CN103288745A - 一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物化学结构式如下式（I）所示。本发明所述的化合物可以由6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮和1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪反应得到。本发明所述的2,6-二取代哒嗪酮类化合物显著提高了抑制α1-肾上腺素受体的效果。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及杂环化合物，具体涉及含氧的1,2-二嗪环杂环化合物。
背景技术
α1-肾上腺素受体（简称α1-AR）拮抗剂临床上主要用于治疗高血压和良性前列腺增生（Benign ProstaticHyperplasia，简称BPH）及下泌尿通路疾病（lower urinary tract symptoms，简称LUTS）。其治疗高血压的作用机制为α1-AR拮抗剂阻断血管平滑肌突出后膜的α1受体，使血管扩张，外周血管阻力下降及回心血量减小，从而降低收缩压和舒张压。BPH可引起尿道梗阻（BPO）和下泌尿通路症状（LUTS），α1-AR拮抗剂可拮抗前列腺平滑肌收缩，部分缓解BPO症状，同时，α1-AR拮抗剂可拮抗膀胱平滑肌的收缩，改善LUTS病人的排尿困难、尿潴留或充溢性尿失禁等后尿道梗阻症状。近年来对α1-AR拮抗剂的研究开发越来越受到人们的重视。
本发明人习保民等将苯(氧)乙胺和苯氧烷氨分别与哒嗪酮的2位和5位/6位相连，设计合成30种2,6-二取代-2H-哒嗪酮类化合物，并使用离体大鼠肛尾肌法研究发现此类化合物显示出抑制α1-肾上腺素受体效果(有机化学，2006,26,11,1576-1583)。但是，上述2,6-二取代-2H-哒嗪酮类化合物抑制α1-肾上腺素受体的效果仍不够理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物抑制α1-AR的效果显著提高。
本发明解决上述问题的技术方案是：
一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式（Ⅰ）所示：
上式（Ⅰ）所示化合物为6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮。
本发明所述的2,6-二取代哒嗪酮可以由6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮和1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪反应得到，具体制备方法的反应式如下述反应式（Ⅱ）所示：
上式（II）中，6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮可以由反应式（III）所示方法合成：
上式（III）中，1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪可以由反应式（IV）所示方法合成：
本发明所述化合物对α1-肾上腺素受体具有拮抗作用，可用于制备抗良性前列腺增生（BPH）、抗高血压和治疗男性性功能障碍的药物。所述的药物可以是本领域常用的口服剂型，如，胶囊（硬胶囊、软胶囊）、片剂（素片、糖衣片、薄膜衣片）或丸剂（微丸、滴丸）。
下面将通过动物实验进一步说明2,6-二取代哒嗪酮的抑制α1-肾上腺素受体作用的有益效果。
一、拮抗活性测试
雄性大鼠肛尾肌上富含α1-AR，选择性α1-AR激动剂如新福林，甲氧胺等，能使其产生依赖性的收缩反应。而选择性α1-AR拮抗剂如哌唑嗪，柯南次碱等，则能竞争性地对抗这一作用，受试药物如果具有α1-AR激动或阻滞作用，则可产生类似新福林或哌唑嗪的作用。同时，肛尾肌在离体情况下，成活时间较长，对药物反应的可重复性也较好。因此本试验研究药物对α1-AR的拮抗作用，选用大鼠肛尾肌作为试验标本。
本文对合成的化合物进行了活性测试，测定它们的拮抗活性以pA2值表示（pA2值：拮抗参数，它是指剂量比为2时竞争性拮抗药物浓度的负对数值。pA2值越高，表明拮抗α1-AR受体的能力越强）。
盐酸去氧肾上腺素（Phenylephrine hydrochloride，Phe），Sigma产品，批号：116K1492；盐酸可卡因，青海制药厂产品，批号：2000323；氢化可的松注射液，扬州制药厂产品，批号：20090622；盐酸普萘洛尔（DL-Propranolol，Pro），Sigma产品，批号：076K0688；盐酸哌唑嗪（prazosin，Pra），Sigma产品，批号：048H463631。Krebs营养液成分配比（mmol/L）：NaCl118.4，KCl4.7，CaCl22.52，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，Glucose11.1。上述试剂分别为南京化学试剂有限公司、南京化学试剂一厂、上海凌峰化学试剂有限公司、上海试剂四厂生产，均为分析纯。离体器官灌流系统（Model832，德国HSE Co.）；
可调式移液器（Finnpinette，5～40μl，40～200μl，200～1000μl）。
