CN103304486A - 6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 - Google Patents
6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103304486A CN103304486A CN2013102578971A CN201310257897A CN103304486A CN 103304486 A CN103304486 A CN 103304486A CN 2013102578971 A CN2013102578971 A CN 2013102578971A CN 201310257897 A CN201310257897 A CN 201310257897A CN 103304486 A CN103304486 A CN 103304486A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridazine
- piperazine
- ketone
- ethyl
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮,其化学结构式如下式(I)所示。本发明所述的6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮可以由苯基哌嗪哒嗪酮和1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯反应得到。本发明所述的6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮显著提高了抑制α1-肾上腺素受体的效果。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,涉及杂环化合物,具体涉及含氧的1,2-二嗪环杂环化合物。
背景技术
哒嗪酮类化合物是近些年被广泛研究的一类具有多种生物活性的化合物,哒嗪酮类化合物可通过选择性地抑制环氧合酶,具有抗炎作用;哒嗪酮类化合物还可以抑制磷酸二酯酶及磷酸二酯酶,具有抗血小板聚集、强心和抗炎等活性;哒嗪酮类化合物作为钙增敏剂用于心衰的治疗。近年来研究表明哒嗪酮类化合物具有抑制α1-肾上腺素受体效果,是一种良好的α1-肾上腺素受体拮抗剂。
本发明人习保民等设计曾经合成了6-胺基-2-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基)-2H-哒嗪酮,并使用离体大鼠肛尾肌法研究发现6-胺基-2-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基)-2H-哒嗪酮显示出抑制α1-肾上腺素受体效果(有机化学,2006,26,11,1576-1583)。但是,上述6-胺基-2-(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基)-2H-哒嗪酮的抑制α1-肾上腺素受体效果仍不够理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮,该化合物抑制α1-肾上腺素受体的效果显著提高。
本发明解决上述问题的技术方案是:
一种6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮,其化学结构式如下式(I)所示,
本发明所述的6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮类化合物名称为2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮。
本发明所述的6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮采用本领域常用方法合成,如,将苯基哌嗪哒嗪酮和1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯反应得到。
上述合成方法的化学反应式如下式(Ⅱ)所示:
上式(II)中,苯基哌嗪哒嗪酮可以由反应式(III)所述方法合成:
上式(III)中,1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯可以由反应式(IV)所述方法合成:
本发明所述化合物对α1-肾上腺素受体具有拮抗作用,可用于制备抗良性前列腺增生(BPH)、抗高血压和治疗男性性功能障碍的药物。所述的药物可以是本领域常用的口服剂型,如,胶囊(硬胶囊、软胶囊)、片剂(素片、糖衣片,薄膜衣片)、丸剂(微丸、滴丸)等。
下面将通过动物实验进一步说明6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮的抑制α1-肾上腺素受体作用的有益效果。
一、拮抗活性测试
雄性大鼠肛尾肌上富含α1-AR,选择性α1-AR激动剂如新福林,甲氧胺等,能使其产生依赖性的收缩反应。而选择性α1-AR拮抗剂如哌唑嗪,柯南次碱等,则能竞争性地对抗这一作用,受试药物如果具有α1-AR激动或阻滞作用,则可产生类似新福林或哌唑嗪的作用。同时,肛尾肌在离体情况下,成活时间较长,对药物反应的可重复性也较好。因此本试验研究药物对α1-AR的拮抗作用,选用大鼠肛尾肌作为试验标本。
本文对合成的化合物进行了活性测试,测定它们的拮抗活性以pA2值表示(pA2值:拮抗参数,它是指剂量比为2时竞争性拮抗药物浓度的负对数值。pA2值越高,表明拮抗α1-AR受体的能力越强)。
盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine hydrochloride,Phe),Sigma产品,批号:116K1492;盐酸可卡因,青海制药厂产品,批号:2000323;氢化可的松注射液,扬州制药厂产品,批号:20090622;盐酸普萘洛尔(DL-Propranolol,Pro),Sigma产品,批号:076K0688;盐酸哌唑嗪(prazosin,Pra),Sigma产品,批号:048H463631。Krebs营养液成分配比(mmol/L):NaCl 118.4,KCl 4.7,CaCl2 2.52,MgSO4 1.2,KH2PO4 1.2,NaHCO3 25,Glucose 11.1。上述试剂分别为南京化学试剂有限公司、南京化学试剂一厂、上海凌峰化学试剂有限公司、上海试剂四厂生产,均为分析纯。离体器官灌流系统(Model 832,德国HSE Co.);
