JP2000508310A - α▲下１▼―交感神経受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 α₁-交感神経受容体に対して高い親和性をもつフェニルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物。また、かかる誘導体を良性の前立腺増殖症の処置に使用する方法も記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 α₁-交感神経受容体拮抗薬 神経受容体は臨床処置についての容易に利用し得る手段を構成する動的な作動 体と考えられる。ノルエピネフリン交感性神経伝達物質及びエビネフリン副腎ホ ルモンは、α-及びβ-交感神経受容体との相互作用により多数の生理学的活性を 調節する。α-交感神経受容体はカテコールアミンの多数の生理学的効果、特に 、グリコーゲン分解、血管及び生殖−泌尿器(genito-urinary)平滑筋の収縮、腸 管平滑筋の過分極及び心臓不整脈の伝達体(mediator)である。 本発明は、その要旨の一つにおいて、式I： [式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す； Ｒ₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆（mは０、１又は２である）、 NHS(O)nR₆(nは１又は２である)、OC(O)R₆、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆を 表す； Ｒ₃とＲ₄の各々は、相互に独立して、水素を表わすか又は置換されている（即 ち、炭素原子又は窒素原子上の１〜４個の位置で置換されている）か又は置換さ れていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリー ル−低級アルキル、ヘテロサイクル又はヘテロサイクル−低級アルキル（ここで 、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、ヘテロ サイクル又はアリールである）の一つを表すか、又は、Ｒ₃とＲ₄は、これらが結 合している炭素原子と共に、置換（即ち、１〜４個の位置が置換されている）又 は非置換アリール又はヘテロサイクル（ここで、置換基は低級アルキル、OH又は ヒドロキシ−低級アルキルである）を形成している； Ｒ₅は置換（即ち、１〜４個の炭素原子上で置換されている）又は非置換アリ ール（ここで、置換基は低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アル キル、ヒドロキシ−シクロアルキル、アルコキシ−低級アルキル、アルコキシ− シクロアルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇又はCNである）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相互に独立して、水素を表わすか又は置換されている（即 ち、１〜４個の炭素原子上で置換されている）か又は置換されていない下記の基 ：即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル（ここで、置換基 は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである）の一つを表す；但し、Ｒ₃ 又はＲ₄が水素を表す場合には、Ｒ₂はOHを表わさないものとする]で表わされる 化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つに関する。 本発明の一つの態様においては、Ｒ₁は水素又は低級アルキルを表し；Ｒ₂は水 素、低級アルキル、OR₆(ここでR₆は水素又はアリール−低級アルキルを表す)、S R₆(ここでR₆は低級アルキルを表す)、NH₂、NHSO₂R₆（ここでR₆は低級アルキル又 はアリール−低級アルキルを表す）、OC(O)R₆（ここでR₆はアリール−低級アル キルを表す）又はC(O)NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆(ここでR₇は水素を表し、R₆はアリ ール−低級アルキルを表す)を表わし；Ｒ₅は置換又は非置換フェニルを表わし、 この場合、置換基は低級アルキル、CN、ハロゲン、ヒドロキシ−低級アルキル、 ヒドロキシ−シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又はOR₆（R₆は低 級アルキルである）を表し；Ｒ₃とＲ₄は、相互に独立して、水素を表すか又は置 換されている又は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアル キル又はアリールの一つを表し、この場合、置換基はハロゲン、OR₆（R₆は低級 アルキルである）又はアリールである。 本発明の別の態様においては、Ｒ₁は水素を表し、Ｒ₅は2,5-ジメチルフェニル を表し、Ｒ₂はOR₆（R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルである ）、Ｒ₃は低級アルキルを表し、Ｒ₄はフェニルを表す。 本発明の別の態様においては、Ｒ₃とＲ₄が、これらが結合している炭素原子と 共に、アリール又はヘテロサイクルを形成しており、Ｒ₁が水素を表し、Ｒ₅が２ -メトキシフェニル又は2,5-ジメチルフェニルを表し、Ｒ₂がOR₆(ここでR₆は水素 、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す)を表す。 本発明の別の態様においては、Ｒ₃とＲ₄が、これらが結合している炭素原子と 共に、9-キサンテニル-9-フルオレニルを形成している。 下記の例は本発明の化合物の例である： 本発明の別の要旨によれば、本発明は、前記式Ｉの化合物の医薬としての使用 及び式I： [式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す； Ｒ₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆（mは0、１又は２である）、 NHS(O)nR₆（nは１又は２である）、CONR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆を表す； Ｒ₃とＲ₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は 置換されていない下記の基即ち、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ア リール−低級アルキル、ヘテロサイクル又はヘテロサイクル−低級アルキル（こ こで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、ヘ テロサイクル又はアリールである）の一つを表すか、又は、Ｒ₃とＲ₄は、これら が結合している炭素原子と共に、ヘテロサイクルを形成している； Ｒ₅は置換又は非置換アリール（この場合、置換基は低級アルキル、ヒドロキ シ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇又 はCNである）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相互に独立して、水素を表わすか又は置換されているか又 は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低 級アルキル（ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであ る）の一つを表す]で表わされる化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ を含有する医薬組成物に関する。 一つの態様によれば、Ｒ₁は水素を表し、Ｒ₅は2,5-ジメチルフェニルを表し、 Ｒ₂はOR₆（R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す）を表し 、Ｒ₃は低級アルキルを表し、Ｒ₄はフェニルを表す。 ここで使用される“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する線状、分 岐鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。低級アルキルの例として はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル等が挙げられる 。 ここで使用される“シクロアルキル”は、３〜10個の炭素原子を有し、これら の炭素原子の３〜８個が環を形成している、任意の環式非芳香族炭化水素基を包 含する。かかる基としては、例えば、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル 、エチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチル及びシクロヘキシル−エチル が挙げられる。 ここで使用される“アリール”は、各環中に７個までの構成員を含有しかつ少 なくとも１個の環は芳香族環である、任意の安定な単環式、二環式又は三環式炭 素核又は環を包含する。かかるアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、ア ントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナンスレ ニル等が挙げられる。 ここで使用される“低級アルコキシ”は、１〜６個の炭素原子と酸素原子を有 する線状、分岐鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。低級アルコ キシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ シ等が挙げられる。 ここで使用される用語“ヘテロサイクル”は、５〜７員の安定な単環、８〜11 員の二環又は11〜15員の三環を含有する、飽和されているか又は飽和されていな いかつ炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれた１〜４個のヘテロ原子 とからなる複素核又は複素環であって、上記複素環の任意の１個がベンゼン核に 連結されているものを表わす。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に連結さ れることができ、その結果、安定な構造が形成される。かかる複素環基の例とし ては、例えば、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベ ンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾ チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、 ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル 、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾ リニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソイン ドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾ リジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、2-オキソアゼピニル 、 2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジル、ピペリジ ル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、キノキサリニル、テトラヒ ドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル-スルホキシド、チアゾリル 、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、9-キサンテニル等 が挙げられる。 ここで使用されるハロゲンはクロリル、フルオリル、ブロミニル又はヨードを 表す。 本発明の化合物は不斉中心を含有することができ、ラセミ化合物(racemate)、 ラセミ混合物(racemic mixture)又は個々のジアステレオマーとして、光学異性 体を包含する全ての存在し得る異性体と共に提供され得る；これらの全てが本発 明に包含される。単純化するために、構造式中に特定の立体配置が記載されてい ない場合には、全ての鏡像体型及びその混合物が表されていると理解すべきであ る。一つの態様においてはＲ₂、Ｒ₃及びＲ₄に連結されている炭素原子は“Ｓ” 配置である。 本発明の化合物は製剤学的に許容される塩の形で提供され得る。許容される塩 としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸 塩のごとき無機酸との塩、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩 、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン 酸塩、パモエート(pamoate)、サリチル酸塩、シュウ酸塩及びステアリン酸塩の ごとき有機酸との塩が挙げられる。水酸化ナトリウム又はカリウムのごとき塩基 からの塩も、もしかかる塩の形成が可能な場合には、本発明に包含される。他の 製剤学的に許容される塩については、“Pharmaceutical Salts”,J．Pharm．Sci ．66:1(1977)を参照せよ。 本発明は、また、α₁-交感神経受容体が伝達体を構成する病気の処置方法に関 する。かかる病気の例としては、高血圧症、下部泌尿器官の病気（例えば、前立 腺の良性増殖症）、不整脈、心筋イスケミア(ischemia)、高漿液脂質濃度(highs erous lipidic concentration)、緑内障、胃腸器官の運動に関連する病気、コレ ステロール合成、勃起機能障害(erectile dysfunction)、レイノー病、うっ血 性心臓病(congestive cardiac pathology)、門脈圧高進症及び多薬剤抵抗、硬変 症(cirrhosis)が挙げられる。 本発明は、更に、前立腺の良性増殖症、門脈圧高進症及び硬変症の処置用の医 薬の調製するための、前記式Ｉの化合物の使用に関する。 別の要旨においては、本発明は、本明細書中に記載の試験に示されるごとく、 ラットの門脈(portal vein)の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラットの大動 脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍（例えば、少なくとも10倍又 は20倍）低いＫ_bを有する化合物を治療に有効な量、投与することからなり、そ して、上記化合物を少なくとも1mM(例えば、少なくとも10nM又は１nM)のＫ_iを有 するα₁-交感神経受容体に連結させる、門脈圧高進症(portal hypertension)の 処置方法に関する。更に、別の要旨においては、前記化合物は、本明細書中に記 載の試験に示されるごとく、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって 、ウサギの伏在静脈(saphenous vein)の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくと も２倍（例えば、少なくとも５倍又は９倍）低いＫ_bを有する。 本発明は、また、ラットの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラット の大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍（例えば、少なくとも1 0倍又は20倍）低いＫ_bを有する化合物の、門脈圧高進症及び硬変症の処置用の医 薬を調製するための使用も主題とし、この場合、上記化合物を少なくとも１mM( 例えば、少なくとも10nM又は１nM)のＫ_iを有するα₁-交感神経受容体に連結させ る。 本発明は、また、式I_M： [式中、Ｗは窒素又は炭素原子を表す； Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、CN、CO₂R₉、CON(R₉)₂、 シクロアルキル又は(CH₂)_pCO₂R₉を表す； Ｒ’₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆（mは0、１又は２である）、 NHS(O)nR₆（nは１又は２である）、OC(O)R₆、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇、N(R₇)C(O)R₆、 CO₂R₁₀、(CH₂)_pCO₂R₁₀、OR₁₂、N-R₁₂-R₁₃、(CH₂)_pCN(R₁₀)₂を表すか、又は CR’₂はシクロプロピル環を形成しており、そしてＲ’₃とＲ’₄の一方は存在し ない； Ｒ’₃とＲ′₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか 又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル又は低級アルコキシ、シク ロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイ クル−低級アルキル又はNR'₁₀R''₁₀（ここで、置換基は１個又はそれ以上のハロ ゲン原子によって場合により置換されている低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆ 、NR₆R₇、CN、NO₂、ヘテロサイクル、アリール又は２個の隣接する炭素原子上の メチレンジオキシである）の一つを表すか、又はＲ’₃とＲ’₄は、これらが結合 している炭素原子と共に、置換又は非置換アリール又はヘテロサイクル（ここで 、置換基は低級アルキル、OH又はヒドロキシル低級アルキルである）を形成して いる； Ｒ’₅は置換又は非置換低級アルキル、アリール又はヘテロサイクル（ここで 、置換基は１個又はそれ以上のハロゲン原子によって場合により置換されている 低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シク ロアルキル、アルコキシ−低級アルキル、アルコキシ−シクロアルキル、ハロゲ ン、２個の隣接する炭素原子上のメチレンジオキシ、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、CO₂ R₁₀、(CH₂)_pCON(R₁₀）₂又は(CH₂)_pCOR₁₀である）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相ｃ互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又 は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低 級アルキル（ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであ る）の一つを表す； Ｒ₈は水素、シアノ、CO₂R₉、CON(R₉)₂又はアリールから選ばれる；但し、Ｗが 窒素原子である場合は、Ｒ₈は存在しない； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ'₁₀、Ｒ''₁₀及びＲ₁₁の各々は、相互に独立して、水素、低級ア ルキル又はシクロアルキルを表し、このアルキル及びシクロアルキルは、場合に より１個又はそれ以上のハロゲンで置換されている； Ｒ₁₂とＲ₁₃の各々は、相互に独立して、水素、置換又は非置換低級アルキル又 はシクロアルキル、CHO、COR₁₀、CONR₁₀R₁₁又は(CH₂)_pOR₁₀を表す；COから選ばれる； qは０〜３の整数である； pは０〜３の整数である； Xは酸素、硫黄又はNR₁₄（R₁₄は水素、シアノ又はSO₂R₁₀である）から選ばれる ； Ｒ₁₅は水素又はヒドロキシである；但し、ｎ＝ｐ＝０の場合には、Ｖは CH₂OR₁₀ではないものとする]の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つを 治療に有効な量、投与することからなる門脈圧高進症の処置方法を主題とする。 