JP4676061B2 - グルココルチコイド選択性薬剤 - Google Patents

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Description

【０００１】
技術分野
本発明は、グルココルチコイド受容体に対して選択的な化合物、これらの化合物を含む製薬組成物、及び免疫、自己免疫、炎症、副腎平衡異常、認知、及び行動疾患の治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関わる一種の構造関連タンパク質である。ステロイドホルモン受容体は、このスーパーファミリーのサブセットであり、これらの天然リガンドは、一般的には内生ステロイド、例えばエストラジオール、プロゲステロン、及びコルチゾールから構成されている。これらの受容体への人工リガンドは、ヒトの健康において重要な役割を果たしており、これらの受容体のうち、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、ヒトの生理学及び免疫応答を調節する上で不可欠な役割を有する。ＧＲと相互作用するステロイドは、強力な抗炎症薬であることが証明されている。この効果があるにもかかわらず、ステロイドＧＲリガンドは選択的ではない。長期投与に伴う副作用は、他のステロイド受容体、例えばエストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン、及びミネラロコルチコイド受容体との交差反応の結果であると考えられている。これらの受容体は、相同リガンド結合領域を有するものである。
【０００３】
他のＩＲよりもＧＲに対して選択的なリガンドは、調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）（すなわち、（遺伝子の形質発現を）抑える（ｒｅｐｒｅｓｓ）、作働させる（ａｇｏｎｉｚｅ）、一部作働させる、又は拮抗させる）ことができるであろう。従ってこれは、炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝を含む体の基本的な生命維持系、及び心臓血管、腎臓、中枢神経、免疫、骨格筋、及びその他の器官及び組織系の機能に影響を与えるために用いることができる。この点に関して、ＧＲモジュレーターは、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、悪性病例えば白血病及びリンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、多発性動脈結節、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄性細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制及び調節、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性一次性副腎不全、二次副腎不全、先天性副腎過形成、大脳浮腫、血小板減少症、及びリットル症候群の治療に有用であることが証明されている。
【０００４】
ＧＲモジュレーターは、全身性炎症、例えば炎症性大腸病、全身性エリテマドーデス、多発動脈結節、ウエジナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、リューマトイド関節炎、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺病、喘息、腱炎、滑液包嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、及び硬変を含む病気の状態に特に有用である。ＧＲ活性化合物はまた、免疫刺激剤、リプレッサー、及び外傷治療薬、及び組織修復薬としても用いられてきた。
【０００５】
ＧＲモジュレーターはまた、多様な局所疾患、例えば炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾せん、円板状エリテマドーデス、炎症のう胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマドーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病（Ｓｗｅｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、１型反応性らい病、毛細血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔せん、剥脱性皮膚炎、結節紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮融解、多形紅斑、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫にも用途が見出されている。
【０００６】
グルココルチコイド受容体の選択的拮抗薬は、数十年もの間探し求められていたが不成功に終わった。これらの薬剤は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、及びカポジ肉腫を含むがこれに限定されないガン、免疫系活性化及び調節、炎症応答の脱感作、ＩＬ−１発現、抗レトロウイルス療法、ナチュラルキラー細胞発達、リンパ性白血病、及び色素性網膜炎の治療に関連したいくつかの病気において潜在的に用途を有するであろう。認識及び行動プロセスも、グルココルチコイド療法が可能である。この場合、拮抗薬が、例えば認識行動（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、記憶、及び学習の強化、うつ病、嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、気分障害、慢性疲労症候群、精神分裂病、卒中、睡眠障害、及び不安のようなプロセスの治療に、潜在的に有用であろう。
【０００７】
先行技術は、染料又は顔料として用いうる、トリフェニルメタンを含む多様なトリアリールメタンを開示している。本発明者らは、意外にも、次のような一連のトリフェニルメタン化合物を発見した。すなわち、プロゲステロン受容体、ミネロコルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、及びエストロゲン受容体アルファに関連したグルココルチコイド受容体を選択的に調節する化合物である。さらには本発明者らは、ＧＲに対して選択的な一連の新規化合物を提供する。この発明のトリフェニルメタン化合物が、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用であることは、以前には知られていなかったということは重要である。
【０００８】
先行技術の例には、次のものが含まれる：
Ａｏｙａｍａら（１９８５年９月４日に公告された欧州特許出願第８５３０１３９１．０号）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（リン酸塩）の還元形態を決定するプロセスの間、色素として機能するトリフェニルメタン化合物を含むトリアリールメタン化合物を開示している；
Ａｏｙａｍａら（１９８５年１０月３０日に公告された欧州特許出願第８５３０２５６２．５号）は、メルカプト基を含む化合物を決定するプロセスの間、色素として機能するトリフェニルメタン化合物を開示している；
Ｎｉｅｔｏら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９０年、第２１巻、第２号、３０５〜３１１頁）は、フェノールフタレイン、すなわちトリフェニルメタン構造を含む染料、あるいはフェノールフタレイン誘導体が、ラットのエストロゲン受容体と相互作用することを開示している；
Ｋｉｎｏｓｈｉｔａら（１９９２年５月１２日に発行された米国特許第５，１１２，８６７号）は、骨粗しょう症の治療に有用なトリフェニルメタン化合物を開示している；
Ｂｒｕｇｎａｒａ（１９９７年９月２５日に公告された国際特許出願第９７／３４５８９号）は、哺乳類における鎌状赤血球病及び細胞増殖病の阻害又は治療に用いうるトリフェニルメタン化合物を開示している。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の本源的な実施態様では、有効量の式Ｉ：
【００１０】
【化６】
Figure 0004676061
で表される化合物、または製薬的に許容しうるその塩、もしくはそのプロドラッグを投与することを包含する、哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体を選択的に調節する方法が開示され、ここで、上記の式中の
Ｒ１は：
（１）水素；及び
（２）−ＯＨ；
から選択され、
Ｌ１は：
（１）共有結合；
（２）−Ｏ−；
（３）−Ｓ（Ｏ）ｔ−［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
（４）−ＮＲ９−［式中、Ｒ９は：
（ａ）水素；及び
（ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
から選択される］；
から選択され、
Ｒ２及びＲ３は：
（１）水素；
（２）アミノ−保護基
（３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
（４）１個、２個、または３個の：
（ａ）フェニル；及び
（ｂ）−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１［式中、Ｒ１１は：
１個から６個の炭素からなるアルキル；
フェニル；及び
１個、２個、または３個の：
−ＮＯ２；
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲン；
から選択される置換基で置換されたフェニル；
から選択される］；
から選択される］；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
Ｒ４及びＲ５は：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２及びＲ１３は：
（ａ）水素；
（ｂ）アミノ−保護基；
（ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
（ｄ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）−ＯＲ１０；及び
（ｉｉ）フェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
（４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
（５）１個、２個、または３個の：
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＲ１０；
（ｃ）−ＣＮ；及び
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１４［式中、Ｒ１４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
（ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
フェニル；及び
１個、２個、または３個の：
−ＮＯ２；
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲン；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から選択される］；及び
（ｅ）−ＮＲ１５Ｒ１６［式中、Ｒ１５及びＲ１６は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）アミノ−保護基；
（ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
（ｉｖ）１個、２個、または３個の：
フェニル；及び
１個、２個、または３個の：
−ＮＯ２；
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲン；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択される］；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（４）１個、２個、または３個の：
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＲ１０；
（ｃ）−ＣＮ；
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１４；及び
（ｅ）−ＮＲ１５Ｒ１６；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
（５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
（６）−ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８は：
（ａ）水素；
（ｂ）アミノ−保護基；
（ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｄ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ヘテロ環；及び
（ｉｉｉ）−ＯＲ１０；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９［式中、Ｒ１９は：
（ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉ）１個、２個、または３個の：
ヘテロ環；
フェニル；及び
１個、２個、または３個の：
１個から６個の炭素からなるアルキル；
ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＣＦ３；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０［式中、Ｒ２０は：
水素；
１個から６個の炭素からなるアルキル；
−ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は：
水素；
アミノ−保護基；及び
１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択される］；
から選択される］；及び
−ＯＲ２３［式中、Ｒ２３は：
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から選択される］；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
（ｉｖ）１個、２個、または３個の：
ヘテロ環；
フェニル；
１個、２個、または３個の：
−ＮＯ２；
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲン；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
ハロゲン；
−ＣＮ；
−ＣＯ２Ｒ１４；
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
（ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
（ｖｉ）１個または２個の：
ヘテロ環；
フェニル；及び
１個、２個、または３個の：
１個から６個の炭素からなるアルキル；
ハロゲン；
−ＮＯ２；
−ＣＦ３；
−ＣＮ；及び
−ＣＯ２Ｒ１４；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
（ｖｉｉ）フェニル；
（ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
ハロゲン；
１個から６個の炭素からなるアルキル；
−ＮＯ２；
−ＣＦ３；
−ＣＮ；及び
−ＣＯ２Ｒ１４；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
（ｉｘ）−ＯＲ１１；
から選択される］；及び
（ｆ）−ＳＯ２Ｒ２４［式中、Ｒ２４は：
（ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉ）フェニル；及び
（ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
−ＮＯ２；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から選択される］；
から独立に選択される］；
（７）−ＯＲ２５［式中、Ｒ２５は：
（ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
（ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｃ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）ハロゲン；及び
（ｉｉ）フェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；
から選択される］；
（８）−ＣＮ；
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；
（１０）−ＣＯ２Ｒ１４；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
（１２）−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７［式中、Ｒ２６及びＲ２７は：
（ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｂ）フェニル；及び
（ｃ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉ）ハロゲン；及び
（ｉｉｉ）−ＮＯ２；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される］；
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２８［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ２８は：
（ａ）水素；
（ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
（ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｄ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）フェニル；及び
（ｉｉ）１個、２個、または３個の：
１個から６個の炭素からなるアルキル；
ハロゲン；及び
−ＮＯ２；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｅ）フェニル；及び
（ｆ）１個、２個、または３個の：
（ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
（ｉｉ）ハロゲン；及び
（ｉｉｉ）−ＮＯ２；
から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
から選択される］；
（１４）−ＮＯ２；
（１５）−Ｎ＝ＣＨＲ２９［式中、Ｒ２９は：
（ａ）フェニル；
（ｂ）アリール；及び
（ｃ）ヘテロ環；
から選択される］；及び
（１６）
【００１１】
【化７】
Figure 0004676061
［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
から独立に選択される。
【００１２】
本発明の更なる別の実施態様では、有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを包含する、哺乳動物における炎症及び免疫疾患、自己免疫疾患、並びに炎症性疾患を治療する方法が開示される。
【００１３】
本発明の更なる別の実施態様では、有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを包含する、哺乳動物における副腎平衡失調を治療する方法が開示される。
【００１４】
本発明の更なる別の実施態様では、有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを包含する、哺乳動物における認識の能力、記憶能力及び学習能力の増強、鬱病、嗜癖、情緒異常症、慢性疲労症候群、精神分裂病、発作、睡眠異常症、及び不安等の、拮抗薬がプロセスの治療に有用であると考えられるグルココルチコイド療法に感受性を有する認識プロセス及び行動プロセスを治療する方法が開示される。
【００１５】
本発明の更なる別の実施態様では、式Ｉで表される化合物を含有する製薬組成物が開示される。
【００１６】
本発明の化合物は、これらに限定するものではないが、以下のものを含む：
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−クロロ−３−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アセトアミド−２−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−トリフルオロメチルトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−６−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ブロモトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メチルトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，４−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−４，５−メチレンジオキシトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，６−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−フルオロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ヨードトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（メチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−（２−アセトキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ヨードトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−ブロモ−２−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−メトキシトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