可调式移液器(Finnpinette,5~40μl,40~200μl,200~1000μl)。
雄性SD大鼠,清洁级,购入时体重范围200-220,使用时体重范围250~300g。南通大学实验动物中心提供,许可证号:SCXK(苏)2008-0010,共70只。
实验方法
取雄性Sprague-Dawley大鼠,体重250~300g,经快速断头放血处死,沿下腹正中打开腹腔,暴露耻骨联合,从正中剪开耻骨联合并用力使之分开,在直肠末端处找到肛尾肌,分离除去肛尾肌周围的结缔组织,分别于两端穿线结扎(标本长约6~8mm),然后剪下标本,置入通以95%O2、5%CO2的Krebs营养液中。将标本固定于离体器官灌流系统中,浴槽容积为20ml,通以95%O2、5%CO2的混合氧,浴槽温度37℃,营养液pH约为7.4。静息前负荷1g,试验前标本平衡1小时,期间更换槽内液6~8次。基线稳定后,开始试验。
先在槽内加预处理药物盐酸可卡因(终浓度30μmol/L)、氢化可的松(终浓度30μmol/L)和盐酸普萘洛尔(终浓度1μmol/L),20min后,开始按照盐酸去氧肾上腺素20ml浴槽累积量效反应曲线法加药作对照曲线,每加一个盐酸去氧肾上腺素剂量,待至最大反应出现,再加下一个剂量。加完所有剂量后,在收缩达到最大反应后,冲洗标本,每隔5~10min一次,使标本舒张至基线。然后,再以同样方法作第二条对照曲线。第二条对照曲线冲洗至基线后,可在加入上述之预处理药物的同时加入盐酸哌唑嗪(终浓度为10、30、100nmol/L)或受试样品之相应浓度(终浓度为1nmol/L,10nmol/L,0.1μmol/L),从低浓度做起,并且一个标本只用一个化合物,20min后,重复做盐酸去氧肾上腺素的量效反应曲线,观察与对照曲线的变化情况。α1受体拮抗剂的效价强度用pA2表示。
注:可卡因用于抑制神经末梢递质再摄取,提高肾上腺素能受体敏感性
氢化可的松 用于阻断神经末梢递质再摄取
普萘洛尔 用于阻断药物可能有的β效应
测试结果
Pra10、30、100nmol/L使Phe累积量效曲线平行右移,最大反应无明显压低,阳性对照药为哌唑嗪pA2。各受试化合物pA2值见表1。
表1 2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮对Phe引起的肛尾肌收缩的抑制作用
苯(氧)乙胺和苯氧烷氨类α1-AR拮抗剂是α1-AR拮抗剂的重要组成部分,根据RobertaBarbaro药效团模型,在苯(氧)乙胺和苯氧烷氨类结构中插入哒嗪酮(其中的羰基氧是较强的氢键受体基团),以增加配体与受体的氢键作用。但是抑制α1-肾上腺素受体活性并没有增强,反而有所降低。其原因可能是哒嗪酮环的强吸电子作用使与之相连的胺基碱性降低,导致在生理条件下不易产生正电中心,虽增强了氢键作用,却降低了配体与受体正负离子间的相互吸引。本发明设计合成的药物上,保留氢键受体(哒嗪酮部分),插入哌嗪环,以哌嗪环上的N原子作为正电中心,增加其在生理条件下形成正电中心的性能,提高其抑制α1-肾上腺素受体作用。从表1可以看出本发明所述化合物的抑制α1-肾上腺素受体性能优于对照物Prazosin;同时也优于文献报道的2,6-二取代-2H-哒嗪酮类(有机化学,2006,26,11,1576-1583)。
二、亚型选择性实验
实验原理:通过建立了共转α1A-AR和Gα16、α1B-AR和Gα16、α1D-AR和Gα16的细胞系,使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化,进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG,IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合,从而引起胞内钙的释放。因此,测定胞内钙的变化可以作为检测α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子,作为非极性脂溶性的化合物,进入细胞后在细胞脂解酶的作用下,AM基团解离,释出Fluo-4;由于Fluo-4是极性分子,不易通过脂质双分子膜,它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Gα蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够拮抗α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR受体,则可以使钙流反应大大降低。
实验步骤:
1.将稳定表达α1A-AR/Gα16、α1B-AR/Gα16、α1D-AR/Gα16的HEK293细胞种于96孔板,培养过夜。
2.吸去种有细胞的孔内的培液,加入新鲜配制的染料40μl/孔,37℃培养箱内恒温孵育40分钟。
3.用钙缓冲液将2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮(表2中的受试药物)稀释并混匀。
4.将染料吸尽弃去,用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后,换上50μl溶解有待测药物的钙缓冲液。
5.用FlexStation II仪检测,第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR受体已知激动剂的钙缓冲液,最终读取525nm处荧光值。
6.数据处理:
%response=(D-B)/(S-B)*100%;
其中D为2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮引起的钙流峰值,B为空白的钙缓冲液引起的钙流峰值,S为已知激动剂Phenylephrine(PE)引起的钙流峰值。
7.实验结果:
表2 化合物EC50值列表:
上述结果说明2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮的α1A/α1B亚型选择性强于阳性药Tamsulosin.