本発明は、門脈圧高進症又は硬変症の処置用医薬の調製のための、式I_Mの化合 物の使用も主題とする。 本明細書中にその製造方法が記載されていない式I_Mの化合物は、WO96/40136号 の明細書に記載の方法によって調製し得る；WO96/40136号の明細書の内容は参照 として本明細書に包含されている。本発明は、門脈圧高進症又は硬変症の処置用 医薬の調製のための、WO96/40136号明細書に記載の化合物の使用も主題とする。 本発明は、式I_N： [式中、Ｒ’₅、Ｒ₉及びＲ₁₀は請求項38に記載の意義を有する；ＺはCHR₁₈又はNH R₉基を表す；Ｒｘは基： （式中、Ｒ₁₉は水素原子又は塩素原子を表す）から選ばれる；Ｔは-NH-(CH₂)₃又ロサイクル、CONR₉R₁₀、CO₂R₉及びSO₂R₉から選ばれる]の化合物を治療に有効な 量、投与することからなる門脈圧高進症又は硬変症の処置方法、並びに、門脈圧 高進症又は硬変症の処置用医薬の調製のための、式I_Nの化合物の使用も主題とす る。 式I_Nの化合物は、WO96/40135号の明細書に記載の方法によって調製し得る；WO 96/40135号の明細書の内容は参照として本明細書に包含されている。 本発明は、更に、門脈圧高進症又は硬変症の処置用医薬の調製のための、WO96 /40135号明細書に記載の化合物の使用を主題とする。 本発明は、更に、式I_R： ［式中、Ｒ₂₀はアセチルアミノ、アミノ、シアノ、トリフルオロアセチルアミノ 、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、2-プロピニ ルオキシ又は１〜３個のハロゲン原子で置換されているか又は置換されていない 下記の基：即ち、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキ ル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ 又は低級アルキルチオの一つ、又は、下記の基：即ち、アリール、アリール−ア ルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル−低級アルキル、アリールオキシ、ア リール−低級アルコキシ、ヘテロサイクル−オキシ又はヘテロサイクル−低級ア ルコキシ（上記アリール基又はヘテロサイクルは、場合により、ハロゲン原子及 びシアノ基から選ばれた１個又は２個の別々の基により置換されている）の一つ を表す； Ｒ₂₁はCN、ハロゲン、水素、ヒドロキシ又は場合により１〜３個のハロゲン原 子で置換されている下記の基：即ち、低級アルキル又は低級アルコキシの一つを 表す； Ｒ₂₂とＲ₂₃は、独立して、水素又はメチルを表すか、又は、一緒にエチレンを 表す； Ｒ₂₄は下記の式I_Ra、I_Rb、I_Rc及びI_Rd： （式中、Ｘ₁はC(O)、CH₂又はCH(OH)を表し；Ｙ₁はCH₂又はCH(OH)を表し； Ｚ₁はＮ又はC(R₂₉)(R₂₉は水素、低級アルキル又はヒドロキシを表す)を表す）の 化合物の一つを表す； Ｒ₂₅は水素、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている下記の基： 即ち、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキルの一つ、 又は、下記の基：即ち、アリール、ヘテロサイクル、アリール−低級アルキル又 はヘテロサイクル−低級アルキル（上記アリール基又はヘテロサイクルは、場合 により、ハロゲン原子、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル又はアリールか ら選ばれた１〜３個の基により置換されている）の一つを表す； Ｒ₂₆はＲ₃₀C(O)-、カルバモイル、シアノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ハロ ゲン、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノメチル、R₃₀S又はR₃₀SO₂を表すか； 又は、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシから選ばれた１〜３個の基によ り置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、シク ロアルキル、低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルの一つを表すか 、又は、下記の基：即ち、アリール、ヘテロサイクル、アリール−低級アルキル 又はヘテロサイクル−低級アルキル（上記アリール基又はヘテロサイクルは、場 合により、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル又はアリールから 選ばれた１〜３個の基により置換されている）の一つを表すか、又は、Ｒ₂₆とＲ₂₉ は一緒に-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-基を形成している； Ｒ₂₇とＲ₂₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、メチル又はエチルを表す； Ｒ₃₀は低級アルキルを表す］の化合物、又は、特に、化合物I_Rが3-[3-[4-[4- フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-ピペラジビル]プロピル ]ジヒドロ2,4-(1H,3H)イリミジンジオンを表す場合、その製剤学的に許容される 塩又はN-オキシドの一つを治療に有効な量、投与することからなる門脈圧高進症 の処置方法も主題とする。 本発明は、更に、門脈圧高進症又は硬変症の処置用医薬の調製のための、式I_R の化合物の使用を主題とする。 式I_Rの化合物は、EP特許出願748,800号明細書に記載の方法によって調製し得 る；WO96/40135号の明細書の内容は参照として本明細書に包含されている。 本発明は、更に、門脈圧高進症又は硬変症の処置用医薬の調製のための、EP特 許出願748,800号明細書に記載の化合物の使用を主題とする。 治療に有効な量の本発明の化合物と、製剤学的に許容される担体物質（例えば 、炭酸マグネシウム、ラクトース又は治療用化合物とミセルを形成できるリン脂 質）とは、一緒に、該化合物を必要とする患者に投与する（例えば、径口、静脈 内、径皮又は皮下投与する）ための医薬組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル 又は液体）を形成する。ピル、錠剤又はゼラチンカプセルは、医薬組成物が患者 の小腸内に消化されない形で進入するのに十分な時間、医薬組成物を患者の胃内 の胃酸又は腸管内の酵素から保護することのできる物質で被覆し得る。 前記した病気の処置のための本発明の化合物の投与量は投与方法、患者の年齢 及び体重並びに患者の容態によって変動し、診察した医師又は獣医のより正確に 決定されるであろう。診察した医師又は獣医により決定されるかかる投与量は、 本明細書において、“治療に有効な量”と称する。 本明細書に記載される式(I)又は式(II)の化合物及びその合成に使用される新 規な化学的中間体の製造法は、本発明の一部と考えられる。 本発明の他の特徴及び利点は本発明の詳細な説明及び請求の範囲から明らかで あろう。 当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を最も広い範囲で使用できると 考えられる。以下の特定の態様は単に例として示されるものであり、本明細書に 開示されることを限定するものではない。 別の方法で定義しない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、 本発明が属する分野における通常の専門化によって普通に理解されているものと 同一の意義を有する。合成 工程図Ｉに示すごとく、本発明の化合物は、一般的には、一般式(II)の3-アミ ノ-1-プロパノールの誘導体(Kimm，J.K等，J．Org．Chem．54:1714(1989)及びKo epke,S.R.等，J．Org．Chem．44:2718(1979))と一般式(III)の適当な酸誘導体と の縮合により調製し得る。工程図Ｉ 工程図Ｉにおいて、Ｒ₁−Ｒ₅は前記したごときものであり、Ｘは除去可能な基 、例えば、メタンスルホニル、p-トルエンルホニル、塩素、臭素又は沃素を表す 。Ｒ₃とＲ₄が芳香族環を表し、Ｒ₂がOHを表すベンジル酸(benzylic acid)の誘導 体(III)は、実施例25に示すごとく、ベンジル誘導体とアルカリ金属水酸化 物(例えばNaOH)とを固体状態で80℃に加熱する(Toda,F等，Chem．Letts，pp373- 376，The Chemistry Sciety of Japan(1990))か又は水性有機溶剤中で95℃に加 熱することにより（Rzeszotarski,W.J．等，J．Med．Chem.27:156(1984)）得ら れる。 Ｒ₃がアルキル鎖を表し、Ｒ₄が芳香族環を表し、Ｒ₂がOHを表す酸誘導体(II I)は他の方法によって得ることができる。一つの方法は、アセトフェノン誘導体 とトリメチルシリル-シアナイドとを、触媒量のZnI₂の存在下、周囲温度で反応 させ、加水分解の後、シアノヒドリンを得ることからなる(Gassman,P.G.等．Tet rahedron Lett.40:3773(1978))。ついで、これらのシアノヒドリンを濃HCl中で 還流させることによりα−ヒドロキシ酸に転化させる(Org．Synth．Coll．Vol.1 :289(1941))。別の方法はα−ヒドロキシカルボン酸のトリアニオンを-78℃で塩 化アルキルによりアルキル化することからなり(Newcomb M.,等，J．Org．Chem.4 3:3968(1978))、この方法によっても、実施例28に例示するごとく、所望のアル キル化酸が得られる。更に別の方法は、α−ケトエステル、例えばピルビン酸エ チルと、アリールマグネシウムの臭化物のごときアリール求核試薬(aryl nucleo phile)とからα-アリール-アルカン酸エステルを合成することからなる(Salomon ,R.G．等，J．Org．Chem.47:4692(1982))。アリールマグネシウムの誘導体は、 実際には、臭化アリールとマグネシウム粉末とをTHF中又は無水ジエチルエーテ ル中で還流させることにより調製される。縮合工程は、実施例40に例示するごと く、冷アリールマグネシウム誘導体をカニューレを経て、予め冷却した(-78℃) α−ケトエステル上を通過させることにより生起する。ケン化はこれらのエステ ルをKOHの存在下、メタノール中で数時間攪拌することにより容易に行われる。 キラル(chiral)アルカン酸α−アリール−α−ヒドロキシエステルは、主として 、キラルα−ケトエステルを、補助キラルとして例えばトランス-2-フェニルシ クロヘキサノールを使用して、オルガノ金属試薬上に添加することにより入手し 得る(Basavaiah，δ及びBharathi,T.K.，Tetrahedron Lett．40:3773(1978))。 Ｒ₃が水素又はアルキル鎖を表し、Ｒ₄が芳香族環を表し、Ｒ₂がアミノカルボ ニルを表す酸誘導体(III)は、実際には、フェニルマロン酸ジエステルから調製 される。随意に行われるアルキル化工程は、無水条件下、NaHのごとき強塩基と 前記したごときアルキル化剤Ｒ₆Ｘとの存在下で、無水極性溶剤、例えば、DMF又 はTHF中で行われる。ケン化を当量のエタノール性KOHを使用して周囲温度で行う ことによりモノ酸誘導体が得られ、これは標準的なペプチド条件下で、前記した ごときアミンNR₆R₇との反応により容易にカルボキサミド誘導体に転化される。 この縮合工程は、カップリング剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドとヒ ドロキシベンゾトリアゾールの存在下、不活性溶剤、好ましくは、ジクロルメタ ン又はDMF中で生起する(Bodanszky,M及びBodanszky,A,The Practice of Peptide Synthesis,145(Springer-Verlag,1984))。別法として、これらのカルボキサミド 誘導体は、前記したごときアミンNR₆R₇とフェニルマロン酸ジエステルとをナト リウムジエチルジヒドロアルミネートの存在下、THF/トルエンのごとき溶剤混合 物中で加熱することにより、上記アミンNR₆R₇とフェニルマロン酸ジエステルと の直接縮合により得ることができる(Sim,T.B.及びN.M． Synkett,827(1994))。第２酸官能基の脱保護は前記したごとく正確に実施し得る 。 一般式(II)と(III)の化合物のペプチドカップリング反応はこの分野では周知 である(Bodanszky，M及びBodanszky，A，The Practice of Peptide Synthesis， 145(Springer-Verlag,1984))。一般式(IV)の化合物の第一ヒドロキシル基は、ジ クロルメタン中でトリエチルアミンの存在下、又はピリジン中でp-トルエンスル ホニルクロライドの存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させることによ り、除去可能な基、例えばスルホニルオキシ基に容易に転化させ得る。Ｒ₂がOH を表す場合、第一アルコールの選択的活性化は、ハロゲン化型反応だけにより、 例えば、ＸがＩである一般式(V)の沃化物（これは、実施例12で合成された中間 体によって例示されるごとく、実際には、沃素とトリフェニルホスフィンとイミ ダゾールとの反応により得られる）を使用して行われるであろう (Garegg,P.J.等，J．Chem．Soc．Perkin 1,681(1982))。一般式(V)の化合物と一 般式(VI)の化合物との縮合反応（工程図Ｉ参照）は混合物を極性溶剤、例えば、 アセトニトリル中、80℃で数時間加熱することにより行い得る。 別法として、一般式(I)の化合物は、一般式(VII)の第一アミン誘導体（実際的 な製法については、Wu,Y.H.等，J．Med．Chem.12:876(1969)参照）と、一般式 (III)の酸誘導体との標準的ペプチド縮合により調製し得る。 工程図IIに示すごとく、置換基として低級アルキル、ヒドロキシアルキル又は アルコキシアルキルを有する一般式(VI)の化合物、例えば、式(VIa)、(VIb)及び (VIc)の化合物を一般的に調製し得る。工程図II 工程図IIにおいては、前記で定義したＲ₆はアルキル基を表し、SubstはＲ₅に ついて定義したごとき置換基を表し、Ｘは除去可能な基、例えばメタンスルホニ ルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、塩素、臭素又は沃素を表す。一般式(V III)のベンズアルデヒド(Walter,H,N等，Synthesis，pp 641-645(1987))と、ア ルキルグリニヤール試薬とをジエチルエーテル又はTHF中で縮合させることによ り、中間体36.2によって例示されるごとき、対応する一般式(IX)の第二アルコー ルが得られる。一般式(VIa)の化合物は、一般式(IX)の化合物の脱保護によって 得られる；この脱保護は、既知の一般的脱ベンジル法、例えば、接触水素化、又 は、クロルギ酸ビニル又はクロルギ酸α−クロロエチルのごときクロルギ酸塩と の反応及びその後の加水分解又はメタノーリシスにより行われる。 Green,T.W及びWuts,P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis,２版，3 64(John Wiley ＆ Sons Inc.,1991)に記載されるごとき他の脱ベンジル法も、こ れらの方法が一般式(IX)の化合物のアリール環の置換基と両立し得ることを条件 として、使用し得る。一般式(IX)の化合物は、無水条件下、周囲温度で、強塩基 、例えばNaHと、前記したごときアルキル化剤Ｒ₆Ｘとの存在下、無水極性溶剤、 例えば、DMF又はTHF中で0-アルキル化し得る。上記工程の後に一般式(X)の化合 物の脱ベンジルを行うことにより一般式(VIb)の化合物が得られる。 別法として、一般式(VIII)の化合物は、アルキルホスホニウム塩と、強塩基、 例えばnBuLi又はフェニルリチウムとからから得られるアルキルホスホラン試薬 を使用する、THF又は無水ジエチルエーテル中でのWittig型反応により、一般式( XI)の化合物に転化し得る。一般式(VIc)の化合物は、接触水素化条件下で、二重 結合の還元と脱ベンジルとを同時に行うことにより得られる。 Ｒ₂がOHを表す一般式(I)の化合物は、無水条件下、周囲温度で、NaHのごとき 強塩基と、アルキル化剤Ｒ₆Ｘとの存在下、無水極性溶剤、例えば、DMF又はTHF 中で0-アルキル化し得る。 Ｒ₂が変性アミン（例えばスルホニルアミド又はカルボキサミド）を表す一般 式(I)の化合物は、ショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)法(Bodanszky,M及 びBodanszky，A，The Practice of Peptide Synthesis,9(Springer-Verlag，198 4))の条件に類似の条件下で、クロロスルホニル又はハロゲン化酸誘導体と遊 離のアミノ酸とを反応させることにより合成される。 化合物１〜５６の特定の化学的合成を以下に記載する。本発明の他の化合物は 同様の方法により当業者により調製し得る。実施例１ ：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩（化合物 １）： 1.1）α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α−フェニル-ベンゼンアセト アミド： 3-アミノ-1-プロパノール3.82ml(50ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾー ル7.43g（55ミリモル）及びベンジル酸11.4g（50ミリモル）をDMF 60mlに溶解し た冷却溶液（０〜５℃）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド11.34g（55ミリモ ル）を一度に加えた。得られた溶液をそのまま周囲温度まで上昇させ、15時間撹 拌した。