３’−メチル−４’，４”−ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−メチルアミノ−４”−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−メチルアミノ−４”−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
４−クロロフェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］チオエーテル、
フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］アミン、
４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタノール、
４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロベンズアミド）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロシンナミド）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（シクロプロピルカルバミド）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（ジメチルスルホンイミド）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）トリフェニルメタン、
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルイミノ）トリフェニルメタン、及び
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルアミノ）トリフェニルメタン。
【００１７】
発明の詳細な説明
用語の定義
「２〜６個の炭素のアルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含み、かつまた少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基のことを言う。「２〜６個の炭素のアルケニル」の代表例には、例えばエテニル、プロペニル、イソブテニル、１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、１，５−ヘキサジエニル等のような基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
「１〜４個の炭素のアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基のことを言う。「１〜４個の炭素のアルキル」の代表例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチル、第三ブチル等のような基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「１〜６個の炭素のアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基のことを言う。「１〜６個の炭素のアルキル」の代表例には、例えば前記例のすべて、並びにｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２のことを言う。
【００２０】
「アミノ保護基」という用語は、合成手順の間の望ましくない反応からアミノ基を守るための基のことを言う。通常用いられているＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９１年）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第二版）、ニューヨーク：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに開示されている。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００２１】
ここで用いられている「アリール」という用語は、６〜１０個の環原子と、１つ又は２つの芳香族環とを有する炭素環式環系のことを言う。アリール基の代表例には、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等のような基が含まれる。この発明のアリール基は、場合によっては置換されていてもよい。
【００２２】
「３〜６個の炭素のシクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基のことを言う。「３〜６個の炭素のシクロアルキル」の代表例には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２３】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのことを言う。
【００２４】
「ヘテロ環」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から成る群から独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む、４、５、６、７、又は８員環を表わす。４及び５員環は、０〜２個の二重結合を有しており、６及び７員環は、０〜３個の二重結合を有しており、８員環は、０〜４個の二重結合を有している。「ヘテロ環」という用語もまた、二環、三環、及び四環基を含んでおり、ここにおいて前記へテロ環式環のどれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は他の単環式へテロ環式環から独立して選択される１つ又は２つの環に融合されている。ヘテロ環には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ビオチニル、シノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル等が含まれる。
【００２５】
ヘテロ環はまた、架橋二環式基、単環式へテロ環基がアルキレン基、例えば
【００２６】
【化８】
Figure 0004676061
等によって架橋されている、が含まれる。
【００２７】
ヘテロ環はまた、式：
【００２８】
【化９】
Figure 0004676061
【００２９】
ここにおいて、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−（ここにおいてＲ”は水素又は１〜４個の炭素のアルキルであり、ｖは１〜３である）から選択される、
の化合物を含んでいる。これらのヘテロ環には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００３０】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順の間、望ましくない反応からヒドロキシル基を守る置換基のことを言う。ヒドロキシ保護基の例には、エーテル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、及びアリル；置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、及びトリフェニルメチル；置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチル及びｔ−ブチル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリル；エステル、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、ピバレート、ベンゾエート、及びアダマントエート；カーボネート、例えばメチル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、及びベンジル；スルホネート、例えばメタンスルホネート、ベンジルスルホネート、及びｐ−トルエンスルホネートが含まれるが、これらに限定されるわけではない。通常用いられているヒドロキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（１９９１年）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第二版）、ニューヨーク：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに開示されている。
【００３１】
「ルイス酸」という用語は、空軌道を有しており、従って電子対アクセプターとして作用するあらゆる化学種のことを言う。「ルイス酸」の代表例には、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、及び四塩化第二スズ（ｓｔａｎｎｉｃ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
「１〜６個の炭素のペルフルオロアルキル」という用語は、すべての水素がフッ化物で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基のことを言う。
【００３３】
「製薬的に許容しうるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ意図されている用途に対して効果的であって、妥当な効果／リスク比と釣り合っている本発明の化合物のプロドラッグ、並びに可能な場合は本発明の化合物の双極性イオン形態を表わす。
【００３４】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって、前記式の親化合物へ、生体内で急速に転換される化合物を表わす。徹底的な考察は次の文献に記載されている。すなわち、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規送り出し系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．、「薬剤設計における生物可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年である。これらのどちらも参照して本明細書に組込まれる。
【００３５】
「製薬的に許容しうる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ意図されている用途に対して効果的であって、妥当な効果／リスク比と釣り合っている塩を表わす。製薬的に許容しうる塩は、この技術でよく知られている。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、第６６巻、１〜１９頁において、製薬的に許容しうる塩について詳細に記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の間に現場で調製することができ、あるいは遊離塩基官能基と適切な有機酸とを反応させて分離させることができる。代表的な酸付加塩には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビススルフェ−ト、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ハイドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート、ヴァレレート塩等が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれ、これらには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心が存在する立体異性体として存在してもよい。これらの化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の形状によって、記号「Ｒ」又は「Ｓ」で示される。本発明では、様々な立体異性体及びこれらの混合物について考察する。立体異性体には、鏡像体及びジアステレオマーが含まれ、同等の鏡像体混合物は（±）として示されている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉又はキラル中心を含む、商品として入手しうる出発原料から、あるいはラセミ混合物の調製、ついで当業者によく知られている分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって合成的に調製することができる。これらの分割方法の例は、（１）キラル補助体（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）への鏡像体混合物の付着、結果として生じたジアステレオマー混合物の、再結晶又はクロマトグラフィーによる分離、及び補助体からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像体混合物の直接分離である。
【００３７】
生物学的活性の測定
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）細胞質ゾル結合測定のために、参照して本明細書に組込まれるＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７０年、第３７巻、２４４〜２５２頁に記載されている手順を用いた。要するに、ヒトグルココルチコイド受容体−α［ＧＲＸ］イソ型及びヒトプロゲステロン受容体−Ａ［ＰＲＡ］イソ型の細胞質ゾル調製物は、リガンド・ファーマシューティカルズ社（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（カリフォルニア州サンディエゴ）から入手した。両方の受容体ｃＤＮＡを、バキュロウイルス発現ベクター中にクローン化し、昆虫ＳＦ２１細胞において発現させた。［３Ｈ］−デキサメタゾン（Ｄｅｘ、比活性８２−８６Ｃｉ／ミリモル）及び［３Ｈ］−プロゲステロン（Ｐｒｏｇ、比活性９７−１０２Ｃｉ／ミリモル）は、アマースハム・ライフ・サイエンス社（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（イリノイ州アーリントンハイツ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｉｇｈｔｓ，ＩＬ））から購入した。グラスファイバー型ＣマルチスクリーンＭＡＦＣ ＮＯＢプレートは、ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）（マサチューセッツ州バーリントン（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））から購入した。ヒドロキシアパタイド（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｄｅ）Ｂｉｏ−ＧｅｌＨＴＰゲルは、バイオラッド・ラボラトリーズ社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（カリフォルニア州ハーキュリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ））から入手した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、グリセロール、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、及びモリブデン酸ナトリウムを、シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（ミズーリ州セントルイス）から入手した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液は、パッカード・インストルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（コネチカット州メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ））から入手した。
【００３８】
化合物の保存溶液（３２ｍＭ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、試験化合物の５０Ｘ溶液を、ＤＭＳＯ／エタノール５０：５０混合物を用いて３２ｍＭ溶液から調製した。ついでこの５０Ｘ溶液を、次のものを含む結合緩衝液で希釈した。すなわちこれは、１０ｍＭトリ−ＨＣｌ、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、４℃でｐＨ７．５である。１％ＤＭＳＯ／エタノールも、この結合測定に含まれていた。
【００３９】
ＧＲＸ及びＰＲＡ結合反応を、ミリポア・マルチスクリーンプレートにおいて実施した。ＧＲ結合測定のために、［３Ｈ］−Ｄｅｘ（約（〜）３５，０００ｄｐｍ（約０．９ｎＭ））、ＧＲＸ細胞質ゾル（約３５μｇタンパク質）、試験化合物、及び結合緩衝液を、総容積２００μＬ中で混合し、プレート振とう器において４℃で一晩インキュベートした。特異的結合は、１μＭ非標識Ｄｅｘの不存在下及び存在下に、［３Ｈ］−Ｄｅｘの結合間の差として規定された。
【００４０】
プロゲステロン受容体細胞質ゾル（ＰＲ）結合測定のために、［３Ｈ］−Ｐｒｏｇ（約３６，０００ｄｐｍ（約０．８ｎＭ））、ＰＲＡ細胞質ゾル（約４０μｇタンパク質）、試験化合物、及び結合緩衝液を、総容積２００μＬ中で混合し、プレート振とう器において４℃で一晩インキュベートした。特異的結合は、３μＭ非標識Ｐｒｏｇの不存在下及び存在下に［３Ｈ］−Ｐｒｏｇの結合間の差として規定された。
【００４１】
一晩のインキュベーション後、５０μＬのヒドロキシアパタイト（２５％重量／容積）スラリーを、各々のウエルに添加し、プレートをプレート振とう器において４℃で１０分間インキュベートした。プレートをミリポア真空マニホールドで吸引し、各ウエルを、氷冷結合緩衝液３００μＬで濯ぎ洗いした。パッカードＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０の２５０μＬアリコートを各ウエルに添加し、これらのウエルを室温で２０分間振とうした。放射能の量を、パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）プレート読取り器で測定した。
【００４２】
ＧＲ及びＰＲ阻害定数（Ｋｉ）の決定のために、特異的結合の５０％を阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、競合的結合実験のヒル（Ｈｉｌｌ）分析から決定した。試験化合物のＫｉは、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ＊］／［ＫＬ］）（ここにおいてＬ＊は、ラジオリガンドの濃度であり、ＫＬは、飽和分析から決定されたラジオリガンドの解離定数である）を用いて決定された。ＧＲＸの場合、ＫＬは約１．５ｎＭであり、ＰＲＡの場合、ＫＬは約４．５ｎＭであった。
【００４３】
可溶性ミネロコルチコイド受容体（ＭＲ）結合測定のために、［３Ｈ］−アルドステロン（７５〜８５Ｃｉ／ミリモル）を、ニューイングランド・ニュークリア社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）（マサチューセッツ州ボストン）から購入し、アルドステロンは、シグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）から購入し、ＣＨＡＰＳ及びＤＴＴは、ベーリンガー・マンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＧｍｂＨ（ドイツ国）から購入し、その他の試薬はすべてシグマ社から購入した。
【００４４】
完全長のヒトアンドロゲン受容体は、バキュロウイルス発現系に発現されたｃＤＮＡに由来するものであった。組換えウイルスの成長、精製、及び測定に関する方法は、Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｍ．Ｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｅ．，「バキュロウイルスベクターのための方法及び昆虫細胞培養手順のマニュアル（Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）」、Ｔｅｘ．Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔｎ．［Ｂｕｌｌ］、１９８７年、第１５５号に概略が示されているプロトコルに従った。この文献は参照して本明細書に組込まれる。組換えプラスミドは、野生型ＡｃＮＰＶ ＤＮＡでＳＦ２１細胞へと共感染させ、組換えウイルスをプラーク精製した。
【００４５】
受容体抽出物を、バキュロウイルス系から調製し、アリコートを、使用するまで−８０℃で保存した。これらの抽出物についての典型的なタンパク質濃度は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌであった。アルドステロン又はその他の競合的化合物の保存溶液は、５ｍＭエタノールあるいはＤＭＳＯ保存溶液として調製し、連続的な希釈を１：１ＤＭＳＯ−エタノール中で実施した。測定緩衝液は、次のものから構成されていた。すなわち、２５ｍＭリン酸ナトリウム、１０ｍＭフッ化カリウム、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１０％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ、及び０．２５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、室温でｐＨ＝７．３であった。
【００４６】
