JP3845452B2

JP3845452B2 - α１―交感神経受容体拮抗薬

Info

Publication number: JP3845452B2
Application number: JP53591997A
Authority: JP
Inventors: ビッグ，デニス，; ドラソ―ニエル，ピエール―エテイエンヌ，シヤルビエ; オ―ヴァン，セルジユ; オーグー，ミシエル
Original assignee: ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス）
Priority date: 1996-04-05
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2006-11-15
Anticipated expiration: 2017-04-04
Also published as: DK0891344T3; CZ315098A3; DE69717978T2; DE69717978D1; HUP9901680A3; RU2179554C2; NO984631L; AU2393997A; PL329190A1; HUP9901680A2; WO1997037983A1; EP0891344A1; JP2000508310A; NO984631D0; US6300499B1; ATE229946T1; EP0891344B1; ES2188936T3; IL126411A0

Description

神経受容体は容易に利用し得る臨床治療手段を構成する動的な作動体と考えられる。交感神経の神経伝達物質であるノルエピネフリン及び副腎ホルモンであるエピネフリンは、α-及びβ-交感神経受容体(すなわちアドレナリン性受容体)との相互作用により多数の生理学的活性を調節する。α₁-交感神経受容体はカテコールアミンの多数の生理学的効果、特に、グリコーゲン分解、血管及び生殖−泌尿器(genito-urinary)平滑筋の収縮、腸管平滑筋の過分極及び心臓不整脈のメディエーター(mediator)である。
本発明は、その要旨の一つにおいて、式Ｉ：

〔式中、R₁は水素又は低級アルキルを表わす；
R₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)_mR₆(ｍは０、１又は２である)、NHS(O)_nR₆(ｎは１又は２である)、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆を表す；
R₃とR₄の各々は、相互に独立して、置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、又はフェニルである)の一つを表すか、又は、R₃とR₄は、これらが結合している炭素原子と共に、9−キサンテニル又は9−フルオレニルを形成している；
R₅は置換フェニル(ここで、置換基は低級アルキル、CN、ハロゲン、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又はOR₆(但しR₆は低級アルキルを表す)である)を表す；
R₆とR₇の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである)の一つを表す；但し、R₂がH、OR₆又はNR₆R₇である時で、R₃又はR₄の一方が非置換フェニルであるかアルコキシ、アルキル又はハロゲンでモノ置換又はポリ置換したフェニルである時には、他方はアルキル、シクロアルキル、ナフチルまたは非置換フェニル又はアルコキシ、アルキル、NR ₆ R ₇又はハロゲンでモノ置換又はポリ置換したフェニルである場合を除く〕で表される化合物又はその製剤学的に許容される塩に関する。
本発明の一つの態様においては、R₁は水素又は低級アルキルを表し；R₂は水素、低級アルキル、OR₆(ここでR₆は水素又はアリール−低級アルキルを表す)、SR₆(ここでR₆は低級アルキルを表す)、NH₂、NHSO₂R₆(ここでR₆は低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す)、OC(O)R₆(ここでR₆はアリール−低級アルキルを表す)又はC(O)NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆(ここでR₇は水素を表し、R₆はアリール−低級アルキルを表す)を表わし；R₅は置換フェニルを表わし、この場合、置換基は低級アルキル、CN、ハロゲン、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又はOR₆(R₆は低級アルキルである)を表し；R₃とR₄は、相互に独立して、置換されている又は置換されていない下記の基:即ち、低級アルキル、シクロアルキル又はアリールの一つを表し、この場合、置換基はハロゲン、OR₆(R₆は低級アルキルである)又はアリールである。
本発明の別の態様においては、R₁は水素を表し、R₅は2,5-ジメチルフェニルを表し、R₂はOR₆(R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルである)、R₃は低級アルキルを表し、R₄はフェニルを表す。
本発明の別の態様においては、R₃とR₄が、これらが結合している炭素原子と共に、アリール又はヘテロサイクルを形成しており、R₁が水素を表し、R₅が2-メトキシフェニル又は2,5-ジメチルフェニルを表し、R₂がOR₆(ここでR₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す)を表す。
本発明の別の態様においては、R₃とR₄が、これらが結合している炭素原子と共に、9-キサンテニル基又は9-フルオレニル基を形成している。
下記の例は本発明の化合物の例である：

本発明は、前記の式Ｉで表される化合物の医薬としての使用及び前記の式Ｉで表される化合物又はその製剤学的に許容される塩を有効成分として含有する門脈圧高進症治療用組成物に関する。
一つの態様によれば、前記の式ＩにおいてR₁は水素を表し、R₅は2,5-ジメチルフェニルを表し、R₂はOR₆(R₆は水素、低級アルキル又はアリール−低級アルキルを表す)を表し、R₃は低級アルキルを表し、R₄はフェニルを表す。
ここで使用される“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する線状、分岐鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。低級アルキルの例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル等が挙げられる。
ここで使用される“シクロアルキル”は、３〜10個の炭素原子を有し、これらの炭素原子の３〜８個が環を形成している、任意の環式非芳香族炭化水素基を包含する。かかる基としては、例えば、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、エチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチル及びシクロヘキシル−エチルが挙げられる。
ここで使用される“アリール”は、各環中に７個までの構成員を含有しかつ少なくとも１個の環は芳香族環である、任意の安定な単環式、二環式又は三環式炭素核又は環を包含する。かかるアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナンスレニル等が挙げられる。
ここで使用される“低級アルコキシ”は、１〜６個の炭素原子と酸素原子を有する線状、分岐鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。低級アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ここで使用されるハロゲンは塩素、弗素、臭素又は沃素原子を表す。
本発明の化合物は不斉中心を含有することができ、ラセミ化合物(racemate)、ラセミ混合物(racemic mixture)又は個々のジアステレオマーとして、光学異性体を包含する全ての存在し得る異性体と共に提供され得る；これらの全てが本発明に包含される。単純化するために、構造式中に特定の立体配置が記載されていない場合には、全ての鏡像体型及びその混合物が表されていると理解すべきである。一つの態様においてはR₂、R₃及びR₄に連結されている炭素原子は“Ｓ”配置である。
本発明の化合物は製剤学的に許容される塩の形で提供され得る。許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩のごとき無機酸との塩、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモエート(pamoate)、サリチル酸塩、シュウ酸塩及びステアリン酸塩のごとき有機酸との塩が挙げられる。水酸化ナトリウム又はカリウムのごとき塩基からの塩も、もしかかる塩の形成が可能な場合には、本発明に包含される。他の製剤学的に許容される塩については、“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1(1977)を参照せよ。
本発明は、また、α₁-交感神経受容体が伝達体を構成する病気の処置方法に関する。かかる病気の例としては、高血圧症、下部泌尿器官の病気(例えば、前立腺の良性増殖症)、不整脈、心筋虚血(ischemia)、高漿液脂質濃度(high serous lipidic concentration)、緑内障、胃腸器官の運動に関連する病気、コレステロール合成、勃起機能障害(erectile dysfunction)、レイノー病、うっ血性心臓病(congestive cardiac pathology)、門脈圧高進症及び多薬剤抵抗、硬変症(cirrhosis)が挙げられる。
本発明は、更に、門脈圧亢進症の治療用の医薬の調製するための、前記式Ｉの化合物の使用に関する。
門脈圧高進症の治療は、本明細書中に記載の試験に示されるごとく、ラットの門脈(portal vein)の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラットの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍(例えば、少なくとも10倍又は20倍)低いＫ_bを有する化合物を治療に有効な量、投与することからなり、そして、上記化合物を少なくとも1mM(例えば、少なくとも10nM又は1nM)のＫ_iを有するα₁-交感神経受容体に連結させる。更に、別の要旨においては、前記化合物は、本明細書中に記載の試験に示されるごとく、ウサギの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ウサギの伏在静脈(saphenous vein)の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも２倍(例えば、少なくとも５倍又は９倍)低いＫ_bを有する。
本発明は、また、ラットの門脈の収縮の抑制についてのＫ_bであって、ラットの大動脈の収縮の抑制についてのＫ_bより少なくとも５倍(例えば、少なくとも10倍又は20倍)低いＫ_bを有する化合物の、門脈圧高進症の治療用の医薬を調製するための使用も主題とし、この場合、上記化合物を少なくとも1mM(例えば、少なくとも10nM又は1nM)のＫ_iを有するα-₁交感神経受容体に連結させる。
治療に有効な量の本発明の化合物と、製剤学的に許容される担体物質(例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース又は治療用化合物とミセルを形成できるリン脂質)とは、一緒に、該化合物を必要とする患者に投与する(例えば、経口、静脈内、経皮又は皮下投与する)ための医薬組成物(例えば、ピル、錠剤、カプセル又は液体)を形成する。ピル、錠剤又はゼラチンカプセルは、医薬組成物が患者の小腸内に消化されない形で進入するのに十分な時間、医薬組成物を患者の胃内の胃酸又は腸管内の酵素の作用から保護することのできる物質で被覆し得る。
前記した病気の治療のための本発明の化合物の投与量は投与方法、患者の年齢及び体重並びに患者の容態によって変動し、診察した医師又は獣医により正確に決定されるであろう。診察した医師又は獣医により決定されるかかる投与量は、本明細書において、“治療に有効な量”と称する。
本明細書に記載される式(I)の化合物及びその合成に使用される新規な化学的中間体の製造法は、本発明の一部と考えられる。
本発明の他の特徴及び利点は本発明の詳細な説明及び請求の範囲から明らかであろう。
当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を最も広い範囲で使用できると考えられる。以下の特定の態様は単に例として示されるものであり、本明細書に開示されることを限定するものではない。
別の方法で定義しない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野における通常の専門家によって普通に理解されているものと同一の意義を有する。
合成
工程図Ｉに示すごとく、本発明の化合物は、一般的には、一般式(II)の3-アミノ-1-プロパノールの誘導体(Kimm, J.K等, J. Org. Chem. 54:1714(1989)及びKoepke,S.R.等, J. Org. Chem. 44:2718(1979))と一般式(III)の適当な酸誘導体との縮合により調製し得る。
工程図I

