) ; 5,75 (bs, OH + COOH); 2,10 (m, 2H, CH₂C-OH) ; 1,33 (m, 4H, CH₂-CH₂) ; 0,90 (m, 3H, CH₃) .

28.2) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-2hydroxy-2-fenyl-hexanamid, fumaran:

Sloučenina 28 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-2-hydroxy-2-fenyl-hexanová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 147 °C.

• · · ·· · toto ·· ••to to · ··· · to« · ··· · · « ··«·

ΝΜΠ-’ή (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,01 (m, IH, NH-CO); 7,55 (δ, 2H,

Ph, J = 7,5 Hz); 7,25 (m, 3H, Ph) ; 7,02 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5

Hz); 6,81 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,76 (δ, IH, Ph-CH₃) ; 6,60 (s, 2H,

CH=CH) ; 5,85 (bs, OH + COOH); 3,10 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2,85 (bs,

4H, piperazin); 2,57 (bs, 4H, piperazin); 2,39 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,14 (m, IH, 1/2 CH₂~ C-OH); 1,84 (m, IH, 1/2 CH₂-C-OH); 1,59 (m, 2H, CH₂) ; 1,25 (m, 4H, CH₂-CH₂-CH₃) ; 1,18 (t, 3H, CH₂-CH₃, J = 6,9 Hz).

Elementární analýza pro C₂7H₃9N₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 67,25; H, 7,83; N, 7,59;

% získáno: C, 66,76; H, 7,69; N, 7,58.

Příklad 29: (±)-2-chloro-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl} -propyl ] -ct-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, fumaran, monohydrát (Sloučenina 29):

29.1) (±)-2-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenacetonitril:

Tato sloučenina je syntetizována použitím procedury popsané v článku Gassman, P.G. a kol. Tetrahedron Lett. 40:3773 (1978).

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,50 (m, 4H, Ph) ; 3,78 (bs, IH, OH);

2,06 (s, 3H, CH₃) .

29.2) (±)-2-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová kyselina:

Směs 2,3 g (12,7 mmolů) (±)-2-chloro-a-hydroxy-oc-methylbenzenacetronitrilu a 20 ml koncentrované HCl je zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin a potom zahřívána na teplotu • toto ·· to ·· toto • · · · · · · · to <· · • »· ·· to ···· ·· · · to to · < ······ • » to to to to to · ··· ·· to· ··· «to ·· zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení je reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a residuum je separováno diethyletherem (50 ml) a IN NaOH (50 ml) . Organická fáze je extrahován dvakrát 25 ml IN NaOH a všechny bázické fáze jsou shromážděny dohromady před acidifikaci koncentrovanou HCl. Produkt je extrahován 2 x 50 ml diethyletheru, roztok je potom sušen nad síranem sodným a odpařen za vakua, aby se získalo 930 mg (36 %) bílého prášku.

Teplota tání: 110-111 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,50 (m, 4H, Ph) ; 6,47 (bs, 2H, OH +

COOH); 1,90 (s, 3H, CH₃) .

29.3) (±)-2-chloro-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, fumaran, monohydrát:

Sloučenina 29 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±-)-2-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 84 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,90 (m, IH, NH-CO); 7,62 (m, IH,

Ph-Cl	) ;	7,34	(m, 3H,	Ph-Cl);	7,03	(δ, IH, Ph-CH₃, J	=	7,5 Hz);
6,78	(m,	2H,	Ph-CH₃) ;	6,61 (s,	2H,	CH=CH); 6,02 (bs,	OH	+ COOH);
3, 19	(m,	2H,	CH₂-NHCO)	; 2,90	(bs,	4H, piperazin); 2,	76	(bs, 4H,

piperazin); 2,62 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, CH₃) ; 2,18 (s, 3H,

CH₃); 1,72 (m, 8H, CH₂ + CH₃) .

Elementární analýza pro C₂₄H₃₂C1N₃O₂, fumaran, H₂O:

% vypočteno: C, 59,62; H, 6.79; N, 7,45;

• 4 4 «· · ·· ·· • ••4 9 9 99 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99 % získáno: C, 59,54; H, 6,47; N, 7, 10.

Příklad 30: (+)-4-chloro-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-a-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, 1,25 HCl, 0,5 H₂O (Sloučenina 30):

30.1) (±)-4-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová kyselina:

Tato sloučenina je připraven podobným způsobem jako meziprodukt 29.2 s tou výjimkou, že (±)-4-chloro-a-hydroxy-a-methylbenzenacetonitril (Gassman, P.G. a kol. Tetrahedron Lett. 40:3773 (1978)) je použit namísto (±)-2-chloro-a-hydroxy-a-methyl benzenacetonitrilu.

ΝΜ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,45 (m, 4H, Ph) ; 6,80 (bs, 2H, OH + COOH); 1,80 (s, 3H, CH₃) .

30.2) (+)-4-chloro-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, 1,25 HCl, 0,5 H₂O:

Sloučenina 30 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-4-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 161,5 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, 6): 10,95 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,20 (m, IH,

NH-CO); 7,56 (m, 2H, Ph-Cl); 7,39 (m, 2H, Ph-Cl); 7,06 (δ, IH,

Ph-CH₃, J = 8 Hz); 6,82 (m, 2H, Ph-CH₃) ; 5,70 (bs, OH); 3,44 (m,

2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,16-2,99 (m, 10H, piperazin + CH₂-NH-CO); 2,26 (s,

3H, Ph-CH₃) ; 2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,87 (m, 2H, CH₂); 1,62 (s, 3H, toto toto to «· · to ·· ·

• to to ♦ ♦·

CH₃).

Elementární analýza pro C24H₃₂C1N₃O₂, 1,25 HCl, 0,5 H₂O: % vypočteno: C, 59,49; H, 7,12; N, 8,67;

% získáno: C, 59,46; H, 7,01; N, 8,51.

Příklad

31:

(±)-3-chloro-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 31):

31.1) Ethylester (±)-3-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny:

400 mg (0,016 a.g.) práškového hořčíku, několik kapek roztoku 3bromochlorobenzenu (1,94 ml, 16,5 mmolů) v 10 ml bezvodého diethyletheru a jeden krystal jódu jsou vloženy do suché tříhrdlé baňky vybavené přívodem dusíku, nálevkou a refluxním kondenzátorem. Směs je mírně zahřívána, dokud nezapočne reakce potom je přidán po kapkách zbytek 3-bromochlorobenzenu rychlostí, při níž se udržuje teplota zpětného toku. Míchání pokračuje dokud hořčík úplně nezmizí (přibližně jedna hodina). 3- bromid chlorofenylhořčíku vytvořený tímto způsobem je potom přiveden prostřednictvím kanyly do roztoku, který byl předtím ochlazen (78 °C) a který je tvořen 1,64 ml (15 mmolů) ethylpyruvátu v 15 ml bezvodého diethyletheru. Po ukončení této adice, je reakční teplota ponechána pomalu vyrůst na teplotu 20 °C a směs je míchán přes noc. Reakční směs je prudce ochlazena na teplotu 0 °C přidáním 3N HCl (10 ml) a extrahována 2 x 20 ml diethyletheru. Organický extrakt je potom proplachován vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a sušen nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku dovoluje získat ·· · *« 99

99 · ·· · • · 9 9 9 9

999 999 999

9 9 9

999 99 99

žlutý olej, které je čištěn v chromatografické koloně (vymývací rozpouštědlo: lehký olej (teplota varu 40-65 °C) / ethylacetát:

95/5). Je získáno 2, 16 g (57 %) čistého bezbarvého oleje.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,60 -7,25 (m, 4H, Ph) ; 4,23 (q, 2H, CH₂, J = 7,0 Hz); 3,89 (s, IH, OH); 1,75 (s, 3H, CH₃) ; 1,29 (t, 3H, CH2-CH3) ·

31.2) (±)-3-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová kyselina:

Roztok 1,24 g (18,8 mmolu) KOH v 10 ml H₂O je přidán po kapkách do roztoku 2, 16 g (9,44 mmolu) ethylesteru (±)-3-chloro-ahydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny v 20 ml studeného ethanolu (0-5 °C) . Míchání pokračuje po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C, rozpouštědlo je odpařeno a residuum je separováno H₂O a diethyletherem. Po dekantaci je vodná vrstva okyselena při teplotě 0 °C 3N HC1 a extrahována 2 x 50 ml diethyletheru. Diethyletherový extrakt je sušen nad síranem sodným á rozpouštědlo je odpařeno za sníženého tlaku, čímž se získá 1,76 g (93 %) bílého prášku.

Teplota tání: 110-111 °C.

ΝΜΡ^Η (100 MHz, CD₃OD, δ): 7,80-7,42 (m, 4H, Ph) ; 1,89 (s, 3H,

CH₃) .

31.3) (±)-3-chloro-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl] -α-hydroxy-oc-methyl-benzenacetamid, fumaran:

Sloučenina 31 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-3-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctová

• 9

9

999 fefefe • fe • fe kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 80-81 °C.

NIwR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,17 (m, IH, NH-CO); 7,57 (s, IH, Ph-Cl); 7,49 (δ, IH, Ph-Cl, J = 7,63 Hz); 7,34 (m, 2H, Ph-Cl); 6,61 (s, 2H, -CH=CH-); 3,10 (m, 2H, CH₂~NHCO) ; 2,86 (bs, 4H, piperazin); 2,58 (bs, 4H, piperazin); 2,40 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,18 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,59 (m, 5H, CH₂ + CH₃) .

Elementární analýza pro C₂4H₃₂C1N₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 61,59; H, 6,65; N, 7,70;

% získáno: C, 61,18; H, 6,60; N, 7,60.

Příklad 32: (+)-α-amino-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-benzenacetamid, difumaran (Sloučenina 32):

32.1) (±)-a-terč.-butoxykarbonylamino-N-[3-(4-(2,5dimethyl-fenyl) -1-piperazinyl}-propyl] -benzenacetamid:

Tato sloučenina je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±) -Boc-fenylglycin je použit namísto difenyloctové kyseliny.

ΝΜΗ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,35 (m, 6H, Ph + NH-CO); 7,01 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,85 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,79 (δ, IH, Ph-CH₃) ; 5,90 (m, IH, NH-Boc); 5,10 (δ, IH, CH) ; 3,38 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 3,00-2,30 (m, 10H, piperazin + CH₂-N) ; 2,35 (s, 3H, CH₃) ; 2,25 (s, 3H, CH₃) ; 1,65 (m, 2H, CH₂) ; 1,40 (s, 9H, tBu).

32.2) (±)-α-amino-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}60

9« 99 * 4999

4 · 44 4444

444 4944 • 499 9 4 4 944 444

9 4 4 4 4 4

444 94 44 944 44 44 propyl]-benzenacetamid, difumaran:

Roztok 1,47 g (3 mmolu) (±)-α-terc.-butoxykarbonylamino-N-[3-{4(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-benzenacetamidu v 20 ml 1,4-dioxanu je ochlazen na teplotu 0 °C před přidáním 7,5 ml (30 mmolu) roztoku 4N HCl v 1,4-dioxanu. Po míchání přes noc při teplotě okolí, je reakční směs koncentrována ve vakuu. Residuum je suspendováno v 50 ml ethylacetátu a proplachováno 2 x 50 ml IN NaOH. Po sušení nad bezvodým síranem sodným je organická fáze koncentrována, aby se získalo 1,10 g (95 %) bezbarvého oleje. Tento je přeměněn na svoji fumaranovou sůl popsanou výše.

Teplota tání: 122-123 °C.

ΝΜΗ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 9,90 (bs, NH₃ ⁺) ; 8,52 (m, IH, NHCO); 7,47 (m, 5H, Ph) ; 7,03 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,79 (s, IH, Ph-CH₃); 6,75 (δ, IH, Ph-CH₃) ; 6,55 (s, 4H, 2 x -CH=CH-) ; 4,82 (s, IH, CH) ; 3,12 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2,80 (bs, 4H, piperazin);

2,50 (bs, 4Ή, piperazin); 2,32 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,23 (s, 3H, CH₃) ; 2,17 (s, 3H, CH₃); 1,59 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₃H₃₂N₄O, difumaran:

% vypočteno: C, 60,77; H, 6,58; N, 9,14;

% získáno: C, 60,61; H, 6,51; N, 8,87.

Příklad 33: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-(methylsulfonylamino)-benzenacetamid, HCl, 0,5 H₂O (Sloučenina 33):

33.1) (±)-a-(methylsulfonylamino)-benzenoctová kyselina:

00 00

0000 • 0 0 0 0

0 000 000

0 0

000 00 ·0 • 00 00 • 0 0 0 0 0

00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

Roztok IN NaOH (25 ml) je přidán po kapkách do míchané suspense 3,78 g (25 mmolu) (±)-fenylglycinu v 10 ml H₂O až do úplného rozpuštění, pak je přidáno za intenzivního míchání 2,7 ml (35 mmolu) methansulfonylchloridu následovaného IN NaOH v malém množství, aby se udržela alkaličnost směsi na přibližně pH 9. Po stabilisaci pH míchání pokračuje při teplotě okolí po jednu hodinu. Reakční směs je potom okyselena 4N HCl a extrahována 2 x 50 ml ethylacetátu. Organická fáze je proplachována 50 ml IN HCl následovaným 2 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a nakonec sušena nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla dovoluje získat žlutý olej, který pomalu krystalizuje, pokud je ponechán přes noc při teplotě okolí. Žluté krystaly jsou filtrovány a proplachovány směsí lehkého oleje (teplota varu 40-65 °C) a diethyletheru, aby se získalo 1,87 g (32 %) bílého prášku.

