KR100774692B1 - 3,3-디아릴프로필아민, 이를 함유하는 약학적 조성물, 이 디아릴프로필아민을 이용한 치료방법 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이며, 이 화합물이 광학 이성질체, 라세미 혼합물 및 각각의 에난시오머로 존재할 수 있을 경우에는 생리학적으로 용인가능한 산을 수반하는 그의 염에 관한 것이다 :
화학식 Ⅰ
Figure 111999011414179-pct00035

여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 Ar 은 청구범위 제 1 항에 규정한 바와 같다.
본 화합물은 항콜린작용 활성을 가지며, 본 발명은 또한 치료학적 활성 물질로 사용하는 화학식 Ⅰ 의 화합물, 화학식 Ⅰ 의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 항콜린작용제 제조시 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도, 요실금 치료에 사용하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도 및 화학식 Ⅰ 의 화 합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

3, 3-디아릴프로필아민, 이를 함유하는 약학적 조성물, 이 디아릴프로필아민을 이용한 치료방법 및 제조방법{3, 3-DIARYLPROPYLAMINE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SUCH, METHOD OF TREATMENT USING THE DIARYLPROPYLAMINE AND METHOD OF PREPARING}
본 발명은 치료학적으로 활성인 신규한 화합물인 3, 3-디아릴프로필아민, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 이 디아릴프로필아민을 이용한 치료방법 및 제조방법에 관한 것이다.
WO 89/06644 및 WO 94/11337 은 항콜린작용 활성을 갖는, 특히 요실금 치료용 3 차 3, 3-디페닐프로필아민에 대하여 기술하고 있다. SE-A-215499 는 심장과 혈행에 유익한 효과가 있는 2 차 3, 3-디페닐프로필아민에 대하여 기술하고 있다. US-A-3,446,901, GB-A-1,169,944 및 GB-A-1,169,945 는 항우울 활성을 갖는 3, 3-디페닐프로필아민에 대하여 기술하고 있다. DE-B1-1216318 은 심장과 혈행에 효과가 있는 디페닐알킬아민 제조에 관하여 기술하고 있다.
발명의 요약
치료학적으로 활성인 본 발명의 신규한 디아릴프로필아민은 상기 WO 89/06644 및 WO 94/11337 에 나타나 있는 3, 3-디페닐프로필아민과 같이 유익한 항콜린작용 특성을 가지며 그로 인해 배뇨와 같은 아세틸콜린 매개 현상을 조절하는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 양상은 다음 화학식 I 을 갖는 신규한 화합물 및 생리학적으로 용인가능한 산을 수반하는 그의 염(상기 화합물이 광학 이성질체, 라세미 혼합물 및 각각의 에난시오머 형태로 존재할 수 있을 경우에 한함)을 제공하는 것이다 :
Figure 112007008663318-pct00001
(ⅰ) R2 및 R3 은 수소가 아니거나, (ⅱ) R1 이 히드록시 또는 메톡시가 아니고, Ar 이 히드록시나 메톡시에 의해 오르토-치환된 페닐이 아니거나, (ⅲ) Ar 은 헤테로아릴일 때,
R4 는 또한 히드록시메틸이라는 조건하에,
이 식에서, R1 은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시(C1-6알킬), 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-6알킬)카르보닐아미노, (C1-6알킬)카르보닐옥시, 할로겐이고 ;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시(C1-6알킬), 할로겐, (C1-6알콕시)카르보닐(C1-6알킬), 카르바모일, 술파모일이며 ;
R4 는 포르밀, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 히드록시펜틸, 에톡시메틸, 메톡시카르보닐, 아미노, 아미노프로필, 아세틸, 1,2-디히드록시에틸, 에틸아미노메틸 또는 히드록시에톡시에틸아미노에틸이고 ;
R5 는 수소이며 ;
Ar 은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-6알킬), 할로겐, (C1-6알콕시)카르보닐(C1-6알킬), 카르바모일, 술파모일에 의해 모노-치환되거나 독립적으로 이치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고 ;
R6 및 R7 은 합쳐서 적어도 네 개의 탄소 원자를 함유하는, 서로 같거나 다른 지방족 C1-6알킬기이고, 여기에서 R6 과 R7 중 적어도 하나는 가지난 탄소 쇄를 포함한다.
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본 발명의 다른 양상은 특히 요실금 관련 질환 치료에 사용하는 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물 중 하나 또는 그 이상을 유효 성분으로 함유하며, 바람직하게는 약학적으로 용인가능한 담체 및 필요에 따라 약리학적 활성 약물과 함께 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 유효량을 환자(인체를 포함한 동물)에게 투여하는 단계를 포함하는, 요실금 관련 질환 환자의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양상은, 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물이 약학적 활성 물질, 특히 항콜린작용제로 사용되는 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 요실금 관련 질환을 치료하기 위한, 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 을 가지며 항콜린작용제로 유용한 신규한 3, 3-디아릴프로필아민 및 약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다. 본 화합물은 특히 요실금 치료에 유용하다.
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화학식 Ⅰ 의 화합물의 아군은 헤테로아릴인 Ar 에 의해 한정된다.
이러한 아군에 속하는 화합물의 한정된 기에 있어서, R1 은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R3 은 둘 다 수소이거나 또는 R2 및 R3 중 하나가 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 카르바모일, 술파모일 또는 할로겐이고 나머지는 수소이다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 또다른 아군은 R1 에 의해 한정되는데, R1 은 수소, C1-6알킬, 히드록시(C1-6알킬), 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-6알킬)카르보닐아미노, (C1-6알킬)카르보닐옥시 또는 할로겐이다. 이때, Ar 은 히드록시 또는 C1-6알콕시로 오르토-치환된 페닐이 아닌 것이 바람직하다.
이러한 아족에 속하는 화합물의 한정된 기에 있어서, R1 은 수소 또는 메틸이고, R2 및 R3 은 둘 다 수소이거나 또는 R2 및 R3 중 하나는 메틸, 메톡시, 히드록시, 카르바모일, 술파모일 또는 할로겐이고 나머지는 수소이며, Ar 은 페닐이거나, 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 카르바모일, 술파모일 또는 할로겐으로 모노-치환되거나 독립적으로 이치환된 페닐이다.