工程図Iにおいて、R₁−R₅は前記したごときのものであり、Ｘは除去可能な基、例えば、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、塩素、臭素又は沃素を表す。R₃とR₄が芳香族環を表し、R₂がOHを表すベンジル酸(benzylic acid)の誘導体(III)は、実施例25に示すごとく、ベンジル誘導体とアルカリ金属水酸化物(例えばNaOH)とを固体状態で80℃に加熱する(Toda,F等, Chem. Letts, pp 373-376, The Chemistry Sciety of Japan(1990))か又は水性有機溶剤中で95℃に加熱することにより(Rzeszotarski,W.J. 等, J. Med. Chem.27:156(1984))得られる。
R₃がアルキル鎖を表し、R₄が芳香族環を表し、R₂がOHを表す酸誘導体(III)は他の方法によって得ることができる。一つの方法は、アセトフェノン誘導体とトリメチルシリル-シアナイドとを、触媒量のZnI₂の存在下、周囲温度で反応させ、加水分解の後、シアノヒドリンを得ることからなる(Gassman,P.G.等.Tetrahedron Lett.40:3773(1978))。ついで、これらのシアノヒドリンを濃HCl中で還流させることによりα−ヒドロキシ酸に転化させる(Org. Synth. Coll. Vol.1:289(1941))。別の方法はα−ヒドロキシカルボン酸のトリアニオンを-78℃で塩化アルキルによりアルキル化することからなり(Newcomb M.,等, J. Org. Chem.43:3968(1978))、この方法によっても、実施例28に例示するごとく、所望のアルキル化酸が得られる。更に別の方法は、α−ケトエステル、例えばピルビン酸エチルと、アリールマグネシウムの臭化物のごときアリール求核試薬(aryl nucleophile)とからα-アリール-アルカン酸エステルを合成することからなる(Salomon,R.G. 等, J. Org. Chem.47:4692(1982))。アリールマグネシウムの誘導体は、実際には、臭化アリールとマグネシウム粉末とをTHF中又は無水ジエチルエーテル中で還流させることにより調製される。縮合工程は、実施例40に例示するごとく、冷アリールマグネシウム誘導体をカニューレを経て、予め冷却した(-78℃)α−ケトエステル上を通過させることにより生起する。ケン化はこれらのエステルをKOHの存在下、メタノール中で数時間攪拌することにより容易に行われる。キラル(chiral)アルカン酸α−アリール−α−ヒドロキシエステルは、主として、キラルα−ケトエステルを、補助キラルとして例えばトランス-2-フェニルシクロヘキサノールを使用して、オルガノ金属試薬上に添加することにより入手し得る(Basavaiah, δ及びBharathi,T.K., Tetrahedron Lett.40:3773(1978))。
R₃が水素又はアルキル鎖を表し、R₄が芳香族環を表し、R₂がアミノカルボニルを表す酸誘導体(III)は、実際には、フェニルマロン酸ジエステルから調製される。随意に行われるアルキル化工程は、無水条件下、NaHのごとき強塩基と前記したごときアルキル化剤R₆Ｘとの存在下で、無水極性溶剤、例えば、DMF又はTHF中で行われる。ケン化を当量のエタノール性KOHを使用して周囲温度で行うことによりモノ酸誘導体が得られ、これは標準的なペプチド条件下で、前記したごときアミンNR₆R₇との反応により容易にカルボキサミド誘導体に転化される。この縮合工程は、カップリング剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、不活性溶剤、好ましくは、ジクロルメタン又はDMF中で生起する(Bodanszky,M及びBodanszky,A,The Practice of PeptideSynthesis,145(Springer-Verlag,1984))。別法として、これらのカルボキサミド誘導体は、前記したごときアミンNR₆R₇とフェニルマロン酸ジエステルとをナトリウムジエチルジヒドロアルミネートの存在下、THF/トルエンのごとき溶剤混合物中で加熱することにより、上記アミンNR₆R₇とフェニルマロン酸ジエステルとの直接縮合により得ることができる(Sim,T.B.及びN.M.Synkett,827(1994))。第２酸官能基の脱保護は前記したごとく正確に実施し得る。
一般式(II)と(III)の化合物のペプチドカップリング反応はこの分野では周知である(Bodanszky, M及びBodanszky, A, The Practice of Peptide Synthesis,145(Springer-Verlag,1984))。一般式(IV)の化合物の第一ヒドロキシル基は、ジクロルメタン中でトリエチルアミンの存在下、又はピリジン中でp-トルエンスルホニルクロライドの存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより、除去可能な基、例えばスルホニルオキシ基に容易に転化させ得る。R₂がOHを表す場合、第一アルコールの選択的活性化は、ハロゲン化型反応だけにより、例えば、ＸがＩである一般式(V)の沃化物(これは、実施例12で合成された中間体によって例示されるごとく、実際には、沃素とトリフェニルホスフィンとイミダゾールとの反応により得られる)を使用して行われるであろう(Garegg,P.J.等, J. Chem. Soc. Perkin 1,681(1982))。一般式(V)の化合物と一般式(VI)の化合物との縮合反応(工程図I参照)は混合物を極性溶剤、例えば、アセトニトリル中、80℃で数時間加熱することにより行い得る。
別法として、一般式(I)の化合物は、一般式(VII)の第一アミン誘導体(実際的な製法については、Wu,Y.H.等, J. Med. Chem.12:876(1969)参照)と、一般式(III)の酸誘導体との標準的ペプチド縮合により調製し得る。
工程図IIに示すごとく、置換基として低級アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを有する一般式(VI)の化合物、例えば、式(VIa)、(VIb)及び(VIc)の化合物を一般的に調製し得る。
工程図II