三、抗前列腺增生
体内评价下述实施例1所得到的2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮的抗前列腺增生作用。
取雄性SD大鼠24只,体重范围300~350g,6只在无菌术下切开阴囊后缝合作为假手术组,18只在无菌术下手术切除双侧睾丸,一周后将18只去势大鼠根据体重随机分为模型组、2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮(受试药物组)、坦苏洛新(阳性对照药)组。假手术组每天皮下注射灭菌食用油;切除睾丸的各组大鼠每天皮下注射丙酸睾丸素0.5mg/0.1ml/只,同时按大鼠体重0.2mg/Kg每天灌胃给药一次,连续15天。与假手术组比较,模型组大鼠的前列腺体积、湿重指数和干重指数都明显增加,说明丙酸睾丸素可以诱导去势大鼠的前列腺产生明显的增生。与模型组比较,坦苏洛新组大鼠的前列腺湿重指数、前列腺体积和前列腺干重指数均减少,2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮组的大鼠的前列腺干重指数明显降低。
表3中所述的受试药物是2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮。
表3中所述的受试药物是2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮。
结果表明,模型组与假手术组的腺上皮高度具有显著性差异,腺腔直径具有极显著性差异,表明造模成功。阳性药坦苏洛新组与模型组相比,腺上皮高度及腺腔直径均有极显著性差异。2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮与模型组比较,腺上皮高度具有显著性差异,表明2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮对于大鼠良性前列腺增生具有一定作用。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。
下述实施例1-5所使用的仪器和试剂如下所述:实验化合物熔点采用X-4数字显微熔点仪测定,温度未经校正;IR由Brucker Tensor型红外光谱仪测定,KBr压片;1H NMR用Brucker Avance drx 400/300型核磁共振仪测定;MS采用Waters ZQ4000质谱仪测试;HRMS用ESI—TOF HRMS型质谱仪测定;薄层层析(TCL)板采用硅胶GF 254(青岛海洋化工厂生产)制备薄层层析板;紫外灯(波长254nm)显色;柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产),干法装柱。试剂均为市售化学纯或分析纯产品,除特别说明外,不经处理直接使用。
实施例1
(1)3-氯-6-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1]-哒嗪的合成
取邻甲氧基苯基哌嗪8.4g(65.0mmol),3,6-二氯哒嗪10.0g(67.1mmol)溶于80ml无水乙醇中,加热回流反应16h,反应结束后冷却至室温,有大量固体析出,抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤至无色,干燥,得白色固体3.4g。收率17%。m.p.142.0-143.0℃。
取3-氯-6-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪]-哒嗪2g(6.6mmol)溶于18ml冰醋酸中,回流反应12h,反应结束后冷却至室温,抽滤,滤液浓缩得淡红色固体,水洗至白色固体,干燥得1.4g。收率74%。m.p.267.0-268.5℃。
(2)1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯的合成
于邻甲氧基苯酚10.3g(0.08mol)和1,2-二溴乙烷29.8g(0.16mol)中加水30ml,加热至回流,滴加10%氢氧化钠溶液200ml,1h内滴加完毕。继续回流反应2h,冷却后分层,下层为油层。水层用100ml、50ml、50ml乙醚萃取三次,合并油层和提取液。再加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏,收集138-142℃/12mmHg的馏分,收率43%。
(3)2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮的合成
取6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮150mg(0.52mmol),1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯131mg(0.56mmol),溶解于25ml DMF中,加入无水K2CO3约1g。55℃反应17h。降至室温后过滤,滤液浓缩,加入等体积氯仿,水搅拌,分取氯仿层,加入无水Na2SO4干燥,抽滤,滤液浓缩得黄色粘稠状液体,柱层析(展开剂:乙酸乙酯:石油醚=2:1)得得浅黄色粘稠状液体90mg,收率40%。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:3.13-3.16(t,4H,J=5.0Hz,Piperazine-H),3.44-3.46(t,4H,5.0Hz,Piperazine-H),3.88(s,3H,ArOCH 3 ),4.41-4.44(t,J=5.6Hz,ArOCH 2 ),4.49-4.52(t,J=5.4Hz,Pyrdz-CH 2 ),6.85-7.33(m,10H,10×ArH);
ESI-MS(70V)m/z:441.40[M+H]+;
HRMS(ESI-TOF)calcd for C23H25ClN4O3:441.688[M+H]+,found441.1683;
IR(KBr,cm-1):3393,2941,2551,1652,1560,1500,1457,1257,1019,740.