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화학식 Ⅰ 의 화합물에 있어서, "C1-6알킬" 은 단독으로, 또한 연합하여 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그것의 이성질형을 포함하고, C1-4알킬이 좀 더 바람직하다.
이와 마찬가지로, "C1-6알콕시" 는 단독으로, 또한 연합하여 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 그의 이성질형을 포함하고, C1-4알콕시가 좀 더 바람직하다.
"아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 5- 또는 6- 개의 고리 중심 원자로 이루어진 헤테로 방향족 고리를 말하며, 선택적으로 벤젠 고리와 같은 호모 방향족 고리와 융합될 수 있다. 전형적인 헤테로아릴기에는 모르폴린일, 티에닐, 푸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 이미다졸린일, 피리다졸린일, 옥사졸릴, 이속사졸일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일이 있다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
아릴이 모노-치환된다면, 2- 위치에서 치환되는 것이 바람직하다. 아릴이 이치환된다면, 위치 2 및 4 에서 치환되는 것이 바람직하다. 바람직한 치환기는 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 할로겐, 알콕시카르보닐알킬, 카르바모일, 술파모일, 특히 메틸, 히드록시메틸 및 할로겐이다. 아릴은 페닐이 바람직하다.
바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 피릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 메틸티아졸릴 및 메틸피릴이다.
R1 은 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메톡시 또는 히드록시메틸이 바람직하다.
R2 및 R3 은 수소, 히드록시 및 메톡시 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
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전형적인 -NR6R7 기는 디이소프로필아미노, 메틸-3차-부틸아미노, 메틸-3차-펜틸아미노, 특히 디이소프로필아미노이다.
화학식 Ⅰ 을 갖는 대표적인 화합물은 다음과 같다 :
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N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시-페닐)-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸옥시카르보닐페닐)-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(1-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3(R)-[5-(1(R★), 2-디히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 및 그의 1(S★)-이성질체,
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N,N-디이소프로필-3-(5-에톡시메틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
N,N-디이소프로필-3-[5-(3-아미노프로필)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
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N,N-디이소프로필-3-(5-아미노-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
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N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(3-히드록시프로필)페닐]-3-페닐프로판아민 및 그의 (R)-이성질체,
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화학식 Ⅰ 을 갖는 본 발명의 화합물은 종래의 방법 자체로 제조할 수 있으며, 특히 다음에 의해 제조할 수 있다 :
a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 아민 HNR6R7(여기에서, R6 및 R7 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한 바와 동일함)과 반응시키거나
Figure 111999011414179-pct00002
이 식에서, R1 내지 R5 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고, Y 는 이탈기임,
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(b) 화학식 Ⅲ 의 화합물을 환원시키거나
Figure 111999011414179-pct00003
이 식에서, R1 내지 R7 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고, 모든 히드록시기는 보호될 것임,
c) 화학식 Ⅳ 의 이차 아민을 N-알킬화시키거나
Figure 111999011414179-pct00004
이 식에서, R1 내지 R5 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고, 모든 히드록시기는 보호될 것이며 이 중
Z 는 화학식 Ⅰ 에서 규정한 R6 및 R7 과 동일함,
d) 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 환원시키거나
Figure 112007008663318-pct00036
Figure 111999011414179-pct00006
이 식에서, R1 내지 R7 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고 모든 히드록시기는 보호될 것이며, W 는 히드록시기
또는 할로겐을 의미함,
e) 화학식 Ⅵ 의 화합물에서 R1 a 를 히드록시로 전환시키거나
Figure 111999011414179-pct00007
이 식에서, R2 내지 R7 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고, R1 a 는 카르복시 또는 알콕시임,
f) 화학식 Ⅶ 의 화합물에서 C2-6알킬렌을 C2-6알킬, 히드록시(C2-6알킬) 또는 디히드록시(C2-6알킬)로 환원시키거나
Figure 111999011414179-pct00008
이 식에서, R1, R6, R7 및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에 규정한
바와 같고, R2 b 내지 R5 b 중 하나는 C2-6알킬렌이며 나머지는
R2 내지 R5 에 대하여 상기 규정한 바와 같음,
g) 상기 규정한 바와 같이 화학식 Ⅰ 의 화합물에서 R1 내지 R5 기 중 하나 또는 그 이상을 다른 것으로 전환시키거나 R1 내지 R5 중 다른 기로 전환시키고, 또는
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ⅰ) 필요하다면, 수득한 화합물에서 히드록시 보호기를 분열시키고,
ⅱ) 수득한 화학식 Ⅰ의 염기를 필요에 따라 생리학적으로 용인가능한
산을 수반하는 그것의 염으로 전환(역도 성립)시키거나/시키고,
ⅲ) 수득한 광학 이성질체 혼합물을 필요에 따라 각각의 에난시오머로
분리한다.

숙련자들은 유사한 선행 기술 방법을 참조하고 하기 특정 실시예를 고려하여 상기 반응에 적당한 반응 조건을 쉽게 선택할 수 있다. 필요한 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
예를들어, 키랄 산을 수반하는 염의 분별 결정이나 키랄 컬럼 상의 크로마토그래피 분리에 의해, 상기 ⅱ) 의 광학 이성질체 혼합물을 각각의 에난시오머로 분리한다.
본 발명에 있어서, 생리학적으로 용인가능한 산을 수반하는 염이나 유리 염기 형태로 존재하는 화학식 Ⅰ 의 화합물은 경구 투여용, 주사용, 비측 분무 투여용 등의 조성물과 같은 적당한 갈레누스 형태일 수 있다. 본 발명의 이러한 조성물은 본 분야에 잘 알려진 바와 같이 약학적으로 용인가능한 적합한 담체 물질이나 희석제와 함께 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물의 유효량을 포함한다. 담체는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 글리콜산나트륨 전분, 인산수소칼슘, 마그네슘 전분, 활석, 콜로이드 이산화규소 등과 같이 소장내 투여, 경피 투여, 비경구 투여에 적합한 불활성 물질이거나 유기 또는 무기물일 수 있다. 이러한 조성물은 그외의 약학적 활성 약물과 함께 안정화제, 습윤제, 유화제, 향미료, 완충액 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 일릭서 등과 같이 경구 투여에 적합한 고체 또는 액체형으로 조제할 수 있으며, 비경구 투여에 적합하도록 멸균 용액이나 현탁액 또는 유탁액 형태로 조제할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 화합물 및 조성물은 상기 WO 89/06644 또는 WO 94/11337 에서 언급한 화합물과 동일한 치료학적 효과, 즉 요실금 특히, 절박성 요실금과 같은 아세틸콜린-매개 질환 치료 효과를 갖는다.