工程図IIにおいては、前記で定義したR₆はアルキル基を表し、SubstはR₅について定義したごとき置換基を表し、Ｘは除去可能な基、例えばメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、塩素、臭素又は沃素を表す。一般式(VIII)のベンズアルデヒド(Walter,H,N等, Shnthesis, pp 641-645(1987))と、アルキルグリニヤール試薬とをジエチルエーテル又はTHF中で縮合させることにより、中間体36.2によって例示されるごとき、対応する一般式(IX)の第二アルコールが得られる。一般式(VIa)の化合物は、一般式(IX)の化合物の脱保護によって得られる；この脱保護は、既知の一般的脱ベンジル法、例えば、接触水素化、又は、クロルギ酸ビニル又はクロルギ酸α−クロロエチルのごときクロルギ酸塩との反応及びその後の加水分解又はメタノーリシスにより行われる。
Green,T.W及びWuts,P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis,２版,364(John Wiley & Sons Inc.,1991)に記載されるごとき他の脱ベンジル法も、これらの方法が一般式(IX)の化合物のアリール環の置換基と両立し得ることを条件として、使用し得る。一般式(IX)の化合物は、無水条件下、周囲温度で、強塩基、例えばNaHと、前記したごときアルキル化剤R₆Ｘとの存在下、無水極性溶剤、例えば、DMF又はTHF中でO-アルキル化し得る。上記工程の後に一般式(X)の化合物の脱ベンジルを行うことにより一般式(VIb)の化合物が得られる。
別法として、一般式(VIII)の化合物は、アルキルホスホニウム塩と、強塩基、例えばnBuLi又はフェニルリチウムとからから得られるアルキルホスホラン試薬を使用する、THF又は無水ジエチルエーテル中でのWittig型反応により、一般式(XI)の化合物に転化し得る。一般式(VIc)の化合物は、接触水素化条件下で、二重結合の還元と脱ベンジルとを同時に行うことにより得られる。
R₂がOHを表す一般式(I)の化合物は、無水条件下、周囲温度で、NaHのごとき強塩基と、アルキル化剤R₆Ｘとの存在下、無水極性溶剤、例えば、DMF又はTHF中でO-アルキル化し得る。
R₂が変性アミン(例えばスルホニルアミド又はカルボキサミド)を表す一般式(I)の化合物は、ショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)法(Bodanszky,M及びBodanszky, A, The Practice of Peptide Synthesis,9 (Springer-Verlag, 1984))の条件に類似の条件下で、クロロスルホニル又はハロゲン化酸誘導体と遊離のアミノ酸とを反応させることにより合成される。
化合物１〜５６の特定の化学的合成を以下に記載する。本発明の他の化合物は同様の方法により当業者により調製し得る。
実施例１：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩(化合物１)：
1.1) α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンジルアセトアミド：
3-アミノ-1-プロパノール3.82ml(50ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール7.43g(55ミリモル)及びベンジル酸11.4g(50ミリモル)をDMF 60mlに溶解した冷却溶液(０〜５℃)に、ジシクロヘキシルカルボジイミド11.34g(55ミリモル)を一度に加えた。得られた溶液をそのまま周囲温度まで上昇させ、15時間撹拌した。生成し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、次いで母液を蒸発させて油状残留物を得、これを酢酸エチル150mlに溶解した。この溶液を水(100mlで２回)、１N NaOH(100mlで２回)及びNaCl飽和溶液(100ml)で連続して洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて標記の化合物12.8g(収率89％)を白色固体の形態で得た。融点：126〜127℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.40(m, 10H, 2×Ph); 6.95(m, 1H, CO-NH); 3.98(s, 1H, OH); 3.45(m, 4H, CH ₂-NH, CH ₂-OH); 2,88(m, 1H, CH ₂-OH); 1.63(m, 2H, CH₂)
1.2) α-ヒドロキシ-N-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンジルアセトアミド：
トリフェニルホスフィン14.7g(56ミリモル)とイミダゾール3.82g(56ミリモル)とをジエチルエーテル90mlとアセトニトリル30mlとの混合物に溶解し冷却した溶液(０〜５℃)に、沃素14.26(56ミリモル)を数回に分けて加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌している間に黄色沈殿が急速に生成した。この黄色懸濁液に、α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンジルアセトアミド８g(28ミリモル)をジエチルエーテル90mlとアセトニトリル30mlとの混合物に溶解した溶液を滴加し、15時間撹拌を続けた。得られた混合物を濾過し、濃縮して褐色油状残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)/酢酸エチル：混合比８/２次いで６/４〕により精製した。得られた適切な溶出液層を減圧下で蒸発させて標記の化合物8.86g(収率80％)を黄色固体の形態で得た。融点：105〜106℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.35(m, 10H, 2×Ph); 6.57(m, 1H, CO-NH); 3.81(s, 1H, OH); 3.40(m, 2H, CH ₂-NH); 3.09(t, 2H, CH ₂-I); 2.00(m, 2H, CH ₂)
1.3) α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジン0.6g(3.4ミリモル)とα-ヒドロキシ-N-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド1.34g(3.4ミリモル)との混合物をアセトニトリル20ml中で３時間加熱還流させた。得られた反応混合物を周囲温度まで冷却した後に減圧濃縮した。得られた油状残留物を酢酸エチル50mlに溶解し、１N NaOH(50mlで２回)及び水(50mlで２回)で洗浄した。通常の処理を行なった後に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製した。得られた溶出液から減圧下で溶媒を蒸発させて塩基の形態の化合物１を0.78g(収率52％)得、これを塩化水素のエーテル溶液で塩酸塩に転化させた。融点：195〜196℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.04(bis, 1H, ⁺NH); 8.42(t, 1H, NH-CO); 7.35(m, 10H, 2×Ph); 7.14(m, 1H, Ph-CH₃); 6.80(m, 2H, Ph-CH₃);6.70(m, 1H, Ph-CH₃); 6.34(bs, 1H, OH); 3.75(δ, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.45(d, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.10(m, 8H, ピペラジン); 2.27(s, 3H, CH₃); 1.91(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HClとして：計算値％：Ｃ,65.11；Ｈ,6.83；Ｎ,8.14；実測値％：Ｃ,65.02；Ｈ,6.80；Ｎ,8.10
実施例２：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.5水和物(H₂O)(化合物２)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-メチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物２を製造した。
¹H-NMR(40MHz, DMSO d6, δ): 10.97(bs, 1H,⁺NH); 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.34(m, 10H, 2×Ph); 7.18(m, 2H, Ph-CH₃); 7.00(m, 2H, Ph-CH₃); 4.49(bs, 1H, OH); 3.44(d, 2H, ⁺-CH ₂); 3.23(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.09(m, 8H, ピペラジン); 2.26(s, 3H, CH₃); 1.94(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HCl・0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,64.00；Ｈ,6.90；Ｎ,8.00；実測値％：Ｃ,63.89；Ｈ,6.87；Ｎ,7.92；融点：191〜192℃
実施例３：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(4-メチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩(化合物３)：1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(4-メチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物３を製造した。融点：204.5℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ): 11.0(bs, 1H,⁺NH); 8.42(t, 1H, NH-CO); 7.33(m, 10H, 2×Ph); 7.00(m, 4H, Ph-CH₃); 6.78(bs, 1H, OH); 3.68(d, 2H,⁺NH-CH ₂); 3.45(d, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.15(m, 8H, ピペラジン); 2.22(s, 3H, CH₃); 1.93(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・２HClとして：計算値％：Ｃ,65.11；Ｈ,6.83；Ｎ,8.14；実測値％：Ｃ,64.91；Ｈ,6.89；Ｎ,8.11
実施例４：N-[3-{4-(2,3-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.25水和物(化合物４)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,3-ジメチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物４を製造した。融点：125〜126℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ): 11.05(bs, 1H,⁺NH); 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.39(m, 10H, 2×Ph); 7.07(m, 1H, Ph-CH₃); 6.93(m, 1H, Ph-CH₃); 6.89(m, 1H, Ph-CH₃); 4.34(bs, 1H, OH); 3.43(d, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.23(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.06(m, 8H, ピペラジン); 2.22(s, 3H, CH₃); 2.17(s, 3H, CH₃); 1.95(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,69.96；Ｈ,7.38；Ｎ,8.43；Ｏ,7.22；実測値％：Ｃ,69.93；Ｈ,7.63；Ｎ,8.53；Ｏ,7.41
実施例５：N-[3-{4-(2,4-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・一水和物(化合物５)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,4-ジメチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物５を製造した。融点：177℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.35(t, 1H, NH-CO); 7.35(m, 10H, 2×Ph); 6.93(m, 3H, Ph-CH₃); 6.75(bs, OH, COOH); 6.62(s, 2H, CH=CH); 3.39(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 2.87(bs, 4H, ピペラジン); 2.71(bs, 4H, ピペラジン); 2.56(m, 2H, N-CH ₂); 2.20(s, 6H, 2×CH₃); 1.71(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩・一水和物として：計算値％：Ｃ,66.99；Ｈ,6.98；Ｎ,7.10；Ｏ,18.93；実測値％：Ｃ,67.21；Ｈ,6.72；Ｎ,6.87；Ｏ,18.80
実施例６：N-[3-{4-(2,6-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物(化合物６)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2,6-ジメチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物６を製造した。融点：183〜184℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.65(bs,1H,⁺NH); 8.44（t, 1H, NH-CO); 7.35(m, 10H, 2×Ph); 7.04(m, 1H, Ph-CH₃); 6.97(m, 2H, Ph-CH₃); 3.65(t, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.34(bs, 1H, OH); 3.71-2.93(m, 8H, ピペラジン); 3.22(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.29(s, 3H, CH₃); 2.27(s, 3H, CH₃); 1.93(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,69,24；Ｈ,7.41；Ｎ,8.35；Ｏ,7.95；実測値％：Ｃ,69.59；Ｈ,7.72；Ｎ,8.42；Ｏ,7.65
実施例７：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・0.25水和物(化合物７)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンの代えて1-(2,5-ジメチルフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物７を製造した。融点：171〜172℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.01(bs, 1H,⁺NH); 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.34(m, 10H, 2×Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5 Hz); 6.82(d, 2H, Ph-CH₃); 6.90(bs, 1H, OH); 3.43(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.22(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.10(m, 8H, ピペラジン); 2.26(s, 3H, CH₃); 2.20(s, 3H, CH₃); 1.93(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・1.5HCl・0.25 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.40；Ｈ,7.22；Ｎ,8.13；Ｏ,6.97；実測値％：Ｃ,67.10；Ｈ,7.17；Ｎ,8.22；Ｏ,7.25
実施例８：N-[3-{4-(2-エトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.25水和物(化合物８)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンの代えて1-(2-エトキシフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物８を製造した。融点：189℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO dt,δ):11.01(bs, 1H,⁺NH); 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.34(m, 10H, 2×Ph); 6.96(m, 4H, Ph-N); 5.36(bs, 1H, OH); 4.04(q, 2H, OCH₂, J=6.95Hz); 3.48(m, 4H, ⁺NH-CH ₂＋ピペラジン); 3.22(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.05(m, 6H, ピペラジン); 1.93(m, 2H, CH₂); 1.37(t, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・0.25H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.21；Ｈ,6.86；Ｎ,7.63；Ｏ,9.44；実測値％：Ｃ,63.16；Ｈ,6.85；Ｎ,7.60；Ｏ,9.64
実施例９：N-[3-{4-(2-クロロフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物９)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-クロロフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物９を製造した。融点：190℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.38(t, 1H, NH-CO); 7.34(m, 12H, 2×PH+Ph-Cl); 7.16(m, 1H, Ph-Cl); 7.03(m, 1H, Ph-Cl); 6.68(bs, 1H, OH); 6.61(s, 2H, CH=CH); 3.20(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.00(bs, 4H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.43(m, 2H, CH₂-N); 1.66(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₇Ｈ₃₀ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,64.19；Ｈ,5.91；Ｎ,7.24；実測値％：Ｃ,64.13；Ｈ,5.90；Ｎ,7.27
実施例10：N-[3-{4-(2-シアノフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・一水和物(化合物10)：
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて1-(2-シアノフェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物10を製造した。融点：168℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.91(bs, 1H,⁺NH): 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.78(m, 1H, Ph-CN); 7.66(m, 1H, Ph-CN); 7.34(m, 12H, 2×Ph+Ph-CN); 3.57(m, 4H, ⁺NH-CH ₂＋ピペラジン); 3.35(m, OH＋ピペラジン); 3.18(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.10(m, 4H, ピペラジン); 1.93(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,66.07；Ｈ,6.53；Ｎ,11.01；実測値％：Ｃ,65.91；Ｈ,6.50；Ｎ,11.01
実施例11：N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-メトキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・一水和物(化合物11)：
窒素供給装置と“隔膜(septa)”型ストッパーを取付けた乾燥三つ口フラスコにN-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド(実施例７の化合物７)0.51g(１ミリモル)を入れた。これに乾燥DMF(10ml)を加え、得られた溶液を氷浴を使用して０〜５℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム(0.08g、２ミリモル)を一度に加え、この混合物を自然に周囲温度まで昇温させた。１時間後に、このフラスコに注射器を使用して沃化メチル0.06ml(１ミリモル)を滴加した。さらに２時間攪拌混合した後に、混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル25mlに溶解した。この溶液を水(20ml×２回)及びNaCl飽和溶液(20ml)で連続して洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール：混合比95／５)により精製した。採取した溶出液層を減圧下で蒸発させて塩基の形態の化合物11を0.18g(収率38％)得た。融点：125〜126℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.82(bs, 1H,⁺NH); 8.57(t, 1H, NH-CO); 7.36(m, 10H, 2×Ph); 7.07(d, 1H, Ph-CH₃); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 3.38(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.21(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.17-2.80(m, 8H, ピペラジン); 2.98(s, 3H, OCH₃); 2.26(s, 3H, CH₃); 2.21(s, 3H, CH₃); 1.90(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,68.49；Ｈ,7.66；Ｎ,7.99；実測値％：Ｃ,68.24；Ｈ,7.52；Ｎ,7.99
実施例12：α-ベンジルオキシ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド(化合物12)：
実施例11のＯ-アルキル化工程における沃化メチルに代えて臭化ベンジルを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で化合物12を製造した。融点：171℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.53(m, 1H, NH-CO); 7.32(m, 10H, 2×Ph); 7.07(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 3.54(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.28-3.10(m, 8H, ピペラジン); 2.27(s, 3H, CH₃); 2.18(s, 3H, CH₃); 2.10(m, 2H, CH₂)
実施例14：α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・0.25水和物(化合物14)：
ジフェニル酢酸に代えてベンジル酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物14を製造した。融点：191〜192℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.93(bs, 1H,); 8.43(t, 1H, NH-CO); 7.36(m, 10H, 2×Ph); 6.95(m, 4H, Ph-OCH₃); 4.85(s, 1H, OH); 3.80(s, 3H, OCH₃); 3.45(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.21(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.40-2.95(m, 8H, ピペラジン); 1.92(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・0.25H₂Oとして：計算値％：Ｃ,62.63；Ｈ,6.66；Ｎ,7.82；Ｏ,9.68；実測値％：Ｃ,62.59；Ｈ,6.88；Ｎ,7.93；Ｏ,9.59
実施例15：N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-9H-キサンテン-9-カルボキシアミド・二塩酸塩(化合物15)：
ジフェニル酢酸に代えて9H-キサンテン-9-カルボン酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物15を製造した。融点：257〜258℃
¹H-NMR[100MHz, CDCl₃,δ(遊離の塩基)]:7.50-6.80(m, 12H,キサンテン＋Ph-OCH₃); 6.27(m, 1H, NH-CO); 4.92(s, 1H, CH); 3.85(s, 3H, OCH₃); 3.25(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.00-2.30(m, 8H, ピペラジン); 2.25(m, 2H, NH-CH ₂); 1.60(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・２HClとして：計算値％：Ｃ,63.40；Ｈ,6.27；Ｎ,7.92；実測値％：Ｃ,63.22；Ｈ,6.30；Ｎ,7.74
実施例16：9-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-9H-フルオレン-9-カルボサミド・二塩酸塩・一水和物(化合物16)：
ジフェニル酢酸に代えて9-ヒドロキシ-9-フルオレンカルボン酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物16を製造した。融点：186〜187℃
¹H-NMR〔100MHz, CDCl₃,δ(遊離の塩基)〕:7.70-7.25(m, 8H, フルオレン); 6.97(m, 4H, Ph-OCH₃); 6.30(m, 1H, NH-CO); 3.85(s, 3H, OCH₃); 3.30(m, 2H, CH₂-NH-CO); 2.90-2.30(m, 8H, ピペラジン); 2.20(m, 2H, NH-CH ₂); 1.65(m, 2H, OH＋CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,61.31；Ｈ,6.43；Ｎ,7.66；実測値％：Ｃ,61.32；Ｈ,6.25；Ｎ,7.64
実施例17：2-クロロ-α-(2-クロロフェニル)-α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・一塩酸塩・一水和物(化合物17)：
ジフェニル酢酸に代えて2,2′-ジクロロベンジル酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物17を製造した。融点：185〜186℃
¹H-NMR〔100MHz, CDCl₃,δ(遊離の塩基)〕:7.75(m, 1H, NH-CO); 7.30(m, 8H, 2×Ph-Cl); 6.90(m, 4H, Ph-OCH₃); 3.88(s, 3H, OCH₃); 3.52(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.10-2.40(m, 8H, ピペラジン); 2.50(m, 2H, NH-CH ₂); 1.80(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₁Cl₂Ｎ₃Ｏ₃・HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,57.69；Ｈ,5.88；Ｎ,7.21；実測値％：Ｃ,57.42；Ｈ,5.84；Ｎ,6.67
実施例18：(±)-α-シクロヘキシル-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・一水和物(化合物18)：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-シクロヘキシルフェニル酢酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物18を製造した。融点：160〜161℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.94(bs, 1H, ⁺NH); 8.32(m, 1H, NH-CO); 7.28(m, 5H, Ph); 6.95(m, 4H, Ph-OCH₃); 3.80(s, 3H, OCH₃); 3.42(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.42-2.90(m, 8H, ピペラジン); 3.05(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 2.00-0.68(m, 13H, シクロヘキシル＋CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,62.21；Ｈ,7.83；Ｎ,7.77；実測値％：Ｃ,62.09；Ｈ,7.89；Ｎ,7.60
実施例19：(±)-α-ヒドロキシ-N-[3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩・一水和物(化合物19)：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-マンデル酸を使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物19を製造した。融点：169℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.94(bs, 1H, ⁺NH); 8.27(m, 1H, NH-CO); 7.35(m, 5H, Ph); 6.95(m, 4H, Ph-OCH₃); 5.70(bs, OH); 4.95(s, 1H, CH); 3.80(s, 3H, OCH₃); 3.42(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.25-3.02(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 1.90(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,55.70；Ｈ,7.01；Ｎ,8.86；実測値％：Ｃ,55.23；Ｈ,6.90；Ｎ,8.84
実施例20：N-[3-{4-(2,5−ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・水和物(化合物20)：
20.1) 3-[4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル-1-アミン：
この中間体は、Wu, Y.H.らのJ. Med. Chem.,12:876(1969)に記載の方法と同じ方法を使用して合成した。融点：102℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.10(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.80(m, 2H, Ph-CH₃); 3.10(m, 12H, CH ₂-N＋CH ₂-NH₂＋ピペラジン); 2.30(s, 3H, CH₃); 2.26(s, 3H, CH₃); 1.70(m, 2H, CH₂); 1.62(s, NH₂)
20.2) N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・水和物：
3-{4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル-1-アミンに代えて3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル]-プロピル-1-アミンを使用した以外は実施例13の方法と同様の方法で化合物20を製造した。融点：151℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.96(bs, 1H, ⁺NH); 8.62(m, 1H, NH-CO); 7.27(m, 10H, 2×Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.82(d, 1H, Ph-CH₃); 4.99(s, 1H, CH); 3.44(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.18(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.12(m, 8H, ピペラジン); 2.26(s, 3H, CH₃); 2.19(s, 3H, CH₃); 1.91(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ・1.5HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.72；Ｈ,7.55；Ｎ,8.17；Ｏ,6.22；実測値％：Ｃ,67.56；Ｈ,7.51；Ｎ,8.17；Ｏ,6.48
実施例21：4-クロロ-α-(4-クロロフェニル)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物21)：
ジフェニル酢酸に代えて4,4′-ジクロロジフェニル酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物21を製造した。融点：139℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.36(m, 1H, NH-CO); 7.34(m, 8H, 2×Ph-Cl); 7.01(d, 1H, Ph-CH₃, J=8Hz); 6.79(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, CH=CH); 4.95(s, 1H, CH); 3.13(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 2,81(bs, 4H, ピペラジン); 2.52(bs, 4H, ピペラジン); 2.38(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, CH₃); 2.17(s, 3H, CH₃); 1.62(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₃Cl₂Ｎ₃Ｏ・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,63.26；Ｈ,5.95；Ｎ,6.71；実測値％：Ｃ,63.60；Ｈ,6.03；Ｎ,6.78
実施例22：(±)-N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・1.25塩酸塩・0.75水和物(化合物22)：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物22を製造した。融点：155℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.82(bs, 1H, ⁺NH); 8.16(m, 1H, NH-CO); 7.56(m, 2H, Ph); 7.34(m, 2H, Ph); 7.24(m, 1H, Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=8Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 4.87(bs, OH); 3.39(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.17-2.97(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃);1.86(m, 2H, CH₂); 1.64(s, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃・1.25HCl・0.75H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.41；Ｈ,7.93；Ｎ,9.24；Ｏ,9.68；実測値％：Ｃ,63.56；Ｈ,7.83；Ｎ,9.15；Ｏ,9.46
実施例23：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・1.25水和物(化合物23)：
ジフェニル酢酸に代えて2,2-ジフェニルプロピオン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物23を製造した。融点：90℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.67(m, 1H, NH-CO); 7.26(m, 10H, 2×Ph); 7.07(d, 1H, Ph-CH₃, J=8Hz); 6.82(d, 1H, Ph-CH₃); 6.56(bs, 1H, ⁺NH); 3.39(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.20-2.97(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.21(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.88(m, 5H, CH₂＋CH₃)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・1.5HCl・1.25H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.62；Ｈ,7.76；Ｎ,7.89；Ｏ,6.76；実測値％：Ｃ,67.82；Ｈ,7.80；Ｎ,7.51；Ｏ,6.57
実施例24：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-エチルチオ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマル酸塩(化合物24)：
ジフェニル酢酸に代えて2-エチルチオ-2.2-ジフェニル酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物24を製造した。融点：157℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.94(m, 1H, NH-CO); 7.32(m, 10H, 2×Ph); 7.01(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.4Hz); 6.75(m, 2H, Ph-CH₃); 6.60(s, 1H, 1/2 CH=CH); 3.60(bs, COOH); 3.19(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 2.77(bs, 4H, ピペラジン); 2.50(m, 4H, ピペラジン); 2.33(m, 2H, CH ₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.16(m, 5H, Ph-CH ₃＋S-CH ₂); 1.62(m, 2H, CH₂); 0.99(t, 3H, CH ₃-CH₂-S, J=7.5Hz)
元素分析値Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃ＯＳ・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,70.81；Ｈ,7.38；Ｎ,7.51；Ｓ,5.73；実測値％：Ｃ,70.69；Ｈ,7.33；Ｎ,7.11；Ｓ,5.96
実施例25：N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-4-メトキシ-α-(4-メトキシフェニル)-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物(化合物25)：
ジフェニル酢酸に代えて4,4′-ジメトキシベンジル酸〔Toda, F.らのChem. Letts., pp.373-376(1990)に記載のもの〕を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物25を製造した。融点：173℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.19(bs, 1H, ⁺NH); 8.37(m, 1H, NH-CO); 7.70(bs, OH); 7.29(d, 4H, 2×Ph-OCH₃, J=8,6Hz); 7.05(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.7Hz); 6.87(d, 4H, 2×Ph-OCH₃); 6.83(m, 2H, Ph-CH₃); 3.73(s, 6H, 2×OCH₃); 3.42(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.30-2.95(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.94(m, 2H, CH₂)
実施例26：N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-エチル-2-フェニル酪酸アミド・二塩酸塩・一水和物(化合物26)：
ジフェニル酢酸に代えて2-エチル-2-フェニル酪酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物26を製造した。融点：195℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.12(bs, 1H, ⁺NH); 7.65(m, 1H, NH-CO); 7.28(m, 10H, 2×Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=8Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 3.40(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.05(m, 8H, ピペラジン); 2.92(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.91(m, 6H, 3×CH₂); 0.63(t, 6H, 2×CH₃-CH₂, J=7.2Hz)
元素分析値Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ・２HCl・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,63.27；Ｈ,8.46；Ｎ,8.20；Ｏ,6.24；実測値％：Ｃ,63.67；Ｈ,8.57；Ｎ,8.19；Ｏ,6.43
実施例27：(±)-N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-酪酸アミド・フマル酸塩(化合物27)：
ジフェニル酢酸に代えてα-ヒドロキシ-α-フェニル-酪酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物27を製造した。融点179℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.03(m, 1H, NH-CO); 7.55(d, 2H, Ph, J=7.5Hz); 7.30(m, 2H, Ph); 7.22(m, 1H, Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.81(m, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, CH=CH); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.86(bs, 4H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.41(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, CH₃); 2.21(m, 1H, CH ₂-CH₃); 2.17(s, 3H, CH₃); 1.86(m, 1H, CH ₂-CH₃); 1.60(m, 2H, CH₂); 0.79(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7.2Hz)
元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,66.27；Ｈ,7.48；Ｎ,7.99；実測値％：Ｃ,66.28；Ｈ,7.35；Ｎ,7.98
実施例28：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサンアミド・フマル酸塩(化合物28)：
28.1) (±)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサン酸：
この中間体はNewcomb M.らによって報告されている〔J. Org. Chem., 43: 3963(1978)〕。融点：102℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.52(m, 5H, Ph); 5.75(bs, OH＋COOH); 2.10(m, 2H, CH ₂-C-OH); 1.33(m, 4H, CH₂-CH₂); 0.90(m, 3H, CH₃)
28.2) (±)-N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサンアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-ヘキサン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物28を製造した。融点147℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.01(m, 1H, NH-CO); 7.55(d, 2H, Ph, J=7.5Hz); 7.25(m, 3H, Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.81(m, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, CH=CH); 5.85(bs, OH＋COOH); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.85(bs, 4H, ピペラジン); 2.57(bs, 4H, ピペラジン); 2.39(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.14(m, 1H, 1/2・CH ₂-C-OH); 1.87(m, 1H, 1/2・CH ₂-C-OH); 1.59(m, 2H, CH₂); 1.25(m, 4H, CH ₂-CH ₂-CH₃); 1.18(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=6.9Hz)
元素分析値Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,67.25；Ｈ,7.83；Ｎ,7.59；実測値％：Ｃ,66.76；Ｈ,7.69；Ｎ,7.58
実施例29：(±)-2-クロロ-N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩、一水和物(化合物29)：
29.1) (±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル：
この化合物はGassman, P.G.らのTetrahedron Lett.,40:3773(1978)に記載の方法と同じ方法を使用して合成した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.50(m, 4H, Ph); 3.78(bs, 1H, OH); 2.06(s, 3H, CH₃)
29.2) (±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸：
(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル2.3g(12.7ミリモル)と濃HCl 20mlとの混合物を60℃で３時間加熱し、次いで２時間還流させた。得られた混合物を冷却した後に、減圧下で濃縮し、次いで得られた残留物をジエチルエーテル(50ml)と１N NaOH(50ml)とを用いて分液した。得られた有機層を１N NaOH 25mlを用いて２回抽出し、塩基性層全部を一緒に採取し、その後に濃HClで酸性化した。生成物をジエチルエーテル50mlで２回抽出し、次いで得られたエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて白色粉末930mg(収率36％)を得た。融点：110〜111℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.50(m, 4H, Ph); 6.47(bs, 2H, OH＋COOH); 1.90(s, 3H, CH₃)
29.3) (±)-2-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・一水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物29を製造した。融点：84℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.90(m, 1H, NH-CO); 7.62(m, 1H, Ph-Cl); 7.34(m, 3H, Ph-Cl); 7.03(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.78(m, 2H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, CH=CH); 6.02(bs, OH＋COOH); 3.19(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.90(bs, 4H, ピペラジン); 2.76(bs, 4H, ピペラジン); 2.62(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, CH₃); 2.18(s, 3H, CH₃); 1.72(m, 5H, CH₂＋CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩・H₂Oとして：計算値％：Ｃ,59.62；Ｈ,6.79；Ｎ,7.45；実測値％：Ｃ59.54；Ｈ,6.47；Ｎ,7.10
実施例30：(±)-4-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・1.25塩酸塩・0.5水和物(化合物30)：
30.1) (±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸：
この化合物は、(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリルに代えて(±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリル〔Gassman, P.G.らのTetrahedron Lett.,40:3773(1978)に記載のもの〕を使用した以外は中間体29.2の方法と同様の方法で製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.45(m, 4H, Ph); 6.80(bs, 2H, OH＋COOH); 1.80(s, 3H, CH₃)
30.2) (±)-4-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・1.25塩酸塩・0.5水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-4-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物30を製造した。融点：161.5℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10:95(bs, 1H, ⁺NH); 8.20(m, 1H, NH-CO); 7.56(m, 2H, Ph-Cl); 7.39(m, 2H, Ph-Cl); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=8Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 5.70(bs, OH); 3.44(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.16-2.99(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.87(m, 2H, CH₂); 1.62(s, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・1.25HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,59.49；Ｈ,7.12；Ｎ,8.67；実測値％：Ｃ,59.46；Ｈ,7.01；Ｎ,8.51
実施例31：(±)-3-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物31)：
31.1) (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステル：
窒素供給装置、滴下ロート及び還流冷却管を取付けた乾燥三つ口フラスコにマグネシウム粉末400mg(0.016g原子)と、乾燥ジエチルエーテル10mlに溶解した3-ブロモクロロベンゼン(1.94ml、16.5ミリモル)の溶液の数滴と、沃素結晶一つとを入れた。得られた混合物を反応が開始するまで徐々に加熱し、次いで残りの3-ブロモクロロベンゼンを還流を維持する速度で滴加した。マグネシウムが完全に消失するまで撹拌を続けた(約１時間)。次いで、このようにして生成させた3-クロロフェニルマグネシウムブロミドを、ピルビン酸エチル1.64ml(15ミリモル)を無水ジエチルエーテル15mlに溶解して予め冷却しておいた溶液(-78℃)に管(cannula)を介して加えた。この添加が終了した後に、反応温度を20℃まで放置して徐々に昇温させ、次いでこの混合物を１夜撹拌した。得られた反応混合物を３N HCl(10ml)を加えることによって迅速に０℃まで冷却し、ジエチルエーテル20mlで２回抽出した。次いで、得られた有機層を水(20mlで２回)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)／酢酸エチル：混合比95／５〕により精製し、純粋な無色油状物2.16g(収率57％)を得た。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.60-7.25(m, 4H, Ph); 4.23(q, 2H, CH₂, J=7.0Hz); 3.89(s, 1H, OH); 1.75(s, 3H, CH₃); 1.29(t, 3H, CH₂-CH ₃)
31.2) (±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸のエチルエステル2.16g(9.44ミリモル)を冷エタノール(０〜５℃)20mlに溶解した溶液に、KOH 1.24g(18.8ミリモル)を水10mlに溶解した溶液を滴加した。25℃で３時間撹拌を続け、次いで溶媒を蒸発させた。得られた残留物を水とジエチルエーテルとを用いて分液した。デカンテーションした後に、水性層を０℃で３N HClを用いて酸性化し、ジエチルエーテル50mlで２回抽出した。ジエチルエーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて白色粉末1.76g(収率93％)を得た。融点：110〜111℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):7.80-7.42(m, 4H, Ph); 1.89(s, 3H, CH₃)
31.3) (±)-3-クロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物31を製造した。融点：80〜81℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.17(m, 1H, NH-CO); 7.57(m, 1H, Ph-Cl); 7.49(d, 1H, Ph-Cl, J=7.63Hz); 7.34(m, 2H, Ph-Cl); 6.61(s, 2H, -CH=CH-); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.86(bs, 4H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.40(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.18(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.59(m, 5H, CH₂＋CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₂ClＮ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,61.59；Ｈ,6.65；Ｎ,7.70；実測値％：Ｃ,61.18；Ｈ,6.60；Ｎ,7.60
実施例32：(±)-α-アミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二フマル酸塩(化合物32)：
31.1) (±)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド：
この化合物は、ジフェニル酢酸に代えて(±)-Boc-フェニルグリシンを使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.35(m, 6H, Ph＋NH-CO); 7.01(d,1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.85(s, 1H, Ph-CH₃); 6.79(d, 1H, Ph-CH₃); 5.90(m, 1H, NH-Boc); 5.10(d, 1H, CH); 3.38(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.00-2.30(m, 10H, ピペラジン＋CH₂-N); 2.35(s, 3H, CH₃); 2.25(s, 3H, CH₃); 1.65(m, 2H, CH₂); 1.40(s, 9H, tBu)
32.3) (±)-α-アミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド・二フマル酸塩：
(±)-α-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-ベンゼンアセトアミド1.47g(３ミリモル)を1,4-ジオキサン20mlに溶解した溶液を０℃に冷却し、その後に４N HClを1,4-ジオキサンに溶解した溶液7.5ml(30ミリモル)を加えた。周囲温度で１夜撹拌した後に、得られた反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル50mlに懸濁し、１N NaOH 50mlで２回洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮して無色油状物1.10g(収率95％)を得た。これを前記のようにしてそのフマル酸塩に転化させた。融点：122〜123℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):9.90(bs, NH₃ ⁺); 8.52(m, 1H, NH-CO); 7.47(m, 5H, Ph); 7.03(d,1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.79(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.55(s, 4H, 2×-CH=CH-); 4.82(s, 1H, CH); 3.12(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.80(bs, 4H, ピペラジン); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.32(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, CH₃); 2.17(s, 3H, CH₃); 1.59(m, 5H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₃Ｈ₃₂ClＮ₄Ｏ・二フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,60.77；Ｈ,6.58；Ｎ,9.14；実測値％：Ｃ,60.61；Ｈ,6.51；Ｎ,8.87
実施例33：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物(化合物33)：
33.1) (±)-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼン酢酸：
(±)-フェニルグリシン3.78g(25ミリモル)を水10mlに懸濁した撹拌懸濁物に、完全に溶解するまで１N NaOH溶液(25ml)を滴下し、激しく撹拌しながらメタンスルホニルクロリド2.7ml(35ミリモル)を加え、次いで少量の１N NaOHを加えて混合物のアルカリ性を約pH9に維持した。混合物のpHを安定させた後に、周囲温度で１時間撹拌を続けた。次いで、得られた混合物を４N NClで酸性化し、酢酸エチル50mlで２回抽出した。得られた有機層を１N HCl 50mlで洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液25mlで２回洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得た。これは周囲温度で１夜放置すると徐々に結晶化した。得られた黄色結晶を濾過し、軽油(沸点、40〜65℃)とジエチルエーテルとの混合物で洗浄して白色粉末1.87g(収率32％)を得た。融点＝117℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):9.79(bs, 1H, COOH); 7.40(bs, 5H, Ph); 5.93(d, 1H, SO₂NH, J=7.0Hz); 5.25( d, 1H, CH); 2.74(s, 3H, CH₃)
33.2) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼンアセトアミド・塩酸塩・0.5水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-(メチルスルホニルアミノ)-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物33を製造した。融点：151〜152℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.05(bs, 1H, ⁺NH); 8.64(m, 1H, NH-CO); 7.98(m, 1H, NHSO₂); 7.50(d, 2H, Ph, J=7.55Hz); 7.36(m, 3H, Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 5.03(d, 1H, CH, J=6.8Hz); 3.48(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.09(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NH-CO); 2.76(s, 3H, CH₃-SO₂); 2.26(s, 3H, Ph-CH₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH₃); 1.90(m, 2H, CH₃); 1.62(m, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₄ClＮ₄Ｏ₃Ｓ・HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,57.19；Ｈ,7.20；Ｎ,11.11；Ｓ,6.36；実測値％：Ｃ,57.27；Ｈ,7.09；Ｎ,11.04；Ｓ,6.09
実施例34：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオンアミド・フマル酸塩(化合物34)：
34.1) (±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオニトリル：
この化合物は、Gassman, P.G.らのTetrahedron Lett., 40: 3773(1978)に記載の方法と同じ方法を使用して合成した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.10(m, 4H, Ph); 3.81(s, 3H, OCH₃); 2.98(AB, 2H, CH₂, J_AB=14Hz); 2.70(bs, 1H, OH); 1.64(s, 3H, CH₃)
34.2) (±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオン酸：
この化合物は、(±)-2-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトニトリルに代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオニトリルを使用した以外は中間体29.2の方法と同様の方法で製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.00(m, 4H, Ph); 5.66(bs, 2H, OH＋COOH); 3.79(s, 3H、OCH₃); 3.00(AB, 2H, CH₂, J_AB=13.7Hz), 1.51(s, 3H, CH₃)
34.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオンアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-メトキシ-ベンゼンプロピオン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物34を製造した。融点：142℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.66(m, 1H, NH-CO); 7.08-6.73(m, 7H, Ph-CH₃＋Ph-OCH₃); 6.61(s, 2H, CH=CH); 5.30(bs, OH＋COOH); 3.69(s, 3H、OCH₃); 3.16(m, 1H, 1/2 CH ₂-NHCO); 2.95(m, 1H, 1/2 CH ₂-NHCO); 2.82(bs, 4H, ピペラジン); 2.78(AB, 2H, CH ₂-PhOCH₃, J_AB=13.35Hz); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.32(m, 2H, CH₂-N); 2.25(s, 3H, CH₃); 2.17(s, 3H, CH₃); 1.47(m, 2H, CH₂); 1.26(m, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,64.85；Ｈ,7.44；Ｎ,7.56；実測値％：Ｃ,64.59；Ｈ,7.42；Ｎ,7.49
実施例35：N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル酸塩(化合物35)：
35.1) N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド：
標記の化合物は、3-アミノ-1-プロパノールに代えてN-メチル-3-ヒドロキシプロピルアミン〔Koepke, S.R.らのJ. Org. Chem.,44:2718(1979)に記載のもの〕を使用した以外は中間体1.1の方法と同様の方法で製造した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃,δ):7.29(m, 10H, 2×Ph); 5.24(s, 1H, CH); 3.58(m, 2H, CH₂-NCO); 3.48(m, 2H, CH₂OH); 3.00(s, 3H, CH₃); 1.71(m, 2H, CH₂)
35.2) N-(3-ヨードプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド：
標記の化合物は、α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えてN-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドを使用した以外は中間体1.2の方法と同様の方法で製造した。
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃,δ):7.32(m, 10H, 2×Ph); 5.18(s, 1H, CH); 3.50(m, 2H, CH₂-NCO); 3.12(m, 2H, CH₂-I); 3.00(s, 3H, CH₃); 2.10(m, 2H, CH₂)
35.3) N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド、0.75フマル酸塩：
N-(3-ヨードプロピル)-N-メチル-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド２g(５ミリモル)と1-(2,5-ジメチルフェニル)-ピペラジン970mg(５ミリモル)との混合物をアセトニトリル15ml中で還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却した後に減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール：混合比90／10)以外は実施例１に記載のようにして処理した。エタノール中で当量のフマル酸の存在下で塩の形にし、白色固体の形態で標記の化合物を製造した。融点192℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.25(m, 10H, 2×Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.77(m, 2H, Ph-CH₃); 6.61(s, 1.5H, 0.75 CH=CH); 5.52(s, 0.5H, CH); 5.45(s, 0.5H, CH); 3.37(m, 2H, CH ₂-N(CH₃)-CO); 2.98(s, 1.5H, NCH₃); 2.86(s, 1.5H, NCH₃); 2.82(bs, 4H, ピペラジン); 2.60(bs, 4H, ピペラジン); 2.40(m, 1H, CH₂-N); 2.34(m, 1H, CH CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.67(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,73.04；Ｈ,7.43；Ｎ,7.74；実測値％：Ｃ,72,54；Ｈ,7.30；Ｎ,7.29
実施例36：(±)-N-[3-{4-(2-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物36)：
36.1) 2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-ベンズアルデヒド：
2-フルオロベンズアルデヒド4.24ml(40ミリモル)、N-ベンジルピペラジン8.34ml(48ミリモル)及びK₂CO₃ 6.62g(48ミリモル)をDMF 60ml中で150℃で７時間加熱した。得られた混合物を冷却した後に酢酸エチル200mlを加え、有機層を連続して水50mlで2回及びNaCl飽和溶液50mlで2回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、酢酸エチルを蒸発させて褐色油状物を得、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)／酢酸エチル：混合比９／１次いで８／２〕により精製した。得られた適切な画分を減圧下で蒸発させて白色固体10.91g(収率91％)を得た。融点：60℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):10.32(s, 1H, CHO); 7.78(m, 1H, Ph-CHO); 7.47(m, 1H, Ph-CHO); 7.32(s, 5H, Ph); 7.10(m, 1H, Ph-CHO); 3.60(s, 2H, CH ₂-Ph); 3.12(m, 4H, ピペラジン); 2.68(m, 4H, ピペラジン)
36.2) (±)-2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール：
エチルマグネシウムブロミド1.8ml(5.3ミリモル、３Ｍジエチルエーテル溶液)を無水ジエチルエーテル10ｍｌに溶解した溶液を、窒素供給装置を取付けた無水三ツ口フラスコに入れた。この溶液を予め(０〜５℃に)冷却しておき、これに無水ジエチルエーテル５mlに希釈した2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-ベンズアルデヒド１g(3.5ミリモル)を加え、周囲温度で30分間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの濃厚溶液を用いて０℃で加水分解し、最後に酢酸エチル50mlで希釈した。デカンテーションした後に、有機層を水20mlで2回及びNaCl濃厚溶液20mlで連続して洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥した後に、酢酸エチルを減圧で蒸発させ無色油状物880mg(収率81％)を得た。これは周囲温度で徐々に結晶化した。融点：97℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.25(m, 9H, 2×Ph); 6.55(bs, OH); 4.70(t, 1H, CH, J=7Hz); 3.55(s, 2H, ; CH ₂-Ph); 2.98(m, 4H, ピペラジン); 2.60(m, 4H, ピペラジン); 1.78(m, 2H, CH ₂-CH₃); 1.00(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7 Hz)
36.3) (±)-2-(1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール：
2-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール456mg(1.5ミリモル)をエタノール30mlに溶解し、パー(Parr)の装置中で10％ Pd/Ｃを用いて40℃で40psiの水素圧で水素化した。４時間後に、反応混合物をセライト(Celite)を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記の化合物330mg(収率100％)を白色固体形で得た。融点：95℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.21(m, 4H, Ph); 4.72(t, 1H, CH, J=7Hz); 3.00(m, 8H, ピペラジン); 2.30(bs, OH); 1.80(m, 2H, CH ₂-CH₃); 1.05(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7Hz)
36.4) N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド：
ベンジル酸に代えてジフェニル酢酸を使用した以外は中間体1.1の方法と同様の方法で標記の化合物を製造した。融点：85℃
¹H-NMR(400MHz, CDCl₃,δ):7.26(m, 10H, 2×Ph); 6.18(m, 1H, NH-CO);4.92(s, 1H, CH); 3.55(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.41(m, 2H, CH ₂OH); 3.18(bs, OH); 1.60(m, 2H, CH₂)
36.5) N-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド：
α-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えてN-(3-ヒドロキシプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドを使用した以外は中間体1.2の方法と同様の方法で標記の化合物を製造した。融点：114℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.30(m, 10H, 2×Ph); 5.75(m, 1H, NH-CO); 4.92(s, 1H, CH); 3.38(q, 2H, CH ₂-NHCO, J=6.53Hz); 3.09(t, 2H, CH₂I, J=6.75Hz); 2.02(m, 2H, CH₂)
36.6) (±)-N-[3-{4-(2-(1-ヒドロキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩：
(±)-2-(1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノール710mg(3.22ミリモル)とN-(3-ヨードプロピル)-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド1.21g(3.22ミリモル)とをアセトニトリル20ml中で４時間還流させた。反応混合物を冷却した後に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール：混合比98／２)以外は実施例１に記載のようにして処理した。採取した画分を減圧下で溶媒を蒸発させて塩基の形態の標記化合物0.78g(収率49％)を得、これを当量のフマル酸の無水エタノール溶液と共に加熱することによってそのフマル酸塩に転化させた。融点：76℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.29(m, 1H, NH-CO); 7.41-7.09(m, 14H, 2×Ph＋Ph-N); 6.61(s, 2H, CH=CH); 4.92(s, 1H, CH); 4.85(m, 1H, CH(OH)); 3.13(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.95(m, 2H, ピペラジン); 2.69(m, 2H, ピペラジン); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.37(m, 2H, CH₂N); 1.55(m, 4H, CH ₂＋CH₂-CH₃); 0.86(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7.4Hz)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.49；Ｈ,7.03；Ｎ,7.15；実測値％：Ｃ,69.31；Ｈ,7.22；Ｎ,7.33
実施例37：(±)-N-[3-{4-(2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニル}プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物37)：
37.1) (±)-1-ベンジル-4-[2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-ピペラジン：
窒素供給装置を取付けた乾燥三つ口フラスコ中で中間体36.1の1.55g(５ミリモル)を無水DMF 50mlに溶解した。これに水素化ナトリウム(60％油中分散物)220mg(5.5ミリモル)を一度に加え、この反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、その後に無水DMFで希釈した沃化メチル0.22ml(5.5ミリモル)を加えた。さらに２時間撹拌を続け、得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル50mlと１N NaOh 25mlとを用いて分液した。デカンテーション後に、有機層を１N NaOh 25ml及び塩化ナトリウムの濃厚溶液25mlで連続して洗浄した。得られた有機層を濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)／酢酸エチル：混合比80／20〕により精製した。純粋な画分を採取し、濃縮して無色油状物を0.71g(収率68％)得た。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.30(m, 9H, 2×Ph); 4.70(m, 1H, CH); 3.60(s, 1H, CH ₂-Ph); 3.19(s, 3H, OCH₃); 3.10-2.40(m, 8H, ピペラジン); 1.70(m, 2H, CH ₂-CH₃); 0.92(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7.0Hz)
37.2) (±)-1-[2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-ピペラジン：
中間体36.3について記載のようにして水素化を行なった。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.28(m, 4H, Ph); 4.70(m, 1H, CH); 3.18(s, 3H, OCH₃); 3.12-2.70(m, 8H, ピペラジン); 1.70(m, 2H, CH ₂-CH₃); 0.92(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7.0Hz)
37.3) (±)-N-[3-{4-(2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩：
(±)-2-(1-ピペラジニル)-α-エチル-ベンゼンメタノールに代えて(±)-1-[2-(1-メトキシプロピル)フェニル)-ピペラジンを使用した以外は実施例36の方法と同様の方法で化合物37を製造した。
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.31(m, 1H, NH-CO); 7.22(m, 14H, 2×Ph＋Ph-N); 6.61(s, 2H, CH=CH); 4.93(s, 1H, CH); 4.59(m, 1H, CH(OCH₃)); 3.14(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.07(s, 1H, OCH₃); 2.95-2.50(m, 8H, ピペラジン); 2.43(m, 2H, CH₂N); 1.60(m, 4H, CH ₂＋CH₂-CH₃); 0.86(t, 3H, CH₂-CH ₃, J=7.33Hz)
実施例38：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物38)：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-2-フェニルプロピオン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で標記の化合物を製造した。融点136℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.97(m, 1H, NH-CO); 7.25(m, 5H, Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.80(s, 1H, Ph-CH₃); 6.78(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, CH=CH); 3.58(m, 1H, CH); 3.07(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.82(bs, 4H, ピペラジン); 2.57(bs, 4H, ピペラジン); 2.39(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.59(m, 2H, CH₂); 1.32(d, 3H, CH₃, J=7Hz)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,67.86；Ｈ,7.52；Ｎ,8.48；実測値％：Ｃ,67.51；Ｈ,7.44；Ｎ,8.19
実施例39：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシメチル-ベンゼンアセトアミド・１塩酸塩・0.5水和物(化合物39)：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-トロパ酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物39を製造した。融点168〜169℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.77(bs, 1H, ⁺NH); 8.34(m, 1H, NH-CO); 7.28(m, 5H, Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.6Hz); 6.82(m, 2H, Ph-CH₃); 4.48(bs, 1H, OH); 3.96(m, 1H, CH); 3.61(m, 1H, 1/2 CH ₂-OH); 3.53(m, 1H, 1/2 CH ₂-OH); 3.45 (m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.17(m, 2H, CH ₂-NH-CO); 3.10(m, 10H, ピペラジン); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.87(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・HCl・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,65.36；Ｈ,8.00；Ｎ,9.53；実測値％：Ｃ,65.72；Ｈ,7.85；Ｎ,9.31
実施例40：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼンアセトアミド・1.25フマル酸塩・0.6水和物(化合物40)：
40.1) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸エチルエステル：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて4-ブロモアニソールを使用した以外は中間体31.1の方法と同様の方法で標記の中間体40.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.51-6.82(m, 4H, Ph); 4.25(q, 2H, CH₂, J=7.0Hz); 3.81(s, 3H, OCH₃); 3.65(s, 1H, OH); 1.82(s, 3H, CH₃); 1.30(t, 3H, CH₂-CH ₃)
40.2) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体40.2を製造した。融点：129〜130℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.52-6.85(m, 4H, Ph); 4.70(bs, 2H, OH＋CO₂H); 3.81(s, 3H, OCH₃); 1.75(s, 3H, CH₃)
40.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼンアセトアミド・1.25フマル酸塩・0.6水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メトキシ-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物40を製造した。融点：90〜91℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.12(m, 1H, NH-CO); 7.45(d, 2H, Ph-OCH₃, J=8.7Hz); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.5Hz); 6.86(d, 2H, Ph-OCH₃); 6.81(s, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2.5H, 1.25 -CH=CH-); 3.71(s, 3H, OCH₃); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.86(bs, 4H, ピペラジン); 2.59(bs, 4H, ピペラジン); 2.41(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(S, 3H, Ph-CH₃); 1.59(m, 5H, CH₂＋CH₃)
元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・1.25フマル酸塩・0.6水和物として：計算値％：Ｃ,61.97；Ｈ,7.14；Ｎ,7.23；実測値％：Ｃ,62.41；Ｈ,7.02；Ｎ,7.22
実施例41：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩(化合物41)：
41.1) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステル：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて4-ブロモトルエンを使用した以外は中間体31.1の方法と同様の方法で標記の中間体41.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.51-7.11(m, 4H, Ph);4.24(q, 2H, CH ₂-CH₃, J=7.0Hz); 3.78(s, 1H, OH); 2.40(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.75(s, 3H, CH₃); 1.30(t, 3H, CH₂-CH ₃)
41.2) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体41.2を製造した。融点：105〜106℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.55-7.15(m, 4H, Ph); 4.80(bs, 2H, OH＋CO₂H); 2.41(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.81(s, 3H, CH₃)
41.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼンアセトアミド・二塩酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-4-メチル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物41を製造した。融点：145〜147℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):10.93(bs, 1H, ⁺NH); 8.12(m, 1H, NH-CO); 7.42(d, 2H, Ph-O(OH), J=8Hz); 7.20(d, 2H, Ph-O(OH)); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.9Hz); 6.82(d, 2H, Ph-CH₃); 5.23(bs, OH); 3.41(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.10(m, 10H, ピペラジン＋CH ₂-NHCO); 2.26(s, 6H, 2×Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.86(m, 2H, CH₂); 1.61(s, 3H, CH₃)
元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・２塩酸塩として：計算値％：Ｃ,62.23；Ｈ,7.73；Ｎ,8.71；実測値％：Ｃ,62.24；Ｈ,7.94；Ｎ,8.76
実施例42：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレンアセトアミド・フマル酸塩(化合物42)：
42.1) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸エチルエステル：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて1-ブロモナフタレンを使用した以外は中間体31.1の方法と同様の方法で標記の中間体42.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):8.30-7.35(m, 7H, ナフタレン); 4.19(q, 2H, CH₂, J=7Hz); 3.69(s, 1H, OH); 2.01(s, 3H, CH₃); 1.09(t, 3H, CH₂-CH ₃)
42.2) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体42.2を製造した。融点：152〜153℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):8.54(m, 1H, ナフタレン); 8.10-7.50(m, 6H,ナフタレン); 2.18(s, 3H, CH₃)
42.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレンアセトアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物42を製造した。融点：136〜137℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.41(d, 1H, ナフタレン); 8.29(m, 1H, NH-CO); 7.89(d, 1H, ナフタレン, J=7.39Hz); 7.84(d, 1H, ナフタレン, J=8.10Hz); 7.63(d, 1H, ナフタレン, J=7.21Hz); 7.45(m, 3H,ナフタレン); 7.01(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.52Hz); 6.79(s, 1H, Ph-CH₃); 6.74(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, -CH=CH-); 6.25(bs, 1H, OH); 3.19(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.84(bs, 4H, ピペラジン); 2.56(bs, 4H, ピペラジン); 2.43(m, 2H, CH₂-N); 2.22(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.83(s, 3H, CH₂); 1.66(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,68.43；Ｈ,7.00；Ｎ,7.48；実測値％：Ｃ,68.58；Ｈ,7.16；Ｎ,7.53
実施例43：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセトアミド・0.75フマル酸塩(化合物43)：
43.1) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸エチルエステル：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて2-ブロモナフタレンを使用した以外は中間体31.1の方法と同様の方法で標記の中間体43.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):8.10-7.40(m, 7H, ナフタレン); 4.25(q, 2H, CH₂, J=7Hz); 3.95(s, 1H, OH); 1.90(s, 3H, CH₃); 1.29(t, 3H, CH₂-CH ₃)
43.2) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体43.2を製造した。融点：169〜170℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):8.75-7.56(m, 7H,ナフタレン); 2.05(s, 3H, CH₃)
43.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセトアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1-ナフタレン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物43を製造した。融点：132〜133℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.17(m, 1H, NH-CO); 8.03(s, 1H, ナフタレン); 7.89(m, 3H, ナフタレン); 7.71(dd, 1H, ナフタレン, J₁₂=8.60Hz, J₁₃=1.42Hz); 7.47(m, 3H,ナフタレン); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.57Hz); 6.80(s, 3H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 1.5H, 0.75×-CH=CH-); 3.12(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.82(bs, 4H, ピペラジン); 2.54(bs, 4H, ピペラジン); 2.39(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.16(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.73(s, 3H, CH₃); 1.16(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.90；Ｈ,7.19；Ｎ,7.89；実測値％：Ｃ,69.64；Ｈ,7.12；Ｎ,7.56
実施例44：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-アセトアミド・フマル酸塩(化合物44)：
44.1) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-酢酸エチルエステル：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて3-ブロモビフェニルを使用した以外は中間体31.1の方法と同様の方法で標記の中間体44.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.80-7.35(m, 9H, ビフェニル); 4.25(q, 2H, CH₂, J=7.0Hz); 3.83(s, 1H, OH); 1.81(s, 3H, CH₃); 1.29(t, 3H, CH₂-CH ₃)
44.2) (±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-酢酸：
(±)-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で標記の中間体44.2を製造した。融点：118〜119℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.82-7.35(m, 9H, ビフェニル); 6.20(bs, 2H, OH, CO₂H); 1.90(s, 3H, CH₃)
44.3) (±)-N-[3-{4-(2.5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-アセトアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ヒドロキシ-α-メチル-1,1′-ビフェニル-3-酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物44を製造した。融点：90〜91℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.19(m, 1H, NH-CO); 7.83(s, 1H,ビフェニル); 7.63-7.34(m, 8H, ビフェニル); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.54Hz); 6.79(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, -CH=CH-); 3.12(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.89(bs, 4H, ピペラジン); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.39(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.15(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.68(s, 3H, CH₃); 1.16(m, 2H, CH₂);
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.49；Ｈ,7.03；Ｎ,7.15；実測値％：Ｃ,69.65；Ｈ,6.94；Ｎ,7.38
実施例45：S-(＋)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物45)：
ジフェニル酢酸に代えてS-(＋)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物45を製造した。融点：190〜191℃〔[α]_D＝＋10.75(c=0.12、EtOH；温度＝20℃)〕
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.09(m, 1H, NH-CO); 7.53(m, 2H, Ph); 7.31(m, 2H, Ph); 7.22(m, 1H, Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.57Hz); 6.81(s, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, -CH=CH-); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.86(bs, 4H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.41(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.61(t, 3H, CH₃); 1.59(m, ２H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,65.73；Ｈ,7.29；Ｎ,8.21；実測値％：Ｃ,65.78；Ｈ,7.51；Ｎ,8.07
実施例46：R-(-)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.8フマル酸塩(化合物46)：
ジフェニル酢酸に代えてR-(-)-アトロラクチン酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物46を製造した。融点：190〜191℃〔[α]_D＝-7.25(c=0.10、EtOH；温度＝20℃〕
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・0.8フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,66.89；Ｈ,7.47；Ｎ,8.60；実測値％：Ｃ,66.43；Ｈ,7.25；Ｎ,8.56
実施例47：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物47)：
47.1) (±)-α-ベンンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸ベンジルエステル：
フェニルマロン酸モノベンジルエステル4.05g(15ミリモル)、ベンジルアミン1.64ml(15ミリモル)及びヒドロキシベンゾトリアゾール2.23g(16.5ミリモル)をジクロロメタン40mlに溶解した。得られた溶液を０〜５℃に冷却した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド3.4g(16.5ミリモル)を一度に加え、20℃で４時間撹拌した。反応中に生成した白色沈殿を濾過し、濾液を連続して１N NaOH(50mlで２回)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(50ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン中で沈殿させ得た。これを濾過して白色粉末3.19g(収率59％)を得た。融点：150〜151℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):7.70-7.35(m, 15H, Ph); 5.35(s, 2H, CH₂-O); 5.05(s, 1H, CH); 4.51(d, 2H, CH₂-N)
47.2) (±)-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸：
エタノール40mlと酢酸30mlとの混合物に溶解した(±)-α-ベンンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸ベンジルエステル１g(2.78ミリモル)と、10％Pd／Ｃ 200mgとをパー(Parr)フラスコに入れた。30℃で15psiの水素圧で水素化を行なった。15時間撹拌した後に、得られた混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル30mlとNaHCO₃の飽和溶液30mlとを用いて分液した。水性抽出液をデカントし(decant)、ジエチルエーテル30mlで洗浄した。水性層を０℃で３N HClを用いて酸性化した後に、ジエチルエーテル30mlで２回抽出した。得られたエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて白色粉末を451mg(収率60％)得た。融点：132〜133℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):7.70-7.35(m, 10H, Ph); 4.80(s, 1H, CH); 4.57(m, 2H, CH₂-N)
47.3) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物47を製造した。融点：90〜91℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.69(m, 1H, NH-CH₂Ph); 8.26(m, 1H, NH-CO); 7.32(m, 10H, 2×Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.51Hz); 6.80(s, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, -CH=CH-); 4.47(s, 1H, CH); 4.31(m, 2H, NH-CH ₂-Ph); 3.15(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.83(bs, 4H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.42(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.68(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,63.38；Ｈ,6.89；Ｎ,9.11；実測値％：Ｃ,68.70；Ｈ,7.06；Ｎ,8.81
実施例48：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・0.5水和物(化合物48)：
48.1) (±)-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼン酢酸：
メタンスルホニルクロリドに代えてp-トルエンスルホニルクロリドを使用した以外は中間体33.1の方法と同様の方法で中間体48.1を製造した。融点：188〜189℃
¹H-NMR(100MHz, CD₃OD,δ):7.65(m, 4H, p-トルエン); 7.42(s, 5H, Ph); 5.09(d, 1H, CH); 2.55(s, 3H, CH₃)
48.2) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・1.5塩酸塩・0.5水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-(4-メチルフェニル)-スルホニルアミノ-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物48を製造した。融点：180〜181℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):11.19(bs, ⁺NH); 8.54(m, 1H, NH-CO, NH-SO₂); 7.63(m, 2H, Ph-SO₂); 7.26(m, 7H, Ph-SO₂, Ph); 7.06(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.05Hz); 6.83(bs, 2H, Ph-CH₃); 4.92(d, 1H, CH, J=8.80Hz); 3.37(m, 2H, ⁺NH-CH ₂); 3.12(bs, 4H, ピペラジン); 2.97(m, 6H, ピペラジン, CH ₂-NHCO); 2.35(s, 3H, CH ₃-PhSO₂); 2.26(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.20(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.77(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・1.5 HCl・0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,60.21；Ｈ,6.82；Ｎ,9.36；Ｓ,5.36；実測値％：Ｃ,60.59；Ｈ,6.81；Ｎ,9.21；Ｓ,5.69
実施例49：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルカルボニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・0.5水和物(化合物49)：
49.1) (±)-α-ベンンジルカルボニルアミノ-ベンゼン酢酸：
メタンスルホニルクロリドに代えてフェニルアセチルクロリドを使用した以外は中間体33.1の方法と同様の方法で中間体49.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):8.80(bs, 1H, CO₂H); 7.30(bs, 10H, 2×Ph); 5.52(d, 1H, NHCO, J=7.0Hz); 3.60(m, 3H, CH＋CH₂)
49.2) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルカルボニルアミノ-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・0.5H₂O
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルカルボニルアミノ-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物49を製造した。融点：158〜159℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.73(d, 1H, CH-NH-CO, J=8.0Hz); 8.32(m, 1H, NH-CO); 7.42-7.20(m, 10H, 2×Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.52Hz); 6.80(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, -CH=CH-); 5.43(d, 1H, CH); 3.56(s, 2H, CH ₂-Ph); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.80(bs, 4H, ピペラジン); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.34(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.58(m, 2H, CH₃)
元素分析値Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.40；Ｈ,6.95；Ｎ,8.98；実測値％：Ｃ,67.57；Ｈ,6.86；Ｎ,8.98
実施例50：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・0.5H₂O(化合物50)：
50.1) (±)-α-メチル-フェニルマロン酸ジエチルエステル：
(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えてフェニルマロン酸ジエチルエステルを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で中間体50.1を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.39(bs, 5H, Ph); 4.28(q, 4H, OCH₂, J=7.0Hz); 1.88(s, 3H, CH₃); 1.26(t, 3H, CH₂-CH ₃)
50.2) (±)-α-メチル-フェニルマロン酸モノエチルエステル：
(±)-N-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-メチル-フェニルマロン酸ジエチルエステルを使用した以外は中間体31.2と同様の方法で中間体50.2を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):9.38(bs, 1H, CO₂H); 7.38(m, 5H, Ph); 4.25(q, 2H, OCH₂, J=7.0Hz); 1.90(s, 3H, CH₃); 1.28(t, 3H, CH₂-CH ₃)
50.3) (±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステル：
フェニルマロン酸モノベンジルエステルに代えて(±)-α-メチル-フェニルマロン酸モノエチルエステルを使用した以外は中間体47.1の方法と同様の方法で中間体50.3を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.30(m, 10H, 2×Ph); 6.82(m, 1H, NH-CO);4.48(m, 2H, CH₂); 4.27(q, 2H, OCH₂, J=7.0Hz); 1.87(s, 3H, CH₃); 1.26(t, 3H, CH₂-CH ₃)
50.4) (±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸：
(±)-N-3-クロロ-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルに代えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸エチルエステルを使用した以外は中間体31.2の方法と同様の方法で中間体50.4を製造した。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.25(m, 10H, 2×Ph); 6.26(m, 1H, NH-CO); 4.45(m, 2H, CH₂); 1.95(s, 3H, CH₃)
50.5) (±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩・0.5水和物：
ジフェニル酢酸に代えて(±)-α-ベンジルアミノカルボニル-α-メチル-ベンゼン酢酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物50を製造した。融点：159〜160℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.40(m, 1H, PhCH₂-NH-CO); 7.93(m, 1H, NH-CO); 7.26(m, 10H, 2×Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.52Hz); 6.79(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 2H, -CH=CH-); 4.33(d, 2H, CH ₂-Ph, J=5.85Hz); 3.19(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.79(bs, 4H, ピペラジン); 2.54(bs, 4H, ピペラジン); 2.39(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.71(s, 3H, CH₃); 1.63(m, 2H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₂Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₂・フマル酸塩・0.5 H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.80；Ｈ,7.11；Ｎ,8.78；実測値％：Ｃ,68.20；Ｈ,7.08；Ｎ,8.91
実施例51：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-メトキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマル酸塩(化合物51)：
(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミドに代えて(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミドを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で化合物51を製造した。融点：172.5〜173.5℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.16(m, 1H, NH-CO); 7.35(m, 5H, Ph); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.54Hz); 6.80(s, 1H, Ph-CH₃); 6.75(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, 0.5×-CH=CH-); 3.13(m, 5H, CH ₂-NHCO＋OCH₃); 2.84(bs, 4H, ピペラジン); 2.54(bs, 4H, ピペラジン); 2.37(m, 2H, CH₂-N); 2.23(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.18(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.64(s, 3H, CH₃); 1.61(m, ２H, CH₂)
元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,69.35；Ｈ,7.98；Ｎ,8.99；実測値％：Ｃ,69.34；Ｈ,7.99；Ｎ,8.69
実施例52：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ベンジルオキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・0.5フマル酸塩(化合物52)：
(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド及び沃化メチルに代えて(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド及び臭化ベンジルを使用した以外は実施例11の方法と同様の方法で化合物52を製造した。融点：153〜154℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.94(m, 1H, NH-CO); 7.50-7.26(m, 10H, 2×Ph); 7.00(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.46Hz); 6.74(d, 1H, Ph-CH₃); 6.71(s, 1H, Ph-CH₃); 6.61(s, 1H, 0.5×-CH=CH-); 4.53(AB, 2H, CH ₂-Ph, J_AB=12.25Hz); 3.17(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.73(bs, 4H, ピペラジン); 2.50(bs, 4H, ピペラジン); 2.34(m, 2H, CH₂-N); 2.22(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.15(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.74(s, 3H, CH₃); 1.61(m, ２H, CH₂)
元素分析値Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・0.5フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,79.20；Ｈ,7.60；Ｎ,7.73；実測値％：Ｃ,73.01；Ｈ,7.46；Ｎ,7.27
実施例53：(±)-3,4-ジクロロ-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-メチル-ベンゼンアセトアミド・フマル酸塩(化合物53)：
3-ブロモクロロベンゼンに代えて1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼンを使用した以外は実施例31の方法と同様の方法で化合物53を製造した。融点：174〜175℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.19(m, 1H, NH-CO); 7.73(d, 1H, Ph-Cl, J=1.17Hz); 7.59(d, 1H, Ph-Cl, J=8.44Hz); 7.50(dd, 1H, Ph-Cl); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.52Hz); 6.81(s, 1H, Ph-CH₃); 6.76(d, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, -CH=CH-); 3.10(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.85(bs, 4H, ピペラジン); 2.56(bs, 4H, ピペラジン); 2.38(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.17(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.59(m, 5H, CH₂＋CH₃)
元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₃₁Cl₂Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,59.73；Ｈ,6.08；Ｎ,7.24；実測値％：Ｃ,57.99；Ｈ,6.24；Ｎ,7.03
実施例54：(±)-N-[3-{4-(2,5-ジメチルフェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド・フマル酸塩(化合物54)：
ジフェニル酢酸に代えて2-ヒドロキシイソ酪酸を使用した以外は実施例20の方法と同様の方法で化合物54を製造した。融点：150〜151℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):7.85(m, 1H, NH-CO); 7.02(d, 1H, Ph-CH₃, J=7.52Hz); 6.81(s, 1H, Ph-CH₃); 6.76(s, 1H, Ph-CH₃); 6.60(s, 2H, -CH=CH-); 3.13(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.88(bs, 4H, ピペラジン); 2.67(bs, 4H, ピペラジン); 2.38(m, 2H, CH₂-N); 2.24(s, 3H, Ph-CH ₃); 2.18(s, 3H, Ph-CH ₃); 1.66(m, 2H, CH₂); 1.24(s, 6H, 2×CH₃)
元素分析値Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,61.45；Ｈ,7.85；Ｎ,9.35；実測値％：Ｃ,61.00；Ｈ,7.89；Ｎ,9.22
実施例55：(±)-N-[3-{4-(シクロプロピルヒドロキシメチル)-フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・1.24フマル酸塩・0.5水和物(化合物55)：
エチルマグネシウムブロミドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例36の方法と同様の方法で化合物55を製造した。融点：151〜152℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.31(m, 1H, NH-CO); 7.49-7.09(m, 14H, 3×Ph); 6.61(s, 2.5H, 1.25×-CH=CH-); 4.92(s, 1H, Ph-CH); 4.51(d, 1H, CH-(OH), J=6.71Hz); 3.13(m, 2H, CH ₂-NHCO); 3.00(bs, 2H, ピペラジン); 2.72(bs, 2H, ピペラジン); 2.58(bs, 4H, ピペラジン); 2.41(m, 2H, CH₂-N); 1.63(m, ２H, CH₂); 1.05(m, 1H, CH); 0.36(m, 4H, シクロプロパン)
元素分析値Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・1.25フマル酸塩・0.5H₂Oとして：計算値％：Ｃ,67.80；Ｈ,6.80；Ｎ,6.59；実測値％：Ｃ,68.21；Ｈ,6.82；Ｎ,6.12
実施例56：(±)-N-[3-{4-(2-プロピル-フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル酸塩(化合物56)：
56.1) (Z,E)-1-ベンジル-4-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジン：
窒素供給装置を取付け、無水THF 80mlを入れた乾燥三つ口フラスコに、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド5.7g(15.3ミリモル)を加えた。この溶液に20℃でフェニルリチウム溶液(シクロヘキサン／ジエチルエーテルが７／３の混合溶媒に溶解した２Ｍ溶液)8.45ml(16.9ミリモル)を滴加した。攪拌を１時間続け、０℃に冷却したこの暗赤色混合物に、中間体36.1の4.3g(15.3ミリモル)を無水THF 30mlに溶解した溶液を滴加した。一夜攪拌した後に、生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮し、油状褐色残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー〔溶出溶媒：軽油(沸点40〜65℃)／酢酸：混合比90／10〕に供し、淡黄色の精製油状物2.71g(収率60％)を得た。
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.45-6.90(m, 9H, 2×Ph); 6.60(m, 1H, Ph-CH=CH-); 6.20(m, 1/2 CH, 1/2 × Ph-CH=CH-); 5.79(m, 1/2 CH, 1/2 × Ph-CH=CH-); 3.60(m, 2H, CH ₂-Ph); 3.00(m, 4H, ピペラジン); 2.60(m, 4H, ピペラジン); 1.98(m, 3H, CH₃)
56.2) 1-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジン：
エタノール30mlに溶解した(Z,E)-1-ベンジル-4-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジン2.71g(9.3ミリモル)と10％Pd/Ｃ 100mgとの混合物をパー(Parr)装置中で40℃で40psiの水素圧で15時間水素化した。次いで、得られた反応混合物をセライト層を用いて濾過し、濾液から溶媒を減圧下で蒸発させて白色粉末1.78g(収率94％)を得た。融点：145〜146℃
¹H-NMR(100MHz, CDCl₃,δ):7.18(m, 4H, Ph); 4.55(bs, NH); 3.30-2.90(m, 8H, ピペラジン); 2.60(m, 2H, CH ₂-Ph); 1.68(m, 2H, CH₂); 1.00(t, 3H, CH₃, J=7.0Hz)
56.3) (±)-N-[3-{4-(2-プロピル-フェニル)-1-ピペラジニル}-プロピル]-α-ヒドロキシ-α-フェニル-ベンゼンアセトアミド・0.75フマル酸塩
1-(3-メチルフェニル)-ピペラジンに代えて(±)-1-[2-(1-プロペニル)-フェニル]-ピペラジンを使用した以外は実施例１の方法と同様の方法で化合物56を製造した。融点：152〜153℃
¹H-NMR(400MHz, DMSO d6,δ):8.37(m, 1H, NH-CO); 7.40-6.99(m, 14H, 3×Ph); 6.60(s, 1.5H, 0.75×-CH=CH-); 3.20(m, 2H, CH ₂-NHCO); 2.84(m, 4H, ピペラジン); 2.59(m, 6H, ピペラジン＋Ph-CH ₂); 2.44(m, 2H, CH₂-N); 1.67(m, ２H, CH₂); 1.60(m, 2H, CH ₂-CH₃); 0.92(t, 3H, CH₃, J=7.46Hz)
元素分析値Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・0.75フマル酸塩として：計算値％：Ｃ,70.94；Ｈ,7.22；Ｎ,7.52；実測値％：Ｃ,70.71；Ｈ,7.78；Ｎ,7.07
α ₁ -交感神経受容体への結合試験
Mol.Pharmacol.29:321(1986)に記載のMorrow及びCreeseの方法から誘導される方法に従って、ラットの脳皮質への〔³Ｈ〕プラゾシン(DuPont NEN,Les Ulis,フランス)の結合の抑制を測定することにより、本発明の種々の化合物のα₁-交感神経受容体に対する親和性を測定した。雄のスプレーグドーリー(Sprague Dawley)種ラットの腦皮質をTris-HCl 50mM pH=7.7中で４℃でホモジナイズしついで４℃で30分間、50,000gで遠心分離した。ペレットを再度、同一の緩衝液に懸濁させついで４℃で30分間、50,000gで遠心分離した。
0.2nM〔³Ｈ〕プラゾシンの結合の競合的抑制(competitive inhibition)を、10^-11Ｍ〜10^-2Ｍの濃度の、本発明の非標識供試化合物を使用して三重反復試験で行った。ラット腦皮質の膜(5mg(湿潤)/mｌ)をTris-HCl 50mM pH=7.7中で、25℃で30分間、インキュベートした。ブランデル(Brandel)細胞回収熱交換器(cell recuperator)を使用して、ホワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維フィルターを通過させて直ちに濾過することにより、結合〔³Ｈ〕プラゾシンを遊離〔³Ｈ〕プラゾシンから遊離した。フィルターを同一の緩衝液を使用して０〜４℃で３回洗浄しついでその放射能を液体シンチレーション分光法により試験した。
全結合数(total bond)から非特異的結合数(non-specific bond)(10μＭのフェントラミン(Sigma Chemical Co,セントルイス,MO)の存在下で測定)を差引くことにより、特異的結合数(specific bond)を得た。結合に関するデータをリガンドプログラム(Ligand program)を使用して、計算機採用、反復非線形回帰分析法(iterative non-linear regression analysis)(Munson,P.J., Rodbard,D.Anal. Biochem.107:220(1980))により分析した。
供試化合物の各々のIC₅₀(特異的結合の50％を抑制するのに必要な濃度)を表Ｉに示す。