雄性SD大鼠，清洁级，购入时体重范围200-220，使用时体重范围250～300g。南通大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(苏)2008-0010，共70只。
实验方法
取雄性Sprague-Dawley大鼠，体重250～300g，经快速断头放血处死，沿下腹正中打开腹腔，暴露耻骨联合，从正中剪开耻骨联合并用力使之分开，在直肠末端处找到肛尾肌，分离除去肛尾肌周围的结缔组织，分别于两端穿线结扎（标本长约6～8mm），然后剪下标本，置入通以95%O2、5%CO2的Krebs营养液中。将标本固定于离体器官灌流系统中，浴槽容积为20ml，通以95%O2、5%CO2的混合氧，浴槽温度37℃，营养液pH约为7.4。静息前负荷1g，试验前标本平衡1小时，期间更换槽内液6～8次。基线稳定后，开始试验。
先在槽内加预处理药物盐酸可卡因（终浓度30μmol/L）、氢化可的松（终浓度30μmol/L）和盐酸普萘洛尔（终浓度1μmol/L），20min后，开始按照盐酸去氧肾上腺素20ml浴槽累积量效反应曲线法加药作对照曲线，每加一个盐酸去氧肾上腺素剂量，待至最大反应出现，再加下一个剂量。加完所有剂量后，在收缩达到最大反应后，冲洗标本，每隔5～10min一次，使标本舒张至基线。然后，再以同样方法作第二条对照曲线。第二条对照曲线冲洗至基线后，可在加入上述之预处理药物的同时加入盐酸哌唑嗪（终浓度为10、30、100nmol/L）或本发明所述化合物之相应浓度（终浓度为1nmol/L，10nmol/L，0.1μmol/L），从低浓度做起，并且一个标本只用一个化合物，20min后，重复做盐酸去氧肾上腺素的量效反应曲线，观察与对照曲线的变化情况。α1受体拮抗剂的效价强度用pA2表示。
注:可卡因用于抑制神经末梢递质再摄取,提高肾上腺素能受体敏感性〔16〕
氢化可的松用于阻断神经末梢递质再摄取
普萘洛尔用于阻断药物可能有的β效应
测试结果
Pra10、30、100nmol/L使Phe累积量效曲线平行右移，最大反应无明显压低，阳性对照药为哌唑嗪pA2。各受试化合物pA2值见表1。
表16-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮对Phe引起的肛尾肌收缩的抑制作用
苯(氧)乙胺和苯氧烷氨类α1-AR拮抗剂是α1-AR拮抗剂的重要组成部分，根据Roberta Barbaro药效团模型，在苯(氧)乙胺和苯氧烷氨类结构中插入哒嗪酮（其中的羰基氧是较强的氢键受体基团），以增加配体与受体的氢键作用。但是抑制α1-肾上腺素受体活性并没有增强，反而有所降低。其原因可能是哒嗪酮环的强吸电子作用使与之相连的胺基碱性降低，导致在生理条件下不易产生正电中心，虽增强了氢键作用，却降低了配体与受体正负离子间的相互吸引。本发明设计合成的药物上，保留氢键受体（哒嗪酮部分），插入哌嗪环，以哌嗪环上的N原子作为正电中心，增加其在生理条件下形成正电中心的性能，提高其抑制α1-肾上腺素受体作用。从表1可以看出本发明所述化合物的抑制α1-肾上腺素受体性能优于对照物Prazosin；同时也优于文献报道的2,6-二取代-2H-哒嗪酮类化合物(有机化学，2006,26,11,1576-1583)。
二、亚型选择性实验
实验原理：通过建立了共转α1A-AR和Gα16、α1B-AR和Gα16、α1D-AR和Gα16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C（PLC）产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Gα蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够拮抗α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR受体，则可以使钙流反应大大降低。
实验步骤：
1.将稳定表达α1A-AR/Gα16、α1B-AR/Gα16、α1D-AR/Gα16的HEK293细胞种于96孔板，培养过夜。
2．吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40μl/孔，37℃培养箱内恒温孵育40分钟。
3．用钙缓冲液将6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮（表2中所述的受试药物）稀释并混匀。
4．将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl溶解有待测药物的钙缓冲液。
5．用FlexStation II仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR受体已知激动剂的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
6．数据处理：
％response=(D-B)/(S-B)*100%；
其中D为6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮引起的钙流峰值，B为空白的钙缓冲液引起的钙流峰值，S为已知激动剂Phenylephrine(PE)引起的钙流峰值。
7．实验结果：
表2化合物EC50值列表：
上述结果说明6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮的α1A/α1B亚型选择性强于阳性药Tamsulosin.