특정 화합물의 투여량은 효능, 투여 형태, 환자의 연령과 체중 및 치료할 증상의 심각성에 따라 달라질 것이다. 1 일 투여량 범위는 예를들어 약 0.01 ㎎/킬로 체중 ~ 약 4 ㎎/킬로 체중이고, 1 회 또는 여러 회에 걸쳐 약 0.05 ㎎ ~ 약 200 ㎎ 의 투여량으로 각각 투여할 것이다.
본 발명은 하기 실시예와 약리학 실험에 의해 보다 상세히 설명할 것이며, 이것으로 제한되지는 않을 것이다.

일반론
N.M.R 데이터는 제올 JNM-EX 270(Jeol JNM-EX 270) 또는 베리안 유니티 500 분광기(Varian Unity 500 spectrometer)로 수득하였다. 스펙트럼은 내부 기준으로 테트라메틸식염수(TMS)를 이용하여 30 ℃ 에서 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 모델인 841 분광 광도계 상에서 기록하였다. 비교정 융점은 코에플러 장치(Koeffler apparatus)에서 수득하였다. 10 m 의 HP-1 컬럼을 갖는 HP 5940 기구에서 가스 크로마토그래피를 실시하였고 선형 온도 구배 형식으로 오븐 가열하였다. V. Micovic 및 M. Mihailovic[J. Org. Chem. 18, 1190 (1953)] 문헌의 방법을 이용하여 수소화알루미늄리튬 환원 반응을 완전히 중단시켰다.

실시예 1
N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
THF(40 mL)에 용해된 N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아미드(2.75 g, 7 mmol)의 수용액을 수소화 리 튬 알루미늄(LAH)(0.50 g, 13 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 중단시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 실리카(톨루엔-트리에틸아민 19 : 1) 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 디에틸에테르에 유리 아민을 용해시켜 결정화하고 디에틸에테르에 염화수소를 첨가하였다. 수득량 0.75 g (27 %) : 융점 70 - 75 ℃. 1H NMR(DMSO-d6) δ 1.17 (q, 3H), 1.23 (t, 3H), 2.18 (d, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.84-3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.76 (br, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.33 (d, 2H), 9.29 (d, 1H) 및 10.07 (br 1H). 분석 (C23H33NO3·HCl) C, H, N.
출발 화합물 N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아미드를 다음과 같이 제조하였다 :
1.1 트랜스-3-(2-벤질옥실-5-메틸페닐)-3-페닐프로펜산
THF(150 mL)에 용해된 트리에틸 포스포노아세테이트(22.4 g, 0.10 mol) 수용액을 질소하에 15 분 동안 수소화나트륨(80 %, 2.7 g, 0.09 mol)에 첨가하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 15 분 동안 환류시킨 후 THF(50 mL)에 용해된 2-벤질옥시-5-메틸-벤조페논(15.1 g, 0.05 mol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 환류 하였다. 물과 수산화 나트륨(10 g, 0.25 mol)을 첨가하고 THF 의 대부분을 증류하였다. 맑은 용액을 얻을때 까지 에탄올을 첨가하고 몇분 동안 계속하여 환류하였다. 총 부피가 1 L 가 되도록 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 염산을 물-상(phase)에 첨가하고 결정성의 부형제를 수득하였다. 순수한 트랜스-이성질체를 에탄올에서 재결정하여 수득하였다. 수득량 10.4 g (60 %). 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.30 (m, 1H) 및 7.33-7.39 (m, 3H).
1.2 트랜스-N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-페닐프로펜아미드
THF(20 mL)에 용해된 DCC(5.2 g, 17 mmol) 용액을 THF(50 mL)에 용해된 트랜스-3-(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-페닐프로펜산(6.9 g, 20 mmol), 2-(2-이소프로필아미노에톡시)-에탄올, 트리에틸아민(2.5 g, 25 mmol) 및 히드록시숙신이미드(2.8 g, 24 mmol) 수용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카(톨루엔에서 에틸 아세테이트로의 구배) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 5.9 g (62 %).
1.3 트랜스-N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아미드
아세트산(50 mL)에 용해된 트랜스-N-(5-히드록시-3-옥사펜틸)-N-이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-메틸페닐)-3-페닐프로펜아미드(5.9 g, 12 mmol)의 용액을 16 시간 동안 Pd/C(10 %, 0.5 g)로 수소첨가하였다. 용매를 여과 및 증발하여 남은 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 2.83 g (61 %).
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실시예 2
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
디에틸에테르에 염화수소를 디에틸에테르와 2-프로판올에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민의 용액에 첨가하였다. 결정체를 여과하여 0.4 g (45 %)을 수득하였다 ; 융점 178-179 ℃. [α]Hg = -40°(c 1.1 메탄올에서). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.58 (br, 2H), 4.38 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.65 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.86 (br, 1H) 10.99 (s, 1H). 분석 (C22H29NO2·HCl) H, N ; C: 계산치 70.3 ; 분석치 70.8.
출발 화합물 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시-페닐)-3-페닐프로판아민은 다음과 같이 제조하였다 :
2.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민
DDQ(1.1 당량)를 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-히드록시메틸페닐) -3-페닐프로판아민 만델레이트(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한 대로 제조하였다)(2.46 g, 5 mmol), 디클로로메탄(20 mL) 및 인산염 완충용액(pH 7) (0.1 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 후에, 수산화나트륨 용액 (20 mL, 1 M)과 디에틸에테르를 첨가하고 상은 분리되었다. 물-상은 디클로로메탄-디에틸에테르(2 : 1)로 2 번 추출하였다. 유기상은 MgSO4 로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트-헥산에서 결정화하여 1.35 g (80 %)을 수득하였다.