尿道収縮試験
雄のニュージーランド種ウサギから尿道を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。前立腺尿道のバンド(幅3mm、長さ10-15mm)を、95％Ｏ₂/５％CO₂の雰囲気下，NaCl(118mM);KCl(4.7mM);CaCl₂(2.5mM);KH₂PO₄(1.2mM);MgSO₄(1.2mM);NaHCO₃(25mM);グルコース(11mM)を含有する生理学的溶液(pH7.4)10mｌを収容した器官浴(organ bath)(1g張力)に懸濁させた。グールド(Gould)8000Sポリグラフに連結された力変位トランスジューサー(force displacement transducer)を使用して収縮応答(contractile response)を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化(equilibration)又は等化(equalization)を行った。等化を行った後、標本(preparation)を最大下濃度のフェニレフリンで感作した。感作から45分後、フェニレフリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、前記と同一の動物からの種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照として使用し、他の標本については、フェニレフリンの添加の30分前に、浴に導入したある濃度の供試化合物を受容する(Auguet, M.等,European J. Pharmaco.217:153(1995))。
供試化合物の解離定数(dissociation constant)(Ｋ_b)は、下記の方程式：Ｋ_b=[Ｂ]/(投与比−１)(式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、(投与比)(dose ratio)は、対照標本のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下でのフェニレフリンのEC₅₀である)を使用して決定した。ついで、これらの結果をＫ_bの負の対数として表した。EC₅₀の値は平均張力値に亘って線形回帰(linear regression)を使用するコンピューター分析により、フェニレフリンに対する最大収縮応答値から算定した。供試化合物を添加した各標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度(sensitizing concentration)のフェニレフリンを適用することにより誘発された(provoke)応答と、(供試化合物を添加していない)対照標本において誘発された応答とを比較することにより決定した。
供試化合物について得られた結果を表IIに示す。