受容体測定は、抽出物タンパク質５０〜７５μｇ＋３〜４ｎＭの［３Ｈ］−アルドステロン及び様々な濃度の競合的リガンド（０〜１０，０００ｎＭ）を含む最終容積２５０μＬで実施された。測定は、９６ウエルのミニ管装置を用いてセットアップし、インキュベーションを４℃で１８時間実施した。これらの緩衝液及び温度条件下の平衡は、６〜８時間で得られた。非特異的結合は、１０００ｎＭ非標識アルドステロンの存在下に残留する結合として規定された。インキュベーション時間が終了した時、６．２５％ヒドロキシアパタイト２００μＬを、洗浄緩衝液（ＤＴＴ及びＣＨＡＰＳの不存在下における結合緩衝液）に加えた。受容体への特異的リガンド結合は、Ｗｅｃｋｓｌｅｒ，Ｗ．Ｒ．、Ｎｏｒｍａｎ，Ａ．Ｗ．の「１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−受容体錯体の計量のためのヒドロキシルアパタイトバッチ測定（Ａｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔａｉｔｅ Ｂａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ １α，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９年、第９２巻、３１４〜３２３頁に概略が示されているプロトコルに従ったヒドロキシアパタイト結合測定によって決定された。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。ヒドロキシアパタイトは、受容体−リガンド錯体を吸収し、遊離ラジオ標識リガンドからの結合の分離を可能にする。混合物を渦巻き攪拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心分離し、上澄み液を除去した。ヒドロキシアパタイトペレットを洗浄緩衝液でさらに２回洗浄した。受容体−リガンド錯体の量は、ナショナル・ダイアグノスティックス社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）（ジョージア州アトランタ）製の０．５ｍＭのＥｃｏＳｃｉｎｔ Ａシンチレーションカクテルを添加した後、ヒドロキシアパタイトペレットの液体シンチレーション計数によって決定した。
【００４７】
非特異的結合について修正した後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として規定される。ＩＣ５０値は、データのロッグ−ロジットプロット（ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ ｐｌｏｔ）からグラフによって決定された。アナログ（ａｎａｌｏｇｓ）についてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．、Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｆ．、「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応の５０％阻害を生じる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）との関係（Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｗｈｉｃｈ Ｃａｕｓｅｓ ５０％ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、第２２巻、３０９９〜３１０８頁に概略が示されているチェン−プルソフ方程式を用いて計算された。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。標準が各測定に含まれており、結果として生じたＫｉ値は、修正チェン−プルソフ方程式を用いて決定され、これはＤｅＢｌａｓｉ，Ａ．、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｋ．、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．、「同じ化合物をラジオリガンド及び競合剤として用いた結合実験からの受容体数の計算（Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｎｕｍｂｅｒ ｆｒｏｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａｓ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ａｎｄ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）」、ＴＩＰＳ １９８９年、第１０巻、２２７〜２２９頁に概略が示されている「未知のアナログ」についてのＫｉ値を計算するために用いられる。この文献は参照して本明細書に組込まれる。
【００４８】
ヒトのアンドロゲン受容体（ＡＲ）細胞質ゾル結合測定のために、［３Ｈ］−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）（１２０〜１４０Ｃｉ／ミリモル）を、アマースハム・ライフ・サイエンス社（イリノイ州、アーリントンハイツ）から購入し、ＤＨＴをシグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）、ＣＨＡＰＳ及びＤＴＴをベーリンガー・マンハイム社（ドイツ国）から購入し、その他の試薬はすべてシグマ社から購入した。完全長のヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、リガンド・ファーマシューティカルズ社（カリフォルニア州サンディエゴ）製のバキュロウイルス発現系において発現されたｃＤＮＡに由来するものであった。組換えウイルスの成長、精製、測定に関する方法は、Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｍ．Ｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｅ．、「バキュロウイルスベクターのための方法及び昆虫細胞培養手順のマニュアル（Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）」、Ｔｅｘ．Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔｎ．［Ｂｕｌｌ］、１９８７年、第１５５号に概略が示されているプロトコルに従った。この文献は参照して本明細書に組込まれる。組換えプラスミドは、野生型ＡｃＮＰＶ ＤＮＡでＳＦ２１細胞へと共感染させ、組換えウイルスはプラーク精製した。
【００４９】
受容体抽出物を、バキュロウイルス系から調製し、アリコートを、使用するまで−８０℃で保存した。これらの抽出物についての典型的なタンパク質濃度は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌであった。ＤＨＴ又はその他の競合的化合物の保存溶液は、１００％エタノールあるいはＤＭＳＯ中の５ｍＭ保存溶液として調製し、連続的な希釈を１：１ＤＭＳＯ−エタノール中で実施した。測定緩衝液は次のものから構成されていた。すなわち、２５ｍＭリン酸ナトリウム、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１０％グリセロール、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、及び１ｍＭ ＰＭＳＦ、室温でｐＨ＝７．３であった。
【００５０】
受容体測定は、抽出物タンパク質５０〜７５μｇ＋１〜２ｎＭの［３Ｈ］−ＤＨＴ及び様々な濃度の競合的リガンド（０−１０−５Ｍ）を含む最終容積２５０μＬで実施された。測定は、９６ウエルのミニ管装置を用いてセットアップし、インキュベーションを４℃で１８時間実施した。これらの緩衝液及び温度条件下の平衡は、６〜８時間で得られた。非特異的結合は、１０００ｎＭ非標識ＤＨＴの存在下に残留する結合として規定された。インキュベーション時間が終了した時、６．２５％ヒドロキシアパタイト２００μＬを、洗浄緩衝液（ＤＴＴ及びＰＭＳＦの不存在下における結合緩衝液）に加えた。受容体への特異的リガンド結合は、Ｗｅｃｋｓｌｅｒ，Ｗ．Ｒ．、Ｎｏｒｍａｎ，Ａ．Ｗ．の「１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−受容体錯体の計量のためのヒドロキシルアパタイトバッチ測定」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９年、第９２巻、３１４〜３２３頁に概略が示されているプロトコルに従ったヒドロキシアパタイト結合測定によって決定された。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。ヒドロキシアパタイトは、受容体−リガンド錯体を吸収し、遊離ラジオ標識リガンドからの結合の分離を可能にする。混合物を渦巻き攪拌し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心分離し、上澄み液を除去した。ヒドロキシアパタイトペレットを洗浄緩衝液でさらに２回洗浄した。受容体−リガンド錯体の量は、ナショナル・ダイアグノスティックス社（ジョージア州アトランタ）製の０．５ｍＭのＥｃｏＳｃｉｎｔ Ａシンチレーションカクテルを添加した後、ヒドロキシアパタイトペレットの液体シンチレーション計数によって決定した。
【００５１】
非特異的結合について修正した後、値を決定した。ＩＣ５０値は、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として規定される。ＩＣ５０値は、データのロッグ−ロジットプロットからグラフによって決定された。アナログについてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．、Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｆ．、「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応の５０％阻害を生じる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）との関係」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、第２２巻、３０９９〜３１０８頁に概略が示されているチェン−プルソフ方程式を用いて計算した。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。標準が各測定に含まれており、結果として生じたＫｉ値は、修正チェン−プルソフ方程式を用いて決定され、これはＤｅＢｌａｓｉ，Ａ．、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｋ．、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．、「同じ化合物をラジオリガンド及び競合剤として用いた結合実験からの受容体数の計算」、ＴＩＰＳ １９８９年、第１０巻、２２７〜２２９頁に概略が示されている「未知のアナログ」についてのＫｉ値を計算するために用いられる。この文献は参照して本明細書に組込まれる。
【００５２】
可溶性エストロゲン受容体アルファ（ＥＲ−α）結合測定のために、［３Ｈ］−エストラジオール（１２０〜１４０Ｃｉ／ミリモル）を、ニューイングランド・ニュークリア社（マサチューセッツ州ボストン）から購入し、１７−ベータエストラジオールは、シグマ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）から購入し、ＣＨＡＰＳ及びＤＴＴは、ベーリンガー・マンハイム社（ドイツ国）から購入し、その他の試薬はすべてシグマ社から購入した。
【００５３】
ヒトのエストロゲン受容体−アルファｃＤＮＡを、ｐＹｈＥＲαと呼ばれている酵母ベクター中にクローン化し、Ｐｈａｍ，Ｔ．Ａ．、Ｈｗｕｎｇ Ｙ．Ｐ．、Ｓａｎｔｉｓｏ−Ｍｅｒｅ，Ｄ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ Ｄ．Ｐ．、Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｗ．、「酵母におけるヒトエストロゲン受容体のトランス活性化領域のリガンド依存性及び独立性機能（Ｌｉｇａｎｄ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｙｅａｓｔ）」、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１９９２年、第６巻、１０４３〜１０５０頁に概略が示されているプロトコルに従って、野生型酵母株ＢＪ２１６８を形質転換するために用いた。この文献は参照して本明細書に組込まれる。この酵母を、銅で１６時間誘導し、その後細胞を収穫し、洗浄し、受容体抽出物を、ビードビーター（オクラホマ州バートルズビルのバイオスペック・プロダクツ社（ＢｉｏＳｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ，ＯＫ））によって冷たい緩衝液中で調製した。この受容体のアリコートは、一般的には５〜１０ｍｇ／ｍｌ総タンパク質を含んでおり、これは使用するまで−８０℃で保存した。エストラジオール又はその他の競合的化合物は、１００％エタノールあるいはＤＭＳＯ中の５ｍＭ保存溶液として調製し、連続的な希釈を１：１ＤＭＳＯ−エタノール中で実施した。測定緩衝液は、次のものから構成されていた。すなわち、３００ｍＭ塩化カリウム、１０ｍＭトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）塩基、２ｍＭ ＤＴＴ、及び５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、室温でｐＨ＝７．３であった。
【００５４】
受容体測定は、抽出物タンパク質５０〜１０μｇ＋２〜３ｎＭの［３Ｈ］−エストラジオール及び様々な濃度の競合的リガンド（０〜１０，０００ｎＭ）を含む最終容積２５０μＬで実施された。測定は、９６ウエルのミニ管装置を用いてセットアップし、インキュベーションを４℃で１８時間実施した。これらの緩衝液及び温度条件下の平衡は、６〜８時間で得られた。非特異的結合は、１０００ｎＭ非標識エストラジオールの存在下に残留する結合として規定された。インキュベーション時間が終了した時、６．２５％ヒドロキシアパタイト２００μＬを、洗浄緩衝液（ＤＴＴの不存在下であるが１ｍＭＣＨＡＰＳを含む結合緩衝液）に加えた。受容体への特異的リガンド結合は、Ｗｅｃｋｓｌｅｒ，Ｗ．Ｒ．、Ｎｏｒｍａｎ，Ａ．Ｗ．の「１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−受容体錯体の計量のためのヒドロキシルアパタイトバッチ測定」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９年、第９２巻、３１４〜３２３頁に概略が示されているプロトコルに従ったヒドロキシアパタイト結合測定によって決定された。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。ヒドロキシアパタイトは、受容体−リガンド錯体を吸収し、遊離ラジオ標識リガンドからの結合の分離を可能にする。混合物を渦巻き攪拌し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心分離し、上澄み液を除去した。ヒドロキシアパタイトペレットを洗浄緩衝液でさらに２回洗浄した。受容体−リガンド錯体の量は、ナショナル・ダイアグノスティックス社（ジョージア州アトランタ）製の０．５ｍＭのＥｃｏＳｃｉｎｔ Ａシンチレーションカクテルを添加した後、ヒドロキシアパタイトペレットの液体シンチレーション計数によって決定した。
【００５５】
非特異的結合について修正した後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として規定される。ＩＣ５０値は、データのロッグ−ロジットプロットからグラフによって決定された。アナログについてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．、Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｆ．、「阻害定数（Ｋｉ）と、酵素反応の５０％阻害を生じる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）との関係」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年、第２２巻、３０９９〜３１０８頁に概略が示されているチェン−プルソフ方程式を用いて計算した。この文献は、参照して本明細書に組込まれる。標準が各測定に含まれており、結果として生じたＫｉ値は、修正チェン−プルソフ方程式を用いて決定され、これはＤｅＢｌａｓｉ，Ａ．、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｋ．、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，Ｈ．Ｊ．、「同じ化合物をラジオリガンド及び競合剤として用いた結合実験からの受容体数の計算」、ＴＩＰＳ１９８９年、第１０巻、２２７〜２２９頁に概略が示されている「未知のアナログ」についてのＫｉ値を計算するために用いられる。この文献は参照して本明細書に組込まれる。
【００５６】
ＭＲ、ＡＲ、及びＥＲ−αについての試験化合物のＫｉは、チェン−プルソフ方程式Ｋｉ ａｎａｌｏｇ＝ＩＣ５０ａｎａｌｏｇ／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ（Ｌ））を用いて決定された。ここにおいて［Ｌ］は、標識リガンド濃度であり、Ｋｄ（Ｌ）は、標識リガンドのＫｄであり、ＩＣ５０は標識リガンドの５０％を置換するためのアナログの濃度である（これは結合曲線のロッグ−ロジットプロットによってグラフによって決定された）。
【００５７】
この発明の化合物の阻害効力及びＧＲ、ＰＲ、ＭＲ、ＡＲ、及びＥＲ−α受容体に対するこれらの選択性は、表１に示されている。
【００５８】
【表１】
Figure 0004676061
Figure 0004676061
Figure 0004676061
【００５９】
驚くべきことに、この発明の化合物は、プロゲステロン受容体、ミネロコルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、及びエストロゲン受容体−αに関して、グルココルチコイド受容体を選択的に調節する。従ってこれらの化合物は、炎症、免疫、副腎平衡異常、認知、及び行動疾患の治療に有用である。
【００６０】
本発明はまた、１つ又はそれ以上の非毒性の製薬的に許容しうる担体と共に配合された本発明の化合物を含む製薬組成物を提供する。これらの製薬組成物は、固体又は液体形態における経口投与、非経口注射、又は直腸投与のために特別に配合することができる。
【００６１】
この発明の製薬組成物は、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹膜組織内、局所的（例えば粉末、軟膏、又はドロップ）、頬側に、あるいは口内又は鼻内噴霧により、ヒト及びその他の動物に投与することができる。「非経口的」投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹膜組織内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与方法のことを言う。
【００６２】
非経口注射のためのこの発明の製薬組成物は、製薬的に許容しうる滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、並びに使用直前に注射可能な滅菌溶液又は分散液として再構成するための滅菌粉末を含んでいる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びこれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング物質の使用、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。逆に、小さい粒子サイズは、生物学的活性を維持することができる。
【００６３】
これらの組成物はまた、佐剤、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含ませることによって行なうことができる。同様に、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましいであろう。注射可能な製薬形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレート及びゼラチンを含めることによって得られる。
【００６４】
いくつかの場合、薬剤の作用を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶解性が小さい結晶性又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって実施することができる。従って薬剤の吸収速度は、その溶解速度による。溶解速度自体は、結晶サイズ及び結晶形態によることがある。あるいはまた、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって得られる。
【００６５】
注射可能なデポー形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬剤対ポリマー比及び用いられる特別なポリマーの種類によって、薬剤放出速度を制御することができる。その他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー配合物はまた、体の組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を閉じ込めて調製される。
【００６６】
注射可能な配合物は、例えば細菌保持フィルターを通す濾過によって、あるいは使用の直前に、滅菌水又はその他の注射可能な滅菌媒質中に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組込むことによって滅菌することができる。
【００６７】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、タブレット、ピル、粉末、及びグラニュールが含まれる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの製薬的に許容しうる不活性な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はジカルシウムホスフェート及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）バインダ、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）、ｃ）湿潤剤例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、いくつかのシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルスルフェート、及びこれらの混合物と混合される。カプセル、タブレット、及びピルの場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。