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실시예 3
(R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸옥시카보닐-페닐)-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
에탄올(30 mL)에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-메틸옥시카보닐-페닐)-3-페닐프로판아민(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한대로 제조하였다)(0.92 g, 2 mmol)의 용액을 2 시간동안 실온에서 Pd/C(10 %, 50 ㎎)로 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고 용액을 염화수소로 처리하여 아민염을 수득하였다. 수득량 0.66 g (81 %) ; 융점 177-178 ℃ ; [α]D = - 23°(c 1.0, 메탄올). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (dd, 6H), 1.25 (dd, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.38 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.69 (dd, 1H),7.81 (d, 1H), 9.85 (br, 1H), 10.74 (s, 1H). 분석 (C23H31NO3·HCl) H, N, C.
실시예 4
N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시메틸)페닐-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
THF(30 mL)에 용해된 N,N-디이소프로필-3-(2-카르복시페닐)-3-페닐프로판아민 염산(1.88 g, 5 mmol)의 용액을 LAH(1.5 g, 38 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 중단시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 뜨거운 디에틸에테르-2-프로판올(100 mL, 1 : 4)에 용해하고, 그 후에 디에틸에테르에 HCl 을 첨가하였다. 냉각후에 산물을 여과하여 진공하에 60 ℃ 에서 건조하였다. 수득량 1.2 g (68 %) ; 융점 223-224 ℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (t, 6H), 1.25 (q, 6H), 2.91 (m, 2H), 3.26 (용매에 의해 분산됨, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 7.20 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.40 (dd, 2H), 9.95 (s, 1H). 분석 (C22H31NO·HCl) H, N, C.
실시예 5
(S)-N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
에탄올(20 mL)에서 (S)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민(0.67 g, 1.5 mmol)을 대기압에서 밤새 Pd/C(10 %, 67 ㎎)로 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르와 수산화 나트륨(IM)으로 분배되었다. 수성층은 디에틸에테르로 추출하였다. 결합된 유기층은 물로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 용매는 증발시켰다. 디에틸에테르 - 이소프로판올에서 아민을 용해시키고 디에틸에테르에서 염화 수소로 처리하여 아민염을 수득하였다. 수득량 0.37 g ; 융점 219-221 ℃ ; [α]D -11.4°(c=1.0, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.30 (d, 12H), 2.36-2.60 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 4.40 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.17-7.38 (m, 5H). 분석 (C23 H33NO2·HCl·0.2H 2O) C, H, N.
출발 화합물 (S)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-히드록시)에틸페닐]-3-페닐프로판아민은 다음과 같이 제조하였다 :
5.1 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-에텐일페닐)-3-페닐프로판아민
디메틸아세트아미드(50 mL)에 용해된 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시 -5-브로모페닐)-3-페닐프로판아민(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한대로 제조하였다)(8 g, 12.7 mmol), Pd(OAc)2 (28 ㎎, 0.12 mmol), 트리-0-톨일-포스핀 (74 ㎎, 0.14 mmol)과 트리부틸아민(5.9 mL, 24.5 mmol)의 혼합물을 질소 기체하에 60 ℃ 에서 가열하였다. 그리고 나서 에텐(g)을 8 바 압력에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에 반응 혼합물을 실온이 될때까지 냉각하였다. 질소를 반응 용기를 통해 씻어내리고 톨루엔과 물을 첨가하였다. 수성층을 톨루엔으로 추출하고 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 수산화나트륨(1 M)으로 처리하고 디에틸에테르와 톨루엔으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4 로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물은 실리카(에틸 아세테이트-메탄올 90 : 10 의 비율에서 0.06 % NH3 까지 농도 구배를 가함) 수득량 1 g (18 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (d, 12H), 2.20 (br, 2H), 2.37 (br, 2H), 3.0 (br, 2H), 4.38 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 12H).
5.2 (S)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)-페닐]-3-페닐 프로판아민
THF(25 mL)에 용해된 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-에틸페닐)-3-페닐프로판아민(1 g, 2.34 mmol)을 0 ℃ 에서 질소기체하에 9-BBN(THF 에 0.5 M, 11.7 mL, 5.85 mmol)에 첨가하였다. 9-BBN(2.3 mL, 1.2 mmol)을 3 시간 교반후에 추가로 첨가하였다. 온도가 실온까지 상승하고 혼합물은 30 분동안 교반하였다. 그리고나서 0 ℃ 로 냉각하고 1 M 수산화나트륨(10 mL), H2O2 (H20 에 30 %, 10 mL)순으로 첨가하였다. 1 시간 교반후에, 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 실리카(디에틸 에테르에서 1 % NH3 까지 디에틸에테르 농도구배)상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 0.67 g (64 %). 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (d, 12H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.90-3.0 (m, 2H), 3.80 (br, 2H), 4.40 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.10-7.38 (m, 11H).
실시예 6
(R)-N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
(S)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐)-3-페닐프로판아민이 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐)-3-페닐프로판아민(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한 대로 제조하였다)으로 전환되는것을 제외하고는 출발 화합물 뿐만 아니라 표제 화합물은 실시예 5 에 서술한 제조와 유사한 방법에서 제조하였다. 수득량 0.35 g (33 %) ; 융점 209-215 ℃ ; [α]D +9.8°(c=1.0, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.29 (d, 12H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.61-3.72 (m, 4H), 4.40 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H). 분석(C23H33NO2·HCI·O.2H2O)C, H, N.
출발 화합물의 제조 :
6.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-에텐일페닐)-3-페닐프로판아민
수득량 5.5 g (53 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (d, 12H), 2.20 (br, 2H), 2.37 (br, 2H), 3.0 (br, 2H), 4.38 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 12H).
6.2 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)-페닐]-3-페닐프로판아민
수득량 1.2 g (75 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (d, 12H), 2.15 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.80 (br, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.10-7.35 (m, 11H).
실시예 7
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민(1 g, 2.25 mmol)은 상기 실시예 5 와 같이 처리하였다. 수득량 0.6 g (68 %) ; 융점 105-115 ℃ ; [α]D -32.6° (c 1.02, 메탄올) ; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.18-1.28 (m, 12H), 2.5 (m, 3H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.38 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.90 (br, 1H), 10.70 (s, 1H). 분석(C23H31NO2·HCl·0.4H2O)C, H, N.
출발 화합물인 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)-3-페닐 프로판아민은 다음과 같이 제조하였다.