生成し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、次いで母液を蒸発さ せて油状残留物を得、これを酢酸エチル150mlに溶解した。この溶液を水(100ml で２回)、1N NaOH（100mlで２回）及びNaCl飽和溶液(100ml)で連続して洗浄した 。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて標記の 化合物12.8g（収率89％）を白色固体の形態で得た。融点：126〜127℃ 1.2）α-ヒドロキシ-N-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミ ド： トリフェニルホスフィン14.7g（56ミリモル）とイミダゾール3.82g（56ミリモ ル）とをジエチルエーテル90mlとアセトニトリル30mlとの混合物に溶解し冷却し た溶液（０〜５℃）に、沃素14.26g（56ミリモル）を数回に分けて加えた。得ら れた溶液を周囲温度で１時間撹拌している間に黄色沈殿が急速に生成した。 この黄色懸濁液に、α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベ ンゼンアセトアミド８g(28ミリモル)をジエチルエーテル90mlとアセトニトリル3 0mlとの混合物に溶解した溶液を滴加し、15時間撹拌を続けた。得られた混合物 を濾過し、濃縮して褐色油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー 〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)/酢酸エチル：混合比８/２次いで６/４〕によ り精製した。得られた適切な溶出液層を減圧下で蒸発させて標記の化合物8.86g （収率80％）を黄色固体の形態で得た。融点：105〜106℃ 1.3）α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]- α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジン0.6g（3.4ミリモル）とα-ヒドロキシ-N-(3 -ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド1.34g（3.4ミリモル）と の混合物をアセトニトリル20ml中で３時間加熱還流させた。得られた反応混合物 を周囲温度まで冷却した後に減圧濃縮した。得られた油状残留物を酢酸エチル50 mlに溶解し、1N NaOH（50mlで２回）及び水（50mlで２回）で洗浄した。通常の 処理を行なった後に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出 溶媒：酢酸エチル）により精製した。得られた溶出液から減圧下で溶媒を蒸発さ せて塩基の形態の化合物１を0.78g（収率52％）得、これを塩化水素のエーテル 溶液で塩酸塩に転化させた。融点：195〜196℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HClとして：計算値％：Ｃ,65.11；Ｈ,6.83； Ｎ,8.14；実測値％：Ｃ,65.02；Ｈ,6.80；Ｎ,8.10 実施例２ ：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メチルフェニル)-1-ピベラジニル}- プロピル］-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.5水和 物(H₂O)(化合物２)： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-メチルフェニル)-ピペラジン を使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物２を製造した。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HCl・0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,64.00； Ｈ,6.90；Ｎ,8.00；実測値％：Ｃ,63.89；Ｈ,6.87；Ｎ,7.92；融点：191〜192℃実施例３ ：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(4-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α−フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩（化合物３）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(4-メチルフェニル)-ピペラジン を使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物３を製造した。 融点：204.5℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HClとして：計算値％：Ｃ,65.11；Ｈ,6.83； Ｎ,8.14；実測値％：Ｃ,64.91；Ｈ,6.89；Ｎ,8.11実施例４ ：N-[3-{4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ヒドロキシ-α−フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.25水和 物（化合物４）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペ ラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物４を製造した。融 点：125〜126℃元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,69.86； Ｈ,7.38；Ｎ,8.43；Ｏ,7.22；実測値％：Ｃ,69.93；Ｈ,7.63；Ｎ,8.53； 0,7.41実施例５ ：N-[3-{4-(2,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・一水 和物（化合物５）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,4-ジメチルフェニル)-ピペラ ジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物５を製造した。 融点：177℃ 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩・一水和物として：計算値％： Ｃ,66.99；Ｈ,6.98；Ｎ,7.10；Ｏ,18.93；実測値％：Ｃ,67.21；Ｈ,6.72； Ｎ,6.87；Ｏ,18.80実施例６ ：N-[3-{4-(2,6-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物 （化合物６）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,6-ジメチルフェニル)-ピペ ラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物６を製造した。 融点：183〜184℃元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,69.24； Ｈ,7.41；Ｎ,8.35；Ｏ,7.95；実測値％：Ｃ,69.59；Ｈ,7.72；Ｎ,8.42； Ｏ,7.65実施例７ ： N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・0.25水和 物（化合物７）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンの代えて1-(2,5-ジメチルフェニル)-ピペラ ジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物７を製造した。 融点：171〜172℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・1.5 HCl・0.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.40； Ｈ,7.22；Ｎ,8.13；Ｏ,6.97；実測値％：Ｃ,67.10；Ｈ,7.17；Ｎ,8.22； Ｏ,7.25実施例８ ： N-[3-{4-(2-エトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒ ドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.25水和物 （化合物８）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンの代えて1-(2-エトキシフェニル)-ピペラジ ンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物８を製造した。 融点：189℃元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・2HCl・0.25H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.21； Ｈ,6.86;Ｎ,7.63；Ｏ,9.44；実測値％：Ｃ,63.16；Ｈ,6.85；Ｎ,7.60： Ｏ,9.64実施例９ ： N-[3-{4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒド ロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩（化合物 ９）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-クロロフェニル)-ピペラジン を使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物９を製造した。 融点：190℃ 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₀ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,64.19； Ｈ,5.91；Ｎ,7.24；実測値％：Ｃ,64.13；Ｈ,5.90；Ｎ,7.27実施例10 ：N-[3-{4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒド ロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・一水和物（化 合物10）： 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-シアノフェニル)-ピペラジン を使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物10を製造した。 融点：168℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,66.07；Ｈ,6.53; Ｎ,11.01；実測値％：Ｃ,65.91；Ｈ,6.50；Ｎ,11.01実施例11 ： N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- メトキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・一水和物 （化合物11）： 窒素供給装置と“隔膜(septa)”型ストッパーを取付けた乾燥三つロフラスコ にN-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ -α-フェニル-ベンゼンアセトアミド（実施例７の化合物７)0.51g(１ミリモル) を入れた。これに乾燥DMF(10ml)を加え、得られた溶液を氷浴を使用して０〜５ ℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム(0.08g、２ミリモル)を一度に加え、 この混合物を自然に周囲温度まで昇温させた。１時間後に、このフラスコに注射 器を使用して沃化メチル0.06ml(１ミリモル)を滴加した。さらに２時間攪拌混合 した後に、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル25mlに溶解した。この 溶液を水(20ml×２回)及びNaCl飽和溶液(20ml)で連続して洗浄した。得られた有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、これを フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール：混合 比95／５)により精製した。採取した溶出液層を減圧下で蒸発させて塩基の形態 の化合物11を0.18g（収率38％）得た。融点：125〜126℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,68.49；Ｈ,7.66； Ｎ,7.99；実測値％：Ｃ,68.24；Ｈ,7.52；Ｎ,7.99 実施例12 ： α-ベンジルオキシ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジ ニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド（化合物12）： 実施例11のＯ-アルキル化工程における沃化メチルに代えて臭化ベンジルを使 用した以外は実施例11の方法と同様の方法で化合物12を製造した。融点：171℃ 実施例13： N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩（化合物13）： ジフェニル酢酸0.424g(２ミリモル)、3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジ ニル}-プロピル-1-アミン〔Wu，Y.H.らのJ．Med．Chem.,12：876(1969)に記載の もの〕0.498g(２ミリモル)及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.297g(2.2ミリモ ル)をDMF 15mlに溶解した。この溶液を０〜５℃に冷却した後にジシクロヘキシ ルカルボジイミド0.453g(2.2ミリモル)を加えた。この溶液を周囲温度で15時間 撹拌した。得られた混合物を濾過し、不溶物を最小限の量のTHFで洗浄し、得ら れた濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状残留物を酢酸エチル50mlに溶解し 、水(25mlで２回)、0.1N NaOH(25ml)及びNaCl飽和溶液で連続して洗浄した。得 られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を蒸発させて乾固させた。 得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒 ：ジクロロメタン／メタノール：混合比95/５）に供した。採取した溶出液層を 減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素の無水溶液を使用する ことにより塩の形態である標記の化合物0.505g（収率55％）を得た。融点：198 〜199℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HClとして：計算値％：Ｃ,65.11；Ｈ,6.83； Ｎ,8.14；実測値％：Ｃ,64.82；Ｈ,6.90；Ｎ,8.01実施例14 ： α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}- プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.25水和 物（化合物14）： ジフェニル酢酸に代えてベンジル酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の 方法で化合物14を製造した。融点：191〜192℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・0.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,62.63； Ｈ,6.66；Ｎ,7.82；Ｏ,9.68；実測値％：Ｃ,62.59；Ｈ,6.88；Ｎ,7.93； Ｏ,9.59実施例15 ： N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-9H-キ サンテン-9-カルボキシアミド・二塩酸塩（化合物15）： ジフェニル酢酸に代えて9H-キサンテン-9-カルボン酸を使用した以外は実施例 13の方法と同様の方法で化合物15を製造した。融点：257〜258℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・２HClとして：計算値％：Ｃ,63.40；Ｈ,6.27； Ｎ,7.92；実測値％：Ｃ,63.22；Ｈ,6.30；Ｎ,7.74実施例16 ： 9-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-9H-フルオレン-9-カルボサミド・二塩酸塩・一水和物（化合 物16）： ジフェニル酢酸に代えて9-ヒドロキシ-9-フルオレンカルボン酸を使用した以 外は実施例13の方法と同様の方法で化合物16を製造した。融点：186〜187℃元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,61.31； Ｈ,6.43；Ｎ,7.66；実測値％：Ｃ,61.32；Ｈ,6.25；Ｎ,7.64実施例17 ：2-クロロ-α-(2-クロロフェニル)-α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メト キシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンア セトアミド・一塩酸塩・一水和物（化合物17）： ジフェニル酢酸に代えて2,2'-ジクロロベンジル酸を使用した以外は実施例13 の方法と同様の方法で化合物17を製造した。融点：185〜186℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Cl₂Ｎ₃Ｏ₃・HCl-H₂Oとして：計算値％：Ｃ,57.69； Ｈ,5.88；Ｎ,7.21；実測値％：Ｃ,57.42；Ｈ,5.84；Ｎ,6.67実施例18 ：(±)-α-シクロヘキシル-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラ ジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・一水和物（化 合物18）： ジフェニル酢酸に代えて(±)-シクロヘキシルフェニル酢酸を使用した以外は 実施例13の方法と同様の方法で化合物18を製造した。融点：160〜16℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,62.21； Ｈ,7.83；Ｎ,7.77；実測値％：Ｃ,62.09；Ｈ,7.89；Ｎ,7.60実施例19 ：(±)-α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・一水和物（化合物 19）： ジフェニル酢酸に代えて(±)-マンデル酸を使用した以外は実施例13の方法と 同様の方法で化合物19を製造した。融点：169℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,55.70； Ｈ,7.01；Ｎ,8.86；実測値％：Ｃ,55.23；Ｈ,6.90；Ｎ,8.84実施例20： N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・水和物（化合物20）： 20.1）3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル-1-アミン： この中間体は、Wu，Y.H.らのJ．Med．Chem.,12：876(1969)に記載の方法と同じ 方法を使用して合成した。融点：102℃ 20.2）N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピベラジニル}-プロピル]-α-フェ ニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・水和物： 3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル-1-アミンに代えて3-[ 4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル-1-アミンを使用した以 外は実施例13の方法と同様の方法で化合物20を製造した。融点：151℃元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ・1.5 HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.72； Ｈ,7.55；Ｎ,8.17；Ｏ,6.22；実測値％：Ｃ,67.56；Ｈ,7.51；Ｎ,8.17； Ｏ,6.48実施例21 ：4-クロロ-α-(4-クロロフェニル)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニ ル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩 （化合物21）： ジフェニル酢酸に代えて4,4'-ジクロロジフェニル酢酸を使用した以外は実施 例20の方法と同様の方法で化合物21を製造した。融点：139℃ 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₃Cl₂Ｎ₃Ｏ・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,63.26； Ｈ,5.95；Ｎ,6.71；実測値％：Ｃ,63.60；Ｈ,6.03；Ｎ,6.78実施例22 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・1.25塩酸塩・ 0.75水和物（化合物22）： ジフェニル酢酸に代えて(±)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20の 方法と同様の方法で化合物22を製造した。融点：155℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・1.25 HCl・0.75 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.41； Ｈ,7.93；Ｎ,9.24；Ｏ,9.68；実測値％：Ｃ,63.56；Ｈ,7.83；Ｎ,9.15； Ｏ,9.46実施例23 ：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・1.25水和物 （化合物23）： ジフェニル酢酸に代えて2,2-ジフェニルプロピオン酸を使用した以外は実施例 20の方法と同様の方法で化合物23を製造した。融点：90℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・1.5 HCl・1.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.62； Ｈ,7.76；Ｎ,7.89；Ｏ,6.76；実測値％：Ｃ,67.82；Ｈ,7.80；Ｎ,7.51； Ｏ,6.57実施例24 ：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- エチルチオ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマル酸塩 （化合物24）： ジフェニル酢酸に代えて2-エチルチオ-2,2-ジフェニル酢酸を使用した以外は 実施例20の方法と同様の方法で化合物24を製造した。融点：157℃ 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃ＯＳ・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,70.81； Ｈ,7.38；Ｎ,7.51；Ｓ,5.73；実測値％：Ｃ,70.69；Ｈ,7.33；Ｎ,7.11； Ｓ,5.96実施例25 ： N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ヒドロキシ-4-メトキシ-α-(4-メトキシフェニル)-ベンゼンアセトア ミド・塩酸塩・0.5水和物（化合物25）： ジフェニル酢酸に代えて4,4'-ジメトキシベンジル酸〔Toda，F.らのChem．Let ts.，pp.373-376(1990)に記載のもの〕を使用した以外は実施例20の方法と同様 の方法で化合物25を製造した。融点：173℃ 実施例26：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2- エチル-2-フェニル酪酸アミド・二塩酸塩・一水和物（化合物26）： ジフェニル酢酸に代えて2-エチル-2-フェニル酪酸を使用した以外は実施例20 の方法と同様の方法で化合物26を製造した。融点：195℃ 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.27；Ｈ,8.46； Ｎ,8.20；Ｏ,6.24；実測値％：Ｃ,63.67；Ｈ,8,57；Ｎ,8.19；Ｏ,6.43 実施例27 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-酪酸アミド・フマル酸塩（化合物 27）： ジフェニル酢酸に代えてα-ヒドロキシ-α-フェニル-酪酸を使用した以外は実 施例20の方法と同様の方法で化合物27を製造した。融点：179℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,66.27； Ｈ,7.48；Ｎ,7.99；実測値％：Ｃ,66.28；Ｈ,7.35；Ｎ,7.98実施例28 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサンアミド・フマル酸塩（化合物 28）： 28.1）(±)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサン酸： この中間体はNewcomb M.らによって報告されている〔J．Org．Chem.，43:3963 (1978)〕。融点：102℃ 28.2）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒ ドロキシ-2-フェニル-ヘキサンアミド・フマル酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサン酸を使用し た以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物28を製造した。融点：147℃ 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,67.25； Ｈ,7.83；Ｎ,7.59；実測値％：Ｃ,66.76；Ｈ,7.69；Ｎ,7.58実施例29 ：(±)-2-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フ マル酸塩、一水和物（化合物29）： 29.1）(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル： この化合物はGassman，P.G.らのTetrahedronLett.,40:3773(1978)に記載の方 法と同じ方法を使用して合成した。 29.2）(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸： (±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル2.3g(12.7 ミリモル)と濃HCl 20mlとの混合物を60℃で３時間加熱し、次いで２時間還流さ せた。得られた混合物を冷却した後に、減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物 をジエチルエーテル(50ml)と１N NaOH(50ml)とを用いて分液した。得られた有機 層を１N NaOH 25mlを用いて２回抽出し、塩基性層全部を一緒に採取し、その後 に濃HClで酸性化した。生成物をジエチルエーテル50mlで２回抽出し、次いで得 られたエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させて白色粉 末930mg(収率36％)を得た。融点：110〜111℃ 29.3）(±)-2-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・ 一水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢 酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物29を製造した。融点： 84℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,59.62； Ｈ,6.79；Ｎ,7.45；実測値％：Ｃ,59.54；Ｈ,6.47；Ｎ,7.10実施例30 ：(±)-4-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・ 1.25塩酸塩・0.5水和物（化合物30）： 30.1）(±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸： この化合物は、(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニト リルに代えて(±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル 〔Gassman，P.G.らのTetrahedron Lett.,40:3773(1978)に記載のもの〕を使用し た以外は中間体29.2の方法と同様の方法で製造した。 30.2）(±)-4-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・1.25塩酸塩・ 0.5水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢 酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物30を製造した。融点： 161.5℃元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・1.25 HCl-0.5 H₂Oとして：計算値％： Ｃ,59.49；Ｈ,7.12；Ｎ,8.67；実測値％：Ｃ,59.46；Ｈ,7.01；Ｎ,8.51実施例31 ：(±)-3-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ビペラジニ ル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フ マル酸塩（化合物31）： 31.1）(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステル： 窒素供給装置、滴下ロート及び還流冷却管を取付けた乾燥三つロフラスコにマ グネシウム粉末400mg(0.016g原子)と、乾燥ジエチルエーテル10mlに溶解した3- ブロモクロロベンゼン(1.94ml、16.5ミリモル)の溶液の数滴と、沃素結晶一つと を入れた。得られた混合物を反応が開始するまで徐々に加熱し、次いで残りの3- ブロモクロロベンゼンを還流を維持する速度で滴加した。マグネシウムが完全に 消失するまで撹拌を続けた(約１時間)。次いで、このようにして生成させた3-ク ロロフェニルマグネシウムブロミドを、ピルビン酸エチル1.64ml(15ミリモル)を 無水ジエチルエーテル15mlに溶解して予め冷却しておいた溶液(−78℃)に管(can nula)を介して加えた。この添加が終了した後に、反応温度を20℃まで放置して 徐々に昇温させ、次いでこの混合物を１夜撹拌した。得られた反応混合物を3N H Cl(10ml)を加えることによって迅速に０℃まで冷却し、ジエチルエーテル20mlで ２回抽出した。次いで、得られた有機層を水(20mlで２回)及び塩化ナトリウムの 飽和溶液(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ て黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40 〜65℃)／酢酸エチル：混合比95/５〕により精製し、純 粋な無色油状物2.16g(収率57％)を得た。31.2）(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸のエチルエステル2.16 g(9.44ミリモル)を冷エタノール(０〜５℃)20mlに溶解した溶液に、KOH1.24g(18 .8ミリモル)を水10mlに溶解した溶液を滴加した。25℃で３時間撹拌を続け、次 いで溶媒を蒸発させた。得られた残留物を水とジエチルエーテルとを用いて分液 した。デカンテーションした後に、水性層を０℃で3N HClを用いて酸性化し、ジ エチルエーテル50mlで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出液を硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて白色粉末1.76g(収率93％)を得た。融点：1 10〜111℃ 31.3）(±)-3-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル−ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢 酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物31を製造した。融点： 80〜81℃ 元素分析値 Ｃ²⁴Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,61.59； Ｈ,6.65；Ｎ,7.70；実測値％：Ｃ,61.18；Ｈ,6.60；Ｎ,7.60実施例32 ：(±）-α-アミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二フマル酸塩（化合物 32）： 31.1）(±）-α-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニ ル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド： この化合物は、ジフェニル酢酸に代えて(±)-Boc-フェニルグリシンを使用し た以外は実施例20の方法と同様の方法で製造した。 32.2）(±)-α-アミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロ ピル]-ベンゼンアセトアミド・二フマル酸塩： (±)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1 -ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド1.47g(３ミリモル)を1,4-ジオ キサン20mlに溶解した溶液を０℃に冷却し、その後に4N HClを1,4-ジオキサンに 溶解した溶液7.5ml(30ミリモル)を加えた。周囲温度で１夜撹拌した後に、得ら れた反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル50mlに懸濁し、１ N NaOH 50mlで２回洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後に、濃縮して無色油状物1.10g(収率95％)を得た。これを前記のようにして そのフマル酸塩に転化させた。融点：122〜123℃ 元素分析値 C₂₃Ｈ₃₂ClＮ₄Ｏ・二フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,60.77； Ｈ,6.58；Ｎ,9.14；実測値％：Ｃ,60.61；Ｈ,6.51；Ｎ,8.87 実施例33 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・ 0.5水和物（化合物3３）: 33.1）(±)-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼン酢酸： (±)-フェニルグリシン3.78g(25ミリモル)を水10mlに懸濁した撹拌懸濁物に、 完全に溶解するまで１N NaOH溶液（25ml）を滴下し、激しく撹拌しながらメタン スルホニルクロリド2.7ml(35ミリモル)を加え、次いで少量の１N NaOHを加えて 混合物のアルカリ性を約pH９に維持した。混合物のpHを安定させた後に、周囲温 度で１時間撹拌を続けた。次いで、得られた混合物を4N HClで酸性化し、酢酸エ チル50mlで２回抽出した。得られた有機層を１N HCl 50mlで洗浄し、次いで塩化 ナトリウムの飽和溶液25mlで２回洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。これは周囲温度で１夜放置すると徐 々に結晶化した。得られた黄色結晶を濾過し、軽油(沸点、40〜65℃)とジエチル エーテルとの混合物で洗浄して白色粉末1.87g(収率32％)を得た。融点＝117℃ 33.2）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- (メチルスルホニルアミノ)-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼン酢酸を 使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物33を製造した。