CN1041088C - 光学活性咪唑烷酮衍生物和抗痴呆药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有胆碱能活性(毒蕈碱M1活性)的由通式(1)
(式中，R、R1相同或不同，表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基，n表示1～4)
表示的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐以及它们的制造方法。本发明还提供一种以上述化合物或其酸加成盐为有效成分的抗痴呆药。

Description

光学活性咪唑烷酮衍生物和抗痴呆药物组合物
技术领域
本发明涉及具有胆碱能活性(毒蕈碱M1活性)的光学活性咪唑烷酮衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐和它们的制造方法以及以上述咪唑烷酮衍生物或其盐为有效成分的老年性痴呆症的治疗药。
背景技术
近年来，随着平均寿命的延长，阿尔茨海默氏病等老年性痴呆病正成为重大的医学问题和社会问题。
痴呆患者显示智力丧失、记忆障碍、抽象思维障碍、失去语言能力和行动能力、认识障碍等症状，其基本功能障碍在于记忆的形成或者唤起被保存的记忆的能力的障碍。然而，迄今为止，几乎没有治疗该病的有效药物，急需开发有效的治疗药。
痴呆患者(尤其是老年性痴呆症和阿尔茨海默氏型老年性痴呆)的学习及记忆障碍被认为特别与中枢胆碱能的低下有紧密的联系。因此，具有该中枢胆碱能，即具有神经递质乙酰胆碱能活性的化合物可用于治疗痴呆患者(Science，217，408(1982)：R.I.Bartuset al)。
在由中枢胆碱能低下引起的神经变性疾病中，尤其是与记忆、认识障碍等有关的中心症状被认为是由中枢乙酰胆碱能神经功能低下引起的。迄今，人们一直尝试使用毒扁豆碱等乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱、卵磷酯等乙酰胆碱前体物质、槟榔碱等作用于乙酰胆碱受体的药剂来改善该中心症状(例如，Dementia，1，188(1987)等)。然而，这些尝试均无治疗效果或虽有微弱效果，但存在副作用大、治疗范围窄等诸多问题。
另外，本发明的光学活性咪唑烷酮衍生物未见文献报道，但美国专利3,459,757(1969年8月5日)报道了具有下述通式的消旋化合物
(式中，R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、A、B表示氢原子、低级烷基，Y表示氧原子、硫原子，m表示0～1，n表示0～2)。
然而，该专利虽报道说，在非毒性剂量下，其具有有效的CNS(中枢)抑制作用、肌肉松弛作用等，但完全未报道上述化合物是否具有毒蕈碱(M1)活性。
而且，在实施例中，虽报道了具有下式
Figure C9419413400052
的化合物，但该化合物是消旋体，也未见任何开发成药品的迹象。
本发明的目的在于，考虑到上述痴呆患者的现状，提供一种使痴呆患者(尤其是老年性痴呆症、阿尔茨海默氏型老年性痴呆)的中枢胆碱能活化、且治疗记忆障碍有效，同时具有高安全性的老年性痴呆症的治疗药。
发明的公开
本发明者以开发新型的老年性痴呆症治疗药为目的，为寻求用于痴呆诸症状尤其是记忆障碍的治疗药，进行了深入的研究，结果发现，本发明的光学活性咪唑烷酮衍生物及其酸加成盐具有优异的胆碱能活性(毒蕈碱M1活性)。
即，根据本发明，发现通式(1)
Figure C9419413400061
(式中，R、R1相同或不同，表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基，n表示1～4)表示的咪唑烷酮或其酸加成盐具有令人惊异的优异的胆碱能活性(毒蕈碱M1活性)，由此完成本发明。
本发明提供通式(I)(式中，R、R1和n的定义同上)表示的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐，以及含有一种以上作为有效成分的由通式(I)表示的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐的抗疾呆药。
本发明还提供通式(1)中，R是氢原子，R1是卤原子、可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基中的任一种，n是1的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐。
本发明还提供通式(1)中，R1是卤原子，R是卤原子、可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基中的任一种，n是1的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐。