7.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민
실온에서 질소하에 DMF(100 mL)에 용해된 R-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐-3-페닐프로판아민(실시예 6)(10.2 g, 21.23 mmol) 교반용액에 순차적으로 트리에틸렌아민(2.58 g, 25.47 mmol), TlOAc(6.15 g, 23.35 mmol), 이소부틸비닐에테르(14 mL, 106.14 mmol), DPPP(0.87 g, 2.12 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.24 g, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응온도를 100 ℃ 까지 올리고 3 시간 동안 교반하다가 실온으로 냉각하였으며 여과하고 HCl (5 %, 250 mL)로 처리하여 다시 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하고 여과와 용매증발을 통해 결합된 유기층을 건조하였다. 트리에탄올아민과 DMF 를 감압하에 증류하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 수득량 9 g (98 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (m, 12H), 2.52-2.70 (m, 7H), 3.40 (br, 2H), 4.34 (t, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.17-7.40 (m, 10H), 7.82 (m, 1H) 및 7.92 (s, 1H).
실시예 8
N,N-디이소프로필-3(R)-[2-히드록시-5-(1-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 푸마레이트
N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1-히드록시에틸)-페닐]-3-페닐프로판아민에 2 시간 동안 대기압하에서 에탄올에 녹인 Pd/C(0.27 g, 10 %)로 수소첨가하였다. 촉매는 여과하여 제거하였고 용매는 증발시켰다. 결과적으로 생성된 기름을 실리카상에서(톨루엔-트리에틸아민 90 : 10) 크로마토그래피하였다. 디에틸에테르에 용해된 유리 염기용액에 따뜻한 에탄올에 용해된 푸마르산(0.13 g, 1.13 mmol)을 첨가하여 아민의 푸마르산염을 수득하였다. 백색 결정체 수득(0.44 g, 83 %) ; 융점 240-244 ℃ ; [α]D +9.8°(c 1.02, 메탄올) ; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.05 (d, 6H), 1.26 (dd, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.59 (q, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.93 (dd, 0.5H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H). 분석 (C23H33NO2·C4H 4O4·0.3H20) C, H, N.
출발 화합물 N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민은 다음과 같이 제조하였다 :
8.1 N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1-히드록시에틸)-페닐]-3-페닐 프로판아민
실시예 7.1 에 기술한 대로 제조한, 건조 THF 에 용해시킨 N,N-디이소프로필-3(R)-(5-아세틸-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민(3.5 g, 7.90 mmol)을 LiAlH4(0.2 g, 5.41 mmol)에 첨가하였다. 교반을 2 시간한 후에 추가로 LiAlH4(50 ㎎, 1.32 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 1 시간 반동안 교반하였다. 반응을 중단시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카(톨루엔-E3N 90 : 10)상에서 크로마토그래피하여 실온에서 저장시 서서히 결정화되는 기름 2.74 g 을 수득하였다.
실시예 9
(+)-N,N-디이소프로필-3(R)-[5-(1(R★),2-디히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐-프로판아민 푸마레이트
N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1(R★),2-디히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민(0.55 g, 1.2 mmol)을 상기 실시예 8 에 기술된 유사한 방법에서 처리하여 백색 결정체, 0.32 g (55 %)를 수득하였다 ; 융점 196-200 ℃ ; [α]D +13.5°(c 1.0, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (m, 12H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 2H). 분석 (C23H33N03·C4H404) C, H, N.
출발 화합물 N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1(R★), 2-디히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민은 다음과 같이 제조하였다 ;
9.1 N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1(R★),2-디히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민
t-BuOH(10 mL)에 용해된 N,N-디이소프로필-3(R)-(2-벤질옥시-5-에틸렌페닐)-3-페닐프로판아민(실시예 6.1), (1.74 g, 4.1 mmol)을 H2O(20 mL)와 t-BuOH(10 mL)에 AD-혼합-α 5.7 g)의 얼음으로 냉각한 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반 후에, 얼음 중탕을 제거하고 반응 혼합물은 추가 21 시간 동안 교반하였다. 그리고나서 Na2SO3(6 g)를 첨가하고 1 시간 동안 교반후에 반응 혼합물은 H20 와 에틸아세테이트로 분배하였다. 수성층은 에틸아세테이트로 3 번 추출하고, 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조하고 용매는 증발시켰다. 잔류물은 실리카(에틸 아세테이트-트리에틸아민, 90 : 10)상에서 크로마토그래피하여 0.55 g 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.9 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.10-7.35 (m, 12H).
실시예 10
(-)-N,N-디이소프로필-3(R)-[5-(1(S ★ ), 2-디히드록시에틸)2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 푸마레이트
N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1(S★), 2-디히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민(1.1 g, 2.4 mmol)을 실시예 5 에 서술된 유사한 방법에서 처리하여 백색 결정체, 0.25 g (21 %)를 수득하였다 ; 융점 208-211 ℃ ; [α]D -8°(c 1.02, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.28 (m, 12H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H). 분석 (C23H33NO3·C4H4O4) C, H, N.
AD-혼합-α 를 AD-혼합-β 로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 9.1 에 기술한 대로 N,N-디이소프로필-3(R)-(2-벤질옥시-5-에틸페닐)-3-페닐프로판아민(실시예 6.1 에서 수득하였음)을 처리하여 출발 화합물 N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(1(S★), 2-디히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민을 수득하였다. 수득량 1.2 g (44 %).
실시예 11
(R)-[N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(6-히드록시헥실)-페닐]-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
N,N-디이소프로필-3(R)-[2-벤질옥시-5-(6-히드록시헥스-1-엔일)페닐]-3-페닐프로판아민(0.35 g, 0.72 mmol)을 실시예 8 에 기술된 유사한 방법에서 처리하였다. 수득량 0.10 g (31 %) ; 융점 147-156 ℃ ; [α]D +8.2°(c 1.01, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.32 (m, 16H), 1.45-1.54 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.0-3.10 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H). 분석 (C27H41NO2·HCl·2H2O) C, N; H : 계산치 9.6 ; 분석치 8.3.