Teplota tání =117 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 9,79 (bs, IH, COOH); 7,40 (bs, 5H, Ph) ; 5,93 (δ, IH, SO₂NH, J = 7,0 Hz); 5,25 (δ, IH, CH) ; 2,74 (s, 3H, CH₃) .

33.2) (±)—N—[3—{4—(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-a(methylsulfonylamino)-benzenacetamid, HCl, 0,5 H₂O:

Sloučenina 33 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-(methylsulfonylamino)-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 151-152 °C.

NMR^JH (400 MHz, DMSO d6, δ): 11,05 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,64 (m, IH, ·· ··

4 4 4

4 4 «

444 44« • ·

NH-CO); 7,98 (m, IH, NHSO₂) ; 7,50 (δ, 2H, Ph, J = 7,55 Hz); 7,36 (m, 3H, Ph) ; 7,06 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,82 (m, 2H, PhCH₃) ; 5,03 (δ, IH, CH, J = 6,8 Hz); 3,48 (m, 2H, ⁺NH-CH₂) ; 3,09 (m, 10H, piperazin + CH₂-NH-CQ) ; 2,76 (s, 3H, CH₃-SO₂) ; 2,26 (s,

3H, Ph-CH₃) ; 2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,90 (m, 2H, CH₂) ; 1,62 (s, 3H,

CH₃) .

Elementární analýza pro C₂4H₃4C1N4O₃S, HCl, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 57,19; H, 7,20; N, 11,11; S, 6,36;

% získáno: C, 57,27; H, 7,09; N, 11,04; S, 6.09.

• 4 » fl 4 4

Příklad 34: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-2-hydroxy-2-methyl-4-methoxy-benzenpropionamid, fumaran (Sloučenina 34) :

34.1) (±)-2-hydroxy-2-methyl-4-methoxy-benzenpropionitrile:

Tato sloučenina je syntetizována použitím procedury, 'která byla popsána v Gassman, P.G. a kol. Tetrahedron Lett. 40:3773 (1978).

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,10 (m, 4H, Ph) ; 3,81 (s, 3H, OCH₃) ; 2,98 (AB, 2H, CH₂, J_RB = 14 Hz); 2,70 (bs, IH, OH); 1,64 (s, 3H, CH₃) .

34.2) (±)-2-hydroxy-2-methyl-4-methoxy-benzenpropionová kyselina:

Tato sloučenina je připraven podobným způsobem jako meziprodukt 29.2 s tou výjimkou, že (±)-2-hydroxy-2-methyl-4-methoxybenzenpropionitril je použit namísto (±)-2-chloro-a-hydroxy-amethyl-benzenacetronitrilu.

• 44 44 4 44 44

4 4 4 · 4 4 4 4 ·· 4

44 · · · 4 4 4 ·

4 4 · 4 4 4 444444

444444 4 4

444 44 44 444 44 44

ΝΜΪ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,00 (m, 4Η, Ph) ; 5,66 (bs, 2H, OH +

COOH); 3,79 (s, 3H, OCH₃) ; 3,00 (AB, 2H, CH₂, J_AB = 13,7 Hz); 1,51 (s, 3H, CH₃) .

34.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-2hydroxy-2-methyl-4-methoxy-benzenpropionamid, fumaran:

Sloučenina 34 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (+)-2-hydroxy-2-methyl-4-methoxybenzenpropionová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 142 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,66 (m, IH, NH-CO); 7,08-6,73 (m, 7H, Ph-CH₃ + Ph-OCH₃) ; 6,61 (s, 2H, CH=CH) ; 5,30 (bs, OH + COOH); 3,69 (s, 3H, OCH₃) ; 3,16 (m, IH, 1/2 CH₂-NHCO) ; 2,95 (m, IH, 1/2 CH₂-NHCO) ; 2,82 (bs, 4H, piperazin); 2,78 (AB,~ 2H, CH₂-PhOCH₃, J_AB= 13,35 Hz); 2,50 (bs, 4H, piperazin); 2,32 (m, 2H, CH₂-N); 2,25 (s, 3H, CH₃); 2,17 (s, 3H, CH₃) ; 1,47 (m, 2H, CH₂) ; 1,26 (s, 3H, CH₃) .

Elementární analýza pro C₂₆H₃₇N₃O₃, fumaran:

% vypočteno: C, 64,85; H, 7,44; N, 7,56;

% získáno: C, 64,59; H, 7,42; N, 7,49.

Příklad 35: N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-Nmethyl-a-fenyl-benzenacetamid, 0,75 fumaran (Sloučenina 35):

35.1) N-(3-hydroxypropyl)-N-methyl-a-fenyl-benzenacetamid:

·· » · » ♦ • · · ··

• ·

Sloučenina, uvedená v názvu příkladu je připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1.1 s tou výjimkou, že N-methyl-3hydroxypropylamin (Koepke, S.R. a kol. J. Org. Chem. 44:2718 (1979)) je použit namísto 3-amino-l-propanolu.

ΝΜΚ^Η (400 MHz, CDC1₃, δ): 7,29 (m, 10H, 2 x Ph) ; 5,24 (s, IH,

CH); 3,58 (m, 2H, CH₂-NCO) ; 3,48 (m, 2H, CH₂OH) ; 3,00 (s, 3H,

CH₃) ; 1,71 (m, 2H, CH₂) .

35.2) N- (3-jodopropyl) -N-methyl-oc-fenyl-benzenacetamid:

Sloučenina, uvedená v názvu příkladu je připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1.2 s tou výjimkou, že N-(3hydroxypropyl)-N-methyl-a-fenyl-benzenacetamid je použit namísto α-hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-a-fenyl-benzenacetamidu.

ΝΜΡ^Η (400 MHz, CDC1₃, 6): 7,32 (m, 10H, 2 x Ph) ; 5,18 (s, IH,

CH) ; 3,50 (m, 2H, CH₂-NCO) ; 3,12 (m, 2H, CH₂-I) ; 3,00 (s, 3H,

CH₃) ; 2,10 (m, 2H, CH₂) .

35.3) N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-Nmethyl-a-fenyl-benzenacetamid, 0,75 fumaran:

Směs 2 g (5 mmolu) N-(3-jodopropyl)-N-methyl-a-fenylbenzenacetamidu a 970 mg (5 mmolu) 1-(2,5-dimethylfenyl)piperazinu 15 ml acetonitrilu je zahřívána pod teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení je rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a residuum je zpracováváno tak, jak je popsán v Příkladu 1 s výjimkou sloupcové chromatografie (vymývací • «4 *4 4 ·· 4»

4··· 4 444 4 44 4 • 44 444 ····

444 4 4 4 444 444

444444 4 4 • 44 44 ·· 444 ·· ·· rozpouštědlo: ethylacetát / ethanol: 90/10). Přeměna na sůl je prováděna v přítomnosti ekvivalentu fumarové kyseliny v ethanolu pod teplotou zpětného toku, aby se získal sloučenina, uvedená v názvu příkladu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 192 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,25 (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,02 (δ, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,77 (m, 2H, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, 1,5H, 0,75 CH=CH); 5,52 (s, 0,5H, CH); 5,45 (s, 0,5H, CH); 3,37 (m, 2H, CH₂N(CH₃)-CO); 2,98 (s, 1,5H, NCH₃) ; 2,86 (s, 1,5H, NCH₃) ; 2,82 (bs, 4H, piperazin); 2,60 (bs, 4H, piperazin); 2,40 (m, IH, CH₂-N); 2,34 (m, IH, CH₂-N) ; 2,23 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2, 17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,67 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃oH₃₇N₃0, 0,75 fumaran:

% vypočteno: C, 73,04; H, 7,43; N, 7,74;

% získáno: C, 72,54; H, 7,30; N, 7,29.

Příklad 36: (±) -N-[3-{ 4-(2-(1-hydroxypropyl)-fenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 36) :

36.1) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-benzaldehyd:

4,24 ml (40 mmolu) 2-fluorobenzaldehydu, 8,34 ml (48 mmolu) Nbenzylpiperazinu a 6,62 g (48 mmolu) K₂CO₃ v 60 ml DMF jsou zahřívány na teplotu 150 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení je směs pokryta 200 ml ethylacetátu a organická fáze je proplachována postupně 2 x 50 ml H₂O a 2 x 50 ml nasyceného roztoku NaCl. Po sušení nad Na₂SO₄ je ethylacetát odpařen, čím že získá hnědý olej, který je čištěn chromatografií na silikagelu (vymývací

00 • 0 0 0 • · · ·

000 000

0 • 0 00 rozpouštědlo: lehký olej (teplota varu 40-65 °C) / ethylacetát:

9/1 potom 8/2) . Odpaření vhodných frakcí za sníženého tlaku dává

10,91 g (91 %) bílé pevné látky.

Teplota tání: 60 °C.

• 00

4 · • ··

0 » 0

0 0 • 4 · ·<♦ • 9 • · « 0 • » • 0 • ·

0·»

ΝΜΚ-’ή	(100	MHz, CDC1₃, δ) :	10,32 (s, IH, CHO); 7,78	(m,	IH,	Ph-
CHO) ;	7,47	(m, IH, Ph-CHO)	; 7,32 (s, 5H, Ph) ; 7,10	(m,	2H,	Ph-
CHO) ;	3,60	(s, 2H, CH₂-Ph) ;	3,12 (m, 4H, piperazin);	2, 68	(m,	4H,

piperazin).

36.2) (±)-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-α-ethyl-benzenmethanol:

Roztok 1,8 ml (5,3 mmol, 3M roztok v diethyletheru) bromidu ethylhořčíku v 10 ml bezvodého diethyletheru je vložen do suché tříhrdlé baňky vybavené přívodem dusíku. 1 g (3,5 mmolu) 2—(4— benzyl-l-piperazinyl)-benzaldehydu, rozpuštěného v 5 ml bezvodého diethyletheru je přidán po kapkách do tohoto roztoku, který byl před tím ochlazen (0 až 5 °C) a míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs je potom hydrolyzována při teplotě 0 °C koncentrovaným roztokem chlorid amonného a nakonec zředěna 50 ml ethylacetátu. Po dekantaci je organická fáze proplachována postupně 2 x 20 ml vody a 20 ml koncentrovaného roztoku NaCl. Po sušení nad Na₂SO₄ je ethylacetát odpařen ve vakuu, aby se získalo 880 mg (81 %) bezbarvého oleje, který pomalu krystalizuje při teplotě okolí.

Teplota tání: 97 °C.

NIMR^H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,25 (m, 9H, 2 x Ph) ; 6,55 (bs, OH); 4,70 (t, IH, CH, J = 7 Hz); 3,55 (s, 2H, CH₂-Ph) ; 2,98 (m, 4H, piperazin); 2,60 (m, 4H, piperazin); 1,78 (m, 2H, CH₂-CH₃) ; 1,00 (t, 3H, CH₂-CH₃, J = 7 Hz).

• ·· ·· ·· · ·· · • · · · · • · ··· ··· • toto

- 67 • to ·· • · · · • · · · to • to ·· • ·· ··

36.3) (±)-2-(1-piperazinyl)-α-ethyl-benzenmethanol:

456 mg (1,5 mmolů) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-a-ethylbenzenmethanolu je rozpuštěno 30 ml ethanolu a hydrogenováno na 10 % Pd/C při tlaku 40 psí a teplotě 40 °C v Parrově přístroji. Po 4 hodinách je reakční směs filtrována přes Celíte a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku, čímž se získá 330 mg (100 %) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 95 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,21 (m, 4H, Ph) ; 4,72 (t, IH, CH, J = 7 Hz); 3,00 (m, SH, píperazin); 2,30 (bs, OH); 1,80 (m, 2H, CH₂CH₃) ; 1,05 (t, 3H, CH₂-CH₃, J = 7 Hz).

36.4) N-(3-hydroxypropyl)-α-fenyl-benzenacetamid:

Sloučenina, uvedená v názvu příkladu je připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1.1 s tou výjimkou, že difenyloctová kyselina je použita namísto benzylové kyseliny.

Teplota tání: 85 °C.

NMR-^XH (400 MHz, CDC1₃, δ): 7,26 (m, 10H, 2 x Ph) ; 6,18 (m, IH,

NH-CO); 4,92 (s, IH, CH) ; 3,55 (m, 2H, CH₂-NHCO); 3,41 (m, 2H,

CH₂OH) ; 3,18 (bs, OH); 1,60 (m, 2H, CH₂) .