将本发明化合物(R体)的药效与相应的消旋体和对映体(S体)进行比较，如下所述，业已发现，在体外毒蕈碱(M1)活性方面，R体具有约为S体的120倍、约为消旋体的3倍的优异活性，此外，在学习障碍的体内改善作用方面，仅R体被确认具有显著差异。
另外，根据观察，消旋体和S体投药组出现一般症状、痉挛性作用，而且，在毒性方面，即使是在使消旋体整个投药组(4/4)死亡的投放剂量即1200毫克/公斤p.o.的剂量下，R体投药组也未出现任何问题。由此确认，消旋体具有的不良作用(痉挛性的一般症状、毒性)是由S体而来的。
因此，本发明的光学活性咪唑烷酮衍生物(R体)是一种使痴呆患者(尤其是老年性痴呆症、阿尔茨海默型老年性痴呆)的中枢胆碱能活化，且治疗记忆障碍有效、安全性高的老年性痴呆症的治疗药。
在本发明的通式(1)中，“低级烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基等直链或有支链的碳原子数为1～6的烷基。
“卤原子”是指氟、氯、溴、碘，“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基等直链或有支链的碳原子数为1～4的烷基，“低级烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基等，“氨基”可被酰基如乙酰基等取代、或被1～2个低级烷基取代。
“氨基的保护基团”是指例如乙酰基、丙酰基之类的低级酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基之类的低级烷氧羰基、苄基。
“离去基团”是指例如氟、氯、溴、碘之类的卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基之类的磺酰氧基。
“酸加成盐”是指盐酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等药理学上可接受的盐。
通式(1)表示的本发明化合物可按例如下述4种(〔A〕～〔D〕)制备方法制造。〔A〕通式(1)表示的化合物可通过对通式(2)
Figure C9419413400071
(R、R1、n的定义同上)表示的化合物的羰基插入反应，例如，在四氢呋喃、二噁烷、苯、乙腈、氯仿等适当溶剂中或不需溶剂，用N，N′-羰基二咪唑、光气、碳酸二乙酯等环化剂在0～150℃反应1～5小时而进行合成。
通式(2)表示的化合物可按下列流程合成。(R、R1、n的定义同上)
即，可通过在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿等合适溶剂中，于三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等合适的碱的存在下，用N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯甲酸酯(酸酐法)等缩合剂，使光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)与合适的N-苯基甘氨酸(9)在0～25℃反应1～7小时，生成酰胺类化合物(10)，再将其在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯等合适溶剂中，于氢化铝锂、甲硼烷配合物(例如，甲硼烷-四氢呋喃配合物等)等还原剂的存在下，于20℃～溶剂沸点的温度下反应1～10小时而进行合成。
另外，也可通过将与光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)相应的醛类化合物在甲苯、二甲苯等合适溶剂中，于氢硼化钠、氰基氢硼化钠等还原剂的存在下，在20℃～溶剂的沸点间反应2～6小时而进行合成。
这里所说的通式(9)和(11)表示的化合物是公知的。可按例如日本专利公开说明书1982年第116003号、J.Med.Chem.，8，405(1965)、J.Chem.Soc.，307(1949)、J.Org.Chem.，23，186(1958)、德国专利第3300004号等进行合成。〔B〕通式(1)表示的化合物也可通过将通式(3)
Figure C9419413400091
(R、R1、n的定义同上，R3表示氢原子、低级烷基、芳烷基)表示的化合物在氢溴酸、盐酸等酸或亚硫酰二氯、三溴化磷等卤化剂中，于90～150℃反应2～10小时而进行合成。
通式(3)表示的化合物可按下列流程进行合成。
Figure C9419413400101
(Z表示羟基、卤原子，R、R1、R3、n的定义同上)