출발 화합물 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(6-히드록시헥스-1-엔일)페닐]-3-페닐프로판아민은 다음과같이 제조하였다 :
11.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-포르밀페닐)-3-페닐프로판아민
건조 디에틸에테르(100 mL)에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐)-3-페닐프로판아민(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술된대로 제조하였다)(8.9 g, 18.52 mmol) 용액에 n-BuLi(헥산에 2.5 M, 19 mL, 47.5 mmol)을 첨가하고 질소 기체하에 -40 ℃ 에서 유지하였다. 1 시간 반동안 교반한 후에, 추가로 n-BuLi(10 mL, 25 mmol)을 첨가하고 2 시간 후에 또 한번 n-BuLi(5 mL, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 반응을 15 분동안 교반하고, 20 분동안 교반한 후에 DMF(6 mL, 77.8 mmol)를 첨가하고 추가로 DMF(5 mL, 64.8 mmol)를 첨가하였다. 온도가 실온으로 상승하도록 놓아두고 35 분동안 교반한 후에, NH4Cl(포화된), 물 및 디에틸에테르 순으로 첨가하였다. 층은 분리되고 수성층은 디에틸에테르로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조하고 용매는 증 발시켰다. 잔류물은 실리카(톨루엔 - 트리에틸아민 90 : 10)상에서 크로마토그래피하여 노란 색깔이 도는 기름 8 g (100 %)을 수득하였다 : 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (m, 12H), 2.12-2.40 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 4.44 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.15-7.36 (m, 10H), 7.70 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
11.2 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(5-카르복시펜트-1-엔일)페닐 ]-3-페닐프로판아민
3 차-부톡시화 칼륨(2.1 g, 18.62 mmol)을 질소기체하에 -10 ℃ 에서 THF(25 mL)에 용해된 4-카르복시부틸 트리페닐포스폰이움 브롬(4.1 g, 9.31 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물은 오렌지색으로 변하고 10 분동안 교반한 후에, THF(10 mL)에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-포르밀페닐)-3-페닐프로판아민(2 g, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 교반후에, 염산(1 M)과 디에틸에테르를 첨가하고 유기층은 분리하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4 로 건조하고 용매는 증발시켰다. 잔류물은 실리카(메탄올, 에틸 아세테이트-트리에틸아민 90 : 10 순으로)상에서 크로마토그래피하여 미량의 트리페닐포스핀을 함유한 3 g 을 수득하였다. 산물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
11.3 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(6-히드록시헥스-1-엔일)페닐] -3-페닐프로판아민
실시예 4 에 기술한 대로 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(5-카르복시펜트-1-엔일)페닐]-3-페닐프로판아민을 환원시켰다. 수득량 0.35 g (15 %).
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실시예 12
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-에톡시메틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민
(R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-히드록시메틸-페닐)-3-페닐프로판아민(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한 대로 제조하였다)(3.9 g, 11.5 mmol)과 Al2O3(115 g, 1.13 mmol)을 에틸 아세테이트(0.5 L)에서 60 분동안 환류하였다. Al2O3 를 여과하고 에틸아세테이트는 증발시켰다. 잔류물을 실리카(톨루엔-트리에틸아민, 90 : 10)상에서 크로마토그래피하여 2.5 g 을 수득하였다. 푸마르산 염은 따뜻한 에탄올에 용해된 푸마르산(0.17 g, 1.48 mmol)을 디에틸에테르에 용해된 유리 염기(0.55 g, 1.48 mmol)에 첨가하여 수득하였다 ; 융점 174-177 ℃ ; [α]D +5.5°(c 1.02, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.15 (t, 3H), 1.27-1.30 (m, 12H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.04 (dd, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18-7.37 (m, 4H). 분석 (C24H35NO2·C4H4O4) C, H, N.
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실시예 13
(R)-N,N-디이소프로필-3-[5-(3-아미노프로필)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 디히드로클로라이드
(R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-시아노에텐일)페닐]-3-페닐프로판아민(3.20 g, 7.07 mmol)을 100 % 아세트산에서 용해시키고 10 % Pd/C(0.52 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소처리하였다. (60 psi) 촉매는 여과하고 용매는 증발시켰다. 잔류물은 물에 용해하고, 수산화나트륨(11 M)으로 염기화 하고, 에틸아세테이트로 추출하였으며, 유기상은 MgSO4 로 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 실리카(톨루엔-에틸아세테이트-트리에틸아민-메탄올, 20 : 5 : 1.5 : 1)상에서 크로마토그래피하였다. 아민을 디에틸에테르에서 재용해 시키고 HCl-포화된 디에틸에테르 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 침전물은 여과하여 0.30 g(10 %)를 수득하였다 ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.29 (m, 12H), 1.88 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.55 (bs, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.37 (d, 2H) ; 융점 226-228 ℃ ; [α]D +11.5°(c=1.0, 메탄올). 분석 (C24H36N2O*2HCl) C, H, N.
출발 화합물 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-시아노-에틸)페닐]-3-페닐프로필아민은 다음과 같이 제조하였다 :
13.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-시아노-에틸)페닐]-3-페닐 프로필아민
DMF(140 mL)에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐) -3-페닐프로판아민(13.87 g, 28.87 mmol)(WO 94/11337, 실시예 1 에 기술한 대로 제조하였다)의 용액에 트리에틸아민(5.00 mL, 36.10 mmol), Pd(OAc)2 (0.32 g, 1.44 mmol), 트리(0-톨일)포스핀(1.76 g, 5.77 mmol) 및 아크릴로니트릴(2.39 mL, 36.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소기체하에 환류냉각기가 갖춰진 밀폐된 플라스크내에서 115 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 농축하고, 잔류물은 디에틸에테르에서 용해하고, 2 M 수산화나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 유기상은 MgSO4 로 건조하고 그후에 유기상에 석유 에테르를 가하여 침전물이 형성되었다. 에탄올에서 재결정화로 5.50 g(42 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 2.15 (q, 2H), 2.35 (q, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.70 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.10-7.50 (m, 13H).