【００６８】
同様な型の固体組成物はまた、例えばラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤としても用いることができる。
【００６９】
タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル、及びグラニュールといった固体投薬形態は、コーティング及びシェル、例えば製薬配合技術においてよく知られている腸溶性コーティング及びその他のコーティングを用いて調製することができる。これらは場合によっては乳白化剤を含んでいてもよく、同様に活性成分のみを放出するか、あるいは優先的に腸管のある部分において、場合によっては遅延的に放出する組成のものであってもよい。用いうる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【００７０】
活性化合物はまた、マイクロカプセル形態であってもよく、適切な場合には前記賦形剤の１つ又はそれ以上を含んでいてもよい。
【００７１】
経口投与のための液体投薬形態には、製薬的に許容しうるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、この技術で通常用いられている不活性希釈剤、例えば水又はその他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、アメリカホドイモ油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含んでいてもよい。
【００７２】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味料、風味料、及び香料を含んでいてもよい。
【００７３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、及びこれらの混合物を含んでいてもよい。
【００７４】
直腸及び膣投与用組成物は、好ましくは座薬であり、これらは、この発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は室温で固体であるが、体温で液体であり、従って直腸又は膣腔で融解して活性化合物を放出する座薬ワックスとを混合することによって調製することができる。
【００７５】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。当技術で知られているように、リポソームは一般に、リン脂質又はその他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質中に分散されたモノ又は多ラメラ水和液体結晶から形成されている。リポソームを形成しうる、あらゆる非毒性の生理学的に許容しうる代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤等を含んでいてもよい。好ましい脂質は、リン脂質、及び天然及び合成のホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００７６】
リポソームを形成する方法は、当技術で知られている。例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、「細胞生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ニューヨーク州、（１９７６年）、第３３頁以降参照。
【００７７】
この発明の化合物の局所投与用の投薬形態には、粉末、噴霧、軟膏、及び吸入薬が含まれる。活性化合物を、滅菌条件下に、製薬的に許容しうる担体及びあらゆる必要とされる保存料、緩衝剤、又は必要とされることがある推進薬と混合する。眼科用配合物、目の軟膏、粉末、及び溶液も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７８】
この発明の製薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに効果的である活性化合物の量を得るために、様々であってもよい。選択された投薬レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、及び治療される患者の状態及び以前の医学的経歴（ｍｅｄｉｃａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）による。しかしながら、所望の治療効果を得るために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を次第に増加させることは、当技術の範囲内にある。
【００７９】
一般的に、体重１ｋｇあたり１日につき活性化合物約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇの投薬レベルを、哺乳類患者に経口投与する。所望であれば、効果的な一日の投与量を、投与目的のために多数の投与量、例えば１日あたり２〜４つの別々の投与量に分けてもよい。
【００８０】
略語
続くスキームと実施例の説明で使用する略語は、ボロントリフルオライドジエチルエーテレートに対するＢＦ３ＯＥｔ２、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに対するＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに対するＤＭＳＯ及びテトラヒドロフランに対してＴＨＦである。
【００８１】
合成法
本発明の化合物と方法は、本発明の化合物を合成することができる方法を図示する次の合成スキームとの関連により、更によく理解されるであろう。
【００８２】
本発明の化合物の合成はスキーム１とスキーム２に記述されている。
【００８３】
【化１０】
Figure 0004676061
【００８４】
スキーム１に例示するように、塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下でベンズアルデヒド１を２当量のアニリンまたは他の電子リッチの芳香族化合物により処理して、対称トリアリールメタンＡを得ることができる。１当量のアニリンまたは電子リッチの芳香族化合物を更に低い反応温度で用いた類似の条件下で、ベンズヒドロール１Ｂを生成することができる。次に、３塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下でベンズヒドリルアルコールＢをもう一つのアニリン等の異る芳香族求核試剤により処理して、トリアリールメタンＣを得ることができる。また、トリブチルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート等の試剤によるミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応の条件を用いて、アルコールＢをフェノールと縮合して、フェニルエーテルＤを生成するすることもできる。また、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸の存在下でチオフェノールによりｌＢを処理することにより、フェニルチオエーテルＥを得た。塩基によりＢを脱プロトン化し、引き続いて芳香族イソシアネートによりクエンチすることにより、アミノフェニルアナログＦを得た。
【００８５】
【化１１】
Figure 0004676061
【００８６】
スキーム２に例示したように、ベンゾフェノンＧをＮａＢＨ４または他の還元剤により処理して、ベンズヒドロールＨを生成することができ次に、ＰＯＣｌ３またはもう一つのルイス酸の存在下で、アニリン等の電子リッチ芳香族により処理して、トリアリールメタンＩを得た。あるいは、ベンゾフェノンＧをグリニアール試薬により処理して、カルビノールＪを生成し、ギ酸等の試剤により還元して、トリアリールメタンＨを得た。
【００８７】
本発明の化合物と方法は、次の実施例とともに更によく理解されるが、これは例示であって、付随するクレームに定義されるような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００８８】
実施例１
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１７．２８ｇ，９３．１ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２４．７８ｇ，２０５ミリモル）のＣＨ２Ｃl２（２００ｍＬ）中の溶液を、０℃で一まとまりのＡｌＣｌ３（１３．６０ｇ，１０２ミリモル）により処理した。この混合物を一晩室温迄温め、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液によりクエンチした。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体を５：１エチルアセテート／ＣＨ２Ｃｌ２での摩砕により精製して、表記の化合物を得た。
【００８９】
融点１８８−１９０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，４Ｈ），６．６８（ｄ，４Ｈ），５．７０（ｓ，ＩＨ），２．８７（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣI／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋;
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｃ１Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．０３。実測値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．９６。
【００９０】
実施例２
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−クロロ−３−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【００９１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ｌＨ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．３７（ｓ，ｌＨ），２．９３（ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例３
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アセトアミド−２−クロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、５−アセトアミド−２−クロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【００９３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｄ．Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏについての計算値：Ｃ，７１．１６；Ｈ，６．６９；Ｎ，９．９６。実測値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．９６。
【００９４】
実施例４
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、４−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【００９５】
融点１８１−１８３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．１９。実測値：Ｃ，７３．５５；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．１６。
【００９６】
実施例５
４’，４”ビス（ジメチルアミノ−４−クロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、４−クロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【００９７】
融点９８−１００℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｓ，１２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２についての計算値：Ｃ，７５．７０；Ｈ，６．９０；Ｎ，７．６７。実測値：Ｃ，７５．７６；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．５４。
【００９８】
実施例６
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−クロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、３−クロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【００９９】
融点１０２−１０４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３５（ｓ，１２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｎ），７．１３（ｄｔ，４Ｈ），７．４０（ｄｔ，４Ｈ），７．５１−７．７５（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｃ１Ｎ２についての計算値：Ｃ，７５．７０；Ｈ，６．９０；Ｎ，７．６７。実測値：Ｃ，７５．７６；Ｈ，６．８７；Ｎ，７．６２。
【０１００】
実施例７
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１０１】
融点１４４−１４５℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９０（ｓ，６Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｃ１Ｎ２についての計算値：Ｃ，７５．７０；Ｈ，６．９０；Ｎ，７．６７。実測値：Ｃ，７５．７６；Ｈ，６．８１；Ｎ，７．５７。
【０１０２】
実施例８
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−メトキシベンズアルデヒドとＮ，Ｎジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１０３】
融点１５１−１５３℃；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏについての計算値：Ｃ，７９．９６；Ｈ，７．８２；Ｎ，７．７７。実測値：Ｃ，７９．８５；Ｈ，７．７１；Ｎ，７．７０。
【０１０４】
実施例９
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、３−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１０５】
融点１４１−１４２℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，ｌＨ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，６．７６；Ｎ，１１．０５。実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．６２；Ｎ，１１．０２。
【０１０６】
実施例１０
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−トリフルオロメチルトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１０７】
融点９４−９６℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２についての計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，７２．１２：Ｈ，６．２９；Ｎ，７．００。
【０１０８】
実施例１１
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）トリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、ベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
融点１００−１０２℃。
【０１０９】
実施例１２
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−６−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸処理して、表記の化合物を得た。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＯ２Ｎ３についての計算値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，５．９；Ｎ，１０．２５。実測値：Ｃ，６７．２９；Ｈ，５．８７；Ｎ，１０．０７。
【０１１１】
実施例１３
４’，４”ビス（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−フェニルピペリジンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
分析 Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３ＣｌＯ２についての計算値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，６．５６；Ｎ，８．５７。実測値：Ｃ，７０．９４；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．４７。
【０１１３】
実施例１４
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ブロモトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−ブロモベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１１４】
融点１５２−１５３℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ２についての計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．１５；Ｎ，６．８４。実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．８４。
【０１１５】
実施例１５
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メチルトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、ｏ−トルアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１１６】
融点９８−１００℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２についての計算値：Ｃ，８３．６７；Ｈ，８．１９；Ｎ，８．１３。実測値：Ｃ，８３．７２；Ｈ，８．３１；Ｎ，８．０７。
【０１１７】
実施例１６
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，３，５−トリクロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１１８】
融点１４９−１５１℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ２についての計算値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，５．３４；Ｎ，６．４５。実測値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．３５。
【０１１９】
実施例１７
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１２０】
融点１４３−１４５℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２についての計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，５．５８；Ｎ，６．４７。実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，５．７８；Ｎ，６．３７。
【０１２１】
実施例１８
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，４−ジクロロフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，４−ジクロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１２２】
融点１０４−１０５℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２についての計算値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，６．０５：Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．９０。
【０１２３】
実施例１９
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−４，５−メチレンジオキシトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１２４】
融点１６８−１７０℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２ついての計算値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，６．１６：Ｎ，６．８５。実測値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．６３。