即，可通过在四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿等合适的溶剂中，于N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合剂的存在下(也可以采用使用氯甲酸酯的酸酐法)或在三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下，使光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)与相应的羧酸或其酰卤(12)在0～25℃反应2～5小时，生成酰胺类化合物(13)，再将其在四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯等合适溶剂中，于氢化铝锂、甲硼烷配合物(例如，甲硼烷-四氢呋喃配合物等)等还原剂的存在下，在0℃～溶剂的沸点间反应1～10小时，还原成胺类化合物(14)，接着，将其在合适的异氰酸酯(15)和四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等合适的溶剂中，或不需溶剂，于三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下在0～150℃间反应2～10小时而进行合成。
通式(8)表示的化合物，即光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)是新化合物，可按下面的流程进行合成。
Figure C9419413400121
(R，n的定义同上，X表示离去基团)
即，将按公知的方法，即Recueil.Trav.Chim.Pays-Bas.，70，899(1951)、Chem.Ber.，102，2864(1969)中记载的方法经拆分而得到的(R)-3-哌啶甲酸乙酯(27)与氨水在0～30℃反应2～4日，产生3-哌啶甲酰胺(28)，再将其与芳烷基化合物(5)在四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙醇等合适的溶剂中或它们的混合物中，于三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等合适的碱的存在下，在0～20℃反应2～10小时，可得到酰胺类化合物(29)。
对这里得到的酰胺类化合物(29)进行立体构型保持不变的重排反应如霍夫曼重排反应，可合成光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)。〔D〕通式(1)表示的化合物可通过将通式(4)(式中，R1的定义同上)表示的化合物与通式(5)
Figure C9419413400132
(式中，R、X、n的定义同上)表示的化合物在四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙醇等合适溶剂中或它们的混合物中，于碳酸钾、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等合适的碱的存在下，在25～100℃反应2～10小时而进行合成。
通式(4)表示的化合物可通过将通式(19)
Figure C9419413400141
(式中，R1的定义同上，R2表示氨基的保护基团)表示的化合物脱去保护基团，例如，在四氢呋喃、乙醇等合适溶剂中或不需溶剂，于盐酸、氢溴酸等酸的存在下，在20～120℃反应1～7小时而进行合成。
另外，当R2表示苄基时，可通过催化氢化进行合成。即，可通过在甲醇、乙醇、醋酸等合适溶剂中，于钯炭(Pd-C)、铂炭(Pt-C)、铑炭(Rh-C)、氧化铂(PtO2)、铑-氧化铝(Rh-Al2O3)等催化剂的存在下，以50～70公斤/平方厘米的氢气压力在20～100℃反应1～5小时，或在甲醇、乙醇、水等合适溶剂中，或它们的混合溶剂中，于钯炭(Pd-C)、铂炭(Pt-C)、铑炭(Rh-C)、氧化铂(PtO2)、铑-氧化铝(Rh-Al2O3)等催化剂的存在下，与化学计算量的甲酸铵一起在20℃～溶剂的沸点间反应2～10小时而进行合成。
通式(19)表示的化合物可按下面的流程(I、II和III)进行合成。
Figure C9419413400151
(R1、R2的定义同上)
即，可通过将氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶(16)在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿等合适溶剂中，于三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等合适的碱的存在下，用N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、氯甲酸酯(酸酐法)等合适缩合剂，与合适的N-苯基甘氨酸(9)在0～25℃反应1～7小时，得到酰胺类化合物(17)，将其在乙醚、四氢呋喃、二噁烷、苯等合适溶剂中，于氢化铝锂、甲硼烷配合物(例如甲硼烷-四氢呋喃配合物等)等还原剂的存在下，于20℃～溶剂的沸点间反应1～10小时，变成乙二胺类化合物(18)，对其进行羰基插入反应，例如，在四氢呋喃、二噁烷、苯、乙腈、氯仿等合适溶剂中或不需溶剂，用N，N′-羰基二咪唑、光气、碳酸二乙酯等环化剂，在0～150℃反应1～5小时而进行合成。