36.5) N-(3-jodopropyl)-α-fenyl-benzenacetamid:

Sloučenina, uvedená v názvu příkladu je připravena podobným způsobem jako meziprodukt 1.2 s tou výjimkou, že N— (3 — hydroxypropyl)-α-fenyl-benzenacetamid je použit namísto ahydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-a-fenyl-benzenacetamidu.

Teplota tání : 114 °C.

é ·· w ·· • · · · « · · · Λ ·· · • · · · » · · * · · • · ··· ♦ · · ······ ······ · · «·· 99 99 999 6· ··

NMR-^XH (400 MHz, CDC1₃, δ): 7,30 (m, 10H, 2 x Ph) ; 5,75 (m, IH,

NH-CO); 4,92 (s, IH, CH) ; 3,38 (q, 2H, CH₂-NHCO, J = 6,53 Hz);

3,09 (t, 2H, CH₂I, J = 6,75 Hz); 2,02 (m, 2H, CH₂) .

36.6) (±)-N-[3-{4-(2-(1-hydroxypropyl)-fenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, fumaran:

710 mg (3,22 mmolu) (±)-2-(1-piperazinyl)-a-ethyl-benzenmethanol a 1,21 g (3,22 mmolu) N-(3-jodopropyl)-a-fenyl-benzenacetamidu jsou zahřívány na teplotu zpětného toku 20 ml acetonitrilu po dobu 4 hodin. Po ochlazení je rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a residuum je zpracováno, jak je popsáno v Příklad 1 s výjimkou sloupcové chromatografie (vymývací rozpouštědlo: ethylacetát/methanol: 98/2). Odpaření shromážděných frakcí za sníženého tlaku dává 0,74 g (49 %) základní sloučeniny, uvedené v názvu příkladu, která je přeměněna na svou fumaranovou sůl zahříváním s ekvivalentem kyselina fumarové v absolutním ethanolu.

Teplota tání: 76 °C.

NMR-^XH (400	MHz, DMSO d6,	δ) :	8,29	(m,	IH, NH-CO);	7,41-7,09 (m,
14H, 2 x Ph	+ Ph-N); 6,61	(s,	2H, CH=CH	); 4,92 (s,	IH, CH); 4,85
(m, IH, CH(OH)); 3,13 (m,	2H,	CHz-NHCO) ;	2,95 (m, 2H	, piperazin);
2,69 (m, 2H	, piperazin);	2,50	(bs,	4H,	piperazin);	2,37 (m, 2H,
CH₂N) ; 1,55 Hz) .	(m, 4H, CH₂ +	ch₂-	CH₃); 0,8 6	(t, 3H, CH₂	-CH₃, J = 7,4

4· 4 · • ·» · · • · · · • 4 «4

Elementární analýza pro C₃₀H₃7N₃O₂, fumaran: % vypočteno: C, 69,49; H, 7,03; N, 7, 15;

% získáno: C, 69,31; H, 7,22; N, 7,33.

Příklad

37:

(±)-N-[3—{4—(2-(1-methoxypropyl)-fenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 37) :

37.1) (±)-l-benzyl-4-[2-(1-methoxypropyl)-fenyl]-piperazin:

1,55 g (5 mmolu) meziproduktu 36.1 v 50 ml bezvodého DMF je rozpuštěno v suché tříhrdlé baňce, vybavené přívodem dusíku. 220 mg (5,5 mmolu) hydridu sodného (60% disperse v oleji) je přidáno v jedné dávce a reakční směs je míchána přes noc při teplotě okolí před přidáním 0,22 ml (5,5 mmolu) methyljodidu zředěného 2 ml bezvodého DMF. Míchání pokračuje po dobu dalších 2 hodin, směs je koncentrována za sníženého tlaku a residuum frakcionováno mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml IN NaOH. Po dekantaci je organická fáze proplachována postupně 25 ml IN NaOH a 25 ml koncentrovaného roztoku chloridu sodného. Filtrace a odpaření rozpouštědla dává olej, který je čištěn mžikovou chromatografií (vymývací rozpouštědlo: lehký olej (teplota varu 40-65 °C) / ethylacetát: 80/20). Čisté frakce jsou shromážděny a koncentrovány, aby se získalo 0,71 g (68 %) bezbarvého oleje.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,30 (m, 9H, 2 x Ph) ; 4,70 (m, IH, CH); 3,60 (s, 2H, CH₂-Ph) ; 3,19 (s, 3H, OCH₃) ; 3,10-2,40 (m, 8H, piperazin); 1,70 (m, 2H, CH₂-CH₃) ; 0,92 (t, 3H, CH₂-CH₃, J = 7,0

Hz) .

• ·

• φ · · φ φ φ φ φ · φ · • · · φ · · * · • · · · • · φ φ · • φ φ φ • · · »·

37.2) (±)-1-[2-(1-methoxypropyl)-fenyl]-piperazin:

Hydrogenace je prováděna tak, jak je popsáno pro meziprodukt 36.3.

NMR-^XH (100 a, CDC1₃, δ): 7,28 (m, 4H, Ph) ; 4,70 (m, IH, CH) ; 3,18 (s, 3H, OCH₃) ; 3,12-2,70 (m, 8H, piperazin); 1,70 (m, 2H, CH₂CH₃) ; 0,92 (t, 3H, CH₂-CH₂. J = 7,0 Hz).

37.3) (±)-N-[3-(4-(2-(1-methoxypropyl)-fenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, fumaran:

Sloučenina 37 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 36 s tou výjimkou, že (±)-1-[2-(1-methoxypropyl)-fenyl]-piperazin je použit namísto (±)-2-(1-piperazinyl)-a-ethyl-benzenmethanolu.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,31 (m, IH, NH-CO); 7,22 (m, 14H, 2 x Ph + Ph-N); 6,61 (s, 2H, CH=CH) ; 4,93 (s, IH, CH) ; 4,59 (m, IH, CH(OCH₃)); 3,14 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 3,07 (s, 3H, OCH₃) ; 2,952,50 (m, 8H, piperazin); 2,43 (m, 2H, CH₂N) ; 1,60 (m, 4H, CH₂ +

CH₂-CH₃) ; 0,86 (t, 3H, CH₂~CH₃, J = 7,33 Hz).

Příklad 38: (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-methyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 38):

Sloučenina, uvedená v názvu příkladu je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-2fenylpropionová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 136 °C.

*00 ♦· 0 00 00 000 0 0 0 « 6 0 ·« 0 • 00 0 » · 0000 » · »00 » 4 0 000 000 «000»· · 0 •0« ·0 ·» 0·» 0* 00

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,97 (m, IH, NH-CO); 7,25 (m, 5H,

Ph); 7,02 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,5 Hz); 6,80 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,78 (d, IH, Ph-CH₃) ; 6,60 (s, 2H, CH=CH) ; 3,58 (m, IH, CH) ; 3,07 (m, 2H, CH2-NHCO) ; 2,82 (bs, 4H, piperazin); 2,57 (bs, 4H, piperazin); 2,39 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,23 (s, 3H, Ph-CH_₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CHg) ; 1,59 (m, 2H, CH₂) ; 1,32 (d, 3H, CH₃, J = 7 Hz) .

Elementární analýza pro C₂₄H₃₃N₃O, fumaran:

% vypočteno: C, 67,86; H, 7,52; N, 8,48;

% získáno: C, 67,51; H, 7,44; N, 8,19.

Příklad 39: (±)-N-[3—{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-hydroxymethyl-benzenacetamid, monohydrochlorid, 0,5 H₂O (Sloučenina 39):

Sloučenina 39 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-tropová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 168-169 °C.

NMR-^XH	(400 MHz,	DMSO	d6,	δ) :	10,77	(bs,	IH,	⁺NH); 8,34 (m, IH,
NH-CO);	7,28 (m,	SH,	Ph) ;	7,06	(d, IH, Ph·	-ch₃	, J = 7,6 Hz); 6,82
(m, 2H,	Ph-CH₃) ;	4, 48	(bs	, IH,	OH) ;	3, 96	(m,	. IH, CH) ; 3,61 (m,
IH, 1/2	CHg-OH);	3,53	(m,	IH,	1/2 CHg-OH);	3,	45 (m, 2H, ⁺NH-CH₂) .

17 (m, 2H, CH₂-NH-CO) 3,10 (m, 10H, piperazin); 2,26 (s, 3H,

Ph-CH₃) ; 2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,87 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₄H₃₃N₃O₂, HCl, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 65,36; H, 8,00; N, 9,53;

% získáno: C, 65,72; H, 7,85; N, 9,31.

• fr • fr frfr • · frfrfrfr frfrfrfr ·· · · · · · · · fr frfrfr · fr » ······ • frfrfr · · · • fr frfr frfrfr ·· «·

Příklad 40: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-methyl-4-methoxy-benzenacetamid, 1,25 fumaran, 0,6 H₂O (Sloučenina 40):

40.1) Ethylester (+)-a-hydroxy-a-methyl-4-methoxy-benzenoctové kyseliny:

Meziprodukt 40.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.1 s tou výjimkou,	že	4-bromoanisol	je použit namísto	3-
bromochlorobenzenu.
NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃,	δ) :	7,51-6,82 (m,	4H, Ph); 4,25 (q,	2H,
CH₂, J = 7,0 Hz) ; 3,81	(s,	3H, OCH₃) ; 3,65	(s, IH, OH); 1,82	(s,

3H, CH₃) ; 1,30 (t, 3H, CH₂-CH₂) .

40.2) (±) -a-hydroxy-cc-methyl-4-methoxy-benzenoctová kyselina:

Meziprodukt 40.2 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-4methoxy-benzenoctové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±)3-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

Teplota tání: 129-130 °C.

ΝΜ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,52-6,85 (m, 4H, Ph) ; 4,70 (bs, 2H,

OH + CO₂H) ; 3,81 (s, 3H, OCH₃) ; 1,75 (s, 3H, CH₃) .

40.3) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-methyl-4-methoxy-benzenacetamid, 1,25 fumaran, 0,6 H₂O:

4 ·

· • 4 4

O 4 «

Sloučenina 40 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-hydroxy-a-methyl-4-methoxy-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 90-91 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6,	δ): 8,12	(m, IH, NH-CO); 7,45	(d,	2H,
Ph-OCH₃, J = 8,7 Hz); 7,06	(d, IH,	Ph-CH₃, J = 7,57 Hz) ;	6,86	(d,
2H, Ph-OCH₃) ; 6,81 (s, IH,	Ph-CH₃) ;	6,76 (d, IH, Ph-CH₃);	6, 60	(s,
2,5H, 1,25 -CH=CH-); 3,71	(s, 3H,	OCH₃); 3,10 (m, 2H, CH₂-NHCO) ;
2,86 (bs, 4H, piperazin);	2,59 (bs,	, 4H, piperazin); 2,41	(m,	2H,

CH₂-N); 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,59 (m, 5H,

CH₂, CH₃) .

Elementární analýza pro C₂5H₃₅N₃O₃, 1,25 fumaran, 0,6 H₂O:

% vypočteno: C, 61,97; H, 7,14; N, 7,23;

% získáno: C, 62,41; H, 7,02; N, 7,22.

Příklad 41: (±)-N-[3,-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-ahydroxy-a-methyl-4-methyl-benzenacetamid, dihydrochlorid (Sloučenina 41) :

41.1) Ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-4-methyl-benzenoctové kyseliny:

Meziprodukt 41.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.1 s tou výjimkou, že 4-bromotoluen je použit namísto 3bromochlorobenzenu.

ΝΜΪύ^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,51-7,11 (m, 4H, Ph) ; 4,24 (q, 2H,

CH₂-CH₃, J = 7,0 Hz); 3,78 (s, IH, OH); 2,40 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,75 • · · · · · (s, 3H, CH₃) ; 1,30 (t, 3H, CH₂-CH₃) .

41.2) (±)-a-hydroxy-a-methyl-4-methyl-benzenoctová kyselina:

Meziprodukt 41.2 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-4methyl-benzenoctové kyseliny je použita namísto ethylesteru (±)~ 3-chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

Teplota tání : 105-106 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,55-7,15 (m, 4H, Ph) ; 4,80 (bs, 2H, OH + CO₂H) ; 2,41 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,81 (s, 3H, CH₃) .

41.3) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-methyl-4-methyl-benzenacetamid, dihydrochlorid:

Sloučenina 41 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-hydroxy-a-methyl-4-methyl-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 145-147 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 10,93 (bs, IH, ⁺NH) ; 8,12 (m, IH, NH-CO); 7,42 (d, 2H, Ph-C(OH), J = 8 Hz); 7,20 (d, 2H, Ph-C(OH)); 7,06 (d, IH, Ph-CH3, J = 7,9 Hz); 6,82 (m, 2H, Ph-CH3) ; 5,23 (bs, OH); 3,41 (m, 2H, ⁺NH-CH2) ; 3,10 (m, 10H, piperazin + CH₂-HNCO) ;

2,26 (s, 6H, 2 x Ph-CH₃) ; 2,20 (s, 3H, Ph-CH₂) ; 1,86 (m, 2H, CH₂) ; 1, 61 (s, 3H, CH₃) .

Elementární analýza pro C₂₅H₃₅N₃O₂, 2 HCl:

% vypočteno: C, 62,23; H, 7,73; N, 8,71;

to· ·· > ·· · > ·· · ··· ··· • · «· «·

• · • · to· · • to % získáno: C, 62,24; H, 7,94; N, 8,76.

Příklad 42: ( + )-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl] -α-hydroxy-a-methyl-l-naftalenacetamid, fumaran (Sloučenina 42) :

42.1) Ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-l-naftalenoctové kyseliny:

Meziprodukt 42.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.1 s tou výjimkou, že 1-bromonaftalen je použit namísto 3bromochlorobenzenu.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 8,30-7,35 (m, 7H, naftalen) ; 4,19 (q, 2H, CH₂, J = 7 Hz); 3,69 (s, IH, OH); 2,01 (s, 3H, CH₃) ; 1,09 (t, 3H, CH₂-CH₃) .

42.2) (.±) -α-hydroxy-a-methyl-l-naftalenoctová kyselina:

Meziprodukt 42.2 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±) -a-hydroxy-a-methyl-1naftalenoctové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±)—3— chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

Teplota tání : 152-153 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CD₃OD, δ): 8,54 (m, IH, naftalen); 8,10-7,50 (m,

6H, naftalen); 2,18 (s, 3H, CH₃) .

42.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-methyl-1-naftalenacetamid, fumaran:

Sloučenina 42 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±) -a-hydroxy-oc-methyl-l-naftalenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

• to · · ···· ···· • «· ·· · ···· ·· to·· · · · ······ • •to··· · · ··· ·· ·· ··· ·· *9

Teplota tání: 136-137	°C.
ΝΜ^Η (4 00 MHz,	DMSO	d6, δ): 8,41 (d,	IH, naftalen); 8,29	(m,
IH, NH-CO); 7,89	(d,	IH, naftalen, J =	7,39 Hz); 7,84 (d,	IH,
naftalen, J = 8,10 Hz)	; 7,63 (d, IH, naftalen, J = 7,21 Hz);	7,45
(m, 3H, naftalen)	; 7,	01 (d, IH, Ph-CH₃,	J = 7,52 Hz) ; 6,79	(s,
IH, Ph-CH₃) ; 6,74	(d,	IH, Ph-CH₃) ; 6,60	(s, 2H, -CH=CH-);	6,25

(bs, IH, OH); 3,19 (m, 2H, CHg-NHCO); 2,84 (bs, 4H, piperazin);

2,56 (bs, 4H, piperazin); 2,43 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,22 (s, 3H, PhCH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CHa); 1,83 (s, 3H, CH₃) ; 1,66 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂8H₃₅N₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 68,43; H, 7,00; N, 7,48;

% získáno: C, 68,58; H, 7,16; N, 7,53.

Příklad 43: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-cc-hydroxy-a-methyl-2-naftalenacetamid, 0,75 fumaran (Sloučenina 43) :

43.1) Ethylester (±) -cc-hydroxy-a-methyl-2-naf talenoctové kyseliny:

Meziprodukt 43.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.1 s tou výjimkou, že 2-bromonaftalen je použit namísto 3bromochlorobenzenu.

44

4 4 4 • 4 4 ·

4 4 444 • ·

44

44 44

4 4 4 4 4

44 4 4

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 8,10-7,40 (m, 7H, naftalen); 4,25 (q, 2H, CH₂, J = 7 Hz); 3,95 (s, IH, OH); 1,90 (s, 3H, CH₃) ; 1,29 (t, 3H, CH₂-CH₃) .

43.2) (±)-a-hydroxy-a-methyl-2-naftalenoctová kyselina:

Meziprodukt 43.2 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±) -a-hydroxy-a-methyl-2naftalenoctové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±)—3— chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

Teplota tání : 169-170 °C.

MR^H (100 MHz, CD₃OD, δ): 8,75-7,56 (m, 7H, naftalen); 2,05 (s, 3H, CH₃) .

43.3) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-methyl-2-naftalenacetamid, 0,75 fumaran:

Sloučenina 43 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-hydroxy-a-methyl-2-naftalenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 132-133 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,17 (m, IH, NH-CO); 8,03 (s, IH, naftalen); 7,89 (m, 3H, naftalen); 7,71 (dd, IH, naftalen, J₁₂ =

8.60 Hz, J_i3 = 1,42 Hz); 7,47 (m, 2H, naftalen); 7,02 (d, IH, PhCH₃, J = 7,57 Hz); 6,80 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 6,76 (d, IH, Ph-CH₃) ;

6.61 (s, 1,5H, 0,75 x -CH=CH-); 3,12 (m, 2H, CHg-NHCO); 2,82 (bs,

4H, piperazin); 2,54 (bs, 4H, piperazin); 2,39 (m, 2H, CH₂-N) ;

2,24 (s, 3H, Ph-CH₃); 2,16 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,73 (s, 3H, CH₃) ;

9 49 44

4 44 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 494994

444494 4 4

444 44 49 949 49 44

1,16 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂gH₃₅N₃O₂, 0,75 fumaran:

% vypočteno: C, 69,90; H, 7,19; N, 7,89;

% získáno: C, 69,64; H, 7,12; N, 7,56.

Příklad 44: (+)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-methyl-1,1'-bifenyl-3-acetamid, fumaran (Sloučenina 44):

44.1) Ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-1,1'-bifenyl-3-octové kyseliny:

Meziprodukt 44.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.1 s tou výjimkou, že bromochlorobenzenu.	3-bromobifenyl	je	použit	namísto 3-
NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ):	7,80-7,35 (m,	9H,	bifenyl)	; 4,25 (q,
2H, CH₂, J = 7,0 Hz) ; 3, 83	(s, IH, OH);	1,81	(s, 3H,	CH₃); 1,29

(t, 3H, CH₂-CH₃) .

44.2) (+)-a-hydroxy-a-methyl-1,1'-bifenyl-3-octová kyselina:

Meziprodukt 44.2 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±)-a-hydroxy-a-methyl-1,1'bifenyl-3-octové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±) 3chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

Teplota tání: 118-1 19 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,82-7,35 (m, 9H, bifenyl); 6,20 (bs, • 4

- 79 ·· · ♦ 4 4 · · · • · « · 4 4 4 «44444

4 4 4 4 4 4 • 9 44 444 44 44

2H, OH, CO₂H) ; 1,90 (s, 3H, CH₃) .

44.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-methyl-1,1'-bifenyl-3-acetamid, fumaran:

Sloučenina 44 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-α-hydroxy-a-methyl-l,1'-bifenyl-3-octová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 90-91 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,19 (m, IH, NH-CO); 7,83 (s, IH, bifenyl); 7, 63-7,34 (m, 8H, bifenyl); 7,02 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,54 Hz); 6,79 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,75 (d, IH, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, 2H, -CH=CH-); 3,12 (m, 2H, CH₂-NHCO); 2,89 (bs, 4H, piperazin); 2,50 (bs, 4H, piperazin); 2,39 (m, 2H, CH₂-N); 2,23 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2, 15 (s, 3H, Ph-CH₃) : 1,68 (s, 3H, CH₃) ; 1,16 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃oH₃₇N₃0₂, fumaran>

% vypočteno: C, 69,49; H, 7,03; N, 7,15;

% získáno: C, 69,65; H, 6,94; N, 7,38.

Příklad 45: S- ( + )-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl)propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 45) :

Sloučenina 45 je připraven podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že S-(+)-atromléčná kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 190-191 °C ([a]D = + 10,75 (c = 0,12, EtOH; teplota = 20 °C)).

• 44 4 4 • 4 4 4 4

44 4 4

4 · · · 4

4 4 4 4

444 44 44

44

4 4 *

444 444

4

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ):₈,09 (m, IH, NH-CO); 7,53 (m, 2H,

Ph); 7,31 (m, 2H, Ph) ; 7,22 (m, IH, Ph) ; 7,02 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,57 Hz); 6,81 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,76 (d, IH, Ph-CH₃) ; 6,60 (s, 2H, -CH=CH-); 3,10 (m, 2H, CH₂-NHCO); 2,86 (bs, 4H, piperazin); 2,58 (bs, 4H, piperazin); 2,41 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,61 (s, 3H, CH₃) ; 1,59 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₄H₃₃N₃O2, fumaran:

% vypočteno: C, 65,73; H, 7,29; N, 8,21;

% získáno: C, 65,78; H, 7,51; N, 8,07.

Příklad 46: R-(-)-N-[3-{4—(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, 0,8 fumaran (Sloučenina 46) :

Sloučenina 46 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že R-(-)-atromléčná kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 190-191 °C ([a]D = -7,25 (c = 0,10, EtOH; teplota = 20 °C)).

Elementární analýza pro C₂₄H₃₃N₃O₂, 0,8 fumaran:

% vypočteno: C, 66,89; H, 7,47; N, 8,60;

% získáno: C, 66.43; H, 7,25; N, 8,56.

Příklad 47: (±)-N- [ 3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-benzylaminokarbonyl-benzenacetamid, fumaran (Sloučenina 47) :

• to ·· » « ·· • · • ·

47.1) Benzyl-ester (±)-a-benzylaminokarbonyl-benzenoctové kyseliny:

4,05 g (15 mmolů) monobenzylesteru fenylmalonové kyseliny, 1,64 ml (15 mmolů) benzylaminu a 2,23 g (16,5 mmolů) hydroxybenzotriazolu je rozpuštěno v 40 ml dichloromethanu. Po ochlazení na 0-5 °C, je přidáno v jedné dávce 3,4 g (16,5 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu a míchání je prováděno při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin. Bílý precipitát vytvořený v průběhu reakce je odfiltrován a filtrát je postupně proplachován IN NaOH (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) . Po sušení nad síranem sodným je rozpouštědlo odpařeno a residuum je precipitováno v přítomnosti dichloromethanu. Filtrace dává 3,19 g (59 %) bílého prášku.

Teplota tání: 150-151 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CD₃OD, δ): 7,70-7,35 (m, 15H, Ph) ; 5,35 (s, 2H,

CH₂-0); 5,05 (s, IH, CH) ; 4,51 (d, 2H, CH₂-N) .

47.2) (±)-α-benzylaminokarbonyl-benzenoctová kyselina:

g (2,78 mmolů) benzylesteru (±)-a-benzylaminokarbonylbenzenoctové kyseliny rozpuštěné ve směsi 40 ml ethanolu a 30 ml octové kyseliny a 200 mg 10% Pd/C jsou vloženy do Parrovy baňky. Hydrogenace je prováděna za tlaku 15 psi H₂ při teplotě 30 °C. Po míchání po dobu 15 hodin je směs filtrována přes Celíte a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku. Residuum je frakcionováno mezi 30 ml diethyletheru a 30 ml nasyceného roztoku NaHCO₃, vodný extrakt je dekantován a proplachován 30 ml diethyletheru. Po okyselení 3N HCl při teplotě 0 °C je vodná fáze extrahována 2 x

·· «4 ml diethyletheru. Etherový roztok je sušen nad síranem sodným, filtrován a rozpouštědlo odpařeno, aby se získalo 451 mg (60 %) bílého prášku.

Teplota tání: 132-133 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CD₃OD, δ): 7,70-7,35 (m, 10H, Ph) ; 4,80 (s, IH,

CH); 4,57 (m, 2H, CH₂-N) .

47.3) (±)-N-[3—{4- (2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-abenzylaminokarbonyl-benzenacetamid, fumaran:

Sloučenina 47 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-benzylaminokarbonyl-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 90-91 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,69 (m, IH, NH-CH₂Ph); 8,26 (m, IH, NH-CO); 7,32. (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,02 (d, IH, Ph-CHj, J = 7,51 Hz); 6,80 (s IH, Ph-CH₃) ; 6,76 (d, IH, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, 2H, -CH=CH-); 4,47 (s, IH, CH); 4,31 (m, 2H, NH-CH₂-Ph) ; 3,15 (m, 2H, CH₂~NHCO) ; 2,83 (bs, 4H, piperazin); 2,58 (bs, 4H, piperazin); 2,42 (m, 2H, CH₂-N); 2,23 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2, 17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,63 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃iH₃₈N₄O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 68,38; H, 6,89; N, 9,11;

% získáno: C, 68,70; H, 7,06; N, 8,81.

Příklad 48: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-(4-methylfenyl)-sulfonylamino-benzenacetamid, 1,5 HCl, • · · · · • ·· • fefe e · · ··· *· ··

9 9 • · fe 9 9

9

9 • 9 99 · · · • · · · • fefe fefefe • fe ta ·♦

0,5 H₂O (Sloučenina 48):

48.1) (±) -(4-methylfenyl)-sulfonylamino-benzenoctová kyselina:

Meziprodukt 48.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

33.1 s tou výjimkou, že p-toluensulfonylchlorid je použit namísto methansulfonylchloridu.

Teplota tání: 188-189 °C.

NMR-¹H (100 MHz, CD₃OD, δ): 7,65 (m, 4H, p-toluen) ; 7,42 (s, 5H,

Ph); 5,09 (d, IH, CH); 2,55 (s, 3H, CH₃) .