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실시예 14
(R)-(N,N-디이소프로필-3-(5-아미노-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 디히드로클로라이드
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아지도-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민(0.90 g, 2.03 mmol)을 아세트산에 용해하고 10 % Pd/C(210 ㎎, 촉매)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 H2(1 기압)에 노출시켰다. Pd/C 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물은 물에 용해하고 11 M 수산화나트륨 수용액으로 염기화하고, 디에틸에테르로 추출하고, 건조된 MgSO4 를 여과하고 증발시켰다. 정제되지 않은 잔류물은 실리카(n-헥산-에탄올-트리에틸아민, 7 : 3 : 1)상에서 크로마토그래피하였다. 염산은 디에틸에테르 염화수소에서 수득하였다. 결과적으로 생성된 기름을 물로부터 동결 - 건조하였다. 수득량 0.30 g (37 %) ; 1H NMR (DMSO) δ 1.13-1.33 (m, 12H), 2.47 (m, 2H), 2.82 (br, 1H), 2.98 (br, 1H), 3.57 (br, 2H), 4.38 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 10.05 (br, 2H), 10.13 (s, 1H) ; 융점 180-183 ℃ ; [α]D +21.0°(c=0.1, 메탄올). 분석 (C21H30N2O*2.0HCl*0.5H 2O) C, H, N.
출발 화합물 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아지도-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민은 다음과 같이 제조하였다 :
14.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-(5-아지도-2-벤질옥시페닐)-3-페닐프로판아민
THF(50 mL)에 용해된 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-브로모페닐)-3-페닐프로판아민(10.00 g, 20.81 mmol) (WO 94/11337, 실시예 1 에서 기술한 대로 제조하였다)과 Mg(1.57 g, 64.52 mmol)의 혼합물에 1.2-디브로모에탄 (3.59 mL, 41.63 mmol)을 첨가하고 용액을 잠시동안 자가-환류하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후에 용액을 냉각시키고 디에틸에테르(100 mL)에 용해된 토실 아지드, (4.10 g, 20.81 mmol)를 0 ℃ 에서 온도를 유지하는 동안 계속해서 교반하면서 첨가하고 그후 온도는 4 시간만에 실온에 도달했다. 50 mL 물에 사차 - 소디움 피로포스페이트 데카하이드레이트(4.46 g, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 침전물은 여과하고 여액은 증발시켰다. 잔류물은 디에틸에테르로 추출하고 유기상은 MgSO4 로 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 실리카(n-헥산-에탄올, 8 : 2)상에서 크로마토그래피 하였다. 산물은 에탄올에서 결정화하여 1.15 g(13 %)를 수득하였다 ; IR (KBr) 2116 (N3) Cm-1 ; 1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (d, 12H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H).
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실시예 15
(R)-N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(3-히드록시프로필)-페닐]-3-페닐프로판아민 히드로클로라이드
LAH(0.28 g, 7.29 mmol)에 THF(50 mL)에 용해시킨 (R)-N,N-디이소프로필 -3-[5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민(2.0 g, 4.86 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 억제하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-물로 재결정하였다. 이 산물을 에탄올에 용해시킨 후 디에틸에테르에 녹인 염화수소를 가하였다. 산출된 흰색 결정을 여과하여 0.82 g (46 %)을 수득하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다 : 융점 204-207 ℃ ; [α]D +12.8°(c=1.0, 메탄올) ; 1H NMR (DMSO) δ 1.18 (t, 6H), 1.24 (t, 6H), 1.63 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.87 (br, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.57 (br, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (m, 4H) 분석 (C24H35NO2*1.0HCl) C, H, N.
출발 화합물인 (R)-N,N-디이소프로필-3-[5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민을 다음과 같이 제조하였다.
15.1 (R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐] -3-페닐프로판아민
THF(50 mL)에 용해시킨 트리에틸포스포노아세테이트(6.93 mL, 34.92 mmol)를 NaH(0.84 g, 29.10 mmol, 80 %)에 점적하여 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각시킨 후, 실시예 11.1 에 기술된 방법으로 제조한 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-벤질옥시-5-포르밀페닐)-3-페닐프로판아민을 THF(50 mL)에 용해시켜 점적하여 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 톨루엔으로 재용해시켰으며 물로 두 번 세척하였다. 유기층은 MgSO4 로 건조시켰고 용매를 증발시켜 5.0 g (86 %)을 수득하였다.
15.2 (R)-N,N-디이소프로필-3-[5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민
(R)-N,N-디이소프로필-3-[2-벤질옥시-5-(2-에톡시카르보닐에틸)페닐]-3-페닐프로판아민(3.0 g, 5.98 mmol)을 실시예 1.3 에 기술된 바대로 처리하였다 : 수득량 2.0 g (81 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, 6H), 1.12 (d, 6H), 1.18 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.72 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.48 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.28 (m, 5H).
실시예 16
N,N-디이소프로필-3-(5-에틸아미노메틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민
(R)-N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 (실시예 2.1 에서 제조함)(1.23 g, 3.62 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 여기에 에틸아민[3.62 mL, 21.7 mmol(메탄올에 용해시킨 6 M 염산)]과 소듐 시아노보로히드리드(0.14 g, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다 : 수득량 0.70 g (44 %) ; 융점 140-142 ℃ ; [α]D -5.0°(c=0.5, 메탄올) ; 1H NMR (CD3OD) δ 1.30 (m, 15H), 2.59 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.50 (s, 1H) 분석 (C24H36N2O*2.0HCl*0.5H2O) C, H, N.
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생물학적 평가
실시예에서 제조한 화합물의 약학적 활성도를 생체외 방법을 사용하여 시험하였다.
생체외에서의 기능 연구
약 300 g 중량의 수컷 기니피그를 목을 타격하여 죽이고 사혈하였다. 방광의 부드러운 근육 스트립을 크레브스-헨세라이트 용액(pH 7.4)에서 절개하였다. 스트립 표본을 자동으로 온도가 조절되는(37 ℃) 기관액조(5 mL)의 두 후크사이에 수직으로 놓았다. 한쪽 후크는 조절할 수 있어서 에너지 변환기(FT 03, 그라스 인스트루먼트사에서 구입)에 연결하였다. 크레브스-헨세라이트 용액에 지속적으로 카르보젠 기체(93.5 % 02/6.5 % CO2)의 기포를 흘려넣어 pH 를 7.4 로 유지하였다. 크기가 같은 긴장이 그라스 폴리그라프(모델 79D)에 기록되었다. 처음에 약 5 mN 의 휴면 긴장을 각 근육 스트립에 가하였고, 표본을 적어도 45 분 동안 안정하도록 하였다. 휴면 긴장을 반복적으로 적용하고 표본을 안정화 기간 동안 여러 번 세척하였다.