ラットの門脈及び大動脈の収縮試験
雄のスプレーグドーリー種ラット(275-350g、Charles River、フランス)から頚部を脱臼させた後に大動脈と門脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。門脈の長いバンド(幅3mm、長さ10-15mm)(動物１匹につき１個)と大動脈の内皮(幅：約2mm)の無いリングを10mｌの生理学的溶液[NaCl(118mM);KCl(4.7mM);CaCl₂(2.5mM)；KH₂PO₄(1.2mM);MgSO₄(1.2m1M)；NaHCO₃(25mM);グルコース(11mM)からなる]を収容した器官浴に37℃で懸濁させ(張力：門脈=0.5g;大動脈=2g)、95％Ｏ₂/５％CO₂を導入した。グールド8000Sポリグラフ又はデータ検索装置(IOS, Dei Lierre, Mitry-Mory,フランス)に連結された力変位トランスジューサーを使用して収縮応答を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化を行った。等化を行った後、前記標本を最大下濃度(大動脈については１μＭ，門脈については３μＭ)のフェニレフリンで感作した。フェニレフリンによって誘発された収縮が安定な場合には、カルバコール(10μＭ)の添加後の弛緩欠損(relaxation defect)は大動脈の内皮の組織崩壊(disorganisation)が良好であることを示す。感作から75分後、フェニレフリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照として使用し、他の標本については、フェニレフリンの添加の60分前に、浴に供試化合物を導入した。
結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することにより誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っての線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定した。供試化合物の解離定数(Ｋ_b)は、下記の方程式:Ｋ_b=[Ｂ]/(投与比−１)(式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、(投与比)(dose ratio)は、対照標本のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である)を使用して、各供試化合物について決定した。化合物45のＫ_bと、α−拮抗剤、プラゾシン(Sigma, Clery en Vescin,フランス)のＫ_bを表IIIに示す。

