ES2214256T3

ES2214256T3 - Furo(3,2-b)piridinas como agonistas de 5-ht1f.

Info

Publication number: ES2214256T3
Application number: ES00911678T
Authority: ES
Inventors: Sandra Ann Filla; Brian Michael Mathes
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2020-02-11
Also published as: IL144355A0; CA2371784A1; CO5150234A1; KR20010102355A; DE60008073T2; NO20014127L; WO2000050426A3; HUP0200245A2; ZA200106109B; EP1155020A2; AU3354000A; PL350864A1; EA200100918A1; NO20014127D0; ID30056A; JP2002537398A; EP1155020B1; ATE258935T1; PE20001432A1; TR200102436T2

Abstract

Un compuesto de **fórmula** y sus sales de adición de ácidos farmacéuticas, en la que; R es (a), (b) o (c) E-D es C=CH o CH-CH2; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, -NR3R4, -SR3, - C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R5, -NHC(Q)NR3R4, -NHC(O)OR3 o -NR3C(O)R5; R3, R4 y R5 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o - (CH2)narilo; o R3 y R4 combinados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida en posición 4, morfolina o tiomorfolina; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y Q es O u S; alquilo C1-C4 se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo; arilo se refiere a un fenilo opcionalmente sustituido o a un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; heterocíclico se refiere a un anillo no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con benceno; fenilo sustituido y heterociclo sustituido significan que dicho resto cíclico en cualquiera de los casos está sustituido una vez con halo, ciano, nitro, acilo C1-C4, trifluorometano, trifluorometoxi, (alcoxi C1-C4)carbonilo, alcoxi C1-C6, o alquilo C1-C4, o dos a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno.

Description

Furo[3,2-b]piridinas como agonistas de 5-HT_{1F}.

Las teorías acerca de la patofisiología de la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham and Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938. Estos propusieron que la causa de las cefaleas migrañosas es la vasodilatación de los vasos extracraneales. Este punto de vista se vio apoyado por el conocimiento de que los alcaloides de cornezuelo y el sumatriptán, un agonista hidrófilo de 5-HT_{1} que no cruza la barrera hematoencefálica, contraían el músculo liso vascular cefálico y se mostraran eficaces en el tratamiento de la migraña. Humphrey, et al., Ann. NY Acad. Sci., 600:587-600, 1990. Los recientes trabajos de Moskowitz han demostrado sin embargo que la aparición de cefaleas migrañosas es independiente de los cambios en el diámetro de los vasos. Cephalalgia, 12:5-7, 1992.

Moskowitz ha propuesto que ciertos desencadenantes actualmente desconocidos del dolor estimulan los ganglios trigéminos que inervan la vasculatura en el interior del tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos de los áxones sobre la vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan entonces una serie de sucesos, siendo una de sus consecuencias el dolor. Esta inflamación neurógena es bloqueada por el sumatriptán y los alcaloides del cornezuelo por mecanismos que implican a los receptores de 5-HT, que se cree están íntimamente relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado en las fibras trigeminovasculares. Neurology 43 (suplemento 3): S16-S20, 1993.

La serotonina (5-HT) presenta diversa actividad fisiológica mediada por al menos siete clases de receptores, siendo la más heterogénea de las cuales la 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptor de 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 90:408-412, 1993. Este receptor de 5-HT_{1F} presenta un perfil farmacocinético diferente a cualquiera de los receptores serotoninérgicos ya descritos. La alta afinidad del sumatriptán por este subtipo, Ki = 23 nM, sugiere una función del receptor 5-HT_{1F} en la migraña.

Los documentos EP 733628 y EP 832650 se refieren a 5-sustituido-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- y 3-(piperidin-4-il)-1H-indoles como agonistas de 5-HT_{1F} para el tratamiento o prevención de migraña y trastornos asociados. El documento EP 737685 describe una serie de furopiridinas y pirrolopiridinas como ligandos del receptor de melatonina.

Esta invención se refiere a nuevos agonistas de 5-HT_{1F} que inhiben la extravasación peptídica debida a la estimulación de los ganglios trigéminos y, por tanto, son de utilidad para el tratamiento de migraña y de trastornos asociados.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

1

y sus sales de adición de ácidos farmacéuticas, en la que;

R es (a) 2 (b) 29 o (c) 30

E-D es C=CH o CH-CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

R^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi, -NR^{3}R^{4}, -SR^{3}, -C(O)R^{3}, -C(O)NR^{3}R^{4}, -NR^{3}SO_{2}R^{5},-NHC(Q)NR^{3}R^{4}, -NHC(O)OR^{3} o -NR^{3}C(O)R^{5};

R^{3}, R^{4} y R^{5} son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6} o -(CH_{2})_{n}
arilo; o R^{3} y R^{4} combinados, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina, piperazina sustituida en posición 4, morfolina o tiomorfolina;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

Q es O u S.

Esta invención se refiere también a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.

Además, la presente invención se refiere a un compuesto (I) para su uso en activar los receptores 5-HT_{1F} en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicha activación, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticas.

Además, la presente invención se refiere a un compuesto (I) para su uso en la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicha inhibición, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticas.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en un procedimiento para aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F} para tratar una diversidad de trastornos que se han asociado con una neurotransmisión reducida de serotonina en mamíferos. Entre estos trastornos se incluyen depresión, dolor migrañoso, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome en fase lútea tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastornos de pánico, ansiedad, dolor general, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia por la edad, fobia social, trastornos de hiperactividad con déficit de la atención, trastornos de conducta trastornada, trastornos del control de impulsos, trastornos de la personalidad limítrofe, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad para la erección, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, neuralgia trigémina, dolor dental o dolor por disfunción de la articulación temperomandibular. Los compuestos de esta invención también son de utilidad como tratamiento profiláctico para la migraña.

El uso de un compuesto de fórmula I para la activación del receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación peptídica en general o específicamente debida a la estimulación de los ganglios trigéminos y para el tratamiento de cualquiera de los trastornos citados antes, son realizaciones de la presente invención.

Los términos químicos generales usados a lo largo de toda la memoria tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye los grupos citados para alquilo C_{1}-C_{4} y también se refiere a cadenas hidrocarbonadas de 5 a 6 átomos de carbono lineales, ramificadas o cíclicas saturadas. Tales grupos incluyen, aunque no quedan limitados a pentilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, neopentilo, hexilo y similares. El término "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas monoinsaturadas que contienen de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, vinilo, alilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-4-ilo, 1-penten-5-ilo, 2-penten-5-ilo, 3-penten-5-ilo, 1-hexen-6-ilo, 2-hexen-6-ilo, 3-hexen-6-ilo, 4-hexen-6-ilo y similares.

El término "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen 1 triple enlace y de 2 a 6 átomos de carbono e incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, acetilenilo, propinilo, 2-butin-4-ilo, 1-butin-4-ilo, 1-pentin-5-ilo, 2-pentin-5-ilo y similares.

Los términos "alcoxi C_{1}-C_{6}" y "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refieren respectivamente a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4} unido por un átomo de oxígeno. El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo o heteroarilo sustituido unido por un átomo de oxígeno. El término "ariloxi" se refiere a un grupo fenilo o fenilo sustituido unido por un átomo de oxígeno. El término "acilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo formilo o a un grupo alquilo C_{1}-C_{3} unido por un resto carbonilo. El término "(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo" se refiere a un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} unido por un resto carbonilo.

El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "arilo" se refiere a un fenilo opcionalmente sustituido o a un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.

El término "heterocíclico" se toma para indicar un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los anillos heterocíclicos incluyen furanilo, tienilo, piridinilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares. Los anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares.

Los términos "fenilo sustituido" y "heterociclo sustituido" se toman para indicar que el resto cíclico en cualquiera de los casos está sustituido una vez con halo, ciano, nitro, acilo C_{1}-C_{4}, trifluorometano, trifluorometoxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}, o de dos a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo.

La expresión "grupo protector de amino" tal y como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un sustituyente empleado corrientemente para bloquear o proteger el grupo funcional amino mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, los grupos de bloqueo tipo uretano como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC") y similares; y los grupos protectores de amino similares. Las especies de grupo protector de amino empleadas no son críticas siempre que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las posteriores reacciones u otras posiciones de la molécula y se pueda retirar en el punto apropiado sin afectar el resto de la molécula. Otros ejemplos de grupos denominados por los términos anteriores se describen en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1991, Capítulo 7, denominado en lo sucesivo "Greene".