48.2) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-a(4-methylfenyl)-sulfonylamino-benzenacetamid, 1,5 HCl, 0,5 H₂O:

Sloučenina 48 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-(4-methylfenyl)-sulfonylamino-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 180-181	°C.
ΝΜΗ^Η (400 MHz, DMSO	d6, δ):	11,19 (bs, IH, ⁺NH);	8,54	(ra,	2H,
NH-CO, NH-SO₂); 7,63	(m, 2H,	Ph-SO₂) ; 7,26 (m, 7H,	Ph-SO₂,	Ph) ;
7,06 (d, IH, Ph-CH₃, J	= 7,05	Hz); 6,83 (bs, 2H, Ph-CH₃) ;	4,92	(d,
IH, CH, J = 8,80 Hz	); 3,37	(m, 2H, h-NH-CH₂) ; 3	,12	(bs,	4H,
piperazin); 2,97 (m,	6H, piperazin, CH₂-NHCO); 2,35	(s,	3H,	CH₃-
PhSO₂) ; 2,26 (s, 3H,	Ph-CH₃) :	2,20 (s, 3H, Ph-CH₃) :	1,77	(ra,	2H,

CH₂) .

Elementární analýza pro C3oH₃₈N₄0₃S, 1,5 HCl, 0,5 H₂O: % vypočteno: C, 60,21; H, 6,82; N, 9,36; S, 5,36;

% získáno: C, 60,59; H, 6.81; N, 9,21; S, 5,69.

Příklad 49: (±)-N- [3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-benzylkarbonylamino-benzenacetamid, fumaran, 0,5 H₂O (Sloučenina 49):

49.1) (±)-α-benzylkarbonylamino-benzenoctová kyselina:

Meziprodukt 49.1 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

33.1 s tou výjimkou, že fenylacetylchlorid je použit namísto methansulfonylchloridu.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 8,80 (bs, IH, CO₂H) ; 7,30 (bs, 10H, 2 x Ph); 5,52 (d, IH, NHCO, J = 7,0 Hz); 3,60 (m, 3H, CH + CH₂) .

49.2) (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-abenzylkarbonylamino-benzenacetamid, fumaran, 0,5 H₂O:

Sloučenina 49 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-benzylkarbonylamino-benzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny.

Teplota tání: 158-159 °C.

ΝΜΪ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,73 (d, IH, CH-NH-CO, J = 8,0 Hz);

8,32	(m,	IH, NH-CO); 7,42-7,20	(m,	10H, 2 x Ph) ;	7,02 (d,	IH, Ph-
ch₃,	J =	7,52 Hz); 6,80 (s,	IH,	Ph-CH₃); 6,75	(d, IH,	Ph-CH₃) ;
6, 61	(s,	2H, -CH=CH~); 5,43	(d,	IH, CH); 3,56	(s, 2H,	CH₂-Ph) ;
3,10	(m,	2H, CH₂-NHCO); 2,80	(bs,	4H, piperazin;	1; 2,50	(bs, 4H,

piperazin); 2,34 (m, 2H, CH₂-N); 2,23 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s,

3H, Ph-CH₃) ; 1,58 (m, 2H, CH₂) .

• 4 4

4 4 ·· • * 4 ♦ · • · .

ž .

4 4 4

4 4

Elementární analýza pro C₃iH₃8N₄O₂, fumaran, 0,5 H₂O: % vypočteno: C, 67,40; H, 6,95; N, 8,98;

% získáno: C, 67,57; H, 6,86; N, 8,98.

Příklad 50: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-benzylaminokarbonyl-a-methyl-benzenacetamid, fumaran, 0,5 H₂0 (Sloučenina 50):

50.1) Diethylester (±)-α-methyl-fenylmalonové kyseliny:

Meziprodukt 50.1 je připraven podobným způsobem jako v Příkladu 11 s tou výjimkou, že diethylester fenylmalonové kyseliny je použit namísto (±)-N-[3—{4—(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-α-hydroxy-a-fenyl-benzenacetamidu.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,39 (bs, 5H, Ph) ; 4,28 (q, 4H, OCH₂,

J = 7,0 Hz); 1,88 (s, 3H, CH₃) ; 1,26 (t, 3H, CH₂-CH₃) .

50.2) Monoethylester (±)-α-methyl-fenylmalonové kyseliny:

Meziprodukt 50.2 je připraven podobně jako meziprodukt 31.2 s tou výjimkou, že diethylester (±)-α-methyl-fenylmalonové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±)-3-chloro-a-hydroxy-a-methylbenzenoctové kyseliny.

NMR-¹H (100 MHz, CDC1₃, δ): 9,38 (bs, IH, CO₂H) ; 7,38 (m, 5H, Ph) ; 4,25 (q, 2H, OCH₂, J = 7,0 Hz); 1,90 (s, 3H, CH₃) ; 1,28 (t, 3H,

CH₂-CH₃) .

50.3) Ethylester (±)-a-benzylaminokarbonyl-a-methyl-benzenoctové ♦

,ΒΦ Β· • · · Φ

Φ · · Φ

Φ ·· · ··· kyseliny:

Meziprodukt 50.3 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

47.1 s tou výjimkou, že monoethylester (±)-a-methyl-fenylmalonové kyseliny je použit namísto monobenzylesteru fenylmalonové kyseliny.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,30 (m, 10H, 2 x Ph) ; 6,82 (m, IH,

NH-CO); 4,48 (m, 2H, CH₂) ; 4,27 (q, 2H, OCH₂, J = 7,0 Hz); 1,87 (s, 3H, CH₃) ; 1,26 (t, 3H, CH₂-CH₃) .

50.4) (±)-α-benzylaminokarbonyl-a-methyl-benzenoctová kyselina:

Meziprodukt 50.4 je připraven podobným způsobem jako meziprodukt

31.2 s tou výjimkou, že ethylester (±)-a-benzylaminokarbonyl-amethyl-benzenoctové kyseliny je použit namísto ethylesteru (±)-3chloro-a-hydroxy-a-methyl-benzenoctové kyseliny.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,25 (m, 10H, 2 x Ph) ; 6,26 (m, IH,

NH-CO); 4,45 (m, 2H, CH₂) ; 1,95 (s, 3H, CH₃) .

50.5) (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-abenzylaminokarbonyl-a-methyl-benzenacetamid, fumaran, 0,5 H₂O:

Sloučenina 50 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20 s tou výjimkou, že (±)-a-benzylaminokarbonyl-a-methylbenzenoctová kyselina je použita namísto difenyloctové kyseliny. Teplota tání: 159-160 °C.

• ·

·· * ·· ·· • · · · · · β * • · · t · » · • « · · β ·····» • · · · · ·· ··· ·· 99

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,40 (m, IH, PhCH₂-NH-CO) ; 7,93 (m, IH, NH-CO); 7,26 (m, 10H, 2 x Ph) ; 7,02 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,52 Hz); 6,79 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,75 (d, IH, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, 2H, CH=CH~) ; 4,33 (d, 2H, CHg-Ph, J = 5,85 Hz); 3,19 (m, 2H, CH₂~ NHCO); 2,79 (bs, 4H, piperazin); 2,54 (bs, 4H, piperazin); 2,39 (m, 2H, CH₂-N); 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,71 (s, 3H, CH₃); 1,63 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃₂H₄oN₄0₂, fumaran, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 67,80; H, 7,11; N, 8,78;

% získáno: C, 68,20; H, 7,08; N, 8,91.

Příklad 51: (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-methoxy-a-methyl-benzenacetamid, 0,5 fumaran (Sloučenina 51):

Sloučenina 51 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 11 s tou výjimkou, - že (±)-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyL)-1piperazinyl}-propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid je použit namísto (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamidu.

Teplota tání: 172,5-173,5 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,16 (m, IH, NH-CO); 7,35 (m, 5H, pH); 7,02 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,54 Hz); 6,80 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,75 (d, IH, Ph-CH₃); 6,60 (s, IH, 0,5 x -CH=CH-) ; 3,13 (m, 5H, CH₂NHCO + OCH₃) ; 2,84 (bs, 4H, piperazin); 2,54 (bs, 4H, piperazin); 2,37 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,23 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,18 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,64 (s, 3H, CH₃) ; 1,61 (m, 2H, CH₂) .

í to · • · • to to · ·« ·· to «· to to toto · ··· ···

Elementární analýza pro C25H35N3O2, 0,5 fumaran:

% vypočteno: C, 69,35; H, 7,98; N, 8,99;

% získáno: C, 69,34; H, 7,99; N, 8,69.

Příklad 52: (±)-N-[3—{4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl] -a-benzyloxy-cc-methyl-benzenacetamid, 0,5 fumaran (Sloučenina 52):

Sloučenina 52 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 11 s tou výjimkou, že (±)-N-[3—{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid a benzylbromid jsou použity namísto (±)-N-[3—{4-(2,5dimethylfenyl) -1-piperazinyl}-propyl] -a-hydroxy-ct-fenylbenzenacetamidu a methyljodidu.

Teplota tání: 153-154 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 7,94 (m, IH, NH-CO); 7,50-7,26 (m,

1OH, 2 x Ph); 7,00 (d, IH, Ph-CH₃, J = 7,46 Hz); 6,74 (d, IH, PhCH₃) ; 6,71 (s, IH, Ph-CH₃) ; 6,61 (s, IH, 0,5 x -CH=CH-) ; 4,35 (AB, 2H, CH₂-Ph, J_AB = 12,25 Hz); 3,17 (m, 2H, CH₂-NHCO) ; 2,73 (bs, 4H, piperazin) ; 2,50 (bs, 4H, píperazin); 2,34 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,22 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,15 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,74 (s, 3H, CH₃) ; 1,61 (m, 2H, CH₂) .

Elementární analýza pro C₃iH₃9N₃O₂, 0,5 fumaran:

% vypočteno: C, 72,90; H, 7,60; N, 7,73;

% získáno: C, 73,01; H, 7,46; N, 7,27.

Příklad 53: {±)-3,4-dichloro-N-[3-{4-(2,5-dimethylfenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-hydroxy-a-methyl-benzenacetamid, fumaran fr frfr frfr f frfr frfr fr·· · · · · 1 fr ·· fr • frfr frfr « frfrfrfr frfr frfrfr fr fr fr ······ frfrfrfr·· · fr • frfr frfr frfr frfrfr frfr frfr (Sloučenina 53):

Sloučenina 53 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 31 s tou výjimkou, že l-bromo-3,4-dichlorobenzen je použit namísto 3-bromochlorobenzenu.

Teplota tání: 174-175 °C.

ΝΜ^Η (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,19 (m, IH, NH-CO); 7,73 (d, IH,

Ph-Cl, J =	1,17	Hz)	; 7,59 (d, IH, PhCl, J	= 8,44 Hz); 7,50 (dd,
IH, PhCl);	7,02	(d,	IH, Ph-CH₃, J = 7,52	Hz) ; 6,81 (s, IH, Ph-
CH₃); 6,7 6	(d,	IH,	Ph-CH₃); 6,60 (s, 2H, -	-CH=CH-); 3,10 (m, 2H,
CH₂-NHCO);	2,85	(bs	, 4H, piperazin); 2,56	(bs, 4H, piperazin);

2,38 (m, 2H, CH₂-N) ; 2,24 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,17 (s, 3H, Ph-CH₃) ;

1,59 (m, 5H, CH₃ + CH₂) .

Elementární analýza pro C₂₄H₃iCl₂N₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 57,93; H, 6,08; N, 7,24;

% získáno: C, 57,99; H, 6,24;.N, 7,03.

Příklad 54: (±)-N-[3-(4-(2,5-dimethylfenyl)-1-piperazinyl}propyl]-2-hydroxy-2-methyl-propionamid, fumaran (Sloučenina 54):

Sloučenina 54 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 20

s tou výjimkou, že	2-hydroxyisomáselná	kyselina	je	použita
namísto difenyloctové	kyseliny.
Teplota tání: 150-151	°C.
ΝΜί^Η (400 MHz, DMSO	d6, δ) : 7,85 (m, IH,	NH-CO);	7,02	(d, IH,
Ph-CH₃, J = 7,52 Hz) ;	6,81 (s, IH, Ph-CH₃) ;	6,76 (d,	IH,	Ph-CH₃) ;
6,60 (s, 2H, -CH=CH-	); 3,13 (m, 2H, CH₂-	NHCO); 2	, 88	(bs, 4H,
piperazin) ; 2,67 (bs,	4H, piperazin); 2,38	(m, 2H,	ch₂-	N); 2,24

99 99 9 ·· 99

9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9·· 99 999 999 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 2,18 (s, 3H, Ph-CH₃) ; 1,66 (m, 2H, CH₂) ; 1,24 (s,

6H, 2 x CH₃) .

Elementární analýza pro Ci9H₃iN₃O₂, fumaran:

% vypočteno: C, 61,45; H, 7,85; N, 9,35;

% získáno: C, 61,00; H, 7,89; N, 9,22.