ウサギの門脈及び大動脈の収縮試験
雄のニュージーランド種ウサギ(2.5-3.5kg、Dombes Romans、フランス)から頚部を脱臼させた後に大動脈と門脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。門脈の長いバンド(動物１匹につき１個、幅3mm、長さ10-15mm)と大動脈の内皮(幅：約2mm)の無いリングを10mｌの生理学的溶液[NaCl(118mM);KCl(4.7mM);CaCｌ₂(2.5mM);KH₂PO₄(1.2mM);MgSO₄(1.2m1M);NaHCO₃(25mM);グルコース(11mM)からなる]を収容した器官浴に37℃で懸濁させ(張力：門脈=0.5g；大動脈=2g)、95％Ｏ₂/５％CO₂を導入した。グールドRS3400ポリグラフに連結された力変位トランスジューサーを使用して収縮応答を測定した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化を行った。等化を行った後、前記標本を最大下濃度(門脈については１μＭ、大動脈については３μＭ)のフェニレフリンで感作した。フェニレフリンによって誘発された収縮が安定化したとき、カルバコール(10μＭ)を投与して、脈管中の内皮の組織崩壊を制御した。感作から75分後、フェニレフリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照として使用し、他の標本については、フェニレフリンの添加の60分前に、種々の濃度の供試化合物を導入した。
結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することにより誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っての線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定た。供試化合物の解離定数(Ｋ_b)は、下記の方程式：Ｋ_b=[Ｂ]/(投与比−１)(式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、(投与比)(dose ratio)は、対照標本のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である)を使用して、各拮抗剤について決定した。化合物45のＫ_bと、プラゾシンのＫ_bを表IVに示す。