另外，将氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶(16)与相应的醛类化合物(11)在甲苯、二甲苯等合适溶剂中，于氢硼化钠、氰基氢硼化钠等还原剂的存在下，在20℃～溶剂的沸点间反应2～6小时，也可合成乙二胺类化合物(18)。
Figure C9419413400171
(Z表示羟基、卤原子，R1、R2、R3、n的定义同上)
即，将氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶(16)与相应的羧酸类化合物或其酰卤类化合物(12)在四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿等合适溶剂中，于N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)等缩合剂(也可采用使用氯甲酸酯的酸酐法)或三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下，在0～25℃反应2～5小时，得到酰胺类化合物(20)，将其在四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯等合适溶剂中，于氢化铝锂、甲硼烷配合物(例如，甲硼烷-四氢呋喃配合物等)等还原剂的存在下，在0℃～溶剂的沸点间反应1～10小时，变成胺类化合物(21)，再将其与合适的异氰酸酯(15)在四氢呋喃、苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等合适溶剂中或不需溶剂，于三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下，在0～150℃反应2～6小时，得到脲类化合物(22)，然后，选择性地脱去R3上的保护基团，得到醇类化合物(23)，将其于亚硫酰二氯、三溴化磷等卤化剂中，在90～150℃反应2～5小时，也可合成通式(19)表示的化合物。
将由上面得到的脲类化合物(22)在氢溴酸、盐酸等酸中，于90～150℃反应2～5小时，可不经过通式(19)而一步合成通式(4)表示的化合物。(式中，R1、R2的定义同上，X表示离去基团)
即，将氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶(16)在四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等合适溶剂中，与异氰酸氯乙酯(24)在25～80℃反应1～10小时，得到脲类化合物(25)，再将其在氢化钠等合适碱的存在下，进行分子内环化，得到化合物(26)，然后将该化合物与通式(7)的化合物在四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等合适溶剂中，用氢化钠、N，N-二甲基氨基吡啶等合适的碱，在25～80℃反应1～10小时，也可合成通式(19)的化合物。
另外，通式(16)表示的化合物，即氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶也是新化合物，可按下面的流程进行合成。
Figure C9419413400211
(R2的定义同上)
即，在上述光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(8)的合成中，代替3-哌啶甲酰胺(28)与芳烷基化合物(5)的反应，可用氨基保护基，例如氯甲酸乙酯导入保护基(R2)，将化合物(28)转化成化合物(32)，再通过使用霍夫曼重排反应的相同方法进行合成。而且，氨基被保护的光学活性的3-氨基哌啶(16)可通过将保护基导入光学活性的3-哌啶甲酸乙酯的氨基，得到化合物(33)，再将其水解，生成羧酸类化合物(34)或制成酰卤类化合物(35)，接着，进行库尔提斯重排反应而进行合成。〔D〕通式(1)表示的化合物也可通过将通式(6)
Figure C9419413400221
(式中，R、n的定义同上)表示的化合物与通式(7)
Figure C9419413400222
(式中，R1的定义同上，X表示离去基团)表示的化合物在四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等合适溶剂中，用氢化钠等合适的碱，在25～80℃反应1～10小时而进行合成。
通式(6)表示的化合物可按下面的流程进行合成。
Figure C9419413400231
(式中，R、n的定义同上)
即，可通过将光学活性的3-氨基-1-芳烷基哌啶(3)在四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等合适的溶剂中，与异氰酸氯乙酯(24)在25～80℃反应1～10小时，得到脲类化合物(30)，再在氢化钠等合适的碱的存在下，使该化合物(30)分子内环化而进行合成。