El término "farmacéutico" cuando se usa en la presente memoria como adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor.

"Formulación farmacéutica" significa además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal deberán ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (un compuesto de fórmula I).

La expresión "sal de adición de ácidos" se refiere a una sal de un compuesto de fórmula I preparado por la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Por ejemplo, en Berge, S. M. Bighley, L. D., and Monkhouse, D. C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977 pueden encontrarse ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticas. Puesto que los compuestos de esta invención son aminas, estos son de naturaleza básica y por consiguiente, reaccionan con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos formando sales de adición de ácidos farmacéuticas. Dado que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son, de forma típica, aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para facilitar la manipulación y administración, dado que las últimas son normalmente sólidas a temperatura ambiente.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticas de la invención se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reaccionantes se combinan por lo general en un disolvente común como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno o similar. Las sales precipitan normalmente en la solución en aproximadamente una hora a aproximadamente diez días y se pueden aislar por filtración u otro procedimiento convencional.

Los ácidos empleados normalmente para formar las sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y similares y ácidos empleados comúnmente para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido p-bromofenilsulfónico, el ácido carbónico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por tanto, las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartarto, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácido clorhídrico, ácido oxálico o ácido fumárico.

El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I que puede activar los receptores 5-HT_{1F} y/o inhibir la extravasación de proteínas neuronales.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes para la reacción en curso, que solubilice de forma suficiente los reaccionantes, proporcionando un medio en el que efectuar la reacción deseada.

Todos los enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que R es indolizidin-6-ilo contienen dos centros quirales localizados en el anillo bicíclico. Un centro quiral está localizado en el carbonopuente en el sistema de anillo y el otro está localizado en el grupo CH unido en la posición 3 del anillo de indol. A efectos de la presente solicitud, el sistema de numeración para nombrar los sustituyentes alrededor del anillo de indol y los enantiómeros R,R y S,S se ilustra a continuación, siendo R^{1} y R^{2} como se han definido antes.

3

El grupo siguiente ilustra los compuestos contemplados dentro del alcance de esta invención:

1) Clorhidrato de 2-metil-3-(2-[N',N'-dietilamino]etil)-5-(4-propanosulfonilbenzamida)furo[3,2-b]piridina;

2) 2-n-Butil-3-(2-[N'-metil-N'-bencilamino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

3) Naftaleno-1-sulfonato de 2-isobutil-3-(2-[N'-metil-N'-ciclopropilmetil-amino]etil)-5-(4-yodobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

4) Ditoluiltartrato de 2-s-butil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[1-propilpirazol-4-il]etil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

5) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-s-butilamino]etil)-5-isobutiramidafuro[3,2-b]piridina;

6) Malonato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[piridin-4-il]-etil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

7) Mandelato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[1-isopropilpirazol-4-il]etil)amino]etil)-5-butiramidafuro[3,2-b]piridina;

8) Clorhidrato de 3-(2-[N'-metil-N'-([4-bromotien-2-il]metil)amino]-etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

9) 2-Etil-3-(2-[N'-etil-N'-(2-[3-metiltiobenzofur-5-il]etil)amino]etil)-5-(piridin-2-carboxamida)furo[3,2-b]piridina;

10) 2-Propil-3-(2-[N'-isopropil-N'-(3-[isobenzofur-2-il]propil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

11) Maleato de 2-metil-3-(2-[N'-butil-N'-([pirrol-3-il]metil)-amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

12) Trifluoroacetato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([5-cianoimidazol-2-il]metil)amino]etil)-5-acetamidafuro[3,2-b]piridina;

13) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([6-carboxamidopirazin-2-il]metil)amino]etil)-5-propanocarboxamidafuro[3,2-b]
piridina;

14) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([5-nitropirimidin-2-il]metil)amino]etil)-5-(2-propanocarboxamida)furo[3,2-b]piridina;

15) Benzoato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([5-dimetilaminopiridazin-3-il]metil)amino]etil)-5-butiramidafuro[3,
2-b]piridina;

16) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([indazol-5-il]metil)-amino]etil)-5-pentanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

17) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([quinolin-4-il]metil)-amino]etil)-5-ciclopropanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

18) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([isoquinolin-7-il]-metil)amino]etil)-5-ciclobutanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

19) Hexanoato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([quinoxalin-2-il]-metil)amino]etil)-5-ciclopentanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

20) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([quinaxolin-5-il]-metil)amino]etil)-5-ciclohexanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

21) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([tiazol-2-il]metil)-amino]etil)-5-cicloheptanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

22) Trifluorometanosulfonato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([2-aminobenzotiazol-5-il]metil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

23) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([oxazol-5-il]metil)-amino]etil)-5-(3-yodobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

24) Bromhidrato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([6-nitrobenzoxazol-2-il]metil)amino]etil)-5-(2-clorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

25) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([1,4-benzodioxan-6-il]-metil)amino]etil)-5-(2-cloropiridin-3-carboxamida)furo[3,
2-b]piridina;

26) 2-Isopropil-3-(2-[N'-metil-N'-([isoxazol-4-il]-metil)amino]etil)-5-benzamidafuro[3,2-b]piridina;

27) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([benzoisoxazol-3-il]metil)amino]etil)-5-(tiofeno-2-carboxamida)furo[3,2-b]piridina;

28) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-([1,3,4-oxadiazol-2-il]metil)amino]etil)-5-(furil-3-carboxamida)furo[3,2-b]piridina;

29) Tosilato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([1,2,3-triazol-4-il]-metil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

30) Clorhidrato de 3-(2-[N'-metil-N'-((4-bromotien-2-il)metil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

31) 2-Etil-3-(2-[N'-etil-N'-((3-metiltiobenzofur-5-il)etil)amino]etil)-5-(piridin-2-carboxamida)furo[3,2-b]piridi-
na;

32) 2-Propil-3-(2-[N'-isopropil-N'-1-((isobenzofur-2-il)prop-3-il)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

33) Maleato de 2-metil-3-(2-[N'-butil-N'-(pirrol-3-il)metil)-amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

34) Trifluoroacetato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-((5-cianoimidazol-2-il)metil)amino]etil)-5-(4-acetamida)furo[3,
2-b]piridina;

35) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-((6-carboxamidopirazin-2-il)metil)amino]etil)-5-propanocarboxamidafuro[3,2-b]
piridina;

36) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-((5-nitropirimidin-2-il)metil)amino]etil)-5-(2-propanocarboxamida)furo[3,2-b]piridina;

37) Benzoato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-((5-dimetilaminopiridazin-3-il)metil)amino]etil)-5-butanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

38) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-((indazol-5-il)metil)amino]etil)-5-pentanocarboxamidafuro[3,2-b]piridina;

39) Trifluorometanosulfonato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-((2-aminobenzotiazol-5-il)metil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina;

40) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[piridin-4-il]etil)-amino]etil)-5-(N-etilurea)furo[3,2-b]piridina;

41) 2-Metil-3-(2-[N'-metil-N'-s-butilamino]etil)-5-(N-isopropilurea)furo[3,2-b]piridina;

42) Malonato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[piridin-4-il]etil)-amino]etil)-5-[N-[(3-metoxi)fenil]urea]furo[3,2-b]piridina.

Aunque todos los enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren los enantiómeros individuales y los diastereoisómeros individuales. Además, aunque todos los enantiómeros de esta invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas.