【０１２５】
実施例２０
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，６−ジクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，６−ジクロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１２６】
融点１３４−１３６℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２についての計算値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．８１。
【０１２７】
実施例２１
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３−ジクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，３−ジクロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１２８】
融点１７２−１７４℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２についての計算値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．８９。
【０１２９】
実施例２２
４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−フェニルモルホリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１３０】
融点１２６−１２８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ．Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｃｌについての計算値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．５１。実測値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．２４。
【０１３１】
実施例２３
４’，４”ビス（メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−メチルアニリンをルイス酸処理して、表記の化合物を得た。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，ｌＨ），８．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析 Ｃ２１Ｈ２ＯＮ３Ｏ２Ｃｌについての計算値：Ｃ，６６．０５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．００。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．６３。
【０１３３】
実施例２４
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，５−ジクロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１３４】
融点１８１−１８３℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２についての計算値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，６９．２３；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．００。
【０１３５】
実施例２５
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−フルオロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１３６】
融点１２９−１３１℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２についての計算値：Ｃ，７９．２７：Ｈ，７．２３；Ｎ，８．０３。実測値：Ｃ，７９．３２；Ｈ，７．１７；Ｎ，７．９６。
【０１３７】
実施例２６
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ヨードトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−ヨードベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１３８】
融点１４３−１４５℃；
分析 Ｃ２３Ｈ２５ＩＮ２についての計算値：Ｃ，６０．５３；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．１３。実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．１７。
【０１３９】
実施例２７
４’，４”ビス（メチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，５−ジクロロベンズアルデヒドとＮ−メチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１４０】
融点１３５−１４０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２１Ｈ２ＯＮ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．５７。実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．５２。
【０１４１】
実施例２８
４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，３，５−トリクロロベンズアルデヒドとＮ−フェニルモルホリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１４２】
融点１０２−１０４℃；
分析 Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｃ１３についての計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．４３。実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．１６；Ｎ，４．９９。
【０１４３】
実施例２９
４’，４”ビス（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−フェニルピロリジンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１４４】
融点＞２００℃；
分析 Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．０９。実測値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．８３。
【０１４５】
実施例３０
４’，４”ビス（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジブルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１４６】
融点６９−７１℃；
分析 Ｃ３５Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，８．３６；Ｎ，７．２６。実測値：Ｃ，７３．０４；Ｈ．８．６２；Ｎ，７．３２。
【０１４７】
実施例３１
４’，４”ビス（Ｎ−（２−アセトキシ）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−（２アセトキシ）−Ｎ−メチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１４８】
融点１００−１０２℃；
分析 Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ６についての計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．５８。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．４９。
【０１４９】
実施例３２
４’，４”ビスＮ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−（２ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１５０】
融点１５０−１５２℃；
分析 Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．００；Ｎ，８．９４。実測値：Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．７２。
【０１５１】
実施例３３
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ヨードトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１５２】
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２ＣｌＩについての計算値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，４．９３；Ｎ，５．７１。実測値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．５８。
【０１５３】
実施例３４
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−ブロモ−２−クロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１５４】
融点１７７−１７８℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２ＣｌＢｒについての計算値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．３１。実測値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．１８。
【０１５５】
実施例３５
４’，４”ビス（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１５６】
融点１８０−１８３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＩＨ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，１９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例３６
４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドとＮ−ベンジルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１５８】
融点１５８−１６０℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，１０Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋，５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析 Ｃ３３Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｃｌについての計算値：Ｃ，７４．５０；Ｈ，４．９３；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，７４．６０；Ｈ，４．９５；Ｎ，６．７０。
【０１５９】
実施例３７
４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、２，５−ジクロロベンズアルデヒドとＮ−ベンジルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０ＨＺ，４Ｈ），６．５９（５，１Ｈ），４．３０（５，４Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ３３Ｈ２８Ｎ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，７５．７１；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．３５。実測値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，５．２４；Ｎ，５．１７。
【０１６１】
実施例３８
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−メトキシトリフェニルメタン
実施例１に述べた手順を用いて、ｐ−アニスアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンをルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１６２】
融点１０１−１０３℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏについての計算値：Ｃ，７９．９６；Ｈ，７．８２；Ｎ，７．７７。実測値：Ｃ，７９．９０；Ｈ，７．７６；Ｎ，７．７４。
【０１６３】
実施例３９
４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ａ
４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタノール
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．０９ｇ，１１ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２１ｇ，１０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）の溶液を−７８℃でいくつかに分けた固体のＡｌＣｌ３（１．３３ｇ，１０ミリモル）により処理した。この混合物をこの温度で４時間保ち、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固する迄濃縮した。この残渣をシリカゲル上で１０−２０％のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
方法Ｃ。
【０１６４】
実施例３９Ｂ
４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ａ（０．３１ｇ，１ミリモル）とＮ−メチルアニリン（０．２１ｇ，２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の溶液を０℃でいくつかに分けた固体ＡｌＣｌ３（０．４０ｇ，３ミリモル）により処理した。この混合物を一晩室温迄温め、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液によりクエンチした。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲル上で１０−２０％のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０１６５】
融点１５２−１５３℃；
分析 Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６６．７４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６１。実測値：Ｃ，６６．７４；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．６８。
【０１６６】
実施例４０
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をＮ−フェニルモルホリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１６７】
融点１９４−１９６℃；
分析 Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．２９。実測値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．１９。
【０１６８】
実施例４１
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をＮ−フェニルピロリジンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１６９】
融点１５７−１５８℃；
分析 Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．６３。実測値：Ｃ，６８．９２：Ｈ，６．０２；Ｎ，９．６５。
【０１７０】
実施例４２
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアニリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１７１】
融点１３６−１４８℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．５５。実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．６４。
【０１７２】
実施例４３
４’−ジメチルアミノ−４”−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をジブチルアニリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１７３】
融点１１５−１１８℃；
分析 Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，７．３４；Ｎ，８．５０。実測値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，７．３４；Ｎ，８．５８。
【０１７４】
実施例４４
３’−メチル−４’，４”−ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をＮ，Ｎ，２−トリメチルアニリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１７５】
融点１７４−ｌ７６℃；
分析 Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．９１。実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，５．８２；Ｎ，１０．０８。
【０１７６】
実施例４６
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液をＮ−フェニルピペリジンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１７７】
融点１６６−１６８℃；
分析 Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６９．４０；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．３３。実測値：Ｃ，６９．４４；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．２０。
【０１７８】
実施例４８
４’−メチルアミノ−４”−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例４８Ａ
４’−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタノール
実施例３９Ａに述べた手順を用いて、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ−メチルアニリンにより処理して、表記の化合物を得た。
【０１７９】
実施例４８Ｂ
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例４８Ａの溶液をＮ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１８０】
融点１４１−１４４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，ＩＨ），３．７２（ｂｒｓ，ｌＨ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋，４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例４９
４’−メチルアミノ−４”−（Ｎ−（２−アセトキシ）−Ｎ−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例３９Ｂに述べた手順を用いて、実施例４８Ａの溶液をＮ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アニリンとルイス酸により処理して、表記の化合物を得た。
【０１８２】
融点１１７−１１９℃；
分析 Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，５．６０；Ｎ，８．９７。実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．９１。
【０１８３】
実施例５０
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例４２の溶液をジクロロメタン中のベンゾイルクロライドにより処理して、表記の化合物を得た。
【０１８４】
融点１４３−１４５℃；
分析 Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，５．５５；Ｎ，７．７２。実測値：Ｃ，６８．７９；Ｈ，５．６２；Ｎ，７．６０。
【０１８５】
実施例５１