另外，通式(1)、通式(4)表示的化合物及通式(8)、通式(16)表示的化合物可通过使用拆分剂如二苯甲酰酒石酸等对上述化合物的消旋体进行拆分而得到光学活性的化合物(1)、(4)和(8)、(16)。
当需要通式(1)表示的化合物的药理上可接受的酸加成盐时，将合成的咪唑烷酮衍生物与例如盐酸等无机酸或马来酸等有机酸反应即可制得。
本发明的最佳实施例方式
下面描述本发明的制造例及实施例，对本发明作更详细的说明。实施例1(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
室温下，将N，N′-羰基二咪唑(CDI)9.61克(2当量)加入200毫升圆底烧瓶中的(R)-N-4-氟苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺9.70克(29.6毫摩尔)在蒸馏过的四氢呋喃30毫升中的溶液中，加热回流1小时。然后，在100℃的油浴和常压下，蒸去溶剂，得到残余物，将该残余物在约110℃下加热1小时后放置2天。往该残渣中加入二氯甲烷200毫升进行溶解，再加入200毫升水进行抽提，分离出有机层。用2N氢氧化钠水溶液将水层调至pH12以上，再用二氯甲烷(100毫升×2)抽提。将该二氯甲烷层与先前的抽提液合并，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到褐色油状物，将该油状物通过柱色谱(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶5)进行纯化，重结晶，得到标题化合物3.56克(得率34％)。
熔点：122-123℃(2-丙醇)无色棱晶
〔α〕D 25＝+11°(l＝50，c.5.0，氯仿)
元素分析(％)以C21H24FN3O计
  计算值；C：71.36 H：6.84 N：11.89
  实测值；C：71.56 H：6.89 N：11.81
按下述方法合成了起始原料(R)-N-4-氟苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺。参考例1(R)-2-(N-4-氟苯基)氨基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙酰胺
室温下，将N-4-氟苯基甘氨酸7.27克(1当量)加入300毫升圆底烧瓶中的(R)-1-苯甲基-3-氨基哌啶8.18克(43.0毫摩尔)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺100毫升中的溶液中，使其溶解，将其冷却至10℃，依次滴加氰基磷酸二乙酯(DEPC、95％)6.87毫升(1当量)和三乙胺6毫升(1当量)。滴加后，室温下搅拌反应液2小时，放置一夜后，减压蒸馏反应液，往残余物中加入150毫升水，搅拌15分钟，分离出析出的油状物。将分离出的油状物溶于二氯甲烷100毫升中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，分离出有机层，再将水层用二氯甲烷(100毫升×3)抽提。此外，往分离油状物时的滤液中加入250毫升水后，用乙酸乙酯(100毫升×2)抽提，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离出有机层。将先前的二氯甲烷层与乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到褐色残余物，通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯)进行纯化，得到呈褐色油状的标题化合物13.3克(得率91％)。
〔α〕D 25＝-15°(l＝50，c.5.0，氯仿)
质谱；以C20H24FN3O计
  m/e；341(M+)，217，173，124，91(基峰)参考例2(R)-N-4-氟苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺
室温下，将(R)-2-(N-4-氟苯基)氨基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙酰胺13.2克(38.7毫摩尔)在二噁烷180毫升中的溶液缓慢地滴加至500毫升圆底烧瓶中的氢化铝锂5.14克(3.5当量)在二噁烷100毫升中的悬浮液中。滴加后，使反应混合液恢复至室温，并在室温下搅拌1小时，然后再加热回流6小时，放置一夜后，十分小心地将反应液加至约200毫升冰水中，然后搅拌30分钟。再加入浓盐酸，将pH调至1以上，用乙酸乙酯(200毫升)抽提。分离出水层，用2N盐酸(200毫升×3)抽提有机层，将抽提液与先前的水层合并，在冰冷却下，用氢氧化钾将pH调至12以上。再往合并液中加入乙酸乙酯(300毫升)，搅拌30分钟，然后加入硅藻土进行过滤。用乙酸乙酯充分洗涤滤出的残渣，分离出滤液的有机层。用乙酸乙酯(300毫升×3)抽提水层，将抽提液与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到褐色残余物，对该残余物进行柱层析(氧化铝，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶5)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物9.70克(得率77％)。