三、抗前列腺增生
体内评价下述实施例1所得到的6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮（受试药物）的抗前列腺增生作用。
取雄性SD大鼠24只，体重范围300～350g，6只在无菌术下切开阴囊后缝合作为假手术组，18只在无菌术下手术切除双侧睾丸，一周后将18只去势大鼠根据体重随机分为模型组、6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮（受试药物组）、坦苏洛新（阳性对照药）组。假手术组每天皮下注射灭菌食用油；切除睾丸的各组大鼠每天皮下注射丙酸睾丸素0.5mg/0.1ml/只，同时按大鼠体重0.2mg/Kg每天灌胃给药一次，连续15天。与假手术组比较，模型组大鼠的前列腺体积、湿重指数和干重指数都明显增加，说明丙酸睾丸素可以诱导去势大鼠的前列腺产生明显的增生。与模型组比较，坦苏洛新组大鼠的前列腺湿重指数、前列腺体积和前列腺干重指数均减少，6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮组的大鼠的前列腺干重指数明显降低。
表3对去势大鼠前列腺体积和重量的影响
表3中所述的受试药物是6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮。
表4对大鼠前列腺增生镜检前列腺腺腔直径和腺上皮高度的影响
表4中所述的受试药物是6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮。
结果表明，模型组与假手术组的腺上皮高度具有显著性差异，腺腔直径具有极显著性差异，表明造模成功。阳性药坦苏洛新组与模型组相比，腺上皮高度及腺腔直径均有极显著性差异。6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮与模型组比较，腺上皮高度具有显著性差异，表明6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮对于大鼠良性前列腺增生具有一定作用。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。
下述实施例1-5所使用的仪器和试剂如下所述：实验化合物熔点采用X-4数字显微熔点仪测定，温度未经校正；IR由Brucker Tensor型红外光谱仪测定，KBr压片；1H NMR用Brucker Avance drx400/300型核磁共振仪测定；MS采用Waters ZQ4000质谱仪测试；HRMS用ESI—TOF HRMS型质谱仪测定；薄层层析（TCL）板采用硅胶GF254（青岛海洋化工厂生产）制备薄层层析板；紫外灯（波长254nm）显色；柱层析采用200－300目硅胶（青岛海洋化工厂生产），干法装柱。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例1（6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮的合成）
（1）N-(2-甲氧基苯乙基)-3-氨-6-氯哒嗪的合成
取邻甲氧基苯乙胺8.8g(58.3mmol)，3,6-二氯哒嗪8.7g(58.4mmol)，溶于200ml无水乙醇中，回流反应15h，反应结束，浓缩得淡黄色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体2.2g，收率14%。
m.p.133.0-134.0℃。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:2.95-2.98(t,2H,J=6.8Hz,Ar(OCH3)CH 2 ),3.58-3.62(q,J=6.4Hz,NHCH 2 ),3.85(s,3H,ArOCH 3 ),5.14(s,1H,NH),6.59-7.25(m,6H,6×ArH);
ESI-MS(70V)m/z:264.7[M+H]+;
HRMS(ESI-TOF)calcd for C13H14ClN3O:264.0898[M+H]+,found264.0886;
IR(KBr,cm-1):3277,3002,2958,2858,1608,1491,1451.