４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシ）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例４２の溶液をジクロロメタン中でアセチルクロライドにより処理して、表記の化合物を得た。
【０１８６】
実施例５２
フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル
実施例３９Ａ（０．３１ｇ，１ミリモル），フェノール（０．１０ｇ，１．１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ，１．５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（０．２７ｇ，１．５ミリモル）により処理した。この最終溶液を一晩室温迄温め、Ｈ２Ｏでクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固迄濃縮した。この粗油をシリカゲル上で２０−３０％のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０１８７】
融点１２６−１２８℃；
分析 Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．００；Ｎ，７．３１。実測値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．１１。
【０１８８】
実施例５３
４−クロロフェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル
実施例５２に述べた手順を用いて、実施例３９Ａの溶液を４−クロロフェノールにより処理して、表記の化合物を得た。
【０１８９】
融点１３５−１３７℃；
分析 Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３についての計算値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，４．２４；Ｎ，６．５６。
【０１９０】
実施例５４
フェニル［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］チオエーテル
実施例３９Ａ（０．３１ｇ，１ミリモル）、チオフェノール（１．１０ｇ，１０ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ，０．１ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の溶液を４時間加熱還流した。冷却した後、この溶液をそれぞれ、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１０−２０％のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０１９１】
融点１３４−１３６℃；
分析 Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．０２。実測値：Ｃ，６３．０８；Ｈ，４．５４；Ｎ，６．８５。
【０１９２】
実施例５５
フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニルメチル］アミン
実施例３９Ａ（０．３１ｇ，１ミリモル）とフェニルイシシアネート（０．１４ｇ，１．２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液をＯ℃でカリウムｔ−ブトキサイド（１ＭＴＨＦ溶液，０．１１ｍｌ，１．１ミリモル）により処理した。得られた溶液を一晩室温に温め、Ｈ２Ｏでクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をエタノールから再結晶して、表記の化合物を得た。
【０１９３】
融点１９５−１９７℃；
分析 Ｃ２１Ｈ２ＯＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，６５．５３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．７９。
【０１９４】
実施例５６
４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例５６Ａ
２−クロロ−５−ニトロジフェニルメタノール
２−クロロ−５−ニトロベンゾフェノン（２．６２ｇ，１０ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）の溶液に０℃で固体のＮａＢＨ４（１７０ｍｇ，４．５ミリモル）をいくつかに分けて添加した。この混合物を４時間で室温迄温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）によりクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機相をブラインにより洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１：５のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例５６Ｂ
４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン
実施例５６Ａ（０．６６ｇ，２．５０ミリモル）とＰＯＣｌ３のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍｌ）中の溶液を１００℃で１２時間加熱した。室温迄冷却した後、この溶液をそれぞれ、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１：５のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０１９６】
融点１２７−１２９℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：６８．７５；Ｈ，５．２２；Ｎ，７．６３。実測値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．１８；Ｎ，７．６０。
【０１９７】
実施例５７
４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ブロモアニリン（２．００ｇ，１０ミリモル）とＭｇ（０．２４ｇ，１０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液を還流迄加熱し、透明な溶液とした。この氷冷した溶液に２−クロロベンゾフェノン（２．１７ｇ，１０ミリモル）をいくつかに分けて添加した。得られた溶液を室温迄１２時間で温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、エチルアセテートにより抽出した。有機相をブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１：５のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０１９８】
融点１３０−１３３℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４０−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２１Ｈ２ＯＣｌＮＯについての計算値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，５．９６；Ｎ，４．１４。実測値：Ｃ，７４．６９；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．１５。
【０１９９】
実施例５８
４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタン
実施例５７（０．５０ｇ，１．４８ミリモル）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ）及びギ酸（１０ｍｌ）の溶液を１２時間加熱還流した。室温迄冷却した後、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、エチルアセテートにより抽出した。有機相をそれぞれ１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）とブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１：５のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。残渣をＬｉＡｌＨ４（１ＭＴＨＦ注，５ｍｌ）により更に処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、続いてエチルアセテートによりもう一度抽出した。有機相を再度ブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗固体をシリカゲル上で１：５のエチルアセテート／ヘキサンによりフラッシュクロマトグラフして、表記の化合物を得た。
【０２００】
融点１２２−１２４℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４０−６．９０（ｍ，１１Ｈ），６．６９（ｄｄ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），２．９０（６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例５９
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アミノ−２−クロロトリフェニルメタン
実施例１（５．０ｇ，１２．２ミリモル）とＰｄ／Ｃ（５％，０．５ｇ）の溶液を２００ｍＬのメタノール中に懸濁し、真空下で脱ガスした。水素ガスの風船をフラスコに取り付け、溶液を２時間激しく撹拌した。風船を取り外し、溶液を再度脱ガスし、次にセライトで濾過した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物をヘキサン：メチレンクロライド（２：１）から結晶化して、表記の化合物を得た。
【０２０２】
融点１９４−１９７℃；
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，ＩＨ），６．２２（ｄ，３＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｃｌについての計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．９０；Ｎ，１１．０６。実測値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，６．８７；Ｎ，１０．６６。
【０２０３】
実施例６０
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロベンズアミド）トリフェニルメタン
実施例５９（０．２０ｇ，０．５３ミリモル）のメチレンクロライド（５ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）を添加し、続いて４−ニトロベンゾイルクロライド（０．１１ｇ，０．５８ミリモル）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、メチレンクロライドを溶離液として用いてＭｇＳＯ４で覆われたシリカカラムで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をクロロホルム：ヘキサン１：３から結晶化して、表記の化合物を得た。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｄ，３＝３．０Ｈｚ，６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．７８（ｓ，ｌＨ），２．９５（ｓ，ｌ２Ｈ），ｐｐｍ；
分析 Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｃｌについての計算値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１０．５９。実測値：Ｃ，６８．３１；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．４７。
【０２０５】
実施例６１
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロシンナミド）トリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例５９の溶液を４−ニトロシンナモイルクロライドにより処理して、表記の化合物を得た。
【０２０６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，３＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ３２Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｃｌについての計算値：Ｃ，６９．２４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．０９。実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．８０。
【０２０７】
実施例６２
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（シクロプロピルカルバミド）−トリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例５９の溶液をシクロプロパンカルボニルクロライドにより処理して、表記の化合物を得た。
【０２０８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１２Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３ＣｌＯについての計算値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，６．７５；Ｎ，９．３８。実測値：Ｃ，７２．１８；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．２５。
【０２０９】
実施例６３
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（ジメチルスルホンイミド）トリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例５９の溶液をメタンスルホニルクロライドにより処理して、表記の化合物を得た。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ，３＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，３＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｓ２Ｏ４Ｃｌについての計算値：Ｃ，５６．０１：Ｈ，５．６４；Ｎ，７．８４。実測値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．７３。
【０２１１】
実施例６４
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）トリフェニルメタン
実施例６０に述べた手順を用いて、実施例５９の溶液をメチルクロロホルメートにより処理して、表記の化合物を得た。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７，３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｃｌについての計算値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，６．４５；Ｎ，９．６１。実測値：Ｃ，６８．９６；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．４２。
【０２１３】
実施例６５
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルイミノ）トリフェニルメタン
実施例５９（０．２０ｇ，０．５３ミリモル）、フルフラール（６３ｍｇ，０．６６ミリモル）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液をトルエン（２ｍＬ）に溶かし、１２０℃に加熱した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、続いて室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をヘキサン：メチレンクロライド（２：１）から結晶化して、０．１１ｇの表記の化合物を得た。
【０２１４】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析 Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３ＯＣｌについての計算値：Ｃ，７３．４３；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．１７。実測値：Ｃ，７３．３１；Ｈ，６．１２；Ｎ，８．９９。
【０２１５】
実施例６６
４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルアミノ）トリフェニルメタン
実施例６５（５２ｍｇ，０．１１ミリモル）とナトリウムシアノボロハイドライド（７．１ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液をメタノール（２ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）中に懸濁し、１２時間撹拌した。水を添加し、続いてメチレンクロライド（１０ｍＬ，３Ｘ）により抽出した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空中で減容した。粗生成物をヘキサン：メチレンクロライド（１：１）から結晶化して、２９ｍｇの表記の化合物を得た。
【０２１６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．ｌＨｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004676061
    で表される化合物、または製薬的に許容しうるその塩を含む、哺乳動物におけるグルココルチコイド受容体により媒介される遺伝子発現を選択的に調節するための製薬組成物であって、上記式中、
    Ｒ１は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ１は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ）ｔ−［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ９−［式中、Ｒ９は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ２及びＲ３は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１［式中、Ｒ１１は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ４及びＲ５は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２及びＲ１３は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ１０；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ１０；
    （ｃ）−ＣＮ；及び
    （ｄ）−ＣＯ２Ｒ１４［式中、Ｒ１４は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ１５Ｒ１６［式中、Ｒ１５及びＲ１６は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ１０；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ２Ｒ１４；及び
    （ｅ）−ＮＲ１５Ｒ１６；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （６）−ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ１０；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９［式中、Ｒ１９は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ２０［式中、Ｒ２０は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は：
    水素；
    ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ２３［式中、Ｒ２３は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ１１；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ２Ｒ２４［式中、Ｒ２４は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ２；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；
    （７）−ＯＲ２５［式中、Ｒ２５は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；
    から選択される］；
    （８）−ＣＮ；
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；
    （１０）−ＣＯ２Ｒ１４；
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０；