融点：151 〜152℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₄ClＮ₄Ｏ₃Ｓ-HCl・0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,57.19； Ｈ,7.20；Ｎ,11.11；Ｓ,6.36；実測値％：Ｃ,57.27；Ｈ,7.09；Ｎ,11.04； Ｓ,6.09実施例34 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオンアミ ド・フマル酸塩（化合物34）： 34.1）(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオニトリル：こ の化合物は、Gassman，P.G.らのTetrahedron Lett.，40:3773(1978)に記載の方 法と同じ方法を使用して合成した。 34.2）(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオン酸： この化合物は、(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニト リルに代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオニトリ ルを使用した以外は中間体29.2の方法と同様の方法で製造した。 34.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒ ドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオンアミド・フマル酸塩 ： ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプ ロピオン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物34を製造した 。融点：142℃ 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,64.85； Ｈ,7.44；Ｎ,7.56；実測値％：Ｃ,64.59；Ｈ,7.42；Ｎ,7.49実施例35 ：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-N- メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル酸塩（化合 物35）： 35.1）N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミ ド： 標記の化合物は、3-アミノ-1-プロパノールに代えてN-メチル-3-ヒドロキシプ ロピルアミン〔Koepke，S.R.らのJ．Org．Chem.,44:2718(1979)に記載のもの〕 を使用した以外は中間体1.1の方法と同様の方法で製造した。 35.2）N-(3-ヨードプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド： 標記の化合物は、α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベ ンゼンアセトアミドに代えてN-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-α-フェニル- ベンゼンアセトアミドを使用した以外は中間体1.2の方法と同様の方法で製造し た。 35.3）N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-N-メチル- α-フェニル-ベンゼンアセトアミド、0.75フマル酸塩： N-(3-ヨードプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド２g（５ ミリモル）と1-(2,5-ジメチルフェニル)-ピペラジン970mg（５ミリモル）との混 合物をアセトニトリル15ml中で還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却 した後に減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶 媒：酢酸エチル／エタノール：混合比90／10）以外は実施例１に記載のようにし て処理した。エタノール中で当量のフマル酸の存在下で塩の形にし、白色固体の 形態で標記の化合物を製造した。融点：192℃元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,73.04； Ｈ,7.43；Ｎ,7.74；実測値％：Ｃ,72.54；Ｈ,7.30；Ｎ,7.29実施例36 ：(±)-N-[3-{4-(2-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩（化 合物36）： 36.1）2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-ベンズアルデヒド： 2-フルオロベンズアルデヒド4.24ml（40ミリモル）、N-ベンジルピペラジン8. 34ml(48ミリモル）及びK₂CO₃ 6.62g（48ミリモル）をDMF 60ml中で150℃で７時 間加熱した。得られた混合物を冷却した後に酢酸エチル200mlを加え、有機層を 連続して水50mlで２回及びNaCl飽和溶液50mlで２回洗浄した。硫酸ナトリウムで 乾燥した後に、酢酸エチルを蒸発させて褐色油状物を得、これをシリカゲルを用 いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65度)／酢酸エチル：混合比 ９／１次いで８／２〕により精製した。得られた適切な画分を減圧下で蒸発させ て白色固体10.91g(収率91％）を得た。融点：60℃ 36.2）(±)-2-(4-ベンジル-1-ビベラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール： エチルマグネシウムブロミド1.8ml(5.3ミリモル、３Ｍジエチルエーテル溶液) を無水ジエチルエーテル10mlに溶解した溶液を、窒素供給装置を取付けた無水三 ツ口フラスコに入れた。この溶液を予め(０〜５℃に)冷却しておき、これに無水 ジエチルエーテル５mlに希釈した2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-べンズアルデ ヒド１g（3.5ミリモル）を加え、周囲温度で30分間撹拌を続けた。次いで、反応 混合物を塩化アンモニウムの濃厚溶液を用いて０℃で加水分解し、最後に酢酸エ チル50mlで希釈した。デカンテーションした後に、有機層を水20mlで２回及びNa Cl濃厚溶液20mlで連続して洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥した後に、酢 酸エチルを減圧で蒸発させ無色油状物880mg(収率81％)を得た。これは周囲温度 で徐々に結晶化した。融点：97℃ 36.3）(±)-2-(1-ピベラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール： 2-(4-ベンジル-1-ビペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール456mg（1.5ミ リモル）をエタノール30mlに溶解し、パー(Parr)の装置中で10％Pd/Cを用いて40 ℃で40psiの水素圧で水素化した。４時間後に、反応混合物をセライト(Celite) を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記の化合物330mg（収率100％）を白色固 体形で得た。融点：95℃ 36.4）N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド： ベンジル酸に代えてジフェニル酢酸を使用した以外は中間体1.1の方法と同様 の方法で標記の化合物を製造した。融点：85℃ 36.5）N−(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド： α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α−フェニル-ベンゼンアセトアミ ドに代えてN-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドを使 用した以外は中間体1.2の方法と同様の方法で標記の化合物を製造した。融点：1 14℃ 36.6）(±)-N-[3-{4-(2-(1-ヒドロキシプロビル)フェニル)-1-ピペラジニル}-プ ロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩： (±)-2-(1-ピペラジニル）-α-エチル-ベンゼンメタノール710mg（3.22ミリモ ル）とN-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド1.21g（3.22ミ リモル）とをアセトニトリル20ml中で４時間還流させた。反応混合物を冷却した 後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶 出溶媒：酢酸エチル／メタノール：混合比98／２)以外は実施例１に記載のよう にして処理した。採取した画分を減圧下で溶媒を蒸発させて塩基の形態の標記化 合物0.78g（収率49％）を得、これを当量のフマル酸の無水エタノール溶液と共 に加熱することによってそのフマル酸塩に転化させた。融点：76℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.49； Ｈ,7.03；Ｎ,7.15；実測値％：Ｃ,69.31；Ｈ,7.22；Ｎ,7.33 実施例37 ：(±)-N-[3-{4-(2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニ ル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩（化 合物37）： 37.1）(±)-1-ベンジル-4-[2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-ピペラジン： 窒素供給装置を取付けた乾燥三つ口フラスコ中で中間体36.1の1.55g(５ミリモ ル)を無水DMF 50mlに溶解した。これに水素化ナトリウム(60％油中分散物)220mg (5.5ミリモル）を一度に加え、この反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、その後 に無水DMFで希釈した沃化メチル0.22ml（5.5ミリモル）を加えた。さらに２時間 撹拌を続け、得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル50mlと１N NaOH 25mlとを用いて分液した。デカンテーション後に、有機層を１N NaOH 25ml及び 塩化ナトリウムの濃厚溶液25mlで連続して洗浄した。得られた有機層を濾過し、 溶媒を蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー〔溶出溶媒 ：軽油(沸点40〜65℃)／酢酸エチル：混合比80／20〕により精製した。純粋な画 分を採取し、濃縮して無色油状物を0.71g（収率68％）得た。 37.2）(±)-1-[2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-ピペラジン： 中間体36.3について記載のようにして水素化を行なった。 37.3）(±)-N-[3-{4-(2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニル}-プロ ピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩： (±)-2-(1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノールに代えて(±)-1-[2- (1-メトキシプロピル)フェニル)-ピベラジンを使用した以外は実施例36の方法と 同様の方法で化合物37を製造した。 実施例38：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩（化合物38）： ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-フェニルプロピオン酸を使用した以外は実施 例20の方法と同様の方法で標記の化合物を製造した。融点：136℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,67.86；Ｈ,7.52； Ｎ,8.48；実測値％：Ｃ,67.51；Ｈ,7.44；Ｎ,8.19実施例39 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシメチル-ベンゼンアセトアミド・１塩酸塩・0.5水 和物（化合物39）： ジフェニル酢酸に代えて(±)-トロパ酸を使用した以外は実施例20の方法と同 様の方法で化合物39を製造した。融点：168〜169℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,65.36； Ｈ,8.00；Ｎ,9.53；実測値％：Ｃ,65.72；Ｈ,7.85；Ｎ,9.31実施例40 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼンアセトアミド・ 1.25フマル酸塩・0.6水和物（化合物40）： 40.1）(±）-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸エチルエステ ル： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて4-ブロモアニソールを使用した以外は中間体 31.1の方法と同様の方法で標記の中間体40.1を製造した。 40.2）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代え て(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸エチルエステルを使 用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体40.2を製造した。 融点：129〜130℃ 40.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α -ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼンアセトアミド・1.25フマル 酸塩・0.6水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン 酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物40を製造した。 融点：90〜91℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・1.25フマル酸塩・0.6水和物として：計算値％： Ｃ,61.97；Ｈ,7.14；Ｎ,7.23；実測値％：Ｃ,62.41；Ｈ,7.02；Ｎ,7.22実施例41 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼンアセトアミド・二 塩酸塩（化合物41）： 41.1）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステル： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて4-ブロモトルエンを使用した以外は中間体31 .1の方法と同様の方法で標記の中間体41.1を製造した。 41.2）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代え て(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルを使用 した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体41.2を製造した。融点 ：105〜106℃ 41.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α -ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢 酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物41を製造した。融 点：145〜147℃元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・２塩酸塩として：計算値％：Ｃ,62.23；Ｈ,7.73； Ｎ,8.71；実測値％：Ｃ,62.24；Ｈ,7.94；Ｎ,8.76実施例42 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレンアセトアミド・フマル酸 塩（化合物42）： 42.1）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸エチルエステル： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて1-ブロモナフタレンを使用した以外は中間体 31.1の方法と同様の方法で標記の中間体42.1を製造した。 42.2）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代え て(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸エチルエステルを使用した 以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体42.2を製造した。融点：15 2〜153℃ 42.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]- α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレンアセトアミド・フマル酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸を 使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物42を製造した。融点：136 〜137℃元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,68.43； Ｈ,7.00；Ｎ,7.48；実測値％：Ｃ,68.58；Ｈ,7.16；Ｎ,7.53実施例43 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセトアミド・0.75フマ ル酸塩（化合物43）： 43.1）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸エチルエステル： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて2-ブロモナフタレンを使用した以外は中間体 31.1の方法と同様の方法で標記の中間体43.1を製造した。 43.2）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル−ベンゼン酢酸エチルエステルに代 えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸エチルエステルを使用し た以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体43.2を製造した。融点： 169〜170℃ 43.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]- α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセトアミド・フマル酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸を 使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物43を製造した。融点：132 〜133℃ 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.90； Ｈ,7.19；Ｎ,7.89；実測値％：Ｃ,69.64；Ｈ,7.12；Ｎ,7.56実施例44 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3-アセトアミド・ フマル酸塩（化合物44）： 44.1）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3-酢酸エチルエステ ル： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて3-ブロモビフェニルを使用した以外は中間体 31.1の方法と同様の方法で標記の中間体44.1を製造した。 44.2）(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3-酢酸： (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代え て(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3-酢酸エチルエステルを使 用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体44.2を製造した。 融点：118〜119℃ 44.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]- α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3-アセトアミド・フマル酸 塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1'-ビフェニル-3- 酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物44を製造した。 融点：90〜91℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.49； Ｈ,7.03；Ｎ,7.15；実測値％：Ｃ,69.65；Ｈ,6.94；Ｎ,7.38実施例45 ：S-(＋)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩 （化合物45）： ジフェニル酢酸に代えてS-(＋)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20 の方法と同様の方法で化合物45を製造した。融点：190〜191℃〔[α]_D＝＋10.75 (c=0.12、EtOH；温度＝20℃)〕 元素分析値 Ｃ₂₄H₃₃Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,65.73； Ｈ,7.29；Ｎ,8.21；実測値％：Ｃ,65.78；Ｈ,7.51；Ｎ,8.07実施例46 ：R-(-)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.8フマル酸 塩（化合物46）： ジフェニル酢酸に代えてR-(-)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20の 方法と同様の方法で化合物46を製造した。融点：190〜191℃〔[α]_D＝-7.25(c=0 .10、EtOH；温度＝20℃)〕 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・0.8フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,66.89； Ｈ,7.47；Ｎ,8.60；実測値％：Ｃ,66.43；Ｈ,7.25；Ｎ,8.56実施例47 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸 塩（化合物47）： 47.1）(±)-α-ベンンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸ベンジルエステル： フェニルマロン酸モノベンジルエステル4.05g（15ミリモル）、ベンジルアミ ン1.64ml（15ミリモル）及びヒドロキシベンゾトリアゾール2.23g（16.5ミリモ ル）をジクロロメタン40mlに溶解した。得られた溶液を０〜５℃に冷却した後に 、ジシクロヘキシルカルボジイミド3.4g（16.5ミリモル）を一度に加え、20℃で ４時間撹拌した。反応中に生成した白色沈殿を濾過し、濾液を連続して1N NaOH （50mlで２回）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（50ml）で洗浄した。硫酸ナトリ ウムで乾燥した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン中で沈 殿させ得た。これを濾過して白色粉末3.19g（収率59％）を得た。融点：150〜15 1℃ 47.2）(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸： エタノール40mlと酢酸30mlとの混合物に溶解した(±)-α-ベンンジルアミノカ ルボニル-ベンゼン酢酸ベンジルエステル１g（2.78ミリモル）と、10％Pd／Ｃ20 0mgとをパー(Parr)フラスコに入れた。30℃で15psiの水素圧で水素化を行なった 。15時間撹拌した後に、得られた混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧 濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル30mlとNaHCO₃の飽和溶液30mlとを 用いて分液した。水性抽出液をデカントし(decant)、ジエチルエーテル30mlで洗 浄した。水性層を０℃で3N HClを用いて酸性化した後に、ジエチルエーテル30ml で２回抽出した。得られたエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次 いで溶媒を蒸発させて白色粉末を451mg（収率60％）得た。融点：132〜133℃ 47.3）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α -ベンジルアミノカルボニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸を 使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物47を製造した。融点：90〜 91℃ 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,63.38； Ｈ,6.89；Ｎ,9.11；実測値％：Ｃ,68.70；Ｈ,7.06；Ｎ,8.81実施例48 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼンアセトアミ ド・1.5塩酸塩・0.5水和物（化合物48）： 48.1）(±)-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼン酢酸： メタンスルホニルクロリドに代えてp-トルエンスルホニルクロリドを使用した 以外は中間体33.1の方法と同様の方法で中間体48.1を製造した。融点：188〜189 ℃ 48.2）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- (4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸 塩・0.5水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベン ゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物48を製造した。 融点：180〜181℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・1.5 HCl-0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,60.21； Ｈ,6.82；Ｎ,9.36；Ｓ,5.36；実測値％：Ｃ,60.59；Ｈ,6.81；Ｎ,9.21； Ｓ,5.69実施例49 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ベンジルカルボニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・フマル酸 塩・0.5水和物（化合物49）： 49.1）(±)-α-ベンンジルカルボニルアミノ-ベンゼン酢酸： メタンスルホニルクロリドに代えてフェニルアセチルクロリドを使用した以外 は中間体33.1の方法と同様の方法で中間体49.1を製造した。 49.2）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α- ベンジルカルボニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・0.5H₂O ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルカルボニルアミノ−ベンゼン酢酸を 使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物49を製造した。融点：158 〜159℃元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩・0.5H₂Oとして：計算値％： Ｃ,67.40；Ｈ,6.95；Ｎ,8.98；実測値％：Ｃ,67.57；Ｈ,6.86；Ｎ,8.98実施例50 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼンアセトアミ ド・フマル酸塩・0.5H₂O（化合物50）： 50.1）(±)-α-メチル-フェニルマロン酸ジエチルエステル： (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒド ロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えてフェニルマロン酸ジエチル エステルを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で中間体50.1を製造した 。 50.2）(±)-α-メチル-フェニルマロン酸モノエチルエステル： (±)-N-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代 えて(±)-α-メチル-フェニルマロン酸ジエチルエステルを使用した以外は中間 体31.2と同様の方法で中間体50.2を製造した。 50.3）(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエ ステル： フェニルマロン酸モノベンジルエステルに代えて(±)-α-メチル-フェニルマ ロン酸モノエチルエステルを使用した以外は中間体47.1の方法と同様の方法で中 間体50.3を製造した。 50.4）(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸： (±)-N-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代 えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステ ルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で中間体50.4を製造した。 50.5）(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α -ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸 塩・0.5水和物： ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベン ゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物50を製造した。 融点：159〜160℃ 元素分析値 Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩・0.5 H₂Oとして：計算値％： Ｃ,67.80；Ｈ,7.11；Ｎ,8.78；実測値％：Ｃ,68.20；Ｈ,7.08；Ｎ,8.91実施例51 ：(±)-N-[3-{4-(2,5−ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-メトキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマル酸塩 （化合物51）： (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒド ロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えて(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチ ルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンア セトアミドを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で化合物51を製造した 。融点：172.5〜173.5℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.35； Ｈ,7.98；Ｎ,8.99；実測値％：Ｃ,69.34；Ｈ,7.99；Ｎ,8.69実施例52 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ベンジルオキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマ ル酸塩（化合物52）： (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒド ロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド及び沃化メチルに代えて(±)-N-[3-{ 4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチ ル-ベンゼンアセトアミド及び臭化ベンジルを使用した以外は実施例11の方法と 同様の方法で化合物52を製造した。融点：153〜154℃ 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,79.20； Ｈ,7.60；Ｎ,7.73；実測値％：Ｃ,73.01；Ｈ,7.46；Ｎ,7.27実施例53 ：(±)-3,4-ジクロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジ ニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・ フマル酸塩（化合物53）： 3-ブロモクロロベンゼンに代えて1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼンを使用した 以外は実施例31の方法と同様の方法で化合物53を製造した。融点：174〜175℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₃₁Cl₂Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,59.73； Ｈ,6.08；Ｎ,7.24；実測値％：Ｃ,57.99；Ｈ,6.24；Ｎ,7.03実施例54 ：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド・フマル酸塩（化合物 54）： ジフェニル酢酸に代えて2-ヒドロキシイソ酪酸を使用した以外は実施例20の方 法と同様の方法で化合物54を製造した。融点：150〜151℃ 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,61.45； Ｈ,7.85；Ｎ,9.35；実測値％：Ｃ,61.00；Ｈ,7.89；Ｎ,9.22実施例55 ：(±)-N-[3-{4-（シクロプロピルヒドロキシメチル)-フェニル)-1-ピ ペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.25フ マル酸塩・0.5水和物（化合物55）： エチルマグネシウムブロミドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロミドを 使用した以外は実施例36の方法と同様の方法で化合物55を製造した。融点：151 〜152℃ 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・1.25フマル酸塩・0.5H₂Oとして：計算値％： Ｃ,67.80；Ｈ,6.80；Ｎ,6.59；実測値％：Ｃ,68.21；Ｈ,6.82；Ｎ,6.12実施例56 ：(±)-N-[3-{4-(2-プロピル-フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピ ル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル 酸塩（化合物56）： 56.1）(Z,E)-1-ベンジル-4-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジン： 窒素供給装置を取付け、無水THF 80mlを入れた乾燥三つ口フラスコに、エチル トリフェニルホスホニウムブロミド5.7g（15.3ミリモル）を加えた。この溶液に 20℃でフェニルリチウム溶液（シクロヘキサン／ジエチルエーテルが７／３の混 合溶媒に溶解した２Ｍ溶液）8.45ml（16.9ミリモル）を滴加した。攪拌を１時間 続け、０℃に冷却したこの暗赤色混合物に、中間体36.1の4.3g（15.3ミリモル） を無水THF 30mlに溶解した溶液を滴加した。一夜攪拌した後に、生成した沈殿物 を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、油状褐色残留物 をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)／酢 酸：混合比90／10〕に供し、淡黄色の精製油状物2.71g(収率60％)を得た。