〔α〕D 25＝-9.2°(l＝50，c.8.7，乙酸乙酯)
1H-NMR(TMS在CDCl3中，90MHz)
δ1.15-2.28(6H，m)，2.42-2.94(5H，m)，2.97-3.23(2H，m)，3.49(2H，s)，6.45-6.61(2H，m)，6.77-6.97(2H，m)，7.28(5H，s).实施例2(R)-1-(4-氯苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
按与实施例1相同的方法合成了标题化合物
熔点：158-160℃(乙酸乙酯∶正己烷)无色棱晶
〔α〕D 26＝+15°(l＝50，c.3.0，氯仿)
元素分析(％)以C21H24ClN3O计
  计算值；C：68.19  H：6.54  N：11.36
  实测值；C：68.23  H：6.64  N：11.41
按如下方法合成了起始原料(R)-N-4-氯苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺。参考例3(R)-2-(N-4-氯苯基)氨基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙酰胺
按与参考例1相同的方法合成了标题化合物。
〔α〕D 28＝-19°(l＝50，c.4.9，氯仿)
质谱；以C20H24ClN3O计
m/e；357(M+)，217，173，91(基峰)参考例4(R)-N-4-氯苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺
按与参考例2相同的方法合成了标题化合物。
〔α〕D 27＝-8.4°(l＝50，c.8.6，乙酸乙酯)
1H-NMR(TMS在CDCl3中，90MHz)
δ1.05-2.27(7H，m)，2.39-2.87(5H，m)，2.93-3.21(2H，m)，3.48(2H，s)，6.51(2H，d，J＝9.2Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(5H，s).
按下述方法合成了光学活性的(R)-1-苯甲基-3-氨基哌啶。参考例5(R)-3-哌啶甲酸乙酯
按Recueil.Trav.Chim.Pays-Bas.，70，899(1951)中记载的方法，由(±)-3-哌啶甲酸乙酯合成了无色鳞片状结晶的(R)-3-哌啶甲酸乙酯(L)-酒石酸盐。
熔点：154～155℃(乙醇)
〔α〕D 25＝+53°(l＝50，c.2.0，0.2％钼酸铵)
还有，用同一方法水解所得的酒石酸盐，合成了呈淡黄褐色的油状标题化合物。
沸点：110-120℃/0.5mmHg
〔α〕D 28＝-1.1°(l＝50，c.9.9，水)
质谱；以C8H15NO2计
  m/e；157(M+)，128，112，84(基峰)参考例6(R)-3-(1-苯甲基)-3-哌啶甲酰胺
室温下，将200毫升浓氨水加至300毫升圆底烧瓶中的(R)-3-哌啶甲酸乙酯14.7克(93.5毫摩尔)中，室温下放置3天。用40℃以下的水浴减压蒸馏反应液，得到淡黄色油状物的(R)-3-哌啶甲酰胺，室温下，往该油状物中加入100毫升二氯甲烷和50毫升乙醇进行溶解，在冰冷却下，边冷却边加入三乙胺15.6毫升(1.2当量)。再在冰冷却下，往该反应混合物中缓慢地滴加苄基溴11.1毫升(1当量)，滴加后，于冰冷却下搅拌10分钟，待反应混合物恢复至室温后，再搅拌4小时，然后放置一夜。减压蒸馏反应液，将所得残渣溶于200毫升二氯甲烷中，然后依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。用二氯甲烷(50毫升×3)抽提水层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，将抽提液与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将所得残渣重结晶，得到标题化合物8.61克(得率42％)。
熔点：112～113℃(乙腈)无色棱晶
〔α〕D 26＝-18°(l＝50，c.10，乙醇)
质谱；以C13H18N2O计
  m/e；218(M+)，174，127，91基峰参考例7(R)-1-苯甲基-3-氨基哌啶