1): R es un resto (a);

2): R es un resto (b);

3): R es un resto (c);

4): E-D es CH-CH_{2};

5): E-D es CH=CH;

6): R^{1} es hidrógeno;

7): R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4};

8): R^{1} es metilo;

9): R^{2} es hidrógeno;

10): R^{2} es halo;

11): R^{2} es hidroxi;

12): R^{2} es -NR^{3}R^{4};

13): R^{2} es -SR^{3};

14): R^{2} es -C(O)R^{3};

15): R^{2} es -C(O)NR^{3}R^{4};

16): R^{2} es -NR^{3}SO_{2}R^{5};

17): R^{2} es -NHC(Q)NR^{3}R^{4};

18): R^{2} es -NHC(Q)NR^{3}R^{4}, y Q es S;

19): R^{2} es -NHC(Q)NR^{3}R^{4} y Q es O;

20): R^{2} es -NHC(O)OR^{3};

21): R^{2} es NR^{3}C(O)R^{5};

22): R^{2} es -NR^{3}R^{4} y R^{3} y R^{4} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos se seleccionan del grupo formado por pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina;

23): R^{3} es hidrógeno;

24): R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4};

25): R^{3} es metilo;

26): R^{3} es alquenilo C_{2}-C_{6};

27): R^{3} es alquinilo C_{2}-C_{6};

28): R^{3} es -(CH_{2})_{n}arilo;

29): R^{4} es hidrógeno;

30): R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4};

31): R^{4} es alquenilo C_{2}-C_{6};

32): R^{4} es alquinilo C_{2}-C_{6};

33): R^{4} es -(CH_{2})_{n}arilo;

34): R^{5} es hidrógeno;

35): cuando R es CH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4}, R^{3} es metilo y R^{4} es metilo;

\newpage

36): cuando R es CH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4}, R^{3} es metilo y R^{4} es metilo; R^{2} se selecciona del grupo formado por benzoilamino, propanoilamino, 4-fluorobenzoilamino, 2-tienoilamino y 2,4-difluorobenzoilamino;

37): R^{3} es metilo;

38): R^{3} es etilo;

39): R^{3} es propilo;

40): R^{3} es isopropilo;

41): R^{3} es fenilo;

42): R^{3} es alilo;

43): R^{3} es fenilo monosustituido con halo;

44): R^{3} es 4-fluorofenilo;

45): R^{3} es 4-clorofenilo;

46): R^{3} es fenil(alquileno C_{1}-C_{4});

47): R^{3} es bencilo;

48): R^{3} es fenetilo;

49): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno *al que están unidos forman un anillo de morfolina;

50): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tiomorfolina;

51): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina;

52): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina;

53): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperazina;

54): R^{3} y R^{4}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperazina sustituido en posición 4;

55): R^{3} es metilo;

56): R^{3} es etilo;

57): R^{3} es propilo;

58): R^{3} es alilo;

59): R^{3} es fenilo monosustituido con alcoxi C_{1}-C_{4};

60): R^{3} es 4-metoxifenilo;

61): R^{3} es fenilo;

62): cualquier compuesto ejemplificado;

63): el compuesto es una sal de adición de ácidos;

64): el compuesto es la sal clorhidrato;

65): el compuesto es la sal oxalato; y

66): el compuesto es la sal fumarato.

Se apreciará que las clases anteriores se pueden combinar formando otras clases preferidas.

Se prefiere que el mamífero que se va a tratar por administración de los compuestos de esta invención sea un ser humano.

La metodología de síntesis necesaria para preparar los compuestos de la invención es bien conocida por los expertos en la técnica. Se hace reaccionar un electrófilo adecuado con una 5-aminofuro[3,2-b]piridina apropiada proporcionando las ureas, tioureas, sulfonamidas, carbamatos y carboxamidas correspondientes de la presente invención. Esta química se ilustra en el Esquema 1, en el que R, R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han descrito antes.

Esquema 1

4

Para preparar los compuestos de la invención en los que R^{2} es -NR^{3}SO_{2}R^{5}, de fórmula I(e), se hace reaccionar una solución de la 5-aminofuro[3,2-b]piridina apropiada en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, con un haluro de R^{5}-sulfonilo o anhídrido R^{5}-sulfónico disponible comercialmente en presencia de una base adecuada como piridina o trietilamina. La sulfonamida resultante se puede aislar por dilución de la mezcla de reacción con agua, ajuste del pH y extracción con un disolvente inmiscible en agua como diclorometano. El producto se puede usar para posteriores reacciones tal y como se recupera, o se puede purificar por cromatografía o por recristalización en un disolvente adecuado.

Los compuestos de la invención en los que R^{2} es -NHC(Q)-NR^{3}R^{4}, I(b)/I(c), se preparan tratando una solución de la 5-aminofuro[3,2-b]piridina apropiada (ii) en un disolvente adecuado, tal como cloroformo o diclorometano, con un isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo apropiados. Los cloruros de carbamoílo apropiados están disponibles tratando una amina de fórmula NHR^{3}R^{4} con fosgeno. Cuando se usa un cloruro de carbamoílo o un bromuro de carbamoílo, las reacciones se llevan a cabo en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen aminas usadas de forma típica como aceptores de ácidos, como piridina o trietilamina, o bases unidas a polímeros disponibles comercialmente como polivinilpiridina. Si fuera necesario, se emplea un exceso de isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo para garantizar la reacción completa de la amina de partida. Las reacciones se llevan a cabo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente tres horas a aproximadamente tres días. De forma típica, el producto se puede aislar lavando la mezcla de reacción con agua y concentrando los orgánicos que quedan a presión reducida. Sin embargo, cuando se ha usado un exceso de isocianato, isotiocianato, cloruro de carbamoílo o bromuro de carbamoílo, se puede añadir convenientemente una amina primaria o secundaria unida a un polímero, tal como poliestireno aminometilado para que reaccione con el reaccionante en exceso. El aislamiento de los productos de reacciones en las que se ha usado un reaccionante unido a un polímero es enormemente sencillo, necesitándose únicamente filtración de la mezcla de reacción y seguidamente concentración del filtrado a presión reducida. El producto de estas reacciones se puede purificar por cromatografía o recristalizar en un disolvente adecuado si se desea. El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención que son ureas se pueden convertir en la tiourea correspondiente por tratamiento con [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] (reactivo de Lawesson) o pentasulfuro de fósforo.

Los compuestos de la invención en los que R^{2} es R^{3}C(O)NH-I(a), o -NR^{3}C(O)OR^{5}, I(d), se preparan haciendo reaccionar la 5-aminofuro[3,2-b]piridina deseada (ii) con un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido carboxílico apropiado, o un cloroformiato sustituido de forma apropiada opcionalmente en presencia de un catalizador de acilación como dimetilaminopiridina, en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen aminas usadas de forma típica como aceptores de ácidos, como piridina o trietilamina, o bases unidas a polímeros disponibles comercialmente como polivinilpiridina. Cuando es necesario un exceso de electrófilo para garantizar la reacción completa de la amina, se puede añadir convenientemente una amina primaria o secundaria unida a un polímero, como poliestireno aminometilado, para que reaccione con el reaccionante en exceso. El aislamiento de los productos de reacciones en las que se ha usado un reaccionante unido a un polímero es enormemente sencillo, siendo necesaria únicamente la filtración de la mezcla de reacción para separar los constituyentes unidos a polímero y seguidamente concentrar el filtrado a presión reducida para aislar el producto deseado. Si se desea, el producto de estas reacciones se puede purificar por cromatografía o recristalizar en un disolvente adecuado.

De forma alternativa, los compuestos de la invención en los que R^{2} es -NR^{3}C(O)R^{5}, I(a) o -NHC(O)OR^{3}, I(d), se pueden preparar haciendo reaccionar la 5-aminofuro[3,2-b]piridina (ii) con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos típico como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexil-carbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Las formas soportadas en polímeros de reactivos de acoplamiento de péptidos a base de carbodiimida son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, se ha descrito una forma de EDC soportada en polímero, (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993). Además, se han descubierto un nuevo reactivo de acoplamiento de carbodiimida, 1-(3-(1-pirrolidinil)-propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC) y sus formas soportadas en polímero correspondientes y son muy útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención.

Los polímeros adecuados para usar en la preparación de un reactivo de acoplamiento soportado en un polímero están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica de polímeros. Un polímero adecuado deberá poseer restos que tengan cadenas laterales pendientes reactivos con el amino terminal de la carbodiimida. Tales restos reactivos incluyen cloro, bromo, yodo y metanosulfonilo. Con preferencia, el resto reactivo es un grupo clorometilo. Además, la estructura del polímero deberá ser inerte a la carbodiimida y en las condiciones de reacción bajo las que se usarán los reactivos de acoplamiento soportados en polímero finales.

Se pueden convertir ciertas resinas hidroximetiladas en resinas clorometiladas útiles para la preparación de reactivos de acoplamiento soportados en polímeros. Ejemplos de estas resinas hidroxiladas incluyen la resina de 4-hidroximetil-fenilacetamidometilo (resina Pam) y la resina del alcohol 4-benciloxibencílico (resina Wang), disponibles de Advances Chemtech of Louisville, KY (véase el catálogo de Advances Chemtech de 1993-1994, página 115). Los grupos hidroximetilo de estas resinas se pueden convertir en los grupos clorometilo deseados por cualquiera de una serie de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Las resinas preferidas son las resinas de estireno/divinilbenceno clorometiladas debido a su facilidad de disponibilidad comercial. Como su nombre sugiere, estas resinas ya están clorometiladas y no requieren modificación química antes de su uso. Estas resinas son comercialmente conocidas como resinas de Merrifield y están disponibles de Aldrich Chemical Company of Milwaukee, WI (véase el catálogo de Aldrich de 1994-1995, página 899).

Los procedimientos para preparar PEPC y sus formas soportadas en polímero se representan por el siguiente esquema.

5

En resumen, se prepara PEPC haciendo reaccionar inicialmente isocianato de etilo con 1-(3-aminopropil)pirrolidina. La urea resultante se trata con cloruro de 4-toluenosulfonilo proporcionando PEPC. La forma soportada en polímero se prepara mediante la reacción de PEPC con una resina apropiada en condiciones convencionales para dar el reaccionante deseado.

Las reacciones de acoplamiento de ácidos carboxílicos que emplean estos reaccionantes se llevan a cabo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 45ºC, durante aproximadamente tres horas a aproximadamente tres días. De forma típica, el producto se puede aislar lavando la reacción con agua y concentrando los compuestos orgánicos que quedan a presión reducida. Como se ha descrito antes, el aislamiento de los productos de las reacciones en las que se ha usado un reactivo soportado en un polímero es enormemente sencillo, necesitándose únicamente filtración de la mezcla de reacción y seguidamente concentración del filtrado a presión reducida.

Las 5-aminofuro[3,2-b]piridinas (ii) necesarias para la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por un técnico medio en la materia. Los compuestos de la invención en los que R es un resto (a) derivan de las 5-aminofuro[3,2-b]piridinas correspondientes, que se pueden preparar por el procedimiento descrito en el Esquema 2, en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.

Esquema 2

6

Se combinan 6-cloro-2-yodo-3-hidroxipiridina (iii) y un éster apropiado, como 4-bromocrotonato de metilo (iv) o 4-bromo-2-pentenoato de metilo, en un disolvente apropiado, de forma típica, tetrahidrofurano, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona con una base adecuada, típicamente carbonato sódico o potásico, piridina o trietilamina, y la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que ha reaccionado toda la piridina sustituida de partida. El compuesto de fórmula (v) resultante se puede usar directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. Como apreciará el experto en la técnica, el compuesto de fórmula (vi) se puede preparar por una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (v), véase Larock, et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29:4687-4690.

Los compuestos de la invención en los que R es -CH_{2}CH-(R^{5})NR^{3}R^{4} se preparan a partir de los compuestos de fórmula (vi). Un procedimiento de dicha preparación puede comprender convertir en primer lugar el éster en un alcohol y a continuación convertir el alcohol en un azidoalcano. Tales procedimientos se pueden encontrar en Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, página 419. El compuesto resultante de fórmula (vii) se puede usar entonces directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. El compuesto resultante de fórmula (vii) se puede aminar en el grupo halo, véase Buchwald, et al., Journal of the American Chemical Society, 1997, 119:10539-10540. El compuesto resultante de fórmula (viii) se puede usar entonces directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. La amina de fórmula (viii) se puede convertir entonces en la amida de fórmula (ix) por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, véase Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, página 859. El compuesto resultante de fórmula (ix) se puede usar entonces directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. La azida de fórmula (ix) se puede reducir por hidrogenación catalítica sobre paladio con un aldehído apropiado y, si se desea, purificarse por cristalización o cromatografía. Aunque el resto acetamida (x) se puede hidrolizar durante la etapa de hidrogenación, la 5-aminofuro[3,2-b]piridina (iia) deseada se puede preparar en una etapa de hidrólisis separada si fuera necesario.

Los compuestos de 6-cloro-3-hidroxi-2-yodopiridina de fórmula iii se pueden preparar a partir de 2-cloro-4-aminopiridina disponible comercialmente por una metodología bien conocida. El sustituyente amina de 2-cloro-4-aminopiridina se puede convertir en primer lugar en el éster acetato mediante la formación de la sal de diazonio, seguida por la inactivación con anhídrido acético. El grupo éster se puede hidrolizar entonces en condiciones convencionales; véase por ejemplo, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", página 162, para liberar el grupo hidroxi.

Los compuestos de fórmula xii se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula xvi como se ilustra a continuación en el Esquema 4, en el que R^{7} es amino, nitro, cloro, bromo o hidroxi y R^{1} y R^{3} son como se han definido antes.

Esquema 3

7

Para los compuestos de furo[3,2-b]piridina de fórmula xii(a), la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar en primer lugar una furo[3,2-b]piridina de fórmula xvi en la que R^{7} es amino o, preferiblemente nitro, con bromo en ácido acético. La reacción se lleva a cabo de forma típica a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 4 horas. Después de que la bromación es completa, se eliminan seguidamente los compuestos volátiles a presión reducida y el residuo se somete a un tratamiento de extracción en condiciones básicas. La 3-bromofuro[3,2-b]piridina resultante en éter dietílico se trata entonces con un alquil litio, de forma típica n-butil litio, en el mismo disolvente, por debajo de -100ºC para efectuar un intercambio metal-halógeno. Después de agitar a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción se trata con un equivalente de un compuesto apropiado de fórmula xvii. Una vez que se ha completado la adición del compuesto de fórmula xvii, la mezcla de reacción se agita por debajo de -78ºC durante otras 3 a 5 horas más. Es crítico, cuando R^{1} es hidrógeno, mantener la mezcla de reacción a esta temperatura para evitar el equilibrio del anión con la posición 2 del anillo de benzofurano. La mezcla de reacción se deja calentar entonces hasta -20ºC durante aproximadamente 50 minutos. Se añade entonces un exceso de una base apropiada, preferiblemente hidróxido sódico o potásico, en un alcanol inferior, de forma típica metanol o etanol y la reacción se lleva entonces a reflujo durante 0,25 horas a 24 horas, proporcionando un compuesto de benzofurano de fórmula xii(a) en el que R^{7} es amino o nitro.

Si se desea, los compuestos de fórmula xii(a) se pueden hidrogenar sobre un catalizador de metal precioso proporcionando los compuestos correspondientes de fórmula xii(b). Cuando R^{7} es bromo, se puede usar un catalizador como platino sulfurado sobre carbón, óxido de platino o un sistema de catalizador mixto de platino sulfurado sobre carbón con óxido de platino, para evitar la hidrogenolisis del sustituyente bromo durante la reducción. El disolvente de hidrogenación puede comprender un alcanol inferior, como metanol o etanol, tetrahidrofurano o un sistema disolvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La hidrogenación se puede llevar a cabo a una presión inicial de hidrógeno de 138 kPa a 551,7 kPa, con preferencia de 344,8 kPa a 413,8 kPa, de 0ºC a 60ºC, con preferencia de temperatura ambiente a 40ºC, durante 1 hora a 3 días. Pueden ser necesarias cargas adicionales de hidrógeno para ayudar a la reacción a llegar a finalización, dependiendo del substrato específico.

Cuando la hidrogenación se lleva a cabo con un compuesto de fórmula xii(a) en la que R^{7} es amino o nitro, se pueden usar condiciones de hidrogenación más intensas sin afectar al resto de la molécula. Por ejemplo, se puede utilizar un catalizador tal como platino o paladio sobre carbón, sustancialmente sin efectuar reacciones secundarias perjudiciales.

En general, cuando R^{7} es nitro, dicho grupo nitro puede reducirse a una amina en cualquier punto conveniente en la síntesis representada en el Esquema 3 por una metodología bien conocida. Véase, por ejemplo, Larock, "Comprehensive Organic Transformations", páginas 412-415, VCH Publishers, New York, N. Y. 1989. Además, cuando R^{7} es nitro en los compuestos de fórmula xii(a), dicho grupo nitro y el doble enlace se pueden hidrogenar de forma simultánea si se desea, dando un compuesto de fórmula xii(b) en el que R^{7} es amino por muchos de los procedimientos descritos por Larock para el grupo nitro aislado. Por otro lado, los procedimientos para la reducción selectiva de un doble enlace en presencia de un grupo nitro son conocidos en la técnica.

Cuando R^{7} es amino, dicho grupo amino se puede convertir en un grupo oxo por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica en cualquier punto conveniente de la síntesis representada en el Esquema 3. El grupo amino se puede tratar primero con nitrato sódico y H^{+} y seguidamente con POBr_{3} para convertir el grupo amino en bromo. Si fuera necesario, se prefiere llevar a cabo la reacción después de la conversión de un compuesto de fórmula xii(a) a un compuesto de fórmula xii(b).

Cuando R^{7} es hidroxi, dicho grupo hidroxi libre puede tener un grupo trifluorometanosulfonilo (SO_{2}CF_{3}) instalado por procedimientos convencionales conocidos en la técnica en cualquier punto conveniente de la síntesis representada en el Esquema 3. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula xii(a) en el que R^{7} es hidroxi con cloruro de trifluorometanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base apropiada dando un compuesto de fórmula xii(a) en el que R^{7} es OSO_{2}CF_{3}.

Los compuestos de fórmula xvi se pueden preparar por procedimientos conocidos como los descritos en el Esquema 4 siguiente, en el que R^{1} y R^{7} son como se han definido antes.

Esquema 4

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8

Se puede hacer reaccionar un a-halo-acetaldehído de fórmula xviii, opcionalmente protegido como el acetal correspondiente, con una hidroxipiridina de fórmula xix disponible comercialmente y apropiadamente sustituida en condiciones convencionales de alquilación, proporcionando el éter correspondiente de fórmula X. Este éter se puede convertir en un benzofurano de fórmula xvi(a) calentando un compuesto de fórmula xx en presencia de un ácido, de forma típica ácido polifosfórico o ácido sulfúrico. Cuando R^{7} es amino en los compuestos de fórmula xix o xx, dicho grupo amino deberá estar protegido con un grupo protector de amino apropiado como se describe en Greene. El grupo protector se puede elegir de modo que se hidrolice durante la etapa de ciclación o, si se desea, se pueden preparar los compuestos no protegidos de fórmula xvi(a) en los que R^{7} es amino en una etapa de desprotección separada si fuera necesario. Además, estos compuestos de amino de fórmula xvi(a) se pueden convertir en los compuestos halogenados correspondientes por medio de una reacción de Sandmeyer.

Los compuestos de fórmula xvii en los que R es una indazolina se pueden preparar a partir de metilvinil cetona y un amino-dialquilacetal o acetal cíclico conforme a los procedimientos encontrados en Tet. Let., 24:3281, 1983 y J. C. S. Perk. I, 447, 1986. Por lo general, estos acetales están disponibles de forma comercial o se pueden sintetizar por procedimientos bien conocidos en la técnica a partir de sus butanales 4-sustituidos correspondientes disponibles comercialmente. Esta química se ilustra en el Esquema 5, R^{8} y R^{9} son alquilo C_{1}-C_{4} o R^{8} y R^{9} tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un acetal cíclico de 5 ó 6 miembros.

\newpage

Esquema 5

9

Los compuestos de fórmula xvii(a) se pueden preparar por tratamiento con ácido del producto de adición de metilvinil cetona y un compuesto de fórmula xxi. Un dietilacetal de fórmula xxi es un material de partida preferido para esta reacción (R^{9} y R^{8} son etilo). La reacción se puede llevar a cabo disolviendo en primer lugar un aminoacetal apropiado de fórmula xxiii en un disolvente adecuado, de forma típica, éter dietílico a 0ºC y seguidamente añadiendo aproximadamente 1,7 equivalentes de metilvinil cetona. De forma típica, la reacción se deja agitar a 0ºC durante aproximadamente 2 horas antes de la acidificación por adición de, o extracción con, ácido clorhídrico acuoso. Normalmente, la fase orgánica se separa antes de calentar la fase acuosa hasta aproximadamente 100ºC durante 1 hora. Los compuestos resultantes de fórmula xvii(a) se pueden aislar de la mezcla de reacción ajustando el pH de la solución hasta un pH alcalino y extrayendo con un disolvente inmiscible en agua como acetato de etilo o diclorometano.

Los compuestos de fórmula xvii(a) preparados como se describe en el Esquema 5 son racémicos y, si se usan como se describe en el Esquema 3 producirán compuestos racémicos de la invención. Los compuestos de la invención que están ópticamente enriquecidos en un enantiómero se pueden obtener resolviendo los compuestos de fórmula xvii(a) antes de usar estos compuestos, tal y como se describe en el Esquema 5. Los procedimientos para resolver compuestos enantioméricos de este tipo son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede conseguir la resolución usando cromatografía quiral. Además, se pueden convertir los compuestos racémicos de fórmula xvii(a) en su mezcla diastereoisomérica de sales correspondiente por reacción con un ácido quiral tal como ácido (+) o (-) tartárico. Los diastereoisómeros se pueden separar entonces y purificarse por recristalización. Una vez separados, cada una de las sales se puede convertir de nuevo en los compuestos base libre quirales de formula xvii(a) haciendo reaccionar las sales con una base acuosa, tal como hidróxido sódico y extrayendo a continuación la mezcla con un disolvente orgánico común. La pureza óptica en los compuestos separados de fórmula xvii(a) se mantiene mientras se llevan a cabo las reacciones químicas descritas en esta solicitud, proporcionando los compuestos ópticamente puros de esta invención. Como alternativa, cuando sea ventajoso, las técnicas de resolución que se acaban de describir se pueden llevar a cabo en cualquier punto conveniente de la síntesis descrita en los Esquemas 4 y 5.

Los \alpha-halo aldehídos, o los acetales correspondientes de fórmula xviii están disponibles de forma comercial o se pueden preparar a partir de los ácidos o haluros de ácido correspondientes por procedimientos bien conocidos por un técnico medio en la materia. Esta química se revisa en Larock, "Comprehensive Organic Transformations", páginas 378-379, VCH Publishers, New York, N. Y. 1989. Los compuestos de fórmulas xiii, xvi, xvii, xviii, xix y xxi son conocidos en la técnica y, en la medida en que no están disponibles de forma comercial, se pueden sintetizar fácilmente por procedimientos convencionales empleados corrientemente en la técnica, tales como los descritos en la presente memoria.

El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los Esquemas 1 a 6 se puede determinar controlando el progreso de la reacción mediante técnicas convencionales de cromatografía, por ejemplo, cromatografía en película delgada y cromatografía líquida de alta resolución. Además, normalmente se prefiere llevar a cabo las reacciones de los Esquemas 1 a 6 en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón o, en particular, nitrógeno. La elección del disolvente no es crítica en general siempre que el disolvente empleado sea inerte para la reacción en curso y solubilice suficientemente los reaccionantes para efectuar la reacción deseada. Los compuestos intermedios de esta invención se purifican preferiblemente antes de su uso en las reacciones posteriores. Los intermedios y productos finales se pueden purificar, en caso de que cristalicen en el curso de su formación, cuando cristalicen en la solución de reacción. En dicho caso, se puede recoger el precipitado por filtración y lavarse con un disolvente apropiado. Se pueden eliminar ciertas impurezas de la mezcla de reacción orgánica por extracción con ácido o base, evaporación o decantación. Los intermedios y productos finales de fórmula I se pueden purificar aún más si desea por técnicas convencionales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos como gel de sílice o alúmina.

Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan para comprender mejor la práctica de la presente invención y no se considerarán en modo alguno un aspecto limitante del alcance de la misma.

Preparación 1

10

2-Cloro-5-acetoxipiridina

Se añadieron 62,1 ml de dietileterato trifluoruro de boro (490 ml), seguidos por una solución de nitrito de isobutilo (32,3 ml, 276 mmol) disuelto en 30 ml de 1,2-dimetoxietano a una solución de 2-cloro-5-aminopiridina (30,0 g, 230 mmol), enfriada a -10ºC en 120 ml de 1,2-dimetoxietano/diclorometano 3:1. La reacción se mantuvo a -10ºC durante 0,25 h y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con pentano, se enfrió hasta 0ºC y se filtró. El sólido color marfil se lavó con pentano frío, se secó a vacío y se usó inmediatamente sin purificación adicional.

La sal de tetrafluoroborato diazonio se disolvió en 300 ml de anhídrido acético y se calentó a 75ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió, se concentró a vacío y se repartió entre éter dietílico y NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico, y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo pardo resultante se sometió a cromatografía (acetato de etilo al 10%/hexano) proporcionando 24,6 g (62%) del material deseado como un sólido blanco.

Calculado para C_{7}H_{6}ClNO_{2}:

Teórico:	C, 49,00;	H, 3,52;	N, 8,16;
Encontrado:	C, 49,29;	H, 3,47;	N, 8,12.

Preparación 2

11

2-Cloro-5-hidroxipiridina

Se disolvió 2-cloro-5-acetoxipiridina (21,66 g, 126 mmol) en 300 ml de metanol y se añadió K_{2}CO_{3} (8,70 g, 63 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter dietílico en agua y la fase acuosa se ajustó hasta pH neutro mediante la adición de HCl 1 N acuoso. Después de extraer con éter dietílico, los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con una solución de NaCl acuoso saturado, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido amarillo resultante (15,58 g, 96%) se usó sin purificación adicional.

Preparación 3

12

6-Cloro-2-yodo-3-hidroxipiridina

Se cargó con yodo (30,3 g, 119 mmol) una solución del material anterior (15,48 g, 119 mmol) y Na_{2}CO_{3} (26,56 g, 251 mmol) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareció el color yodo, aproximadamente 48 horas. La solución se ajustó hasta pH = 5 con HCl acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío.

El sólido blanco resultante se recristalizó en metanol proporcionando 17,8 g (95%) del compuesto del título.

MS (Espectro de Masas) (m/e): 256 (M^{+}).

Calculado para C_{5}H_{3}ClINO:

Teórico:	C, 23,51;	H, 1,18;	N, 5,48;
Encontrado:	C, 23,72;	H, 1,19;	N, 5,45.

Preparación 4

13

4-(6-Cloro-2-yodopiridiloxi)but-2-enoato de metilo

Se calentó a 60ºC durante 4 horas una mezcla de 6-cloro-2-yodo-3-hidroxipiridina (10,0 g, 39 mmol), 4-bromocrotonato de metilo (14 ml, 117 mmol) y K_{2}CO_{3} (16,2 g, 117 mmol) en 250 ml de N,N-dimetilformamida. La reacción se enfrió, se concentró a vacío y se repartió entre cloroformo y agua. Después de extraer con cloroformo y lavar con NaCl acuoso saturado, los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna (acetato de etilo de 0% a 30%/hexano) proporcionó el compuesto deseado (13,3 g, 97%) como un sólido blanco.

p.f. =112-114ºC

Calculado para C_{10}H_{9}ClINO_{3}:

Teórico:	C, 33,97;	H, 2,57;	N, 3,96;
Encontrado:	C, 34,27;	H, 2,72;	N, 3,95.

Preparación 5

14

4-(6-Cloro-2-yodopiridiloxi)-4-metilbut-2-enoato de metilo

Se preparó el compuesto del título con un rendimiento aislado del 99% de la misma forma que el 4-(6-cloro-2-yodopiridiloxi)but-2-enoato de metilo, usando 4-bromo-2-pentenoato de metilo (Löffler, A. et al., Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 403-417) como electrófilo.

MS (m/e): 368 (M^{+})

Calculado para C_{11}H_{11}ClINO_{3}:

Teórico:	C, 35,94;	H, 3,02;	N, 3,81;
Encontrado:	C, 35,70;	H, 2,97;	N, 3,81.

Preparación 6

15

3-Carbometoxi-5-clorofuro[3,2-b]piridina

Se añadieron 4,39 g de Na_{2}CO_{3} (42 mmol), 1,13 g de formiato sódico (16,6 mmol), 5,07 g de cloruro de tetrabutilamonio (18,0 mmol) y 0,19 g de acetato de paladio(II) (0,8 mmol) a una solución de 4-(6-cloro-2-yodopiridiloxi)but-2-enoato de metilo (5,87 g, 16,6 mmol), disuelto en 150 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y agua y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Tras la cromatografía en columna (acetato de etilo de 0 a 40%/hexano), se aisló el compuesto deseado como un sólido color marfil (3,66 g, 98%).

p.f. = 92-93ºC.

MS (m/e): 226 (M^{+})

Calculado para C_{10}H_{8}ClNO_{3}:

Teórico:	C, 53,23;	H, 3,57;	N, 6,21;
Encontrado:	C, 53,20;	H, 3,61;	N, 5,96.

Preparación 7

16

2-Metil-3-carbometoxi-5-clorofuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento aislado del 70% de la misma forma descrita en la Preparación 6.

P.f. = 166-167ºC

MS (m/e): 240 (M^{+})

Calculado para C_{11}H_{10}ClNO_{3}:

Teórico:	C, 55,13;	H, 4,21;	N, 5,84;
Encontrado:	C, 55,18;	H, 4,07;	N, 6,07.

Preparación 8

17

3-(2-Azidoetil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina

Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 40 ml, 40 mmol) a una solución de 3-carbometoxi-5-clorofuro[3,2-b]piridina (3,0 g, 13 mmol) enfriada hasta -78ºC en tetrahidrofurano (125 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante 0,25 horas, se calentó hasta temperatura ambiente durante un período de 1 hora y se vertió en una solución de tartrato sódico potásico acuoso 2 M. Después de agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío.

El alcohol bruto resultante se enfrió hasta 0ºC en diclorometano (150 ml) y se cargó con trietilamina (4,1 ml, 29 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (1,4 ml, 17 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, luego se vertió en una solución saturada de NaHCO_{3}. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando un aceite color ámbar.

Al mesilato bruto disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió azida de sodio (2,6 g, 40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (acetato de etilo de 0 a 20%) proporcionó la azida deseada (2,4 g, 80%).

P.f. = 55-57ºC

Calculado para C_{9}H_{7}ClN_{4}O:

Teórico:	C, 48,55;	H, 3,17;	N, 25,17;
Encontrado:	C, 48,74;	H, 3,13;	N, 25,43.

Preparación 9

18

2-Metil-3-(2-azidoetil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó con un 75% de rendimiento aislado en el procedimiento de tres etapas descrito en la Preparación 8.

MS (m/e): 237 (M^{+})

Calculado para C_{10}H_{9}ClN_{4}O:

Teórico:	C, 50,75;	H, 3,83;	N, 23;67;
Encontrado:	C, 50,75;	H, 3,79;	N, 23,65.

Preparación 10

19

3-(2-Azidoetil)-5-(4-metoxifenilmetilamino)furo[3,2-b]piridina

Se trató una solución de 3-(2-azidoetil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina (2,32 g, 10,40 mmol) disuelta en tolueno (300 ml), con tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0,48 g, 0,52 mmol), (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) (0,65 g, 1,04 mmol), terc-butóxido sódico (1,40 g, 14,00 mmol) y 4-metoxibencilamina (1,73 g, 12,00 mmol). La reacción se calentó hasta 80ºC durante toda la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía en columna (acetato de etilo de 0 a 25%/hexano) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (3,14 g, 93%).

Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}O_{2}:

Teórico:	C, 63,15;	H, 5,30;	N, 21,66;
Encontrado:	C, 63,55;	H, 5,60;	N, 21,33.

Preparación 11

20

2-Metil-3-(2-azidoetil)-5-(4-metoxifenilmetilamino)furo[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó con un 79% de rendimiento aislado a partir de 2-metil-3-(2-azidoetil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina de la misma forma descrita en la Preparación 10.

MS (m/e): 338 (M^{+})

Calculado para C_{18}H_{19}N_{5}O_{2}:

Teórico:	C, 64,08;	H, 5,68;	N, 20,76;
Encontrado:	C, 64,10;	H, 5,94;	N, 20,75.

Preparación 12

21

5-Acetilamino-3-(2-azidoetil)furo[3,2-b]piridina

Se añadió agua (10 ml), seguido por 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) (4,68 g, 20,5 mmol) a una mezcla agitada rápidamente de 3-(2-azidoetil)-5,4-(metoxifenilmetilamino)furo[3,2-b]piridina (2,89 g, 8,9 mmol), disuelta en 300 ml de diclorometano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa 1 M de Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y la reacción se agitó 0,25 horas más. Después de extraer con cloroformo, los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La amina bruta se purificó por extracción en fase sólida (columna Varian Mega Bond Elut® SCX, eluyendo con amoníaco 2M-metanol), y se concentró a vacío. La amina se disolvió en piridina (250 ml) y se trató con cloruro de acetilo (1,05 ml, 13,4 mmol). La reacción se calentó a 55ºC durante 3 horas y luego se concentró a vacío. Después de repartir entre diclorometano y NaOH acuoso 0,1 M, se extrajo la fase acuosa con diclorometano y se lavaron las fases orgánicas reunidas con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo de 0 a 80%/hexano) proporcionó el compuesto del título (1,78 g, 81% de rendimiento) como un sólido amarillo.

P.f. = 100-101ºC

MS (m/e): 246 (M^{+})

Calculado para C_{11}H_{11}N_{5}O_{2}:

Teórico:	C, 53,87;	H, 4,52;	N, 28,56;
Encontrado:	C, 53,96;	H, 4,67;	N, 28,33.

Preparación 13

22

2-Metil-5-acetilamino-3-(2-azidoetil)furo[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento aislado del 68% a partir de 2-metil-3-(2-azidoetil)-5-(4-metoxifenilmetilamino)furo[3,2-b]piridina usando el procedimiento descrito en la Preparación 12.

MS (m/e): 260 (M^{+})

Calculado para C_{12}H_{13}N_{5}O_{2}:

Teórico:	C, 55,59;	H, 5,05;	N, 27,01;
Encontrado:	C, 55,87;	H, 5,17;	N, 26,92.

Preparación 14

23

5-Acetilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]furo[3,2-b]piridina

Se añadieron 200 mg de paladio al 10% sobre carbón a una solución de 5-acetilamino-3-(2-azidoetil)furo[3,2-b]piridina (1,65 g, 6,5 mmol), disuelta en etanol (300 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a temperatura ambiente a 207 kPa de presión de hidrógeno durante 2 horas, se filtró a través de celite y se concentró a vacío. El material bruto se disolvió en metanol (180 ml), se enfrió hasta 0ºC y se trató con cianoborohidruro sódico (0,41 g, 16,2 mmol), ácido acético (2,0 ml, 32,4 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua, 1,66 ml, 19,5 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se repartió el residuo sólido entre cloroformo/alcohol isopropílico 3:1 en agua. La fase acuosa se ajustó a pH =14 con NaOH acuoso 1N, se extrajo con cloroformo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (NH_{3} 2M-metanol de 0 a 20%/diclorometano) proporcionando 1,26 g (79%) del material deseado. Se preparó una muestra analítica de la sal oxalato.

P.f. = 168-170ºC

MS (m/e): 248 (M^{+})

Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:

Teórico:	C, 53,41;	H, 5,68;	N, 12,46;
Encontrado:	C, 53,57;	H, 5,91;	N, 12,57.

Preparación 15

24

5-Acetilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó a partir de 5-acetilamino-3-(2-azidoetil)-2-metilfuro[3,2-b]piridina de la forma descrita en la Preparación 14 con un rendimiento aislado del 83%.

P.f. = 138-139ºC

MS (m/e): 260 (M^{+})

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}:

Teórico:	C, 64,35;	H, 7,33;	N, 16,08;
Encontrado:	C, 64,14;	H, 7,09;	N, 16,07.

Preparación 16

25

5-Amino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]furo[3,2-b]piridina

Se calentó a 70ºC durante 3 horas una solución de 5-acetilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]furo[3,2-b]piridina (1,26 g, 5,10 mmol), disuelta en 120 ml de HCl acuoso 1 N. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se basificó hasta pH superior a 12 con NaOH acuoso 5 N y se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico 3:1. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía (NH_{3} 2M-metanol de 0 a 20%/diclorometano) proporcionó el material deseado (rendimiento del 85%) como un sólido blanco. Se preparó para análisis una muestra de la sal oxalato.

P.f. = 122-124ºC

MS (m/e): 206 (M^{+})

Calculado para C_{11}H_{15}N_{3}O\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5 CH_{4}O:

Teórico:	C, 52,08;	H, 6,15;	N, 13,50;
Encontrado:	C, 52,03;	H, 6,03;	N, 13,51.

Preparación 17

26

5-Amino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó a partir de 5-acetilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina de la misma forma que la 5-amino-3-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]furo[3,2-b]piridina, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (79%).

P.f. = 103-104ºC

MS (m/e): 220 (M^{+})

Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O:

Teórico:	C, 65,73;	H, 7,81;	N, 19,16;
Encontrado:	C, 65,65;	H, 7,84;	N, 18,93.

Ejemplo 1 y 2

5-Amido-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]furo[3,2-b]piridina y 5-amido-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina

Se añadió el cloruro de ácido (0,52 mmol) a una solución de la 5-aminofuro[3,2-b]piridina apropiada preparada antes (0,37 mmol), disuelta en 15 ml de piridina. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 2 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre cloroformo/alcohol isopropílico 3:1 y NaOH acuoso 0,1 N. La fase acuosa se extrajo con cloroformo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La cromatografía (NH_{3} 2M-metanol de 0 a 10%/diclorometano) proporcionó el compuesto del título que se analizó como base libre o se convirtió en la sal oxalato.

Los Ejemplos 3 a 12 se prepararon y aislaron de la misma forma que los Ejemplos 1 a 2.

Ejemplo 3 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-propanoil-aminofuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 83% como la sal oxalato.

P.f. = 153-155ºC

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot 0,5 CH_{4}O:

Teórico:	C, 54,31;	H, 6,17;	N, 11,69;
Encontrado:	C, 54,38;	H, 6,19;	N, 11,35.

Ejemplo 4 Oxalato de 5-benzoilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-furo[3,2-b]piridina

El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 73% como la sal oxalato.

P.f. = 65-66ºC

Calculado para C_{18}H_{19}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:

Teórico:	C, 60,14;	H, 5,30;	N, 10,52;
Encontrado:	C, 60,39;	H, 5,45;	N, 10,46.

Ejemplo 5 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-(4-fluorobenzoil)aminofuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 80% como la sal oxalato.

P.f. = 124-126ºC

MS (m/e): 328 (M^{+})

Calculado para C_{18}H_{18}FN_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:

Teórico:	C, 57,55;	H, 4,83;	N, 10,07;
Encontrado:	C, 57,85;	H, 4,95;	N, 10,15.

Ejemplo 6 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-(2-tienoil)aminofuro[3,2-b]piridina

P.f. = 68-69ºC

MS (m/e): 330 (M^{+})

Calculado para C_{16}H_{17}N_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:

Teórico:	C, 53,33;	H, 4,72;	N, 10,36;
Encontrado:	C, 53,51;	H, 4,64;	N, 10,34.

Ejemplo 7 Oxalato de 5-(2,4-difluorobenzoil)amino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-furo[3,2-b]piridina

El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 90% como la sal oxalato.

MS (m/e): 346 (M^{+})

Ejemplo 8 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metil-5-propanoilaminofuro[3,2-b]piridina

P.f. = 168-170ºC

MS (m/e): 276 (M^{+})

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5 CH_{4}O:

Teórico:	C, 55,11;	H, 6,61;	N, 11,02;
Encontrado:	C, 55,31;	H, 6,54;	N, 10,81.

Ejemplo 9 5-Benzoilamino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina

El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 74% como la base libre.

P.f. = 119-120ºC

MS (m/e): 324 (M^{+})

Calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}:

Teórico:	C, 70,57;	H, 6,55;	N, 12,99;
Encontrado:	C, 70,32;	H, 6,81;	N, 12,92.

Ejemplo 10 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-5-(4-fluorobenzoil)amino-2-metil-furo[3,2-b]piridina

P.f. = 136-138ºC

MS (m/e): 342 (M^{+})

Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot 0,25 CH_{4}O

Teórico:	C, 58,08;	H, 5,28;	N, 9,56;
Encontrado:	C, 57,33;	H, 5,05;	N, 9,28.

Ejemplo 11 Oxalato de 3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metil-5-(2-tienoil)aminofuro[3,2-b]piridina

P.f. = 211-212ºC

MS (m/e): 330 (M^{+})

Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}:

Teórico:	C, 54,41;	H, 5,05;	N, 10,02;
Encontrado:	C, 54,65;	H, 4,97;	N, 10,06.

Ejemplo 12 5-(2,4-Difluorobenzoil)amino-3-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-2-metilfuro[3,2-b]piridina

MS (m/e): 360 (M^{+}).

El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede estar determinado por los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético deseado de la vía de administración y el compuesto o compuestos y el estado del paciente.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral o por inyección se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ª Ed., 1980).

En general, una formulación de la presente invención incluye un ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) y normalmente está mezclado con un vehículo, está diluido en un vehículo o está inmerso en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, papelillo, sobre u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúe como vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Así, las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, polvos, tabletas, sobres, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen por ejemplo hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.

Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partículas apropiado antes de combinar con el resto de los ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se molerá hasta un tamaño de partículas inferior a un tamiz de mall 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partículas se ajusta normalmente moliendo hasta proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente a un tamiz de malla 40.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, sirope y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil- y propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Los compuestos de la invención se pueden formular de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

Los siguientes ejemplos de formulación son meramente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. El término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto de fórmula I.

Formulación ejemplo 1

Cápsulas de gelatina dura

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-s-butilamino]etil)-5-isobutiramidafuro[3,2-b]piridina	30,0
Almidón	305,0
Estearato de magnesio	5,0

Los ingredientes anteriores se mezclan y llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Formulación ejemplo 2

Comprimido

Ingrediente	Cantidad (mg/comprimido)
Malonato de 2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[piridin-4-il]-etil)amino]etil)-5-(4-
fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina	25,0
Celulosa microcristalina	200,0
Dióxido de silicio coloidal	10,0
Ácido esteárico	5,0

Los componentes se mezclan y comprimen formando comprimidos que pesan cada uno 240 mg.

Formulación ejemplo 3

Inhalador de polvo seco

Ingrediente	% en peso
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([2-aminobenzotiazol-5-il]-metil)amino]etil)-5-(4-
fluorobenzamida)furo[3,2-b]piridina	5
Lactosa	95

El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y se añade la mezcla a un dispositivo de inhalación de polvo seco.

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Formulación ejemplo 4

Comprimido

Ingrediente	Cantidad (mg/comprimido)
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([tiazol-2-il]-metil)amino]etil)-5-cicloheptano-
carboxamidafuro[3,2-b]piridina	30,0
Almidón	45,0
Celulosa microcristalina	35,0
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua)	4,0
Carboximetil almidón sódico	4,5
Estearato de magnesio	0,5
Talco	1,0
Total	120,0	mg

El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla nº 20 de los Estados Unidos y se mezclan de manera homogénea. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que, se hacen pasar entonces a través de un tamiz de malla nº 16 de los Estados Unidos. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla nº 16 de los Estados Unidos. Se añaden entonces a los gránulos el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz de malla nº 30 de los Estados Unidos, lo cual, después de mezclar, se comprime en una prensa produciendo comprimidos que pesan cada uno 120 mg.

Formulación ejemplo 5

Cápsulas

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[1-isopropilpirazol-4-il]-etil)amino]etil)-5-
butiramidafuro[3,2-b]piridina	40,0
Almidón	109,0
Estearato de magnesio	1,0
Total	150,0	mg

El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar por un tamiz de malla nº 20 de los Estados Unidos y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Formulación ejemplo 6

Supositorios

Ingrediente	Cantidad
3-(2-[N'-metil-N'-([bromotien-2-il]metil)-amino]etil)-5-(4-fluoro-benzamidafuro
[3,2-b]piridina	25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados, c.s.p.	2.000 mg

El ingrediente activo se hace pasar por un tamiz de malla nº 60 de los Estados Unidos y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorios con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.

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Formulación ejemplo 7

Suspensiones

Ingrediente	Cantidad
2-etil-3-(2-[N'-metil-N'-(2-[3-metiltiobenzofur-5-il]etil)amino]etil)-5-(piridin-2-
carboxamida)furo[3,2-b]piridina	50,0 mg
Goma xantana	4,0 mg
Carboximetil celulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%)	50,0 mg
Sacarosa	1,75 g
Benzoato sódico	10,0 mg
Aroma y colorante	c.s.
Agua purificada, c.s.p.	5,0 ml

El ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantana se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla nº 10 de los Estados Unidos y seguidamente se mezclan con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el aroma y el colorante se diluyen con parte del agua y se añaden con agitación. Se añade entonces agua suficiente para producir el volumen necesario.

Formulación ejemplo 8

Cápsulas

Ingrediente	Cantidad (mg/cápsula)
2-propil-3-(2-[N'-isopropil-N'-(3-[isobenzofur-2-il]-propil)amino]etil)-5-(4-
fluorobenzamida)-furo[3,2-b]piridina	15,0
Almidón	407,0
Estearato de magnesio	3,0
Total	425,0	mg

El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar por un tamiz de malla nº 20 de los Estados Unidos y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.

Formulación ejemplo 9

Formulación intravenosa

Ingrediente	Cantidad
2-metil-3-(2-[N'-butil-N'-([pirrol-3-il]metil)amino]etil)-5-(4-fluorobenzamida)
furo[3,2-b]piridina	250,0 mg
Solución salina isotónica	1.000 ml

Formulación ejemplo 10

Formulación tópica

Ingrediente	Cantidad
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([5-cianoimidazol-2-il]metil)amino]etil)-5-acetamidafuro
[3,2-b]piridina	1-10 g
Cera emulsionante	30 g
Parafina líquida	20 g
Parafina blanda blanca, c.s.p.	100 g

Se calienta la parafina blanda blanca hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta su disolución. Se añade el ingrediente activo y se continúa agitando hasta que se ha dispersado. La mezcla se deja enfriar entonces hasta que se hace sólida.

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Formulación ejemplo 11

Comprimidos sublinguales o bucales

Ingrediente	Cantidad mg/comprimido
2-metil-3-(2-[N'-metil-N'-([isoquinolin-7-il]metil)amino]etil)-5-ciclobutano-
carboxamidafuro[3,2-b]piridina	10,0
Glicerol	210,5
Agua	143,0
Citrato sódico	4,5
Poli(alcohol vinílico)	26,5
Polivinilpirrolidona	15,5
Total	410,0	mg

El glicerol, el agua, el citrato sódico, el poli(alcohol vinílico) y la polivinilpirrolidona se mezclan entre sí agitando continuamente y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros están en solución, se enfría la solución hasta aproximadamente 50-55ºC y se mezcla lentamente el ingrediente activo. La mezcla homogénea se vierte en moldes realizados en un material inerte produciendo una matriz de difusión que contiene el fármaco que tiene un espesor de aproximadamente 2 a 4 mm. Esta matriz de difusión se troquela formando los comprimidos individuales que tienen el tamaño apropiado.

Aunque es posible administrar un compuesto empleado en los procedimientos de esta invención directamente sin formulación alguna, los compuestos se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas formulaciones se pueden administrar por una diversidad de vías que incluyen la oral, sublingual, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces como composiciones inyectables u orales.

Para la administración transdérmica, es necesario un dispositivo de liberación transdérmica ("parche"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas. La preparación y uso de los parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase por ejemplo la patente de los Estados Unidos nº 5.023.252, incorporada en la presente memoria como referencia. Tales parches se pueden preparar para la liberación continua, pulsada o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.

Con frecuencia, es deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas implican normalmente la colocación de un catéter de liberación de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas implantables, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de los Estados Unidos nº 5.011.472, que se incorpora en la presente memoria como referencia. La liberación de fármacos hidrófilos puede mejorarse por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir de forma transitoria la barrera hematoencefálica.

Se formula preferiblemente un compuesto de fórmula I en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más normalmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg de ingrediente activo. La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable como los que se han descrito antes.

Los compuestos activos son eficaces por lo generan en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, las dosificaciones por día varían normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de adultos humanos, se prefiere especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Sin embargo, se sobrentiende que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinará por el médico, a la luz de circunstancias relevantes que incluyen el trastorno a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso y la respuesta del paciente individual y la intensidad de los síntomas del paciente y, por tanto, los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis todavía mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para su administración a lo largo del día.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I:

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y sus sales de adición de ácidos farmacéuticas, en la que;

R es (a) 28 (b) 29 o (c) 30

E-D es C=CH o CH-CH_{2};

R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y

Q es O u S;

alquilo C_{1}-C_{4} se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y ciclobutilo;

arilo se refiere a un fenilo opcionalmente sustituido o a un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;

heterocíclico se refiere a un anillo no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con benceno;

fenilo sustituido y heterociclo sustituido significan que dicho resto cíclico en cualquiera de los casos está sustituido una vez con halo, ciano, nitro, acilo C_{1}-C_{4}, trifluorometano, trifluorometoxi, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, o alquilo C_{1}-C_{4}, o dos a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es el resto (a).

3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es metilo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es metilo y R^{4} es metilo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un resto (c).

8. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la activación de receptores de 5-HT_{1F} en un mamífero.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales en un mamífero.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de migraña en un mamífero.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el mamífero es un ser humano.

13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para la activación de los receptores de 5-HT_{1F} en un mamífero.

14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales en un mamífero.

15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña en un mamífero.

16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en el que el mamífero es un ser humano.