Příklad 55: (±)-N-[3-{4-(2-(cyklopropylhydroxymethyl)-fenyl)-1piperazinyl}-propyl]-α-fenyl-benzenacetamid, 1,25 fumaran, 0,5 H₂0 (Sloučenina 55):

Sloučenina 55 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 36 s tou výjimkou, že bromid cyklopropylhořčíku je použit namísto bromidu ethylhořčíku.

Teplota tání: 151-152 °C.

NMR-^XH (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,31 (m, IH, NH-CO); 7,49-7,09 (m, 14H, -3 x Ph) ; 6,61 (s, 2,5H, 1,25 x -CH=CH-) ; 4,92 (s, IH, PhCH) : 4,51 (d, IH, CH-(OH) , J = 6,71 Hz); 3,13 (m, 2H, CH₂-NHCO) ;

3,00 (bs, 2H, piperazin); 2,72 (bs, 2H, piperazin); 2,58 (bs, 4H, piperazin); 2,41 (m, 2H, CH₂-N); 1,63 (m, 2H, CH₂) ; 1,05 (m, IH,

CH); 0,36 (m, 4H, cyklopropan).

Elementární analýza pro C₃iH₃₇N₃O₂, 1,25 fumaran, 0,5 H₂O:

% vypočteno: C, 67,80; H, 6,80; N, 6,59;

% získáno: C, 68,21; H, 6,82; N, 6,12.

Příklad 56: (±)-N-[3-{4-(2-(propyl)-fenyl)-1-piperazinyl}propyl]-a-hydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, 0,75 fumaran (Sloučenina 56):

44

4 4

444 444

4 • · 4 4

• 4 • 44

56.1) (Z,E)-l-benzyl-4-[2-(1-propenyl)-fenyl]-piperazin:

5,7 g (15,3 mmolu) ethyltrifenylfosfoniumbromidu je vloženo do suché tříhrdlé baňky vybavené přívodem dusíku a obsahující 80 ml bezvodého TMF. 8,45 ml (16,9 mmolu) roztoku fenyllithia (2 M v cyklohexanu/diethyletheru: 7,3) je přidáno po kapkách do této směsi při teplotě 20 °C. Míchání pokračuje po jednu hodinu a do této tmavě červené směsi, ochlazené na 0 °C je po kapkách přidán roztok 4,3 g (15,3 mmolu) meziproduktu 36.1 v 30 ml bezvodého THF. Po míchání přes noc je precipitát filtrován a proplachován ethylacetátem. Filtrát je koncentrován ve vakuu a olejovité hnědé residuum je podrobeno chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: lehký olej (teplota varu 40-65 °C) / ethylacetát:

90/10), aby se získalo 2,71 g (60 %) slabě žlutého čistého oleje.

ΝΜϊν-^Η (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,45-6, 90 (m, 9H, 2 x Ph) ; 6,60 (m,

IH, Ph-CH=CH-); 6,20 (m, 1/2 CH, 1/2 x Ph-CH=CH-) ; 5,79 (m, 1/2

CH, 1/2 x Ph-CH=CH~); 3,60 (m, 2H, CH₂-Ph) ; 3,00 (m, 4H, piperazin); 2,60 (m, 4H, piperazin); 1,90 (m, 3H CH₃) .

56.2) 1-[2-(1-propenyl)-fenyl]-piperazin:

Směs 2,71 g (9,3 mmolu) (Z,E)-l-benzyl-4-[2-(1-propenyl)-fenyl]piperazinu a 100 mg 10% Pd/C v 30 ml ethanolu je hydrogenováno za tlaku 40 psi H₂ při teplotě 40 °C po dobu 15 hodin v Parrově přístroji. Potom je reakční směs filtrována na vrstvě Celíte a rozpouštědlo je odpařeno za sníženého tlaku, aby se získalo 1,78 g (94 %) bílého prášku.

Teplota tání: 145-146 °C.

NMR-^XH (100 MHz, CDC1₃, δ): 7,18 (m, 4H, Ph) ; 4,55 (bs, NH); 3,3092 ♦ 0» « 0 0 00 0 « • 0 · 0 · 0 0 0 0 00 0

00 00 0 0000 • 0 000 0 09 000 000

000000 0 0

000 00 ·0 «00 0« «0

2,90 (m, 8H, piperazin); 2,60 (m, 2H, CHg-Ph) ; 1,68 (m, 2H, CH₂) ; 1,00 (t, 3H, CH₃, J = 7,0 Hz) .

56.3) (±)-N-[3-{4-(2-(propyl)-fenyl)-1-piperazinyl}-propyl]-ahydroxy-a-fenyl-benzenacetamid, 0,75 fumaran:

Sloučenina 56 je připravena podobným způsobem jako v Příkladu 1 s tou výjimkou, že (±)-1-[2-(1-propenyl)-fenyl]-piperazin je použit namísto 1-(3-methylfenyl)-piperazinů.

Teplota tání: 152-153 °C.

NMR-¹H (400 MHz, DMSO d6, δ): 8,37 (m, IH, NH-CO); 7,40-6,99 (m,

14H, 3 x Ph) ; 6,60 (s, 1,5H, 0,75 x -CH=CH-) ; 3,20 (m, 2H, CH₂NHCO); 2,84 (m, 4H, piperazin); 2,59 (m, 6H, piperazin + Ph-CH₂) ; 2,44 (m, 2H, CH₂-N); 1,67 (m, 2H, CH₂) ; 1,60 (m, 2H, CH₂-CH₃) ;

0,92 (t, 3H, CH₃, J = 7,46 Hz).

Elementární analýza pro 0₃οΗ₃7Ν₃0₂, 0,75 fumaran:

% vypočteno: C, 70,94; H, 7,22; N, 7,52;

% získáno: C, 70,71; H, 7,28; N, 7,07.

Test vazby k oti-adrenergickému receptoru:

Afinita různých sloučenin podle předloženého vynálezu k a₃adrenergickým receptorům je určena měřením inhibice vazby [³H]prazosinu (DuPont NEN, Les Ulis, France) k mozkové kůře krysy způsobem, odvozeným z metody, kterou popsali Morrow a Creese, Mol. Pharmacol. 29:321 (1986). Mozkové kůry samců krys Sprague

Dawley jsou homogenizovány na teplotu 4 °C v Tris-HCl 50 mM pH = 7,7 a centrifugovány při 50.000 g po dobu 30 minut při teplotě 4 • 4 • « · « • *

°C. Pelety jsou znovu suspendovány ve stejném pufru a centrifugovány znovu při 50.000 g po dobu 30 minut při teplotě 4

Kompetitivní inhibice vazby 0,2 nM [³H] prazosinu je prováděna trojnásobně s neznačenou testovanou sloučeninou podle předloženého vynálezu v koncentracích v rozmezí od 10^-11M do 10^_2M. Membrány krysí mozkové kůry (5 mg / ml) jsou inkubovány po dobu 30 minut na teplotu 25 °C v Tris-HCl 50 mM, pH = 7,7, vázaný [³H]prazosin je separován od volného [³H]prazosinu okamžitou filtrací přes Whatmanův GF/B filtr ze skleněných vláken použitím Brandelova buněčného rekuperátoru. Filtry jsou proplachovány třikrát týmž pufrem při teplotě 0-4 °C a jejich radioaktivita je testována kapalinovou scintilační spectrometrií.

Specifické vazby jsou získány odečtením nespecifických vazeb (určených v přítomnosti 10 pM fentolaminu (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) ) od celkových vazeb. Data, vztahující se k vazbám jsou analyzovány počítačem podporovanou iterativní nelineární regresní analýzou s použitím programu Ligand (Munson, P.J., Rodbard, D. Anal. Biochem. 107:220 (1980)).

IC50 (koncentrace nutná pro inhibici 50 % specifických vazeb) každé z testovaných sloučenin je podána v Tabulce I.

• ·

Tabulka I

Afinita vazby cti-adrenergického receptoru
Sloučenina č.	Ki (nM)	Sloučenina č.	Ki (nM)
1	51	29	67
2	30	30	44
3	60	31	43
4	66	32	51
5	60	33	40
6	480	34	45
7	30	35	90
8	16	36	170
9	28	38	30
10	27	39	27
11	38	40	38
13	30	41	27
14	27	42	22
15	27	43	29
16	41	44	73
17	54	45	13
18	55	46	48
19	60	47	14
20	27	48	29
21	64	49	50
22	25	50	50
23	98	51	110
24	69	52	51
25	29	54	280
26	74	55	300
27	31	56	25
28	36

4«

4 ·

4 4 • 4

4

44 » 4 4 4

4 4

444 444 • 4 • 4 4 4

Test kontrakce uretry:

Uretry jsou odebrány samcům novozélandského králíka a očištěny od okolních spojovacích tkání. Pruhy z prostatické uretry (3 mm široké, 10-15 mm dlouhé) jsou napnuty (napětí 1 g) v orgánové lázni obsahující 10 ml fyziologického roztoku (pH 7,4) při teplotě 37 °C pod atmosférou 95 % O₂ / 5 % CO₂; NaCl (118 mM) ; KC1 (4,7 mM) ; CaCl₂ (2,5 mM) ; KH₂PO₄ (1,2 mM) ; MgSO₄ (1,2 mM) ; NaHCO₃(25 mM) ; glukózu (11 mM) . Stahové odezvy jsou měřeny pomocí převodníků připojených k polygrafu 8000S. Před experimentem je ponechána jedna hodina na ekvilibraci a vyrovnání. Po vyrovnání jsou preparáty senzibilizovány submaximální koncentrací fenylephrinu. Čtyřicet pět minut po senzibilizaci je stanovena křivka závislsti koncentrace-účinek pro fenylephrin. Aby byl změřen účinek testované sloučeniny, jsou současně používány různé preparáty, pocházející od téhož zvířete. Jeden preparát slouží jako kontrolní, zatímco na ostatní se působí koncentracemi testované sloučeniny, přidané do lázně 30 minut před fenylephrinem (Auguet, M. a kol., European J. Pharmacol. 217:153 ( 1995)).

Disociační konstanty (K_b) testovaných sloučenin jsou určeny použitím následující rovnice:

Kb = [B] / (dávkový poměr - 1);

ve které [B] je koncentrace testované sloučeniny a (dávkový poměr) je EC50 fenylephrinu v přítomnosti testované sloučeniny, dělený EC₅₀ kontrolního preparátu. Tyto výsledky jsou potom vyjádřeny jako záporný logaritmus K_b. Hodnoty EC₅₀ jsou vypočteny z maximální stahové odezvy na fenylephrin by počítačovou analýzou použitím lineární regrese přes střední hodnoty napětí. Maximální stahová odezva každého preparátu, který byl podroben testované sloučenině je určen porovnáním odezvy, vyvolané aplikací senzitizační koncentrace fenylephrinu s odezvou, vyvolanou u kontrolního preparátu (který nedostal testovanou sloučeninu).

Výsledky získané pro testované sloučeniny jsou podány v Tabulce II.

44

4 4 4 • 4 «4 • · · 4 · • · «4

4 4 4

4

4 4 4

444 444

4

9 4 4

Tabulka II

Inhibice kontrakce uretry
Sloučenina č.	-log K_b
2	8
7	8,1
8	8,2
9	8,1
10	8,2
11	6,9
13	8,2
14	7,8
15	7,9
16	7,8
17	7,7
20	7,5
22	8,3
25	7,6
27	7,6
38	7,5
39	7,3
42	7,68

• fefe ·· · fefe «· • ••fe · · fefe fefefefe fefefe fefefe fefefefe •fe fefefe · · · ······ fe····· · fe • fefe fefe fefe fefefe fefe fefe

45	8,3
45	7,5
47	7,07
48	7,02
50	6, 92

Test kontrakce vrátnice a aorty krysy:

Aorta a vrátnice jsou extrahovány ze samců krysy Sprague Dawley (275-350 g, Charles River, France) po zlomení vazu a vyčištěny od okolních spojovacích tkání. Podélné pruhy (jeden pro každé zvíře) vrátnice (3 mm široké, 10 -15 mm dlouhé) a prstence zbavené endotelia (2 mm široké) aorty jsou napnuty (napětí: vrátnice = 0,5 g; aorta = 2 g) v orgánové lázni obsahující 10 ml fyziologického roztoku (složen z NaCl (118 mM) , KC1 (4,7 mM) , CaCl₂ (2,5 mM) , KH₂PO₄ (1,2 mM) , MgSO₄ (1,2 mM) , NaHCO₃ (25 mM) , glukózy (11 .mM)) při teplotě 37 °C pod atmosférou 95 % 0₂/ 5 % C0₂. Stahové odezvy jsou měřeny pomocí převodníků síly, připojených buď k polygrafu Gould 8000S nebo spojené se systémem sběru dat (IOS, Dei Lierre, Mitry-Mory, France). Před experimentem je ponechána perioda jedné hodiny pro ekvilibraci a vyrovnání. Po vyrovnání jsou preparáty senzibilizovány submaximální koncentrací fenylephrinu (1 μΜ pro aortu; 3 μΜ pro vrátnici). Když je kontrakce vyvolaná fenylephrinem stabilní, relaxační defekt po adici karbacholu (10 μΜ) indikuje úspěšnou desorganisaci endotelia aorty. Sedmdesát pět minut po senzibilizaci je určena křivka závislosti koncentrace-účinek pro fenylephrin. Aby byl určen účinek testované sloučeniny, jsou různé preparáty používány současně. Jeden preparát slouží jako

44

4 4 4

444 444

4

44 44

4« 44

4f 4 4 4

4 4 • 4 4 4 4 · 4 4

4 · 4 4 kontrolní, zatímco na ostatní působí různé testované sloučeniny, přidané do lázně 60 minut před aplikací fenylephrinu.