    （１２）−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７［式中、Ｒ２６及びＲ２７は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｂ）フェニル；及び
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ２；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される］；
    （１３）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２８［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ２８は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；及び
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ２；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）フェニル；及び
    （ｆ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ２；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    （１４）−ＮＯ２；
    （１５）−Ｎ＝ＣＨＲ２９［式中、Ｒ２９は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；及び
    （１６）
    Figure 0004676061
    ［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    から独立に選択される、
    製薬組成物。
  2. 式Ｉ：
    Figure 0004676061
     で表わされる化合物または製薬的に許容しうるその塩を含む、哺乳動物における炎症及び免疫疾患、自己免疫疾患、並びに炎症性疾患を治療するための製薬組成物であって、上記式中、
    Ｒ １ は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ １ は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ） ｔ −［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ ９ −［式中、Ｒ ９ は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ １０ ［式中、Ｒ １０ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ［式中、Ｒ １１ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ １２ Ｒ １３ ［式中、Ｒ １２ 及びＲ １３ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ １０ ；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ １２ 及びＲ １３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；及び
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ［式中、Ｒ １４ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ［式中、Ｒ １５ 及びＲ １６ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （６）−ＮＲ １７ Ｒ １８ ［式中、Ｒ １７ 及びＲ １８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ １０ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ［式中、Ｒ １９ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ［式中、Ｒ ２０ は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＲ ２１ Ｒ ２２ ［式中、Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は：
    水素；
    アミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ ２３ ［式中、Ｒ ２３ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ １１ ；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ ２ Ｒ ２４ ［式中、Ｒ ２４ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；
    （７）−ＯＲ ２５ ［式中、Ｒ ２５ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ ；
    から選択される］；
    （８）−ＣＮ；
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ；
    （１０）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；
    （１２）−ＳＯ ２ ＮＲ ２６ Ｒ ２７ ［式中、Ｒ ２６ 及びＲ ２７ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｂ）フェニル；及び
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される］；
    （１３）−Ｓ（Ｏ） ｔ Ｒ ２８ ［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ ２８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；及び
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）フェニル；及び
    （ｆ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    （１４）−ＮＯ ２ ；
    （１５）−Ｎ＝ＣＨＲ ２９ ［式中、Ｒ ２９ は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；及び
    （１６）
    Figure 0004676061
     ［式中、Ｘは、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”） ２ ） ｖ −［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    から独立に選択される、製薬組成物。
  3. 式Ｉ：
    Figure 0004676061
    で表される化合物または製薬的に許容されうるその塩を含む、哺乳動物における副腎性平衡失調を治療するための製薬組成物であって、上記式中、
    Ｒ １ は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ １ は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ） ｔ −［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ ９ −［式中、Ｒ ９ は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ １０ ［式中、Ｒ １０ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ［式中、Ｒ １１ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ １２ Ｒ １３ ［式中、Ｒ １２ 及びＲ １３ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ １０ ；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ １２ 及びＲ １３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；及び
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ［式中、Ｒ １４ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ［式中、Ｒ １５ 及びＲ １６ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （６）−ＮＲ １７ Ｒ １８ ［式中、Ｒ １７ 及びＲ １８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ １０ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ［式中、Ｒ １９ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ［式中、Ｒ ２０ は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＲ ２１ Ｒ ２２ ［式中、Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は：
    水素；
    ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ ２３ ［式中、Ｒ ２３ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ １１ ；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ ２ Ｒ ２４ ［式中、Ｒ ２４ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；
    （７）−ＯＲ ２５ ［式中、Ｒ ２５ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ ；
    から選択される］；
    （８）−ＣＮ；
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ；
    （１０）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；
    （１２）−ＳＯ ２ ＮＲ ２６ Ｒ ２７ ［式中、Ｒ ２６ 及びＲ ２７ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｂ）フェニル；及び
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される］；
    （１３）−Ｓ（Ｏ） ｔ Ｒ ２８ ［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ ２８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；及び
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）フェニル；及び
    （ｆ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    （１４）−ＮＯ ２ ；
    （１５）−Ｎ＝ＣＨＲ ２９ ［式中、Ｒ ２９ は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；及び
    （１６）
    Figure 0004676061
     ［式中、Ｘは、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”） ２ ） ｖ −［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    から独立に選択される、製薬組成物。
  4. 式Ｉ：
    Figure 0004676061
     で表される化合物または製薬的に許容されうるその塩を含む、認識プロセス及び行動プロセスを治療するための製薬組成物であって、上記式中、
    Ｒ １ は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ １ は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ） ｔ −［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ ９ −［式中、Ｒ ９ は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ １０ ［式中、Ｒ １０ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ［式中、Ｒ １１ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ １２ Ｒ １３ ［式中、Ｒ １２ 及びＲ １３ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ １０ ；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ １２ 及びＲ １３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；及び
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ［式中、Ｒ １４ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ［式中、Ｒ １５ 及びＲ １６ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （６）−ＮＲ １７ Ｒ １８ ［式中、Ｒ １７ 及びＲ １８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ １０ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ［式中、Ｒ １９ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ［式中、Ｒ ２０ は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＲ ２１ Ｒ ２２ ［式中、Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は：
    水素；
    ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ ２３ ［式中、Ｒ ２３ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ １１ ；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ ２ Ｒ ２４ ［式中、Ｒ ２４ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；
    （７）−ＯＲ ２５ ［式中、Ｒ ２５ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ ；
    から選択される］；
    （８）−ＣＮ；
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ；
    （１０）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；
    （１２）−ＳＯ ２ ＮＲ ２６ Ｒ ２７ ［式中、Ｒ ２６ 及びＲ ２７ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｂ）フェニル；及び
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される］；
    （１３）−Ｓ（Ｏ） ｔ Ｒ ２８ ［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ ２８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；及び
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）フェニル；及び
    （ｆ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    （１４）−ＮＯ ２ ；
    （１５）−Ｎ＝ＣＨＲ ２９ ［式中、Ｒ ２９ は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；及び
    （１６）
    Figure 0004676061
     ［式中、Ｘは、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”） ２ ） ｖ −［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    から独立に選択される、製薬組成物。
  5. 該認識プロセスまたは行動プロセスが、認識のパフォーマンス、記憶能力及び学習能力の増強、鬱病、嗜癖、情緒異常症、慢性疲労症候群、精神分裂病、発作、睡眠異常症、及び不安から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の製薬組成物。
  6. 式Ｉで表される該化合物が：
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−クロロ−３−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アセトアミド−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メトキシトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−３−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−トリフルオロメチルトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−６−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ブロモトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−メチルトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，４−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−４，５−メチレンジオキシトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，６−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，３−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−フルオロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−ヨードトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（メチルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２，３，５−トリクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−アセトキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ヨードトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−ブロモ−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２，５−ジクロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−４−メトキシトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ３’−メチル−４’，４”−ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    ４−クロロフェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］チオエーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］アミン、
    ４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタノール、
    ４’−ジメチルアミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロベンズアミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロシンナミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（シクロプロピルカルバミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（ジメチルスルホンイミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルイミノ）トリフェニルメタン、及び
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルアミノ）トリフェニルメタン、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１の製薬組成物。
  7. 製薬的に許容しうる担体と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉ：
    Figure 0004676061