ウサギの伏在静脈の収縮試験
雄のニュージーランド種ウサギ(2.5-3kg、Dombes Romans、フランス)から頚部を脱臼させた後に尾側の伏在静脈を摘出し、周囲の結合組織を浄化した。２〜３mmの幅のリングを解剖レンズの下で切断した。このリングを１gの張力下、10mlの生理学的溶液[NaCl(118mM);KCl(4.7mM);CaCl₂(2.5mM);KH₂PO₄(1.2mM);MgSO₄(1.2m1M);NaHCO₃(25mM);グルコース(11mM)からなる]を収容した器官浴に37℃で懸濁させ、95％Ｏ₂/５％CO₂を導入した。グールドRS3400ポリグラフに連結された力変位トランスジューサーを使用して収縮応答を測定した。動脈環のルミナール表面(luminal surface)上で小さい鉗子を用いてゆっくり回転させ、静脈内にカルボジェンの穏やかな流れを５分間供給することにより、内皮を除去した。試験を行う前に、１時間の平衡化又は等化を行った。この等化時間中、静脈環の張力を弛緩させ、最終張力を0.5gに保持した。等化を行った後、前記標本を最大下濃度(３μＭ)のフェニレフリンで感作した。フェニレフリンによって誘発された収縮が安定化されたとき、カルバコール(10μＭ)を投与して、脈管中の内皮の組織崩壊を制御した。感作から75分後、フェニレフリンについての濃度−効果曲線を作成した。供試化合物の効果を測定するために、種々の標本を平行的に使用した。一つの標本を対照として使用し、他の標本については、フェニレフリンの投与の60分前に、種々の供試化合物を導入した。
結果は収縮の平均±S.E.M又は百分率として表した。供試化合物を添加した各標本の最大収縮応答値は、感作に必要な濃度のフェニレフリンを適用することにより誘発された応答と、(フェニレフリンだけを添加した)対照標本において誘発された応答とを比較することにより決定した。EC₅₀の値は平均張力値に亘っての線形回帰を使用するコンピューター分析により、最大収縮応答値から算定した。供試化合物の解離定数(Ｋ_b)は、下記の方程式：K_b=[Ｂ]/(投与比−１)(式中、[Ｂ]は供試化合物の濃度であり、(投与比)は、対照標本のEC₅₀で割った、供試化合物の存在下での拮抗剤のEC₅₀である)を使用して、各供試化合物について決定した。化合物45のＫ_bと、プラゾシンのＫ_bを表Ｖに示す。