56.2）1-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジン： エタノール30mlに溶解した(Z,E)-1-べンジル-4−[2-(1−プロペニル）−フェ ニル]-ピペラジン2.71g（9.3ミリモル）と10％Pd/Ｃ 100mgとの混合物をパー(Pa rr)装置中で40℃で40psiの水素圧で15時間水素化した。次いで、得られた反応混 合物をセライト層を用いて濾過し、濾液から溶媒を減圧下で蒸発させて白色粉末 1.78g（収率94％）を得た。融点：145〜146℃ 56.3）(±)-N-[3-{4-(2-プロピル-フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒ ドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル酸塩 1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて(±)-1-[2-(1-プロペニル)-フェニ ル]-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物56を製造 した。融点：152〜153℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,70.94； Ｈ,7.22；Ｎ,7.52；実測値％：Ｃ,70.71；Ｈ,7.78；Ｎ,7.07α₁-交感神経受容体への結合試験 Mol.Pharmacol.29:321(1986)に記載のMorrow及びCreeseの方法から誘導される 方法に従って、ラットの膳皮質への〔³Ｈ〕プラゾシン(DuPont NEN,Les Ulis， フランス)の結合の抑制を測定することにより、本発明の種々の化合物のα₁-交 感神経受容体に対する親和性を測定した。雄のスプレーグドーリー(Sprague Daw ley)種ラットの腦皮質をTris-HCl 50mM pH=7.7中で４℃でホモジナイズしついで ４℃で30分間、50,000gで遠心分離した。ペレットを再度、同一の緩衝液に懸濁 させついで４℃で30分間、50,000gで遠心分離した。 0.2nM〔³Ｈ〕プラゾシンの結合の競合的抑制(competitive inhibition)を、10^-11 Ｍ〜10^-2Ｍの濃度の、本発明の非標識供試化合物を使用して三重反復試験で 行った。ラット脳皮質の膜(5mg（湿潤）/ml)をTris-HCl 50mM pH=7.7中で、25℃ で30分間、インキュベートした。ブランデル(Brandel)細胞回収熱交換器(cell r ecuperator)を使用して、ホワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維フィルターを通 過させて直ちに濾過することにより、結合〔³Ｈ〕プラゾシンを遊離〔³Ｈ〕プラ ゾシンから分離した。フィルターを同一の緩衝液を使用して０〜４℃で３回洗浄 しついでその放射能を液体シンチレーション分光法により試験した。 全結合数(total bond)から非特異的結合数(non-specific bond)(10μＭのフェ ントラミン(Sigma Chemical Co,セントルイス,MO)の存在下で測定)を差引くこと により、特異的結合数(specific bond)を得た。結合に関するデーターを リガンドプログラム(Ligand program)を使用して、計算機採用、反復非線形回帰 分析法(iterative non-linear regression analysis)(Munson,P.J.，Rodbard，D ．Anal．Biochem.107:220(1980))により分析した。 供試化合物の各々のIC₅₀（特異的結合の50％を抑制するのに必要な濃度）を表 Ｉに示す。 尿道収縮試験 雄のニュージーランド種ウサギから尿道を摘出し、周囲の結合組織を浄化した 。前立腺尿道のバンド(幅3mm、長さ10-15mm)を、95％Ｏ₂/５％CO₂の雰囲気下，N aCl(118mM)；KCl(4.7mM)；CaCl₂(2.5mM)；KH₂PO₄(1.2mM)；MgSO₄(1.2mM)；NaHCO₃ (25mM)；グルコース(11mM)を含有する生理学的溶液(pH7.4)10mlを収容した器官 浴(organ bath)(1g張力)に懸濁させた。グールド(Gould)8000Sポリグラフに連結 された力変位トランスジューサー(force displacement transducer)を使用して 収縮応答(contractile response)を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化 (equilibration)又は等化(equalization)を行った。等化を行った後、標本(prep aration)を最大下濃度のフェニレフリンで感作した。感作から45分後、フェニレ フリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するため に、前記と同一の動物からの種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照 として使用し、他の標本については、フェニレフリンの添加の30分前に、浴にあ る濃度の供試化合物を導入した(Auguet，M.等,European J．Pharmaco.217:153(1 995))。 供試化合物の解離定数(dissociation constant)(Ｋ_b)は、下記の方程式：Ｋ_b= [Ｂ]/(投与比−１)(式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、（投与比）(dose ra tio)は、対照標本のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下でのフェニレフリンのEC₅₀ である)を使用して決定した。ついで、これらの結果をＫ_bの負の対数として表 した。EC₅₀の値は平均張力値に亘って線形回帰(linear regression)を使用するコンピューター分析により、フェニレフリンに対する最 大収縮応答値から算定した。供試化合物を添加した各標本の最大収縮応答値は、 感作に必要な濃度(sensitizing concentration)のフェニレフリンを適用するこ とにより誘発された(provoke)応答と、（供試化合物を添加していない）対照標 本において誘発された応答とを比較することにより決定した。 供試化合物について得られた結果を表IIに示す。 ラットの門脈及び大動脈の収縮試験 雄のスプレーグドーリー種ラット(275-350g、Charles River、フランス)から 頚部を脱臼させた後に大動脈と門脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。門脈 の長いバンド（幅3mm、長さ10-15mm）(動物１匹につき１個)と大動脈の内皮(幅 ：約2mm)の無いリングを10mlの生理学的溶液[NaCl(118mM)；KCl(4.7mM)；CaCl₂( 2.5mM)；KH₂PO₄(1.2mM；MgSO₄(1.2mlM)；NaHCO₃(25mM)；グルコース(11mM)から なる]を収容した器官浴に37℃で懸濁させ(張力：門脈=0.5g;大動脈=2g)、95％Ｏ₂ /５％CO₂を導入した。グールド8000Sポリグラフ又はデーター検索装置(IOS，De i Lierre，Mitry-Mory,フランス)に連結された力変位トランスジューサーを使用 して収縮応答を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化を行った。 等化を行った後、前記標本を最大下濃度（大動脈については１μＭ，門脈につい ては３μＭ)のフェニレフリンで感作した。フェニレフリンによって誘発された 収縮が安定な場合には、カルバコール（10μＭ）の添加後の弛緩欠損(relaxatio n defect)は大動脈の内皮の組織崩壊(disorganisation)が良好であることを示す 。感作から75分後、フェニレフリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試 化合物の効果を測定するために、種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を 対照として使用し、他の標本については、フェニレフリンの添加の60分前に、浴 に供試化合物を導入した。 結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各 標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することに より誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発 された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っての 線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定した。 供試化合物の解離定数（Ｋ_b）は、下記の方程式:Ｋ_b=[Ｂ]/(投与比−１) （式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、（投与比）(dose ratio)は、対照標本 のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である）を使用して、各 供試化合物について決定した。化合物45のＫ_bと、α−拮抗剤、プラゾシン（Sig ma，Clery en Vescin,フランス）のＫ_bを表IIIに示す。 ウサギの門脈及び大動脈の収縮試験 雄のニュージーランド種ウサギ(2.5-3.5kg、Dombes、Romans、フランス)から 頚部を脱臼させた後に大動脈と門脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。門脈 の長いバンド(動物１匹につき１個、幅3mm、長さ10-15mm)と大動脈の内皮(幅： 約2mm)の無いリングを10mlの生理学的溶液[NaCl(118mM)；KCl(4.7mM)；CaCl(2.5 mM);KH₂PO₄(1.2mM)；MgSO₄(1.2mlM)；NaHCO₃(25mM；グルコース(11mM)からなる] を収容した器官浴に37℃で懸濁させ(張力:門脈=0.5g;大動脈=2g)、95％Ｏ₂/５％ CO₂を導入した。グールドRS3400ポリグラフに連結された力変位トランスジュー サーを使用して収縮応答を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化 を行った。等化を行った後、前記標本を最大下濃度（門脈については１μＭ、大 動脈については３μＭ）のフェニレフリンで感作した。フェニレフリンによって 誘発された収縮が安定化したとき、カルバコール（10μＭ）を投与して、脈管中 の内皮の組織崩壊を制御した。感作から75分後、フェニレフリンについての濃度 −効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、種々の標本を平行 的に使用した。一つの標本を対照としての使用し、他の標本については、フェニ レフリンの添加の60分前に、種々の濃度の供試化合物を導入した。 結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各 標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することに より誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発 された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っ ての線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定た 。供試化合物の解離定数(Ｋ_b)は、下記の方程式：Ｋ_b＝[Ｂ]/(投与比−１)（式 中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、（投与比）(dose ratio)は、対照標本のEC₅₀ で割った、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である）を使用して、各拮抗 剤について決定した。化合物45のＫ_bと、プラゾシンのＫ_bを表IVに示す。 ウサギの伏在静脈の収縮試験 雄のニュージーランド種ウサギ(2.5-3kg、Dombes Romans、フランス)から頚部 を脱臼させた後に尾側の伏在静脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。２〜３ mmの幅のリングを解剖レンズの下で切断した。このリングを１gの張力下、 10mlの生理学的溶液[NaCｌ(118mM)；KCl(4.7mM)；CaCl₂(2.5mM)；KH₂PO₄ (1.2mM)；MgSO₄(1.2mlM)；NaHCO₃(25mM)；グルコース(11mM)からなる]を収容し た器官浴に37℃で懸濁させ、95％Ｏ₂/５％CO₂を導入した。グールドRS3400ポリ グラフに連結された力変位トランスジューサーを使用して収縮応答を測定した。 動脈環のルミナール表面(luminal surface)上で小さい鉗子を用いてゆっくり回 転させ、静脈内にカルボジェンの穏やかな流れを５分間供給することにより、内 皮を除去した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化を行った。この等化時 間中、静脈環の張力を弛緩させ、最終張力を0.5gに保持した。等化を行った後、 前記標本を最大下濃度（３μＭ）のフェニレフリンで感作した。フェニレフリン によって誘発された収縮が安定化されたとき、カルバコール（10μＭ）を投与し て、脈管中の内皮の組織崩壊を制御した。感作から75分後、フェニレフリ ンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、 種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照としての使用し、他の標本に ついては、フェニレフリンの投与の60分前に、種々の供試化合物を導入した。 結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各 標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することに より誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発 された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っての 線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定した。 供試化合物の解離定数（Ｋ_b）は、下記の方程式：Ｋ_b＝[Ｂ]/(投与比−１) （式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、（投与比）は、対照標本のEC₅₀で割っ た、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である）を使用して、各供試化合物に ついて決定した。化合物45のＫ_bと、プラゾシンのＫ_bを表Ｖに示す。 他の態様 本発明を詳細な説明によって説明したが、この説明は例示のためのものであり 、請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべ きである。他の要旨、利点及び変形は請求の範囲に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５Ｇ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 311/84 Ｃ０７Ｄ 311/84 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シヤルビエ ド ラソーニエル，ピエール ―エテイエンヌ, フランス国 エフ―75016 パリ．ビ リ ユ ミシエル―アンジユ，75 (72)発明者 オーヴアン，セルジユ フランス国 エフ―91240 サン―ミシエ ル―シユル―オルジユ，バテイマン ケル グラン ニユメロ ２，レシダンス デユ ―パルク―ド―ロルモイ, (72)発明者 オーグー，ミシエル フランス国 エフ―91120 パレイソー, シユマン デ テレ―ルージユ，19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式I： [式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す； Ｒ₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆(mは0、１又は２である）、 NHS(O)nR₆(nは１又は２である）、OC(O)R₆、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆ を表す； Ｒ₃とＲ₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は 置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、 アリール−低級アルキル、ヘテロサイクル又はヘテロサイクル−低級アルキル（ ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、 ヘテロサイクル又はアリールである）の一つを表すか、又は、Ｒ₃とＲ₄は、これ らが結合している炭素原子と共に、置換（即ち、１〜４個の位置が置換されてい る）又は非置換アリール又はヘテロサイクル（ここで、置換基は低級アルキル、 OH又はヒドロキシル低級アルキルである）を形成している； Ｒ₅は置換又は非置換アリール（ここで、置換基は低級アルキル、シクロアル キル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、アルコキシ− 低級アルキル、アルコキシ−シクロアルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇又はC Nである）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は 置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低級 アルキル（ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである ）の一つを表す；但し、Ｒ₃又はＲ₄が水素を表す場合には、Ｒ₂はOHを表わさな いものとする]で表わされる化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ２．Ｒ₁が水素又は低級アルキルを表す、請求項１に記載の式(I)の化合物又は その製剤学的に許容される塩の一つ。 ３．