     で表わされる化合物または製薬的に許容しうるその塩を含む、哺乳動物における炎症及び免疫疾患、自己免疫疾患、並びに炎症性疾患を治療するための製薬組成物であって、上記式中、
    Ｒ １ は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ １ は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ） ｔ −［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ ９ −［式中、Ｒ ９ は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ １０ ［式中、Ｒ １０ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ ［式中、Ｒ １１ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ ４ 及びＲ ５ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ １２ Ｒ １３ ［式中、Ｒ １２ 及びＲ １３ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ １０ ；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ １２ 及びＲ １３ は、それらが結合している窒素と一緒になって、二重結合を有しないヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；及び
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ［式中、Ｒ １４ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ［式中、Ｒ １５ 及びＲ １６ は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、及びＲ ８ は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ １０ ；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；及び
    （ｅ）−ＮＲ １５ Ｒ １６ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （５）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （６）−ＮＲ １７ Ｒ １８ ［式中、Ｒ １７ 及びＲ １８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ １０ ；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ［式中、Ｒ １９ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ［式中、Ｒ ２０ は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＲ ２１ Ｒ ２２ ［式中、Ｒ ２１ 及びＲ ２２ は：
    水素；
    アミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ ２３ ［式中、Ｒ ２３ は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ ２ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ ２ ；
    −ＣＦ ３ ；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ １１ ；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ ２ Ｒ ２４ ［式中、Ｒ ２４ は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；
    （７）−ＯＲ ２５ ［式中、Ｒ ２５ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ ；
    から選択される］；
    （８）−ＣＮ；
    （９）−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ ；
    （１０）−ＣＯ ２ Ｒ １４ ；
    （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２０ ；
    （１２）−ＳＯ ２ ＮＲ ２６ Ｒ ２７ ［式中、Ｒ ２６ 及びＲ ２７ は：
    （ａ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｂ）フェニル；及び
    （ｃ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）ハロゲン；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される］；
    （１３）−Ｓ（Ｏ） ｔ Ｒ ２８ ［式中、ｔは以前に定義した通りのものであり、そして、Ｒ ２８ は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）１個から６個の炭素からなるペルフルオロアルキル；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；及び
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）フェニル；及び
    （ｆ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）ハロゲン；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）−ＮＯ ２ ；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    （１４）−ＮＯ ２ ；
    （１５）−Ｎ＝ＣＨＲ ２９ ［式中、Ｒ ２９ は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；及び
    （１６）
    Figure 0004676061
     ［式中、Ｘは、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”） ２ ） ｖ −［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    から独立に選択される、製薬組成物。
  8. 式ＩＩ：
    Figure 0004676061
    で表される化合物または製薬的に許容しうるその塩であって、上記式中、
    Ｒ１は：
    （１）水素；及び
    （２）−ＯＨ；
    から選択され、
    Ｌ１は：
    （１）共有結合；
    （２）−Ｏ−；
    （３）−Ｓ（Ｏ）ｔ−［式中、ｔは０から２までの整数である］；及び
    （４）−ＮＲ９−［式中、Ｒ９は：
    （ａ）水素；及び
    （ｂ）１個から４個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ２及びＲ３は：
    （１）水素；
    （２）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基
    （３）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （４）１個、２個、または３個の：
    （ａ）フェニル；及び
    （ｂ）−ＯＲ１０［式中、Ｒ１０は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ−保護基；及び
    （ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１［式中、Ｒ１１は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成しており、
    Ｒ４及びＲ５は：
    （１）水素；
    （２）ハロゲン；
    （３）−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２及びＲ１３は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）−ＯＲ１０；及び
    （ｉｉ）フェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択されるか、あるいは
    Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環からなる群から選択される４〜８員環を形成している］；
    （４）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （５）１個、２個、または３個の：
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）−ＯＲ１０；
    （ｃ）−ＣＮ；
    （ｄ）−ＣＯ２Ｒ１４［式中、Ｒ１４は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；及び
    （ｅ）−ＮＲ１５Ｒ１６［式中、Ｒ１５及びＲ１６は：
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｉｉｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択され、
    Ｒ６は、ハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ７は：
    （１）−ＮＯ２；
    （２）−ＣＦ３；
    （３）−ＮＲ１７Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８は：
    （ａ）水素；
    （ｂ）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；
    （ｃ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｄ）１個、２個、または３個の：
    （ｉ）フェニル；
    （ｉｉ）ヘテロ環；及び
    （ｉｉｉ）−ＯＲ１０；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９［式中、Ｒ１９は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ２０［式中、Ｒ２０は：
    水素；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＲ２１Ｒ２２［式中、Ｒ２１及びＲ２２は：
    水素；
    ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）からなる群より選択されるアミノ−保護基；及び
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される］；
    から選択される］；及び
    −ＯＲ２３［式中、Ｒ２３は：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から選択される］；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉｉ）３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｉｖ）１個、２個、または３個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；
    １個、２個、または３個の：
    −ＮＯ２；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲン；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    ハロゲン；
    −ＣＮ；
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    ハロゲンからなる群から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換された１個から６個の炭素からなるアルキル；
    から独立に選択される置換基で置換された３個から６個の炭素からなるシクロアルキル；
    （ｖ）２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉ）１個または２個の：
    ヘテロ環；
    フェニル；及び
    １個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    ハロゲン；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から独立に選択される置換基で置換された２個から６個の炭素からなるアルケニル；
    （ｖｉｉ）フェニル；
    （ｖｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    ハロゲン；
    １個から６個の炭素からなるアルキル；
    −ＮＯ２；
    −ＣＦ３；
    −ＣＮ；及び
    −ＣＯ２Ｒ１４；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；及び
    （ｉｘ）−ＯＲ１１；
    から選択される］；及び
    （ｆ）−ＳＯ２Ｒ２４［式中、Ｒ２４は：
    （ｉ）１個から６個の炭素からなるアルキル；
    （ｉｉ）フェニル；及び
    （ｉｉｉ）１個、２個、または３個の：
    １個から６個の炭素からなるアルキル；及び
    −ＮＯ２；
    から独立に選択される置換基で置換されたフェニル；
    から選択される］；
    から独立に選択される］；及び
    （４）−Ｎ＝ＣＨＲ２９［式中、Ｒ２９は：
    （ａ）フェニル；
    （ｂ）アリール；及び
    （ｃ）ヘテロ環；
    から選択される］；
    から選択され、
    Ｒ８は：
    （１）水素；及び
    （２）ハロゲン；
    から選択されるか、あるいは、
    Ｒ６とＲ８またはＲ７とＲ８が一緒になって：
    Figure 0004676061
    ［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−Ｏ−から選択され、そして、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−［式中、Ｒ”は水素、または１個から４個の炭素からなるアルキルであり、ｖは１から３までの整数である］から選択される］；
    を形成することができる、
    化合物。
  9. 該Ｒ６が−Ｃｌであり、該Ｒ７が−ＮＯ２であり、そして、該Ｒ８が水素であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  10. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−アセトキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ３’−メチル−４’，４”−ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    ４−クロロフェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］チオエーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］アミン、及び
    ４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
  11. 該Ｒ６が−Ｃｌであり、該Ｒ７が−ＣＦ３であり、そして、該Ｒ８が水素であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  12. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルトリフェニルメタンであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
  13. 該Ｒ６が−Ｃｌであり、該Ｒ７が−ＮＲ１７Ｒ１８であり、そして、該Ｒ８が水素であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  14. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アセトアミド−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロベンズアミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロシンナミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（シクロプロピルカルバミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（ジメチルスルホンイミド）トリフェニルメタン、
    ４’４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルアミノ）トリフェニルメタン、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
  15. 該Ｒ６が−Ｃｌであり、該Ｒ７が−Ｎ＝ＣＨＲ２９であり、そして、該Ｒ８が水素であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  16. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルイミノ）トリフェニルメタンであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
  17. 該Ｒ６が−Ｃｌであり、そして、該Ｒ７と該Ｒ８が一緒になって
    Figure 0004676061
    ［式中、Ｘは−Ｏ−であり、そして、Ｙは−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−［式中、Ｒ”は水素であり、そして、ｖは１である］である］を形成することを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
  18. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−４，５−メチレンジオキシトリフェニルメタンであることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
  19. ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アセトアミド−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−４，５−メチレンジオキシトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−アセトキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−メチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−モルホリニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピロリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ３’−メチル−４’，４”−ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−ピペリジニル）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−メチルアミノ−４”−（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’−ジメチルアミノ−４”−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノ）−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    ４−クロロフェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］エーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］チオエーテル、
    フェニル−［（４’−ジメチルアミノフェニル）−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）メチル］アミン、
    ４’−ジメチルアミノ−２−クロロ−５−ニトロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−５−アミノ−２−クロロトリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロベンズアミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（４−ニトロシンナミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（シクロプロピルカルバミド）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（ジメチルスルホンイミド）トリフェニルメタン、
    ４’４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（メトキシカルボニルアミノ）トリフェニルメタン、
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルイミノ）トリフェニルメタン、及び
    ４’，４”ビス（ジメチルアミノ）−２−クロロ−５−（２−フラニルメチルアミノ）トリフェニルメタン、
    からなる群より選択される化合物。
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