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry ± střední odchylka nebo jako procento kontrakce. Maximální stahová odezva každého preparátu, který byl vystaven testované sloučenině je určena porovnáním odezvy, vyvolané aplikací senzibilizační koncentrace fenylephrinu s odezvou, vyvolanou v kontrolním preparátu (na který působil pouze fenylephrin). Hodnoty EC50 jsou vypočteny z maximální stahové odezvy počítačovou analýzou s použitím lineární regrese středních hodnot napětí. Disociační konstanty (K_b) testovaných sloučenin jsou určeny pro každou testovanou sloučeninu použitím následující rovnice:

Kb = [B] / (dávkový poměr - 1);

ve které [B] je koncentrace testované sloučeniny a (dávkový poměr) je EC50 agonisty v přítomnosti testované sloučeniny, dělený EC₅₀ kontrolního preparátu. Tabulka III podává K_b Sloučeniny 45 a α-antagonisty, Prazosinu (Sigma, Clery en Vescin, France).

Tabulka III

	Sloučenina 45	Prazosin
K_b (aorta)	4 5 nM	5 pM
K_b (vrátnice)	1, 4 nM	400 pM
Selektivita K_b (aorta)/K_b(céva)	32	0,01

Test kontrakce aorty a vrátnice králíka:

• · · 4 • 4 4 4

444 444

444 444 • 4

4« 44

Aorta a vrátnice jsou extrahovány ze samců novozélandského králíka (2,5 -3,5 kg, Dombes Romans, France) po zlomení vazu a vyčištěny od okolních spojovacích tkání. Podélné pruhy (jeden pro každé zvíře, 3 mm široké, 10 -15 mm dlouhé) a prstence zbavené endotelia (1 mm široké) aorty jsou napnuty (napětí: vrátnice = 0,5 g; aorta = 2 g) v orgánové lázni obsahující 10 ml fyziologického roztoku (složen z NaCl (118 mM) , KC1 (4,7 mM) , CaCl₂ (2,5 mM) , KH₂PO₄ (1,2 mM) , MgSO₄ (1,2 mM) , NaHCO₃ (25 mM) , glukózy (11 mM) ) při teplotě 37 °C pod atmosférou 95 % O₂/ 5 % C0₂. Stahové odezvy jsou měřeny pomocí převodníků síly, připojených k polygrafu Gould 8000S. Před experimentem je ponechána perioda jedné hodiny pro ekvilibraci a vyrovnání. Po vyrovnání jsou preparáty senzibilizovány submaximální koncentrací fenylephrinu (1 μΜ pro vrátnici; 3 μΜ pro aortu). Když je kontrakce vyvolaná fenylephrinem stabilní, je podán karbachol (10 μΜ) s cílem ovládat desorganisaci endotelia v cévách. Sedmdesát pět minut po senzibilizaci je určena křivka závislosti koncentrace-účinek pro fenylephrin. Aby byl určen účinek testované sloučeniny, jsou různé preparáty používány současně. Jeden preparát slouží jako kontrolní, zatímco na ostatní působí různé testované sloučeniny, přidané do lázně 60 minut před aplikací fenylephrinu.

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry ± střední odchylka nebo jako procento kontrakce. Maximální stahová odezva každého preparátu, který byl vystaven testované sloučenině, je určena porovnáním odezvy, vyvolané aplikací senzibilizační koncentrace fenylephrinu s odezvou, vyvolanou v kontrolním preparátu (na který působil pouze fenylephrin). Hodnoty EC₅₀ jsou vypočteny z maximální stahové odezvy počítačovou analýzou s použitím lineární regrese středních hodnot napětí. Disociační konstanty (K_b) testovaných ·· ··

9 9 9 9

9 9

9 9 9 · • · · · ·· • ·

999

- 100 99

9 9

sloučenin	j sou	určeny	pro	každého	antagonistú	použitím
následuj ící	rovnice
K_b = [B] /	(dávkový	poměr -	1) ;
ve které	[B] je	koncentrace	testované	sloučeniny a	(dávkový

poměr) je EC₅₀ agonisty v přítomnosti testované sloučeniny, dělený EC₅₀ kontrolního preparátu. Tabulka IV podává K_b Sloučeniny 45 a α-antagonisty, Prazosinu.

Tabulka IV

	Sloučenina 45	Prazosin
K_b (aorta)	63 nM	2 nM
K_b (vrátnice)	1,6 nM	4 nM
Selektivita K_b (aorta) /K_b (céva)	40	0,5

Test kontrakce safeny králíka:

Kaudální safena je extrahována ze samců novozélandského králíka (2,5 -3,5 kg, Dombes Romans, France) po zlomení vazu a vyčištěny od okolních spojovacích tkání. Prstence široké 2-3 mm jsou vyříznuty pod disekční čočkou. Prstence jsou napnuty napětím 1 g při teplotě 37 °C v orgánové lázni obsahující 10 ml fyziologického roztoku (složen z NaCl (118 mM) , KC1 (4,7 mM) , CaCl₂ (2,5 mM) , KH₂PO₄ (1,2 mM) , MgSO₄ (1,2 mM) , NaHCO₃ (25 mM) , glukózy (11 mM) ) při teplotě 37 °C pod atmosférou 95 % O₂/ 5 % C0₂. Stahové odezvy jsou měřeny pomocí převodníků síly, připojených k polygrafu Gould 8000S. Endotelium je odstraněno pomalým odebíráním malou pinzetou na luminálním povrchu arteriálního prstence a perfuzí mírným proudem karbogenu po 5

101 ··· ··<

• « ·· ·· minut cévou. Před experimentem je ponechána perioda jedné hodiny pro ekvilibraci a vyrovnání. V průběhu této doby je cévní prstenec ponechán, aby došlo k vyrovnání napětí a konečné napětí je udržováno na 0,5 g. Po vyrovnání jsou preparáty senzibilizovány submaximální koncentrací fenylephrinu (3 μΜ). Když je kontrakce vyvolaná fenylephrinem stabilní, je podán karbachol (10 μΜ) s cílem ovládat desorganisaci endotelia v cévách. Sedmdesát pět minut po senzibilizaci je určena křivka závislosti koncentrace-účinek pro fenylephrin. Aby byl určen účinek testované sloučeniny, jsou různé preparáty používány současně. Jeden preparát slouží jako kontrolní, zatímco na ostatní působí různé testované sloučeniny, přidané do lázně 60 minut před aplikací fenylephrinu.

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměry ± střední odchylka nebo jako procento kontrakce. Maximální stahová odezva každého preparátu, který byl vystaven testované sloučenině, je určena porovnáním odezvy, vyvolané aplikací senzibilizační koncentrace fenylephrinu s odezvou, vyvolanou v kontrolním preparátu (na který působil pouze fenylephrin). Hodnoty EC₅₀ jsou vypočteny z maximální stahové odezvy počítačovou analýzou s použitím lineární regrese středních hodnot napětí. Disociační konstanty (K_b) testovaných sloučenin jsou určeny pro každou testovanou sloučeninu použitím následující rovnice:

K_b = [B] / (dávkový poměr - 1);

ve které [B] je koncentrace testované sloučeniny a (dávkový poměr) je EC₅₀ agonisty v přítomnosti testované sloučeniny, dělený EC50 kontrolního preparátu. Tabulka V podává K_b Sloučeniny 45 a Prazosinu.

·· ·· • · · · • · · ·

- 102 • · · ··

Tabulka V

	Sloučenina 45	Prazosin
Kb (safena)	15 nM	13 nM
Selektivita K_b (safena)/K_b (vrátnice)	9,4	3,3

Další provedení předloženého vynálezu:

Je zřejmé, že i když vynález byl popsán současně s jeho detailním popisem, tento popis je podán pouze pro ilustraci a neomezuje rozsah předmětu vynálezu, který je definován rozsahem přiložených patentových nároků. Další předměty, výhodná provedení a modifikace jsou zahrnuty v patentových nárocích.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I:

ve kterém :

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

R₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, ORé, S(O)_mR₆ (ve kterém m je 0, 1 nebo 2), NHS(O)_nR6 (ve kterém n je 1 nebo 2), OC(O)R₆, CONR₆R₇, NR₆R₇ nebo N(R₇)C(O)R₆;

každý R₃ a R₄, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve kterých uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu, ORé, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, CF₃, heterocyklus nebo aryl a nebo R₃ a R₄ vytvářejí spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, aryl nebo substituovaný (v jednom až místech) nebo nesubstituovaný heterocyklus, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, OH nebo hydroxyl-nižší alkyl;

R₅ představuje substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, cykloalkyl, hydroxyl-nižší alkyl, hydroxyl-cykloalkyl, alkoxy-nižší alkyl, alkoxy- 104 • 0* 0· 0 0« ·· 00 0 0 0 0 ·· 0000

0 00 0 0 0 0 · · · 0 0 000 0 40 ·00 ···

000 000 · · cykloalkyl, atom halogenu, OR.6, SR₆, NR₆R₇ nebo CN; a každý R₆ a R7, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, ve kterých uvedený substituent je nižší alkyl, halogen nebo nižší alkoxy; ve kterém jestliže R₃ nebo R₄ představuje atom vodíku, R₂nepředstavuje OH;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že Ri představuje atom vodíku nebo nižší alkyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

3. Sloučenina podle patentového nároku 2, vyznačující se tím, že R₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, ORé, kde R₆ představuje atom vodíku nebo aryl-nižší alkyl, SRé, kde R6 představuje nižší alkyl, NH₂, NHSO₂R₆, kde Ré představuje nižší alkyl nebo arylnižší alkyl, OC(O)R₆, kde R6 představuje aryl-nižší alkyl, C(O)NRgR7 nebo N (R₇) C (O) Rg, kde R₇ představuje atom vodíku a R₆představuje aryl-nižší alkyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

4. Sloučenina podle patentového nároku 3, vyznačující se tím, že R₅ představuje substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, CN, atom halogenu, hydroxynižší alkyl, hydroxy-cykloalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl nebo OR₆ (kde R₆ je nižší alkyl);

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

·· • · ·

- 105 • · • · ·· • ·· *· • · « · · · • · · · · • r ·· · · · · • · · • 44 ♦· ··

5. Sloučenina podle patentového nároku 4, vyznačující se tím, že každý z R₃ a R₄ nezávisle jeden na druhém, představuje atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl nebo aryl, ve kterém uvedený substituent je atom halogenu, OR₆, kde R₆ je nižší alkyl nebo aryl; nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

6. Sloučenina podle patentového nároku 5, vyznačující se tím, že Ri představuje atom vodíku a R5 představuje 2,5-dimethyl-fenyl; nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

7. Sloučenina podle patentového nároku 6, vyznačující se tím, že R představuje OR₆, kde R6 představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

8. Sloučenina podle patentového nároku 6, vyznačující se tím, že R₃ představuje nižší alkyl a R₄ představuje fenyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

9. Sloučenina podle patentového nároku 4, vyznačující se tím, že R₃ a R₄ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, vytvářejí aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

10. Sloučenina podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že Ri představuje atom vodíku a R5 představuje 2-methoxy-fenyl nebo 2,5-dimethyl-fenyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

- 106 ·· · ♦ · · • · · » ·

9 · ··· ··· • · 9 ··· ·· ··

11. Sloučenina podle patentového nároku 10, vyznačující se tím, že R₂ představuje 0R6, kde Ré představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

12. Sloučenina podle patentového nároku 11, vyznačující se tím, že R₃ a R₄, společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, vytvářejí 9-xanthenyl-9-fluorenyl.

13. Sloučenina podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci

- 107 4» • » 44 • 4 • 4 • 4 : i >4 • 4 44

4 4 4 4

4 444 444

4 4

4 «<4 4 4

- 109 ·· r^N

Ν.>

• 9 · · · ··

- 110 J4 · · · · Φ « « Φ · · · · · · • · · · Φ • · ·«· <> ·· · «

CH, t9 9 9

9 9 9 4

49 9 9

44 4 49

44 44 v 4 9 · « · 4 9 • 44 ·β

- 111 Λ³

CH, ι^Ν'^Τ CH,

H,C,

OH

Ο^Η,

9 ^Η9ίο

QÁjN^s_N^I

CH,

ΗΛ (-Ίτφ

CH,

C«3 .οπ Jp qz^N^NJ CH, vCH,

O», r-N-9¹

HOXN^K> CH, ^M3^U O ;h,

CH, ,-Φ , f^N' .