上述检测结果证实步骤4制备的化合物为2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮。
实施例2(片剂)
处方:
2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮 10g
制法:将2-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]-3(2H)-哒嗪酮10g、285g乳糖和140g淀粉充分混合均匀,然后用2.5g十二烷基硫酸钠和5g聚乙烯吡咯烷酮的100ml水溶液润湿,干燥并过筛。然后加入50g微晶纤维素和7.5g氢化植物油。将整体充分混合并压制成片剂,得到5000片,每片含2mg活性成分。
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102578971A CN103304486A (zh) | 2013-06-25 | 2013-06-25 | 6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102578971A CN103304486A (zh) | 2013-06-25 | 2013-06-25 | 6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103304486A true CN103304486A (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=49130246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102578971A Pending CN103304486A (zh) | 2013-06-25 | 2013-06-25 | 6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103304486A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108178759A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-06-19 | 刘玉栋 | 一种α-肾上腺素受体拮抗剂的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6300499B1 (en) * | 1996-04-05 | 2001-10-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | α1-adrenergic receptor antagonists |
CN102875477A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 南方医科大学 | 一种苯基哌嗪哒嗪酮及其制备方法和应用 |
-
2013
- 2013-06-25 CN CN2013102578971A patent/CN103304486A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6300499B1 (en) * | 1996-04-05 | 2001-10-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | α1-adrenergic receptor antagonists |
CN102875477A (zh) * | 2012-10-16 | 2013-01-16 | 南方医科大学 | 一种苯基哌嗪哒嗪酮及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GIOVANNELLA STRAPPAGHETTI等: "Synthesis and α1-antagonist activity of derivatives of 4-chloro-5-{4-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl]-1-piperazinyl}-3(2H)-pyridazinone", 《EUR. J. MED. CHEM.》, vol. 35, 31 August 2000 (2000-08-31), pages 773 - 779 * |
M. F. SAHIN等: "Synthesis and Analgesic and Anti-inflammatory activity of 6-Substituted- 3(2H)-pyridazinone-2-ylacetate Derivatives", 《ARCH. PHARM. PHARM. MED. CHEM.》, vol. 337, no. 8, 29 July 2004 (2004-07-29), pages 445 - 452 * |
N. CINONE等: "Comparative Molecular Field Analysis of Some Pyridazinone-Containing α1-Antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 7, 31 December 1999 (1999-12-31), pages 2615 - 2620, XP085050986, DOI: doi:10.1016/S0968-0896(99)00211-4 * |
习保民 等: "哒嗪酮类嘶α1-肾上腺素受体拮抗剂的合成和生物活性研究", 《有机化学》, vol. 26, no. 11, 30 November 2006 (2006-11-30), pages 1576 - 1583 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108178759A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-06-19 | 刘玉栋 | 一种α-肾上腺素受体拮抗剂的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10618902B2 (en) | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases | |
EP2968337B1 (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
CN102659765B (zh) | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 | |
CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
CN105682661A (zh) | 某些化学实体、组合物和方法 | |
TW200904814A (en) | Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases | |
WO2012061337A1 (en) | Fgfr2 modulators | |
CN104844566B (zh) | 一种新型结构的激酶抑制剂 | |
CN107848974A (zh) | 芳族磺酰胺衍生物 | |
CN102643272B (zh) | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 | |
WO2011051478A1 (en) | Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors | |
KR20170007483A (ko) | Alk 키나제 억제제, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
ES2627428T3 (es) | Nuevos derivados de 2,3-dihidro-1H-imidazo{1,2-a}pirimidin-5-ona, su preparación y su utilización farmacéutica | |
CN102388048A (zh) | 三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途 | |
CN109153687A (zh) | 一类含有三环杂芳基的化合物 | |
CN105980377B (zh) | 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物 | |
CN108707139A (zh) | 氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての3,5-ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
CN106831725A (zh) | 含二氢吲哚啉及类似结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
CN101652367A (zh) | 作为5-ht2c激动剂的嘧啶并[4,5-d]氮杂卓衍生物 | |
CN105153190B (zh) | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
CN104086562B (zh) | 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用 | |
CN103304486A (zh) | 6-(4-芳基哌嗪-1-基)哒嗪-3(2h)-酮及其应用 | |
CN109689657A (zh) | 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用 | |
CN103936650B (zh) | 酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130918 |