표준 무스카린성 수용체 아고니스트로서 카르바콜(카르바밀코린 클로라이드)을 사용하였다. 각 실험에서, 표본의 생존능력과 수축반응의 재생산 능력을 처음에는 최대 농도에 가까운(3 × 10-6M) 카르바콜을 연속적으로 두 번 첨가해서 테스트하였다. 카르바콜에 대한 농도-반응 곡선은 기관-액조에 카르바콜을 점증적으로 첨가해서(말하자면, 최고의 수축 반응에 도달할 때까지 아고니스트 농도의 점증적인 증가) 형성되었고, 세척한 후 고정 농도의 시험 화합물(길항물질)을 기관-액조에 가하기 전에 적어도 15 분의 휴지기를 가졌다. 길항물질을 가하여 60 분 동안 인큐베이션한 후에 두번째의 점증적인 농도-반응 곡선을 발생시켰다. 반응은 카르바콜에 대한 최대 반응의 퍼센트로서 나타내어진다. 길항물질이 있을 때와 없을 때(대조군) 카르바콜에 대한 EC 50 값을 도식적으로 얻었고 투여율(r)을 계산하였다. 길항물질에 대한 해리상수 KB 를 수학식 1(Schild, H.I., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280 참조)을 사용해서 계산하였는데, [A]는 실험 화합물의 농도이다 :
Figure 111999011414179-pct00017
얻어진 KB 값을 아래 표 1 에 나타내었다.
Figure 112007008663318-pct00037

Claims (29)

  1. 다음 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 및 생리학적으로 용인가능한 산을 수반하는 그의 염(상기 화합물이 광학 이성질체, 라세미 혼합물 및 각각의 에난시오머 형태로 존재할 수 있을 경우에 한함) :
    화학식 Ⅰ
    Figure 112007008663318-pct00038
    R1 이 히드록시가 아닐 때 R4 는 또한 히드록시메틸이라는 조건 하에,
    이 식에서,
    R1 은 히드록시 또는 (C1-6 알킬)카르보닐옥시이고 ;
    R2 및 R3 은 독립적으로 수소이며 ;
    R4 는 포르밀, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 에톡시메틸, 메톡시카르보닐, 아미노, 아미노프로필, 아세틸, 1,2-디히드록시에틸 또는 에틸아미노메틸이고 ;
    R5 는 수소이며 ;
    Ar 은 페닐이고 ;
    R6 및 R7 은 이소프로필이다.
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  19. 제 1 항에 있어서, 화합물은 다음과 같음을 특징으로 하는 화합물
    N,N-디이소프로필-3-(5-포르밀-2-히드록시-페닐)-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸옥시카르보닐페닐)-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-(5-아세틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(2-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(1-히드록시에틸)페닐]-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3(R)-[5-(1(R★),2-디히드록시에틸)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 또는 그의 1(S★)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-(5-에톡시메틸-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-[5-(3-아미노프로필)-2-히드록시페닐]-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체,
    N,N-디이소프로필-3-(5-아미노-2-히드록시페닐)-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체, 또는
    N,N-디이소프로필-3-[2-히드록시-5-(3-히드록시프로필)페닐]-3-페닐프로판아민 또는 그의 (R)-이성질체.
  20. 삭제
  21. 제 1 항 및 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 용인가능한 담체를 함유하는, 요실금을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 다음을 포함하는, 제 1 항 및 제 19 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법
    (a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 아민 HNR6R7(여기에서, R6 및 R7 은 제 1 항에 규정한 바와 동일함)과 반응시키거나
    화학식 Ⅱ
    Figure 112007051084571-pct00039
    이 식에서,
    R1 내지 R5 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    Y 는 이탈기임,
    b) 화학식 Ⅲ 의 화합물을 환원시키거나
    화학식 Ⅲ
    Figure 112007051084571-pct00040
    이 식에서,
    R1 내지 R7 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    모든 히드록시기는 보호될 것임,
    c) 화학식 Ⅳ 의 이차 아민을 N-알킬화시키거나
    화학식 Ⅳ
    Figure 112007051084571-pct00041
    이 식에서,
    R1 내지 R5 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    모든 히드록시기는 보호될 것이며,
    Z 는 제 1 항에 규정한 R6 및 R7 과 동일함,
    d) 화학식 Va 또는 Vb 의 화합물을 환원시키거나
    화학식 Va
    Figure 112007051084571-pct00042
    화학식 Vb
    Figure 112007051084571-pct00043
    상기 화학식 Va 및 Vb 에서,
    R1 내지 R7 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    모든 히드록시기는 보호될 것이며,
    W 는 히드록시기 또는 할로겐을 의미함,
    e) 화학식 Ⅵ 의 화합물에서 R1 a 를 히드록시로 전환시키거나
    화학식 Ⅵ
    Figure 112007051084571-pct00044
    이 식에서,
    R2 내지 R7 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    R1 a 는 카르복시 또는 C1-7알콕시임,
    f) 화학식 Ⅶ 의 화합물에서 C2-6알킬렌을 C2-6알킬, 히드록시(C2-6알킬) 또는 디히드록시(C2-6알킬)로 환원시키거나
    화학식 Ⅶ
    Figure 112007051084571-pct00045
    이 식에서,
    R1, R6, R7 및 Ar 은 제 1 항에 규정한 바와 동일하고,
    R2 b 내지 R5 b 중 하나는 C2-6알킬렌이며 나머지는 R2 내지 R5 에
    대하여 제 1 항에 규정한 바와 동일함,
    g) 제 1 항에 규정한 바와 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물에서, R1 내지 R5 기 중 하나 또는 그 이상을 다른 기로 전환시키거나 또는 R1 내지 R5 중 다른 기로 전환시키고,
    다음의 단계 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲ) 중 하나 또는 그 이상의 단계를 수행한다 :
    ⅰ) 수득한 화합물에서 히드록시 보호기를 분열시키는 단계 ;
    ⅱ) 수득한 화학식 Ⅰ 의 염기를 생리학적으로 용인가능한
    산을 수반하는 그것의 염으로 전환(역 또한 성립)시키는 단계 ;
    ⅲ) 수득한 광학 이성질체 혼합물을 각각의 에난시오머로 분리하는
    단계.
  25. 삭제
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