ΗΟ-τ^Ν,^Ν^ CH, ^H3^C O

CH, í<

HO-žx^N^-x^N^ CH,

H₃C q ·· 44 • 4 4 ·

4 4 « 4 • 4*4 · ··

9 4

44 44

- 112 • 4 * * β · 4 * 4

44 ft v » · » <

> I « ·

- 113 - nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

14. Sloučenina podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci:

114 fefe ·· fe fefe » • fefe · • fefe fefefe nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

15. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce Ia:

/—\ í I

R₅-N N—(CH₂)₃~N-C-C-R₃ (Ia) \-f θ ve kterém

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl;

R₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, 0R₆, S(O)_mR₆, ve kterém m je 0, 1 nebo 2, NHS(O)_nR₆, ve kterém n je 1 nebo 2, OC(O)R₆, CONR₆R₇, NR₆R? nebo N(R₇)C(O)R₆;

115

44 44 « 4 4 4

4 4 4 ·

444 444

4 4 «4 4* každý z R₃ a R₄, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, cykloalkyl, aryl, arylnižší alkyl, heterocyklus nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu, 0R₆, SR₆, NR6R7, CN, N0₂, CF₃, heterocyklus nebo aryl a nebo R₃ a R₄vytvářejí spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou společně vázány, aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, OH nebo hydroxyl-nižší alkyl;

R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, cykloalkyl, hydroxyl-nižší alkyl, hydroxy-cykloalkyl, alkoxy-nižší alkyl, alkoxy-cykloalkyl, atom halogenu, 0R₆, SR₆, NR₆R₇ nebo CN; a každý z R₆ a R₇, nezávisle jeden na druhém, představují atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, ve které uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu nebo nižší alkoxy;

nebo jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

16. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 15, vyznačující se tím, že Ri představuje atom vodíku a R₅ představuje 2,5-dimethyl-fenyl.

17. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 16, vyznačující se tím, že R₄ představuje 0R6, kde Rg představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, R₃ představuje nižší

116

• 9 9 W · * 9 9 9 • · · 9 9 • • • • • · • » • ·> • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « • *

alkyl a R4 představuje fenyl.

18. Farmaceutická kompozice podle patentového nároku 17, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina odpovídá obecnému vzorci:

19. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle patentového nároku 15 pro přípravu léku určeného pro léčbu benigní hyperplasie prostaty.

20. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle jednoho z patentových nároků 16 až 18 pro přípravu léku.

21. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle patentového nároku 15 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze.

22. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle jednoho z patentových nároků 16 až 18 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze.

23. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle patentového nároku 15 pro přípravu léku určeného pro léčbu cirhózy.

117 • ΦΦ Φ· · *Φ »·

ΦΦΦΦ φ Φ ΦΦ Φ « φ φ « ΦΦ « · φ · · Φ ·

ΦΦ · Φ · · · Φ Φφφ φφφ • ΦΦΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ *· φΦ

24. Způsobu léčení benigní hyperplasie prostaty, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle patentového nároku 15.

25. Způsob podle patentového nároku 24, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle patentového nároku 16 uvedenému pacientovi.

26. Způsob podle patentového nároku 24, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle patentového nároku 17 uvedenému pacientovi.

27. Způsob podle patentového nároku 24, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceutické kompozice podle patentového nároku 18 uvedenému pacientovi.

28. Způsobu léčení vrátnicové hypertenze, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny, která má K_b inhibice kontrakce krysí vrátnice, které je nejméně pětkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce krysí aorty, a která se váže k a-adrenergickému receptorů s Ki nejméně 1 μΜ.

29. Způsob podle patentového nároku 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má K_b inhibice kontrakce krysí vrátnice, které je nejméně dvacetkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce krysí aorty.

30. Způsob podle patentového nároku 28, vyznačující se tím, že • 4 • 4

4 4 44

4 4 4 • 44

4 9 4

4 4 4 4 4

- 118

4 4 4 4 * 4 4 <

4 4 4 4

444 444

4 4

4 4 ·4 uvedená sloučenina má také K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně pětkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí aorty.

31. Způsob podle patentového nároku 29, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně dvacetkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí aorty.

32. Způsob podle patentového nároku 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina také má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně dvakrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí safeny.

33. Způsob podle patentového nároku 28, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce:

34. Způsob léčení vrátnicové hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny, která má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně pětkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí aorty, a která se váže k cti-adrenergickému receptoru s Ki nejméně 1 μΜ.

35. Způsob podle patentového nároku 34, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně dvacetkrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí aorty.

119 • 44 «· 4

4 4 4 4 * 4 44

4 44 444 • ♦ · 4 · · 4

4 4 4 4 4 4

44» 44 44 444

44 44 • <4 4 • 4 4 4 •44 444

4 4

44 4 *

36. Způsob podle patentového nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina také má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně dvakrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí safeny.

37. Způsobu léčení vrátnicové hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny, která má K_b inhibice kontrakce králičí vrátnice, které je nejméně dvakrát nižší než K_b uvedené sloučeniny pro inhibici kontrakce králičí safeny a která se váže k cti-adrenergickému receptorů s Ki nejméně 1 μΜ.

38. Způsobu léčení vrátnicové hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_M:

V- (CH^-N-CR, X

Rí

-C-RS r-₄ ve kterém

- 120 • «4 44 • 4 · 4 4 4 4

4 44 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 · 4 44 4

4 4 4 9

4 4 4 4

4 494 449

4 4

49 44

W představuje atom dusíku nebo atom uhlíku;

Ri představuje atom vodíku, nižší alkyl, aryl-nižší alkyl, CN, CO₂R₉, CON(R₉)₂, cykloalkyl nebo (CH₂)_PCO₂R₉;

R'₂ představuje atom vodíku, nižší alkyl, OR₆, S(O)_mR₆, kde m je 0, 1 nebo 2, NHS(O)_nR₆, kde n je 1 nebo 2, OC(O)R₆, C(O)NR₆R7,

NR6R7, N(R₇)C(O)R₆, C0₂Rio, (CH₂)_p-CO₂Ri₀, ORi₂, N-Ri₂-Ri₃, (CH₂) _PCN (R10) 2 nebo CR'₂ vytváří cyklopropylový cyklus a jeden ze substituentů R'₃ a R\ neexistuje, každý z R'₃ a R'₄ nezávisle na sobě představuje atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: alkyl nebo nižší alkoxy, cykloalkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl nebo NR'i_ORio, kde uvedený substituent je nižší alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, atom halogenu, ORg, SR₆, NR₆R₇, CN, NO₂, heterocyklus, aryl nebo methylendioxy na dvou sousedních atomech uhlíku nebo R'₃ a R'₄ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytváří substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo heterocyklus, kde uvedený substituent je nižší alkyl, OH nebo hydroxy-nižší alkyl;

R₅ je nižší alkyl, aryl nebo heterocyklus, substituovaný nebo nesubstituovaný, ve kterém uvedený substituent je nižší alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, cykloalkyl, hydroxyl-nižší alkyl, hydroxy-cykloalkyl, alkoxynižší alkyl, alkoxy-cykloalkyl, atom halogenu, methylendioxy na dvou sousedních atomech uhlíku, OR₆, SR₆, NR₆R₇, CN, CO₂Ri₀, (CH₂) _PCON (R10) ₂ nebo (CH₂) _pCO₂R₁₀;

121 každý z R₆ a R₇ nezávisle na sobě představuje atom vodíku nebo jednu z následujících substituovaných nebo nesubstituovaných sloučenin: nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl, atom halogenu nebo nižší alkoxy;

Rg je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, kyano, CO2R9, CON(R₉)₂ nebo aryl, přičemž pokud W je atom dusíku, Rg neexistuje;

každý z Rg, R_i0, R'ior ^Rio a Rn nezávisle na sobě představují atom vodíku, nižší alkyl nebo cykloalkyl, přičemž alkyl a cykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu;

každý z R12 a R13 nezávisle na sobě představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylový nebo cykloalkylový radikál, CHO, COR10, CONRi₀Rn, nebo (CH₂)_POR₁₀;

V je zvolen ze souboru, zahrnujícího

CH₂— ’ /CHORio, CHF, CHR_l0, CRi₀R_n.

q je celé číslo od 0 do 3;

p je celé číslo od 0 do 3;

X je zvoleno ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NRi₄, ve kterém R₁₄ je atom vodíku, kyano nebo S0₂Rio;

122 • · » · · toto *··· · to> e to· · · · t · • · · to · e · to · to ·«· ·· •to *·· toto »9

R15 je atom vodíku nebo hydroxy;

přičemž pokud η = p = 0, V nepředstavuje CH₂ORi₀;

nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí.

39. Způsobu léčení cirhózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_M podle patentového nároku 38.

40. Použití produktu obecného vzorce I_M podle patentového nároku 38 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze.

41. Použití produktu obecného vzorce I_M podle patentového nároku 38 pro přípravu léku určeného pro léčbu cirhózy.

42. Způsobu léčení vrátnicové hypertenze nebo cirhózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_N:

In ve kterém

R'₅, Rg a Rio nají stejný význam jako v patentovém nároku 38;

Z představuje radikál CHRi₈ nebo NHR_g;

R_x je zvolený ze souboru, zahrnujícího radikály • φ

Φ

- 123 • φ • φ φ • Φ · φ φφφ φφφ • φ φ φφ φφ • φφ φφφφ • φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ « φ φ φ φφφ φφ φφ

O (CH₂)₃-N_x kde Rig představuje atom vodíku nebo atom chlóru;

-“O

T představuje radikál -NH-(CH₂)3 nebo

Ri₆, R₁₇ a Rig jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a radikály kyano, aryl, heterocyklus, CONR9R10, CO₂R₉ nebo SO₂R₉.

43. Použití produktu obecného vzorce I_N podle patentového nároku 42 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.

44. Způsobu léčení vrátnicové hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce I_R:

• »

- 124 • ftft ·· • ftftft · • ·· · · ft ft ftftft · • ftft ftft • ftft ftft ftft • ft ftft ft ftft · • · · · • ftft ftftft • · ve kterém:

R₂o představuje acetylamino, amino, kyano, trifluoroacetylamino, atom halogenu, atom vodíku, hydroxy, nitro, methylsulfonylamino, 2-propinyloxy nebo jeden z následujících radikálů, substituovaný jednou až třikrát atomem halogenu nebo nesubstituovaný: nižší alkyl, nižší cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyloxy, cykloalkyl-nižší alkoxy nebo nižší alkylthio; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, aryl-alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, aryloxy, aryl-nižší alkoxy, heterocyklus-oxy nebo heterocyklus-nižší alkoxy, ve kterém arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma nezávislými radikály zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a radikál kyano;

R₂x představuje CN, atom halogenu, atom vodíku, hydroxy nebo jeden z následujících radikálů popřípadě substituovaných jedním až třemi atomy halogenu: nižší alkyl nebo nižší alkoxy;

R₂₂ a R₂₃ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl a nebo dohromady vytvářejí ethylen;

R₂₄ představuje jednu z následujících sloučenin obecného vzorce I Ra! I Rb t I Rc 3 I Rd · « «to ·· ·· ·«·<

• · · · · • to ··· to·· to toto ··· ·· ·» • to

- 125 ve kterých:

Xi představuje C(0), CH₂ nebo CH(OH);

Yi představuje CH₂ nebo CH(OH);

Zi představuje N nebo C(R₂₉), kde R₂₉ představuje atom vodíku, nižší alkyl nebo hydroxy;

R₂₅ představuje atom vodíku, jeden z následujících radikálů popřípadě substituovaný jedním až třemi atomy halogenu: nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, heterocyklus, aryl-nižší alkyl nebo heterocyklus-nižší alkyl, kde arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, kyano, nižší alkoxy, nižší alkyl nebo aryl;

126 • 44 ·· 9 94 9« «4 9« 44 44 4494 • 94 444 4944 « 9 444 9 9 4 «99 94«

449494 9 4

994 4· 4« «99 «« 4«

R₂6 představuje R₃₀C(O)-, karbamoyl, kyano, di (nižší alkyl) amino, atom halogenu, atom vodíku, hydroxy, hydroxyiminomethyl, R₃₀S, R₃₀SO₂; jeden z následujících radikálů substituovaných jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, hydroxy nebo nižší alkoxy nebo nesubstituovaných: nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkoxy-nižší alkyl; nebo jeden z následujících radikálů: aryl, heterocyklus, aryl-nižší alkyl nebo heterocyklus-nižší alkyl, ve kterém arylový radikál nebo heterocyklus jsou popřípadě substituovány jedním až třemi radikály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, kyano, nižší alkoxy, nižší alkyl· nebo aryl; nebo R₂6 a R₂₉ spolu vytvářejí radikál

CH₂- (CH₂) 2-CH2-;

R₂₇ a R₂8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxy, methyl nebo ethyl;

R₃₀ představuje nižší alkyl;

nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo jejích N-oxidů.

45. Použití produktu obecného vzorce I_R podle patentového nároku 44 pro přípravu léku určeného pro léčbu vrátnicové hypertenze nebo cirhózy.