Ｒ₂が水素、低級アルキル、OR₆(ここでR₆は水素又はアリール−低級アル キルを表す)、SR₆（ここでR₆は低級アルキルを表す）、NH₂、NHSO₂R₆（ここでR₆ は低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す）、OC(O)R₆（ここでR₆はア リール−低級アルキルを表す）、C(O)NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆(ここでR₇は水素を 表し、R₆はアリール−低級アルキルを表す)を表す、請求項２に記載の化合物又 はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ４．R₅が置換又は非置換フェニルを表し、この場合、置換基は低級アルキル、 CN,ハロゲン、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、低級 アルコキシ−低級アルキル又はOR₆（R₆は低級アルキルである）である、請求項 ３に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ５．Ｒ₃とＲ₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか 又は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアルキル又はアリ ールの一つを表し、この場合、置換基はハロゲン、OR₆（R₆は低級アルキルであ る）又はアリールである、請求項４に記載の化合物又はその製剤学的に許容され る塩の一つ。 ６．Ｒ₁が水素を表し、Ｒ₅が2,5-ジメチルフェニルを表す、請求項５に記載の 化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ７．ＲがOR₆（R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す） を表す、請求項６に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ８．Ｒ₃が低級アルキルを表し、Ｒ₄がフェニルを表す、請求項６に記載の化合 物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 ９．Ｒ₃とＲ₄が、これらが結合している炭素原子と共に、置換又は非置換アリ ール又はヘテロサイクルを形成している、請求項４に記載の化合物又はその製剤 学的に許容される塩の一つ。 10．Ｒ₁が水素を表し、Ｒ₅が2-メトキシフェニル又は2,5-ジメチルフェニルを 表す、請求項９に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 11．Ｒ₂がOR₆(ここでR₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキル を表す)を表す、請求項10に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一 つ。 12．Ｒ₃とＲ₄が、これらが結合している炭素原子と共に、9-キサンテニル-9- フルオレニルを形成している、請求項11に記載の化合物又はその製剤学的に許容 される塩の一つ。 13．下記の式に相当する対応する、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的 に許容される塩の一つ： 14．下記の式： に相当する、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ。 15．式Ia：[式中、式中、Ｒ₁は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す； Ｒ₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆（mは0、１又は２である）、 NHS(O)nR₆（nは１又は２である）、OC(O)R₆、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆ を表す； Ｒ₃とＲ₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は 置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、 アリール−低級アルキル、ヘテロサイクル又はヘテロサイクル−低級アルキル（ ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、 ヘテロサイクル又はアリールである）の一つを表すか、又は、Ｒ₃とＲ₄は、これ らが結合している炭素原子と共に、置換又は非置換アリール又はヘテロサイクル （ここで、置換基は低級アルキル、OH又はヒドロキシル低級アルキルである）を 形成している； Ｒ₅は置換又は非置換アリール（ここで、置換基は低級アルキル、シクロアル キル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、アルコキシ− 低級アルキル、アルコキシ−シクロアルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇又はC Nである）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又 は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低 級アルキル（ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであ る）の一つを表す]で表わされる化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つ を含有する医薬組成物。 16．Ｒ₁が水素を表し、Ｒ₅が2,5-ジメチルフェニルを表す、請求項15に記載の 医薬組成物。 17．Ｒ₂がOR₆（R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す） を表し、Ｒ₃が低級アルキルを表し、Ｒ₄がフェニルを表す、請求項16に記載の医 薬組成物。 18．前記化合物が、式： に相当する、請求項17に記載の医薬組成物。 19．前立腺の良性増殖症処置用の医薬を調製するための、請求項15に記載の式 Iaの化合物の使用。 20．医薬を調製するための、請求項16〜18のいずれかに記載の式Iaの化合物の 使用。 21．門脈圧高進症処置用の医薬を調製するための、請求項15に記載の式Iaの化 合物の使用。 22。門脈圧高進症処置用の医薬を調製するための、請求項16〜18のいずれかに 記載の式Iaの化合物の使用。 23．硬変症処置用の医薬を調製するための、請求項15に記載の式Iaの化合物の 使用。 24．請求項15に記載の医薬組成物を投与することからなる、前立腺の良性増殖 症の処置方法。 25．請求項16に記載の医薬組成物を前記患者に投与することからなる、請求 項24に記載の方法。 26．請求項17に記載の医薬組成物を前記患者に投与することからなる、請求項 24に記載の方法。 27．請求項18に記載の医薬組成物を前記患者に投与することからなる、請求項 24に記載の方法。 28．ラットの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラットの大動脈の収 縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍低いＫ_bを有する化合物を治療に有効 な量、投与することからなり、そして、上記化合物を少なくとも1μMのＫiを有 するα₁-交感神経受容体に連結させる、門脈圧高進症の処置方法。 29．前記化合物は、ラットの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラッ トの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも20倍低いＫ_bを有する、請 求項28に記載の方法。 30．前記化合物は、更に、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって 、ウサギの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍低いＫ_bを有す る、請求項28に記載の方法。 31．前記化合物は、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサ ギの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも20倍低いＫ_bを有する、請 求項29に記載の方法。 32．前記化合物は、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサ ギの伏在静脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも２倍低いＫ_bも有する、 請求項28に記載の方法。 33．式： の化合物を投与するとからなる、請求項28に記載の方法。 34．ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサギの大動脈の収 縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍低いＫ_bを有する化合物を治療に有効 な量、投与することからなり、そして、上記化合物を少なくとも1μMのＫiを有 するα₁-交感神経受容体に連結させる、門脈圧高進症の処置方法。 35．前記化合物は、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサ ギの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも20倍低いＫ_bを有する、請 求項34に記載の方法。 36．前記化合物は、更に、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって 、ウサギの伏在静脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも２倍低いＫ_bも有 する、請求項35に記載の方法。 37．ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサギの伏在静脈の 収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも２倍低いＫ_bを有する化合物を治療に有 効な量、投与することからなり、そして、上記化合物を少なくとも１μMのＫiを 有するα₁-交感神経受容体に連結させる、門脈圧高進症の処置方法。 38．式Ｉ_M： [式中、Ｗは窒素又は炭素原子を表し； Ｒ₁は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、CN、CO₂R₉、CON(R₉)₂、 シクロアルキル又は(CH₂)_pCO₂R₉を表す； Ｒ’₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)mR₆（mは0、１又は２である）、 NHS(O)nR₆（は１又は２である）、OC(O)R₆、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇、N(R₇)C(O)R₆、C O₂R₁₀、(CH₂)ｐCO₂R₁₀、OR₁₂、N-R₁₂-R₁₃、(CH₂)_pCN(R₁₀)₂を表すか、又はCR’₂ はシクロプロピル環を形成しており、そしてＲ’₃とＲ’₄の一方は存在しない； Ｒ’₃とＲ’₄の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか 又は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル又はアルコキシ、シクロア ルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル −低級アルキル又はNR'₁₀R''₁₀（ここで、置換基は、場合により１個又はそれ以 上のハロゲン原子によって置換されている低級アルキル、ハロゲン、OR₆、 SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、ヘテロサイクル、アリール又は２個の隣接する炭素原子 上のメチレンジオキシである）の一つを表すか、又はＲ’₃とＲ’₄は、これらが 結合している炭素原子と共に、置換又は非置換アリール又はヘテロサイクル（こ こで、置換基は低級アルキル、OH又はヒドロキシル低級アルキルである）を形成 している； Ｒ’₅は置換又は非置換低級アルキル、アリール又はヘテロサイクル（ここで 、置換基は、場合により１個又はそれ以上のハロゲン原子によって置換されてい る低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シ クロアルキル、アルコキシ−低級アルキル、アルコキシ−シクロアルキル、ハロ ゲン、２個の隣接する炭素原子上のメチレンジオキシ、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、C O₂R₁₀、(CH₂)_pCON(R₁₀)₂又は(CH₂)_pCOR₁₀である）を表す； Ｒ₆とＲ₇の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は 置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低級 アルキル（この場合、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであ る）の一つを表す； Ｒ₈は水素、シアノ、CO₂R₉、CON(R₉)₂又はアリールから選ばれる；但し、Ｗが 窒素原子である場合は、Ｒ₈は存在しない； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ’₁₀、Ｒ’’₁₀及びＲ₁₁の各々は、相互に独立して、水素、 低級アルキル又はシクロアルキルを表し、このアルキル及びシクロアルキル基は 、場合により１個又はそれ以上のハロゲンで置換されている； Ｒ₁₂とＲ₁₃の各々は、相互に独立して、水素、置換又は非置換低級アルキル又 はシクロアルキル、CHO、COR₁₀、CONR₁₀R₁₁又は(CH₂)_pOR₁₀を表す； はCOから選ばれる； qは０〜３の整数である； pは０〜３の整数である； Xは酸素、硫黄又はNR₁₄(R₁₄は水素、シアノ又はSO₂R₁₀である)から選ばれ る； Ｒ₁₅は水素又はヒドロキシである；但し、ｎ=ｐ=０の場合には、Ｖは CH₂OR₁₀ではないものとする]の化合物又はその製剤学的に許容される塩の一つを 治療に有効な量、投与することからなる門脈圧高進症の処置方法。 39．請求項38に記載の式IＭの化合物を治療に有効な量、投与することからな る硬変症の処置方法。 40．門脈圧高進症処置用の医薬を調製するための、請求項38に記載の式I_Mの化 合物の使用。 41．硬変症処置用の医薬を調製するための、請求項38に記載の式I_Mの化合物の 使用。 42．式I_N： [式中、Ｒ’₅、Ｒ₉及びＲ₁₀は請求項38に記載の意義を有する；Ｚは CHR₁₈又はNHR₉基を表す；Ｒｘは基： （式中、Ｒ₁₉は水素原子又は塩素原子を表す）から選ばれる；Ｔは-NH-(CH₂)₃ テロサイクル、CONR₉R₁₀、CO₂R₉及びSO₂R₉から選ばれる]の化合物を治療に有効 な量、投与することからなる門脈圧高進症の処置方法。 43．門脈圧高進症又は硬変症処置用の医薬を調製するための、請求項42に記載 の式Ｉ_Nの化合物の使用。 44．式I_R：[式中、Ｒ₂₀はアセチルアミノ、アミノ、シアノ、トリフルオロアセチルアミノ 、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、ニトロ、メチルスルホニルアミノ、2-プロピニ ルオキシ又は１〜３個のハロゲン原子で置換されているか又は置換されていない 下記の基：即ち、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロアルキル−低級ア ルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−低級アルコ キシ又は低級アルキルチオの一つ、又は、下記の基：即ち、アリール、アリール −アルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクル−低級アルキル、アリールオキシ 、アリール−低級アルコキシ、ヘテロサイクル−オキシ又はヘテロサイクル−低 級アルコキシ（上記アリール基又はヘテロサイクルは、場合により、ハロゲン原 子及びシアノ基から選ばれた１個又は２個の別々の基により置換されている）の 一つを表す； Ｒ₂₁はCN、ハロゲン、水素又はヒドロキシを表すか、又は、場合により１〜３ 個のハロゲン原子で置換されている下記の基：即ち、低級アルキル又は低級アル コキシの一つを表す； Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して、水素又はメチルを表わすか、又は一緒にエチレン を表わす； Ｒ₂₄は下記の式I_Ra、I_Rb、I_Rc及びI_Rd： （式中、Ｘ₁はC(O)、CH₂又はCH(OH)を表し；Ｙ₁はCH₂又はCH(OH)を表し；Ｚ₁はN 又はC(R₂₉)(R₂₉は水素、低級アルキル又はヒドロキシを表す)を表す）の化合物 の一つを表す； Ｒ₂₅は水素を表すか、又は、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されて いる下記の基：即ち、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級ア ルキルの一つを表すか、又は、下記の基：即ち、アリール、ヘテロサイクル、ア リール−低級アルキル又はヘテロサイクリル一低級アルキル（上記アリール基又 はヘテロサイクルは、場合により、ハロゲン原子、シアノ、低級アルコキシ、低 級アルキル又はアリールから選ばれた１〜３個の基により置換されている）の一 つを表す； Ｒ₂₆はＲ₃₀C(O)-、カルバモイル、シアノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ハロ ゲン、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノメチル、R₃₀S、R₃₀SO₂をわ表すか、 又は、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシから選ばれた１〜３個の基によ り置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、シク ロアルキル、低級アルコキシ又は低級アルコキシ−低級アルキルの一つを表わす か、又は、下記の基：即ち、アリール、ヘテロサイクル、アリール−低級アルキ ル又はヘテロサイクル−低級アルキル(上記アリール基又はヘテロサイクルは、 場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル又はアリールか ら選ばれた１〜３個の基により置換されている)の一つを表すか、又はＲ₂₆とＲ_{2 9} は一緒に-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-基を形成している； Ｒ₂₇とＲ₂₈は、独立して、水素、ヒドロキシ、メチル又はエチルを表す； Ｒ₃₀は低級アルキルを表す]の化合物又はその製剤学的に許容される塩又はN- オキシドの一つを、治療に有効な量、投与することからなる門脈圧高進症の処置 方法。 45．門脈圧高進症又は硬変症処置用の医薬を調製するための、請求項44に記載 の式I_Rの化合物の使用。