上述检测结果证实可以获得的化合物为N-(2-甲氧基苯乙基)-3-氨-6-氯哒嗪。
（2）6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-(2H)-哒嗪酮的合成
取N-(2-甲氧基苯乙基)-6-氯哒嗪-3-氨2.2g（8.4mmol），溶于130ml冰醋酸中，加无水乙酸钠1g(12mmol)，回流反应24h，反应结束后抽滤，滤液浓缩得淡黄色液体，加入约50ml水搅拌，抽滤，水洗滤饼，滤饼干燥得浅黄色固体1.8g。收率89%。m.p.163.1-164.4℃。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:2.90-2.94(t,2H,J=6.6Hz,Ar(OCH3)CH 2 ),3.41-3.45(t,2H,J=6.6Hz,NHCH 2 ),3.84(s,3H,ArOCH 3 ),4.189-4.196(t,1H,J=3.7Hz,NH),6.89-7.23(m,6H,6×ArH),9.88(s,1H,NNH);
ESI-MS(70V)m/z:246.7[M+H]+,268.7[M+Na]+;
HRMS(ESI-TOF)calcd for C13H15N3O2:246.2845[M+H]+,found246.1234;
IR(KBr,cm-1):3323,3256,3199,3137,3075,2965,1675,1584,1455,1285,1242,1114,1002,846,758.
上述检测结果证实获得的化合物为6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3-2H-哒嗪酮
（3）1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯苯基)哌嗪的合成
取1,3-二溴丙烷15.0g(76.0mmol)、无水碳酸钾6.0g(45.6mmol)于反应瓶中，搅拌，取邻氯苯基哌嗪3.00g(15.2mmol)溶于350mL丙酮中，缓慢滴加至反应瓶中，滴加完毕后室温反应14h，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱层析[淋洗剂：V乙酸乙酯：V石油醚=1:10]，得白色固体560mg，收率12%。m.p.55.4-56.7℃。
（4）6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮的合成
取6-(2-甲氧基苯乙氨基)-3(2H)-哒嗪酮154mg(0.63mmol)，1-(3-溴丙烷)-4-(2-氯基苯基)哌嗪200mg(0.63mmol)，65℃反应12h，反应完毕后，抽滤，滤液浓缩，加入等体积水、氯仿搅拌，分取氯仿层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，滤液浓缩，柱层析(淋洗剂:石油醚:氯仿:三乙胺=15:15:2)方法同化合物。得浅黄色粘稠状液体112mg。收率37%。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:2.06-2.08(m,2H,CH2CH 2 CH2),2.52-2.56(t,2H,J=7.4Hz,Piperazine-CH 2 ),2.66(brs,4H,Piperazine-H),2.91-2.94(t,2H,J=6.6Hz,Ar(OCH3)CH 2 ),3.08(brs,4H,Piperazine-H),3.42-3.46(q,2H,J=6.2Hz,NHCH 2 ),3.84(s,3H,ArOCH 3 ),4.06-4.10(t,2H,J=7.0Hz,Pyrdz-CH 2 ),4.14-4.17(t,1H,J=5.4Hz,NH),6.61-7.36(m,10H,10×ArH);
ESI-MS(70V)m/z:482.3[M+H]+;
HRMS(ESI-TOF)calcd for C26H32ClN5O2:482.2317[M+H]+,found482.2312;
IR(KBr,cm-1):3283,2928,2534,2440,1458,1239,1017,754.
上述检测结果证实步骤4制备的化合物为6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮。
实施例2（片剂）
处方：
6-(2-甲氧基苯乙胺)-2-{3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-]丙烷}-3(2H)-哒嗪酮10g
制法：将4-氯-5-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙氨基]-2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪]-丁基}-2H-哒嗪酮50g、285g乳糖和140g淀粉充分混合均匀，然后用2.5g十二烷基硫酸钠和5g聚乙烯吡咯烷酮的100ml水溶液润湿，干燥并过筛。然后加入50g微晶纤维素和7.5g氢化植物油。将整体充分混合并压制成片剂，得到5000片，每片含2mg活性成分。
Claims (3)
1.一种2,6-二取代哒嗪酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式（I）所示，
2.一种权利要求1所述的2,6-二取代哒嗪酮类化合物的制备方法，该方法的反应式如下述反应式（Ⅱ）所示：
3.权利要求1所述的2,6-二取代哒嗪酮类化合物在制备α1-肾上腺素受体拮抗剂中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |