KR100323930B1

KR100323930B1 - 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100323930B1
Application number: KR1019960701412A
Authority: KR
Inventors: 야스오 다카노; 게이 오카자키; 다카시 히라야마; 쓰요시 안라쿠
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2004-05-06
Also published as: JPH07133273A; CA2172162A1; DE69425266D1; CA2172162C; AU679259B2; HUT75649A; JP3916093B2; AU7624394A; DE69425266T2; EP0719772A1; EP0719772B1; US5726188A; PT719772E; ES2149281T3; GR3034499T3; ATE194611T1; WO1995007905A1; KR960704878A; EP0719772A4; CN1041088C

Abstract

본 발명은 콜린기능 활성(무스카린 M₁활성)을 갖는 일반식(I)의 광학 활성 이미다졸리딘온 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 노인성 치매를 치료하기에 유용한 화합물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R 및 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 시아노 그룹을 나타내고;

n은 1 내지 4를 나타낸다.

Description

광할 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

최근에, 평균 수명이 길어짐에 따라 알쯔하이머형 노인성 치매와 같은 노인성 치매가 의학적으로 및 사회적으로 큰 문제가 되고 있다.

노인성 치매는 지적 능력 상실, 기억 장해 추상적 사고 장해, 실어증, 실행증. 부위감각상실 등과 같은 증상을 보이며, 기본적 기능의 장해는 기억 형성 또는 보유된 기억의 발현 능력의 장해에 있다. 그러나, 오늘날까지 이를 효과적으로 치료할 수 있는 약제가 거의 없으므로 치료 약물의 개발이 시급하다.

치매 환자(특히, 노인성 치매 및 알쯔하이머형 노인성 치매)에서 학습 및 기억 장해는 특히 중추 콜린기능의 저하와 연관이 있는 것으로 되어 있다. 따라서, 이러한 중추 콜린기능. 즉 신경 전달 물질인 아세틸콜린의 기능활성을 갖는 화합물이 치매 환자의 치료에 사용될 수 있다[참조: Science. 217. 408(1982): R. I. Bartus et al.].

중추 콜린 기능의 저하에 따른 신경변성 질환 중에서, 특히 기억, 인식 장해에 관련된 주요 증상은 중추 아세틸콜린 신경의 기능 저하에 기인하며, 통상적으로 이러한 주요 증상을 개선시키기 위해 피조스티그민과 같은 아세틸콜린 에스테라제 억제제 투여. 콜린 및 레시틴과 같은 아세틸콜린 전구체 투여. 아레콜린과 같은 콜린 수용체에 작용하는 약물의 투여가 시도되었다[참조: Dementia. 1. 188(1987) etc.]. 그러나, 이러한 시도는 어느 것도 치료 효과가 없고, 약간의 효과가 발현되더라도 부작용이 크거나 치료 범위가 한정되는 등 많은 문제점이 있다.

또한, 본 발명의 광학 활성 이미다졸리디논 유도체는 문헌에 기재되어 있지 않으며, 단지 하기 일반식의 라세미체에 관련된 화합물만이 미합중국 특허 제 3,459,757호(1969. 8. 5.)에 기술되어 있다:

상기식에서,

R 및 R¹은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시, 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,

A 및 B는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,

Y는 산소원자 또는 황원자이고,

m은 0 내지 1이고,

n은 0 내지 2이다.

그러나, 상기 특허 문헌에는 당해 화합물이 비독성 양에서 CNS 억제 작용, 근이완 작용 등에 유효한 것으로 기재되어 있으나, 무스카린(M₁) 활성을 갖는다고는 전혀 기재되어 있지 않다.

또한, 하기 구조식의 화합물이 실시예에 기재되어 있으나, 이러한 화합물은 라세미체이며 이를 의약품으로서 개발하는 것에 대해서는 전혀 시사한 바 없다:

본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 치매 환자에 대한 현 상황을 고려하여 치매(특히, 노인성 치매 및 알쯔하이머형 노인성 치매) 환자의 중추 콜린기능을 활성화시키고 기억 장해를 치료하는데 효과적이며 안정성이 높은 노인성 치매용 치료 약물을 제공하는 것이다.

발명의 개시

본 발명자들은 신규한 노인성 치매 치료 약물의 개발을 목적으로 하여 여러 치매 증상 중 특히 기억 장해의 치료를 위한 꾸준한 연구의 결과, 본 발명의 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이의 산부가물이 뛰어난 콜린기능 활성(무스카린 M₁활성)을 갖는다는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명에 따라 하기 일반식(1)의 이미다졸리디논 유도체 또는 이의 산 부가물의 콜린기능 활성(무스카린 M₁활성)이 놀랍도록 뛰어나다는 것을 발견하였으며, 이로서 본 발명을 완성하게 되었다;

상기 식에서,

R 및 R¹은 동일하거나 상이하고 수소원자 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알콕시 카보닐 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 시아노 그룹이고,

n은 1 내지 4이다.

본 발명의 화합물(R체)의 약효를 대응하는 라세미체 및 대장체(S체)와 비교하면, 후술하는 바와 같이, 시험관내 무스카린(M₁) 활성에 있어서 R체는 S체에 비하여 약 120배, 라세미체에 비하여 약 3배 우수한 활성을 가짐을 알 수 있으며, 이외에 생체내에서 학습 장해 개선 작용은 R체만이 유의성이 있음을 알 수 있다.

또한, 임상 소견으로부터, 라세미체 및 S체 투여 그룹에서는 일반 증상, 즉 경련 작용이 나타났으며, 독성에 있어서 라세미체 투여 그룹에서는 모든 경우(4/4)가 사망하는 투여량, 즉 1200mg/kg(경구)에서도 R체 투여 그룹에서는 어떠한 문제도 발생하지 않았다. 이러한 사실에 근거하여, 라세미체의 바람직하지 않은 작용(경련성의 일반 증상 및 독성)은 S체에 기인한다는 것이 명백하다.

따라서, 본 발명의 광학 활성 이미다졸리디논 유도체(R체)는 치매 환자(특히, 노인성 치매 및 알쯔하이머형 노인성 치매)의 중추 콜린기능을 활성화시키고 기억 장해의 치료에 효과적이며 안정성이 높은 노인성 치매용 치료 약물이다.

본 발명의 일반식(1)에 대한 기술에서, "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.

"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, "저급 알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다. "저급 알콕시카보닐 그룹"은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이고, "아미노 그룹"은 아실, 예를 들어, 아세틸로 치환되거나 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있다.

"아미노 그룹의 보호 그룹"은 예를 들어, 저급 아실 그룹 (예 : 아세틸 및 프로피오닐), 저급 알콕시카보닐 그룹(예: 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐) 및 벤질 그룹이다.

"이탈 그룹"은, 예를 들어, 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 설포닐옥시 그룹(예: p-톨루엔설포닐옥시 그룹 및 메틸설포닐옥시 그룹)이다.

"산부가염"은, 예를 들어, 염산, 시트르산. 석신산, 푸마르산. 말레산 등과 같은 산과의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물은, 예를 들어, 하기 [A] 내지 [D]의 4가지 제조방법에 따라 제조될 수 있다:

[A] 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 카보닐-혼입 반응시킴으로써, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에 0 내지 150℃에서 1 내지 5시간 동안 N, N'-카보닐디이미다졸, 포스겐 또는 디에틸 카보네이트와 같은 폐환제를 사용하여 반응시킴으로써 합성할 수 있다:

상기식에서,

R, R¹및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

일반식(2)의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

R, R¹및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 일반식(2)의 화합물은, 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬 피페리딘(8)을 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 벤젠, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 25 ˚C에서 1 내지 7시간 동안 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC). 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 클로로포름산 에스테르(산 무수물 공정)와 같은 축합제를 사용하여 적합한 N-페닐글리신(9)과 반응시켜 아미드 형태(10)를 수득하고, 이를 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 20 ˚C 내지 용매의 비점에서 1 내지 10시간 동안 수소화리튬알루미늄 또는 보란 착체(예: 보란-테트라 하이드로푸란 착체 등)와 같은 환원제의 존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, 일반식(2)의 화합물은, 광학 활성 3-아미노-1- 아르알킬피페리딘(8)을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적합한 용매 중에서 20 ˚C 내지 용매의 비점에서 2 내지 6시간 동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에 상응하는 알데하이드 형태(11)와 반응시켜 합성할 수 있다.

일반식(9) 및 (11)의 화합물은 공지되어 있으며, 문헌[참조: 일본국 공개공보 제(소)57-116003호. J. Med. Chem., 8, 405(1965), J. Chem. Soc., 307(1949). J. Org. Chem., 23, 186 (1958). 독일연방공화국 특허 제DE 3.300.004호 등]에 따라 합성할 수 있다.

[B] 일반식(1)의 화합물은, 일반식(3)의 화합물을 브롬화수소산 또는 염산과 같은 산 또는 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제 중에서 90 내지 150 ˚C에서 2 내지 10시간 동안 반응시켜 합성할 수 있다:

상기식에서,

R, R¹및 n은 앞에서 정의한 바와 같고,

R³은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이다.

일반식(3)의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

Z는 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자이고,

R, R¹, R³및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 일반식(3)의 화합물은, 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬피페리딘(8)을 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 25 ˚C에서 2 내지 5시간 동안 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디에틸 포스포릴 시아나미드(DEPC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 축합제의 존재하에(클로로포름산 에스테르를 사용하는 산 무수물 공정도 가능하다) 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 상응하는 카복실산 형태 또는 이의 산 할라이드(12)와 반응시켜 아미드 형태(13)를 수득하고, 이를 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산 또는 벤질과 같은 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 용매의 비점에서 1 내지 10시간 동안 수소화리튬알루미늄 또는 보란 착체(예: 보란-테트라하이드로푸란 착체 등)와 같은 환원제의 존재하에 반응시켜 아민 형태(14)로 전환시킨 후, 이를 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 직합한 이소시안산 에스테르(15)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

일반식(8)의 화합물, 즉 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬 피페리딘(8)은 신규한 화합물이며 하기 반응식에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

R 및 n은 상기 정의한 바와 같고,

X는 이탈 그룹이다.

즉. 문헌[참조; Recueil. Trav. Chim. Pays-Bas. 70, 899 (1951), Chem. Ber., 102, 2864(1969)]에 기술된 방법에 따라 광학 분할시켜 수득된 (R)-에틸 니페코테이트(27)를 0 내지 30 ˚C에서 2 내지 4일 동안 암모니아수와 반응시켜 니페코트아미드(28)를 수득하고, 이를 테트라히이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 0 내지 20 ˚C에서 2 내지 10시간 동안 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 아르알킬 형태(5)와 반응시켜 아미드 형태(29)로 전환시킬 수 있다.

수득된 아미드 형태(29)에 호프만 전이 반응과 같은 입체 유지 전이 반응을 수행하여, 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬 피페리딘(8)을 합성할 수 있다.

[C] 일반식(1)의 화합물은, 일반식(4)의 화합물을 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 또는 이의 혼합물 중에서 25 내지 100 ˚C에서 2 내지 10시간 동안 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 일반식(5)의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다.

상기식에서,

R, R¹, X 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

일반식(4)의 화합물은, 일반식(19)의 화합물을, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 에탄올과 같은 적합한 용해 중에서 또는 용매의 부재하에 20 내지 120 ˚C에서 1 내지 7시간 동안 염산 또는 브론화수소산과 같은 산의 존재하에 반응시켜 탈보호시킴으로써 합성할 수 있다:

상기식에서,

R¹은 앞에서 정의한 바와 같고,

R²는 아미노 그룹의 보호 그룹이다.

또한 R²가 벤질 그룹인 경우, 촉매 수소화 반응에 따라 합성할 수 있다. 즉 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐-탄소(Pd-C), 백금-탄소(Pt-C), 로듐-탄소(Rh-C). 백금 산화물(PtO₂) 또는 로듐-알루미나(Rh-Al₂O₂)와 같은 촉매의 존재하에 50 내지 70kg/cm²의 수소압을 적용시키면서 20 내지 100 ˚C에서 1 내지 5시간 동안 반응시키거나, 메탄올, 에탄올 또는 물과 같은 적합한 용매 중에서 또는 이의 혼합물 중에서 팔라듐-탄소(Pd-C), 백금-탄소(Pt-C), 로듐-탄소(Rh-C), 백금 산화물(PtO₂) 또는 로듐 알루미나(Rh-Al₂O₂)와 같은 촉매의 존재하에 20 ˚C 내지 용매의 비점에서 2 내지 10시간 동안 화학양론적 양의 암모늄 포르메이트와 함께 반응시켜 합성할 수 있다.

일반식(19)의 화합물은 하기 반응식(I. II 또는 III)에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

R¹및 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 일반식(19)의 화합물은 아미노 그룹이 보호된 광학 활성 3-아미노피페리딘(16)을 테트라하이드로푸란, N,N- 디메틸포름아미드, 벤젠, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 25 ˚C에서 1 내지 7시간 동안 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디에틸 포스포릴 시아나미드(DEPC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 클로로포름산 에스테르(산 무수물 공정)와 같은 적합한 축합제를 사용하여 적합한 N-페닐글리신(9)과 반응시켜 아미드 형태(17)를 수득하고, 이를 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 20 ˚C 내지 용매의 비점에서 1 내지 10시간 동안 수소화리튬알루미늄 또는 보란 착체(예: 보란-테트라하이드로푸란 착체 등)와 같은 환원제의 존재하에 반응시켜 에틸렌디아민 형태(18)로 전환시킨 후, 이를 카보닐-혼입 반응시킴으로써, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에 0 내지 150 ˚C에서 1 내지 5시간 동안 N,N'-카보닐디이미다졸, 포스겐 또는 디에틸 카보네이트와 같은 폐환제를 사용하여 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, 에틸렌디아민 형태(18)는, 아미노 그룹이 보호된 광학 활성 3-아미노피페리딘(16)을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적합한 용매중에서 20 ˚C 내지 용매의 비점에서 2 내지 6시간 동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에 상응하는 알데하이드 형태(11)와 반응시켜 합성할 수 있다.

상기식에서,

Z는 하이드록실 그룹 또는 할로겐 원자이고,

R¹, R², R³및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 아미노 그룹이 보호된 광학 활성 3-아미노피페리딘(16)을 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 0 내지 25 ˚C에서 2 내지 5시간 동안 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 축합제의 존재하에(클로로포름산 에스테르를 사용하는 산 무수물 공정도 가능하다) 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 상응하는 카복실산 형태 또는 이의 산 할라이드(12)와 반응시켜 아미드 형태(20)를 수득하고, 이를 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산 또는 벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 0 ˚C 내지 용매의 비점에서 1 내지 10시간 동안 수소화리튬알루미늄 또는 보란 착체(예: 보란-테트라하이드로푸란 착체 등)와 같은 환원제의 존재하에 반응시켜 아민 형태 (21)로 전환시킨 후, 이를 테트라하이드로푸란, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 또는 용매의 부재하에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 적합한 이소시안산 에스테르(15)와 반응시켜 우레아 형태(22)를 수득하고, 이어서 R³을 선택적으로 탈보호시켜 알콜 형태(23)를 수득하며, 이를 티오닐 클로라이드 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제 중에서 90 내지 150 ˚C에서 2 내지 5시간 동안 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, 일반식(4)의 화합물은, 상술한 바와 같이 수득되는 우레아 형태(22)를 브롬화수소산 또는 염산과 같은 산 중에서 90 내지 150 ˚C에서 2 내지 5시간 동안반응시켜 일반식(19)의 화합물을 경유하지 않고 단일 공정으로 합성할 수 있다.

상기식에서,

R¹및 R²는 앞에서 정의한 바와 같고,

X는 이탈 그룹이다.

즉, 광학 활성 3-아미노피페리딘(16)을 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 80 ˚C에서 1 내지 10시간 동안 클로로에틸 이소시아네이트(24)와 반응시켜 우레아 형태(25)를 수득하고, 이를 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 분자내 폐환시켜 화합물(26)을 수득한 후 이를 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 80℃에서 1 내지 10시간동안 수소화나트륨 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기를 사용하여 일반식(7)의 화합물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, 일반식(16)의 화합물, 즉 아미노 그룹이 보호된 광학 활성 3-아미노피페리딘은 신규한 화합물이며 하기 반응에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 상기 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬피페리딘(8)의 합성에서, 아르알킬 형태(5)를 니페코트산 아미드(28)와 반응시키는 대신에, 아미노 그룹 보호 그룹, 예를 들어, 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 보호 그룹(R²)을 도입한 아미드형태(32)로 전환시키고 호프만 전이 반응을 사용하는 유사한 공정으로 합성할 수 있다. 또한, 아미노 그룹이 보호된 광학 활성 3-아미노피페리딘(16)은 광학 활성 에틸 니페코테이트(27)의 아미노 그룹에 보호 그룹을 도입시켜 화합물(33)을 수득하고, 이를 가수분해시켜 카복실산 형태(34) 또는 이의 산 클로라이드 형태(35)로 전환시킨 후, 커티우스(Curtius) 전이 반응시켜 합성할 수 있다.

[D] 일반식(1)의 화합물은, 일반식(6)의 화합물을 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 80 ˚C에서 1 내지 10시간 동안 수소화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 합성할 수 있다:

일반식(6)의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성할 수 있다:

상기식에서,

R 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.

즉, 일반식(6)의 화합물은, 광학 활성 3-아미노-1-아르알킬피페리딘(8)을 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 80 ˚C에서 1 내지 10시간 동안 클로로에틸 이소시아네이트(24)와 반응시켜 우레아 형태(30)를 수득하고, 이를 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 분자내 폐환시킴으로써 합성할 수 있다.

또한, 일반식(1)의 화합물. 일반식(4)의 화합물, 일반식(8)의 화합물 및 일반식(16)의 화합물은 이들의 라세미체를 광학 분할제. 예를 들어, 디벤조일타르타르산 등으로 광학 분할시켜 광학 활성 화합물(1), (4), (8) 및 (16)으로 전환시킬 수 있다.

일반식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 필요한 경우 합성된 이미다졸리디논 유도체는, 예를 들어, 염산과 같은 무기산 또는 말레산과 같은 유기산과 반응시켜 수득할 수 있다.

본 발명은 콜린기능 활성(무스카린 M₁활성)을 갖는 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로서 함유하는 노인성 치매용 치료 약물에 관한 것이다.

본 발명 화합물의 제조예 및 실시예를 기재하며, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

실시예 1

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

200ml 환저 플라스크 중의 (R)-N-4-플루오로페닐-N'-3-(1-페닐메틸)-피페리딜에틸렌디아민 9.07g(29.6mmol)의 증류된 테트라하이드로푸란 용액 30ml에 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI) 9.61g(2당량)을 실온에서 가하여 1시간 동안 가열환류시킨다. 이후 용매를 오일욕 100℃에서 대기압하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 110℃에서 1시간 동안 가열하고 2일 동안 방치한다. 이 잔사에 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하고 추가로 물 200ml를 가하여 추출하고 유기층을 분리한다. 수층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12 이상으로 하고, 메틸렌 클로라이드(100ml x 2)로 추출한다. 이 메틸렌 클로라이드 층과 먼저 추출한 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 오일을 수득한다. 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:5)로 정제시킨 다음 재결정화하여 표제 화합물 3.56g(수율: 34%)을 수득한다.

융점: 122 내지 123℃ (2-프로판올) 무색 격자상 결정

[α]_D ²⁵= +11 ˚(l=50. c. 5.0, 클로로포름)

C₂₁H₂₄FN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치: C: 71.36 H: 6.84 N: 11.89

실측치: C: 71.56 H: 6.89 N: 11.81

출발 물질인 (R)-N-4-플루오로페닐-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜에틸렌디아민은 하기와 같이 합성한다:

참조 실시예 1

(R)-2-(N-4-플루오로페닐)아미노-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜 아세트아미드

300ml 환저 플라스크 중의 (R)-1-페닐메틸-3-아미노 피페리딘 8.18g(43.0mmol)의 무수 N,N'-디메틸포름아미드 용액 100ml에 실온에서 N-4-프루오로페닐글리신 7.27g(1당량)을 가하여 용해시킨다. 이를 10℃로 냉각시키고 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC 95%) 6.87ml(1당량) 및 트리에틸아민 6ml(1당량)을 차례로 적가한다. 적가 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 밤새 정치한 후 반응 혼합물을 감압하에서 증류제거하고, 잔사에 물 150ml를 가하여 15분동안 교반하고, 침전된 오일성 생성물을 분리한다. 분리된 오일성 생성물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차레로 세척한 후 유기층을 분리한다. 수층을 메틸렌 클로라이드(100ml x 3)로 다시 추출한다. 또한, 오일성 생성물이 분리될 때 여액에 물 250ml를 가하고, 에틸 아세테이트(100ml x 2)로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음유기층을 분리한다. 앞서의 메틸렌 클로라이드층과 에틸 아세테이트 층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 잔사를 수득한다. 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 13.3g(수율: 91%)을 갈색 오일로서 수득한다.

[α]_D ²⁵= -15˚(l=50. c. 5.0, 클로로포름)

C₂₀H₂₄FN₃O에 대한 질량분석

m/e : 341(M⁺), 217. 173. 124. 91(기준)

참조 실시예 2

(R)-N-4-플루오로페닐-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜에틸렌디아민

500ml 환저 플라스크 중의 수소화리튬알루미늄 5.14g (3.5당량)의 디옥산 현탁액 100ml에 실온에서 (R)-2-(N-4-플루오로페닐)아미노-N'-3-(1-페닐메틸)피페리디닐아세트아미드 13.2g(38.7mmol)의 디옥산 용액 180ml를 조금씩 적가한다. 적가 후 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반하고 추가로 6시간 동안 가열환류시켜 밤새 방치한 후 빙수 200ml 중에 조심스럽게 가하고 30분 동반 교반한다. 여기에 농 염산을 가하여 pH를 1 이상으로 한 후 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한다. 수층을 분리하고 유기층을 2N 염산(200ml x 3)으로 추출하여 앞서의 수층과 합하고 빙냉하에 수산화칼륨을 사용하여 pH를 12 이상이 되게 한다. 이에 에틸 아세테이트(300ml)를 가한 후, 30분 동안 교반하고 추가로 셀라이트를 가하여 여과한다. 여과된 잔사를에틸 아세테이트로 잘 세척하고 여액의 유기층을 여과물을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트(30ml x 3)로 추출하고 이를 앞서의 유기층과 합한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거하여 갈색 잔사를 수득한다. 이를 칼럼 크로마토그래피(알루미나, n-헥산: 에틸 아세테이트=2:5)로 정제시켜 표제 화합물 9.70g(수율: 77%)을 갈색 오일로서 수득한다.

[α]_D ²⁵= -9.7˚(l=50. c. 8.7. 에틸 아세테이트)

실시예 2

(R)-1-(4-클로로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성한다.

융점 : 158 내지 160℃(에틸 아세테이트:n-헥산) 무색 격자상 결정

[α]_D ²⁶= +15˚(l=50. c. 3.0, 클로로포름)

C₂₁H₂₄ClN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치: C: 68.19 H: 6.54 N: 11.36

실측치: C: 68.23 H. 6.64 N: 11.41

출발 물질인 (R)-N-4-클로로페닐-N'-3-(1-페닐메틸) 피페리딜에틸렌디아민은 하기와 같이 합성한다:

참조 실시예 3

(R)-2-(N-4-클로로페닐)아미노=N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜 아세트아미드

참조 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성한다.

[α]_D ²⁸= -19˚(l=50. c. 4.9. 클로로포름)

C₂₀H₂₄ClN₃O에 대한 질량분석

m/e : 357(M⁺), 217. 173. 91(기준)참조 실시예 4

(R)-N-4-클로로페닐-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜에틸렌디아민

참조 실시예 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성한다.

[α]_D ²⁷= -8.4˚(l=50. c. 8.6. 에틸 아세테이트)

광학 활성 (R)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘은 하기와 같이 합성한다.

참조 실시예 5

(R)-에틸 니페코테이트

(R)-에틸 니페코트 (L)-타르타레이트를 (±)-에틸 니페코테이트로부터 문헌[참조: Recueil. Trav. chim. Pays-Bas., 70. 899(1951)]에 기재된 방법에 따라 무색 판상 결정으로 합성한다.

융점 : 154 내지 155℃ (에탄올)

[α]_D ²⁵= +53˚(l=50. c. 2.0. 0.2% 암모늄 몰리브데이트)

또한 수득된 타르타레이트를 유사한 방법으로 가수분해하여 연황갈색 오일의 표제 화합물을 합성한다.

비점 : 110 내지 120℃/0.5mmHg

[α]_D ²⁸= -1.1˚(l=50. c. 9.9. 물)

C₈H₁₅NO₂에 대한 질량분석

m/e : 157(M⁺). 128. 112. 84(기준)

참조 실시예 6

(R)-3-(1-페닐메틸)니페코트아미드

300ml 환저 플라스크 중의 (R)-에틸 니페코테이트 14.7g(93.5mmol)에 농 암모니아수 200ml를 실온에서 가하고, 실온에서 3시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 40℃ 이하의 강압하에 증류제거하여 연황색 오일로서 (R)-니페코트아미드를 수득한다. 여기에 메틸렌 클로라이드 100ml 및 에탄올 50ml를 실온에서 가하여 용해시켜 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민 15.6ml(1.2당량)을 가한다. 이 반응 혼합물에벤질 브로마이드 11.1ml(1당량)을 빙냉하에 서서히 적가한 후, 빙냉하에 10분 동안 교반하고 실온으로 되돌린 후 추가로 4시간 동안 교반하고 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 감압 증류제거하고 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시켜 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척한다. 수층을 메틸렌 클로라이드(50ml x 3)로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 앞서의 유기층과 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고 수득된 잔사를 재결정화하여 표제 화합물 8.61g(수율: 42%)를 수득한다.

융점 : 112 내지 113℃(아세토니트릴) 무색 격자상 결정

[α]_D ²⁶= -18˚(l=50. c. 10, 에탄올)

C₁₃H₁₈N₂O에 대한 질량분석

m/e : 218(M⁺). 174. 127. 91(기준)

참조 실시예 7

(R)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘

500ml 환저 플라스크 중의 수산화나트륨 16.8g(8.2당량)의 수용액 120ml를 얼음으로 냉각시키고, 이에 (R)-3-(1-페닐메틸) 니페코트아미드 11.2g(51.3mmol)의 디옥산 용액 120ml를 가한 다음 브롬 3.28ml(1.24당량)을 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 35분 동안 반응시키고 밤새 방치한 후, 유기층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트(100ml x 3)로 추출하고 앞서의 유기층과 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하여 담황색 잔사를 수득한다. 이를 감압하에 증류제거하여 표제 화합물 8.18g(수율: 84%)을 수득한다.

비점 : 200 내지 220℃/0.5mmHg

[α]_D ²²= -13˚(l=50. c. 10, 에탄올)

참조 실시예 8

(±)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

출발 물질로서 (±)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 참조 실시예 1과 2 및 실시예 1과 유사하게 합성한다.

출발 물질인 (±)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘을 (±)-에틸니페코테이트로 부터 참조 실시예 6 및 7과 유사하게 합성한다.

융점 : 118 내지 119℃ (2-프로판올-n-헥산) 무색 격자상 결정

C₂₁H₂₄FN₃O에 대한 원소분석(%)

참조 실시예 9

(S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

출발 물질로서 (S)-1-페닐메틸-3-아미노 피페리딘을 사용하여, 표제 화합물을 참조 실시예 1과 2 및 실시예 1과 유사하게 합성한다.

출발 물질 (S)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘은 (±)-에틸 니페코테이트로부터 문헌[참조: Recueil. Tray. chim. Pays-Bas. 70. 899(1951)]에 기재된 방법으로 (S)-1-에틸 니페코테이트를 합성한 후, 이를 참조 실시예 6 및 7과 유사하게 합성한다.

융점 : 121.5 내지 122.5℃(2-프로판올) 무색 격자상 결정

[α]_D ²⁶= -11˚(l=50. c. 4.9. 클로로포름)

C₂₁H₂₄FN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치: C: 71.36 H: 6.84 N: 11.89

실측치: C: 71.47 H: 6.88 N: 11.69

실시예 3

(R)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

200ml 환저 플라스크 중의 (R)-N-3,4-디메톡시페닐-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜에틸렌디아민 3.02g(8.17mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 30ml에 실온에서 N, N'-카보닐디이미다졸(CDI) 2.65g(2당량)을 가하고 2시간 동안 가열환류시킨다. 이어서, 용매를 오일욕 100 ˚C에서 대기압하에 증류제거하여 잔사를 수득하고, 이를 밤새 정치시킨다. 이러한 잔사를 실온으로 되돌리고, 얼음을 조금씩 가한 다음, 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하여 추출하고 유기층을 분리한다. 수층을 2N 수산화칼륨 수용액으로 pH를 12 이상으로 조정하고, 메틸렌클로라이드(100ml x 2)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층과 먼저 추출한 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하여 갈색 오일을 수득한다. 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고. 재결정화하여 표제 화합물 1.94g (수율 60%)를 수득한다.

융점 : 131 내지 132 ˚C(2-프로판올) 무색 침상 결정

[α]_D ³⁰= +14 ˚(l=50. c. 3.2. 클로로포름)

C₂₃H₂₉N₃O₃에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 69.85 H: 7.39 N: 10.62

실측치 : C: 69.66 H: 7.58 N: 10.56

출발 물질인 (R)-N-3,4-디메톡시페닐-N'-3-(1-페닐메틸)피페리딜에틸렌디아민은 참조 실시예 1 및 2와 유사하게 합성한다.

실시예 4

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-[1-(4-클로로페닐메틸]피페리딜]2-이미다졸리디논

50ml 환저 플라스크 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리딜)-2-이미다졸리디논 0.55g(2.09mmol)의 무수 아세토니트릴 용액 20ml에 실온에서 교반하에 탄산칼륨 0.31g(1.07당량) 및 4-클로로벤질 브로마이드 0.45g(1.05당량)를 차례로 가하여 3시간 동안 가열환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 가하고, 무기물을 여과에 의해 수거한 다음, 여액을 감압하에 증류제거한다. 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사를 재결정화하여 표제 화합물 0.55g(수율 68%)을 수득한다.

융점 : 151 내지 152 ˚C(2-프로판올) 연황색 침상 결정

[α]_D ³¹= -2.0 ˚(1=50, c. 2.3. 클로로포름)

C₂₁H₂₃ClFN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 65.03 H: 5.98 N: 10.83

실측치 : C: 64.91 H: 6.05 N: 10.68

실시예 5

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-[1-(2-플루오로페닐메틸)]피페리딜]-2-이미다졸리디논

200ml 환저 플라스크 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(2-피페리딜)-2-이미다졸리디논 0.50g(1.90mmol), o-플루오로 페닐벤질 클로라이드 0.28g(1.02당량), 트리에틸아민 0.29g(1.51당량) 및 에탄올 10ml의 혼합물을 1.75시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증류제거하고, 잔사에 물을 붓고 암모니아수를 사용하여 알칼리성으로 되게 하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출한 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔. 에틸 아세테이트: n-헥산 2:1)로 정제한 다음. 재결정화하여 표제 화합물 0.45g(수율 64%)을 수득한다.

융점 : 96 내지 97 ˚C(에틸 아세테이트 : n-헥산) 백색 판상 결정

[α]_D ²⁷= +20 ˚(l=50, c. 2.1. 클로로포름)

C₂₁H₂₃F₂N₃O에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 67.91 H: 6.24 N: 11.31

실측치 : C: 67.88 H: 6.43 N: 11.32

실시예 6

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐메틸]피페리딜]-2-이미다졸 리디논

50ml 환저 플라스크 중의 3,4-메틸렌디옥시벤질알콜 0.35g(1.10당량)에 실온에서 티오닐 클로라이드 1.68ml(11당량)를 소량씩 가하고 그대로 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 사염화탄소를 반응 혼합물에 가하고, 감압하에 증류제거한 후, 다시 사염화탄소와 톨루엔으로 공비시킨다. 수득된 잔사를 실온에서 무수 아세토니트릴 20ml에 용해시키고, (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리딘)-2-이미다졸리디논 0.55g(2.09mmol) 및 탄산칼륨 0.31g(1.07당량)을 차례로 가하여 2시간 동안 가열환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출된 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류제거하고, 수득된 잔사를 재결정화하여 표제 화합물 0.30g(수율 36%)을 수득한다.

융점 : 155 내지 156 ˚C (아세토니트릴) 무색 격자상 결정

[α]_D ³⁰= -1.5 ˚(1=50, c. 2.6. 클로로포름)

C₂₂H₂₄FN₃O₃에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 66.48 H: 6.09 N: 10.57

실측치 : C: 66.43 H: 6.19 N: 10.73

실시예 7

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-[1-(2-메톡시페닐메틸)]피페리딜]-2-이미다졸리디논

200ml 환저 플라스크 중의 2-메톡시벤질알콜 0.26g(0.99당량)에 실온에서 티오닐 클로라이드 2.00ml(과량)을 소량씩 가하고, 그대로 실온에서 1시간 통안 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하에 증류제거한다.

수득된 잔사에 실온에서 에탄올 10ml. (R)-1-(4-플루오로 페닐)-3-(3-피페리딜)-2-이디다졸리디논 0.50g(1.90mmol) 및 트리에틸아민 0.29g(1.51당량)을 차례로 가하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증류제거하고, 잔사에 물을 붓고, 암모니아수를 사용하여 알칼리성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출된 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트)로 정제한 다음, 감압증류시켜 표제 화합물 0.11g(수율 35%)을 수득한다.

비점 : 310 ˚C/0.8mmHg 황색 오일상 물질

[α]_D ²²= +23 ˚(l=50, c. 1.1, 클로로포름)

C₂₂H₂₆FN₃O₂에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 68.91 H: 6.83 N: 10.96

실측치 : C: 68.72 H: 6.86 N: 10.98

출발 물질인 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리딜)-2-이미다졸리디논은 다음과 같이 합성한다:

참조 실시예 10

(R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리딜)-2-이미다졸리디논

300ml 환저 플라스크 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이디다졸리디논(실시예 1) 5.50g (15.6mmol)의 메탄올 용액 150ml에 실온에서 암모늄 포르메이트 1.96g(2당량) 및 10% Pd-C 0.83g(15% 양)의 수성 현탁액 30ml를 차례로 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 돌리고, 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증류제거한다. 수득된 잔사를 재결정화하여 표제 화합물 2.23g(수율 54%)을 수득한다.

융점 : 167 내지 168 ˚C (아세토니트릴) 무색 격자상 결정

[α]_D ²⁴= +13 ˚(l=50, c. 5.5, 클로로포름)

C₁₄H₁₈FN₃Oㆍ0.2H₂O에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 63.00 H: 6.95 N: 15.74

실측치 : C: 62.92 H: 6.85 N: 15.86

실시예 8 내지 27

다음 화합물은 출발 물질로서 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-피페리딜)-2-이미다졸리디논(참조 실시예 10)을 사용하여 실시예 4 내지 7의 방법과 유사하게 합성한다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

실시예 28

(R)-1-(2-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

(R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-2-플루오로페닐우레아 0.76g(1.97mmol)에 빙냉하에 교반하면서 48% 브롬화수소산 20ml를 적가한 다음, 8시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 빙냉하에 수산화칼륨을 가하여 pH가 12 이상이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드 20ml로 3회 추출한다. 추출 용액을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고

수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:1)로 정제한다. 5 ˚C에서 결정화하고 재결정화하여 표제 화합물 0.37g(수율 53%)을 수득한다.

융점 : 90 내지 92 ˚C (n-헥산) 무색 분말상 결정

[α]_D ²⁵= +9.8 ˚(l=50, c. 1.0, 클로로포름)

C₂₁H₂₄FN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 71.36 H: 6.84 N: 11.89

실측치 : C: 71.21 H: 6.84 N: 12.03

출발 물질인 (R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-2-플루오로페닐우레아는 다음과 같이 합성한다.

참조 실시예 11

(R)-3-(메톡시아세틸아미노)-1-페닐메틸피페리딘

300ml 3구 플라스크 중의 (R)-1-페닐메틸-3-아미노피페리딘(참조 실시예 7) 5.00g(26.3mmol)의 무수 테트라 하이드로푸란 용액 50ml에 트리에틸아민 3.20g(1.2 당량)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 50ml를 가하고, 반응 혼합물에 빙냉하에 교반하면서 메톡시아세틸 클로라이드 2.85g(1.0당량)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 50ml를 적가한다. 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후, 메틸렌 클로라이드 및 소량의 물을 가하여 추출한다(20ml x 6). 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트 : n-헥산= 1:1)로 정제하여 표제 화합물 6.67g(수율 97%)을 연황색 오일상 물질로서 수득한다.

[α]_D ²⁰= +6.4 ˚(l=50, c. 2.0, 클로로포름)

C₁₅H₂₂N₂O₂에 대한 질량 분석

m/e : 262 (M⁺, 기준). 217, 173

참조 실시예 12

(R)-3-(2-메콕시에틸아미노)-1-페닐메틸피페리딘

300ml 환저 플라스크 중의 수소화알루미늄리튬 0.87g(2.0당량)의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액 50ml에 (R)-3-(2-메톡시아세틸아미노)-1-페닐메틸피페리딘 3.00g(11.4mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 20ml를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 가열환류시킨다. 수소화알루미늄리튬 0.87g(2.0당량)을 가하여 3시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 빙냉하에 교반하고, 여기에 에틸 아세테이트 180ml 및 수산화나트륨(1.82g, 4.0당량)의 수용액 10ml를 차례로 가하여 30분 동안 교반한 후, 무수 황산마그네슘을 가하여 셀라이트 여과한다. 여액을 감압하에 증류제거하고, 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 2.03g(수율 72%)을 갈색 오일상 물질로서 수득한다.

[α]_D ²⁵= -10 ˚(l=50, c. 1.0, 클로로포름)

C₁₅H₂₄N₂O에 대한 질량 분석

m/e : 248(M⁺), 216, 173, 147(기준), 134

참조 실시예 13

(R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-2-플루오로페닐우레아

100ml 환저 플라스크 중의 (R)-3-(2-메톡시에틸 아미노)-1-페닐메틸피페리딘 1.00g(4.03mmol)의 무수 메틸렌 클로라이드 용액 20ml에 빙냉하에 교반하면서 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 2-플루오로페닐이소시아네이트 0.55g(1.0당량)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시켜 2N 염산(X4) 20ml로 추출한다. 염산층을 빙냉하에 희석시킨 수산화칼륨 수용액으로 pH 12 이상이 되게 한다. 메틸렌 클로라이드(X4) 20ml로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 0.85g(수율 55%)을 연황색 오일로서 수득한다.

[α]_D ²³= +15 ˚(l=50, c. 1.2, 클로로포름)

C₂₂H₂₈FN₃O₂에 대한 질량 분석

m/e : 385 (M⁺), 354. 248, 174(기준), 134

실시예 29

(R)-1-(3-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸)피페리딜]-2-이미다졸리디논

(R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-3-플루오로페닐우레아를 사용하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 합성한다.

융점 : 84-86 ˚C (n-헥산) 무색 침상 결정

[α]_D ²⁶= 11 ˚(l=50, c. 1.0, 클로로포름)

C₂₁H₂₄FN₃O에 대한 원소분석(%)

계산치 : C: 71.36 H: 6.84 N: 11.89

실즉치 : C: 71.25 H: 6.96 N: 11.67

출발 물질인 (R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-3-플루오로페닐우레아는 (R)-3-(2-메톡시에틸아미노)-1-페닐메틸피페리딘(참조 실시예 12)과 3-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여 참조 실시예 13과 유사하게 합성한다.

참조 실시예 14

(R)-N-3-(1-페닐메틸)피페리딜-N-(2-메톡시에틸)-N'-3-플루오로페닐우레아

융점 : 91 내지 94 ˚C (n-헥산) 무색 분말상 결정

[α]_D ²²= +17 ˚(l=50, c. 1.0, 클로로포름)

C₂₂H₂₈FN₃O₂에 대한 질량 분석

m/e : 385 (M⁺), 354, 173, 147, 91 (기준)

실험 실시예 1

시험관내 생화학 시험

1) M₁형 무스카린성 콜린 수용체에 대한 결합 실험

방법: 릿트의 전뇌(소뇌 및 뇌간을 제외한)로부터 제조한 조악한 시냅스막 검체에 [³H]-피렌제핀([³H]-PZ, 최종 농도: 1nM) 및 시험 화합물을 가하여 25 ˚C에서 60분 동안 항온처리한다. 고속 흡인여과에 의해 반응을 중단시킨 후, 필터상의 방사선 활성을 액체 섬광 계수기를 사용하에 측정한다. [³H]-피렌제핀의 특이적 결합량은 총 결합량에서 아트로핀(1μM)의 존재하에서의 비특이적 결합량을 뺌으로써 구한다. 시험 화합물의 부재하에서의 [³H]-피렌제핀 결합을 100으로 하고, 50% 감소시키는 화합물의 농도(IC₅₀값)를 화합물의 M₁무스카린 수용체에 대한 결합능의 지표로 한다[참조: J. A. D. M. Toner et al., Life Science, 1987. 40. 1981-1987].

2) M₂형 콜린 작용성 무스카린 수용체에 대한 결합 실험

방법: 조악한 시냅스막 검체를 랫트의 뇌간(연수-교)으로부터 제조하고, 방사성 리간드로서 [³H]-퀴누클리딜 벤조에이트([³H]-QNB, 0.1nM)를 사용하는 이외에는 M₁수용체에 대한 친화성 실험과 유사한 과정으로 수행한다.

3) M₁수용체에 대한 선택성

M₁및 M₂무스카린성 수용체 결합 실험으로부터 수득한 시험 화합물의 IC₅₀값의 비로부터 구한다.

[표 4]

결과: 표 4는 본 발명의 화합물의 M₁및 M₂수용체에 대한 친화성 및 선택성을 나타낸다. [³H]-PZ의 IC₅₀값은 M₁수용체에 대한 친화성을 나타내고, [³H]-QNB의 IC₅₀값은 M₂수용체에 대한 친화성을 나타낸다. M₂/M₁의 비가 높을수록 M₁수용체에 대한 선택성이 더 높음을 나타낸다.

결과는 본 발명의 화합물이 중추성 M₁무스카린 수용체에 대하여 강력한 친화성을 가지며, M₂수용체보다 M₁수용체에 더 높은 선택성을 가짐을 보여준다. 더욱이, M₁수용체에 대한 친화성에서, 본 발명의 화합물(R 이성체)은 참조 실시예 8의 화합물(라세미체)보다 약 3배 이상 탁월하고 참조 실시예 9의 화합물(S 이성체) 보다 약 120배 이상 탁월하다.

실험 실시예 2

생체내 약리학적 시험

피렌제핀 유발 건망증에 대한 시험

실험 동물로서 체중 24 내지 34g(생후: 5 내지 6주)의 Std : ddY계 숫컷 마우스(Nippon SLC)를 사용한다. 장치는 2개의 명암실로 이루어진 계단-통과식(step-through type) 수동적 회피 반응 장치(Ohara Medical Co., Ltd.)를 사용한다. 획득 시행에서는, 마우스를 명실에 넣고, 10초 후 구분하는 기요틴 문을 열고, 마우스가 암실로 이동하면 즉시 기요틴 문을 닫고, 1초 동안 바닥의 금속 그리드 바를 통해 41 내지 45V의 전기 충격을 가한다. 재생 시행은 24시간 후 수행한다. 재생 시행에서, 마우스를 다시 명실에 넣고, 암실로 이동할 때까지의 시간을 반응 잠재기로서 최대 300초까지 측정한다. 300초 이상의 잠재기를 나타내는 마우스는 300초로 한다. 건망증 유발은 학습 획득 시행 20분 전에 마우스를 마취시키지 않고서 엎드린 자세로 고정시키고, 피렌제핀(10㎍/2㎍/마우스)을 마이크로시린지를 사용하여 뇌실내에 양측으로 주사하여 수행한다. 또한, 획득 시행 전에 피렌제핀을 투여하지 않은 그룹(비건망증 대조 그룹)도 제공한다. 마우스를 한 그룹 당 12 내지 21마리로 나누고 시험 화합물을 획득 시행 30분 또는 60분 전에 경구 투여한다. 개선율은 다음과 같이 계산하고, 결과를 표 5에 나타내었다.

[참조: M. P. Callfield et al.. J. Pharm, Pharmacol. 1983. 35. 131-132].

[표 5]

결과: 표 5는 본 발명의 화합물의 피렌제핀 유발 건망증에 대한 개선 효과를 나타낸다.

미처리 그룹에 비하여 피렌제핀 처리 마우스의 반응 잠재기가 단축되는 것은 전기 충격으로 인해 학습 효과가 저하됨을, 즉 건망증이 발생됨을 나타낸다. 따라서 화합물에 의해 반응 잠재기가 연장되는 것은 건망증이 개선됨을 의미한다.

상기 결과는 본 발명의 화합물(R 이성체) 및 참조 실시예 8의 화합물(라세미형)이 중추 콜린 작용성 신경의 장해에 의해 야기된 건망증에 대하여 매우 탁월한 개선 효과를 갖는 것을 보여준다. 이와 반대로, 참조 실시예 9의 화합물(S 이성체)은 피렌제핀에 의해 유발된 건망증을 개선시킬 수 없다.

실험 실시예 3

생체내 독성 시험

실험 동물로서 체중 26 내지 30g(생후 5주)의 Std:ddY계 수컷 마우스(Nippon SLC)를 한 그룹당 4마리 사용한다. 시험 화합물은 5% 아라비아 고무 용액에 현탁시켜 경구 투여한다. 화합물에 의해 야기되는 일반 증상 및 사망예는 투여 후 3일 동안 기록한다.

[표 6]

결과: 표 6은 본 발명에 따르는 화합물의 투여시 나타나는 통상의 증상 및 사망예를 나타낸다.

참조 실시예 8의 화합물(리세미체)은 600mg/kg에서 경련이, 1200mg/kg에서 사망예가 관찰되며, 참조 실시예 9의 화합물(S 이성체)은 300mg/kg 이상의 투여에서 경련 및 사망예가 관찰되지만, 본 발명의 화합물에서는 1200mg/kg에서도 이러한 증상이 야기되지 않는다. 라세미체에서 나타나는 독성 작용은 S 이성체에 좌우된다는 것을 시사한다.

위에서 기술한 바와 같이, 콜린기능 활성(무스카린 M₁활성)을 갖는 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 또는 이의 산 부가염은 노인성 치매의 치료 약물로서 유용하다.

Claims

일반식(1)의 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 또는 이의 산 부가염.

상기식에서,

R 및 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 시아노 그룹이고,

n은 1 내지 4이다.
제1항에 있어서, R이 수소원자이고, R¹이 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕시 그룹 중의 하나이며, n이 1인 일반식(1)의 화합물 또는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, R¹이 할로겐 원자이고, R이 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕시 그룹 중의 하나이며, n이 1인일반식(1)의 화합물 또는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸피페리딜)]-2-이디다졸리디논인 화합물 또는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, (R)-1-(3-플루오로페닐)-3-[3-(1-페닐메틸피페리딜)]-2-이미다졸리디논인 화합물 또는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, (R)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[3-(1-페닐메틸피페리딜)]-2-이미다졸리디논인 화합물 또는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, (R)-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-[3-(1-페닐메틸피페리딜)]-2-이미다졸리디논인 화합물 또는 이의 산 부가염.
유효 성분으로서 일반식(1)의 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 또는 이의 산 부가염을 하나 이상 함유하는 치매 치료용 약물.

상기식에서,

R 및 R¹은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 시아노 그룹이고,

n은 1 내지 4 이다.