他の態様
本発明を詳細な説明によって説明したが、この説明は例示のためのものであり、請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。他の要旨、利点及び変形は請求の範囲に包含される。

Claims

式Ｉ：

〔式中、R₁は水素又は低級アルキルを表わす；
R₂は水素、低級アルキル、OR₆、S(O)_mR₆(ｍは０、１又は２である)、NHS(O)_nR₆(ｎは１又は２である)、C(O)NR₆R₇、NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆を表す；
R₃とR₄の各々は、相互に独立して、置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン、OR₆、SR₆、NR₆R₇、CN、NO₂、CF₃、又はフェニルである)の一つを表すか、又は、R₃とR₄は、これらが結合している炭素原子と共に、9−キサンテニル又は9−フルオレニルを形成している；
R₅は置換フェニル(ここで、置換基は低級アルキル、CN、ハロゲン、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又はOR₆(但しR₆は低級アルキルを表す)である)を表す；
R₆とR₇の各々は、相互に独立して、水素を表すか又は置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル(ここで、置換基は低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである)の一つを表す；但し、R₂がH、OR₆又はNR₆R₇である時で、R₃又はR₄の一方が非置換フェニルであるかアルコキシ、アルキル又はハロゲンでモノ置換又はポリ置換したフェニルである時には、他方はアルキル、シクロアルキル、ナフチル又は非置換フェニル又はアルコキシ、アルキル、NR ₆ R ₇又はハロゲンでモノ置換又はポリ置換したフェニルである場合を除く〕で表される化合物又は製剤学的に許容される塩。
R₂が水素、低級アルキル、OR₆(ここでR₆は水素又はベンジルを表す)、SR₆(ここでR₆は低級アルキルを表す)、NH₂、NHSO₂R₆(ここでR₆は低級アルキル又はベンジルを表す)、C(O)NR₆R₇又はN(R₇)C(O)R₆(ここでR₇は水素を表し、R₆はベンジルを表す)を表す、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₃とR₄の各々が、相互に独立して、置換されているか又は置換されていない下記の基：即ち、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニル又はナフチルの一つを表し、この場合、置換基はハロゲン、OR₆(R₆は低級アルキルである)又はフェニルである、請求項２に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₁が水素を表し、R₅が2,5−ジメチルフェニルを表す、請求項３に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₂がOR₆(R₆は水素、低級アルキル又はベンジルを表す)を表す、請求項４に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₃が低級アルキルを表し、R₄がフェニルを表す、請求項４に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₃とR₄が、これらが結合している炭素原子と共に9−キサンテニル又は9−フルオレニルを形成している、請求項２に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₁が水素を表し、R₅が2−メトキシフェニル又は2,5−ジメチルフェニルを表す、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
R₂がOR₆(ここでR₆は水素、低級アルキル又はベンジルを表す)を表す、請求項８に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
下記の式の１つに対応する化合物。
前記化合物が次式：

に対応する請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に許容される塩。
請求項１〜１１の何れかに記載の化合物を有効成分として含有する門脈圧亢進症治療用医薬組成物。