以冰冷却500毫升圆底烧瓶中的氢氧化钠16.8克(8.2当量)在120毫升水中的溶液，接着，往该溶液中加入(R)-3-(1-苯甲基)-3-哌啶甲酰胺11.2克(51.3毫摩尔)在120毫升二噁烷中的溶液，然后，滴加溴3.28毫升(1.24当量)。滴加后，将反应液在65～70℃反应35分钟，放置一夜后，分离出有机层。用乙酸乙酯(100毫升×3)抽提水层，将抽提液与先前的有机层合并，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到淡黄色的残余物。经减压蒸馏，得到标题化合物8.18克(得率84％)。
沸点：200-220℃/0.5mmHg
〔α〕D 22＝-13°(l＝50，c.10，乙醇)
1H-NMR(TMS在CDCl3中，90MHz)
δ0.84-1.26(1H，m)，1.26(2H，m)，1.42-2.18(5H，m)，2.42-3.00(3H，m)，3.48(2H，s)，7.28(5H，s).参考例8(±)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
以(±)-1-苯甲基-3-氨基哌啶为原料，按与参考例1～2和实施例1相同的方法合成了标题化合物。
所用原料(±)-1-苯甲基-3-氨基哌啶是按与参考例6和7相同的方法，由(±)-3-哌啶甲酸乙酯合成的。
熔点：118-119℃(2-丙醇/正己烷)无色棱晶
元素分析(％)以C21H24FN3O计
  计算值：C：71.36  H：6.84  N：11.89
  实测值：C：71.56  H：6.89  N：11.89参考例9(S)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
以(S)-1-苯甲基-3-氨基哌啶为原料，按与参考例1～2和实施例1相同的方法合成了标题化合物。
所用原料(S)-1-苯甲基-3-氨基哌啶是按Recueil Trav.Chim Pays-Bas，70，899(1951)中记载的方法，由(±)-3-哌啶甲酸乙酯先拆分出(S)-3-哌啶甲酸乙酯，再按与参考例6和7相同的方法合成的。
熔点：121.5-122.5℃(2-丙醇)无色棱晶
〔α〕D 26＝-11°(l＝50，c.4.9，CHCl3)
元素分析(％)以C21H24FN3O计
  计算值：C：71.36  H：6.84  N：11.89
  实测值：C：71.47  H：6.88  N：11.69实施例3(R)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
室温下，将N，N′-羰基二咪唑(CDI)2.65克(2当量)加至200毫升的圆底烧瓶中的(R)-N-3，4-二甲氧基苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺3.02克(8.17毫摩尔)在无水四氢呋喃30毫升中的溶液中，加热回流2小时。然后，用100℃的油浴，在常压下蒸去溶剂，得到残余物，放置一夜。将该残余物恢复至室温，一点点地加冰，再加200毫升二氯甲烷进行抽提，分离出有机层。用2N氢氧化钾水溶液将水层的pH调至12以上后，用二氯甲烷(100毫升×2)抽提。将该二氯甲烷层与先前的抽提液合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得到褐色油状物。对该油状物进行柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，重结晶，得到标题化合物1.94克(得率60％)。
熔点：131～132℃(2-丙醇)无色针晶
〔α〕D 30＝+14(l＝50，c.3.2，氯仿)
元素分析(％)以C23H29N3O3计
  计算值：C：69.85  H：7.39  N：10.62
  实测值：C：69.66  H：7.58  N：10.56
按与参考例1和2相同的方法合成了起始原料(R)-N-3，4-二甲氧基苯基-N′-3-(1-苯甲基)哌啶基乙二胺。实施例4(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-〔1-(4-氯苯基甲基)〕哌啶基〕-2-咪唑烷酮
在室温搅拌下，将碳酸钾0.31克(0.17当量)和4-氯苄基溴0.45克(1.05当量)依次加至50毫升圆底烧瓶中的(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮0.55克(2.09毫摩尔)在20毫升干燥乙腈中的溶液中，加热回流3小时。然后，往反应液中加入二氯甲烷，滤除无机物，减压蒸馏滤液。将所得残渣溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将抽提出的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，将所得残渣重结晶，得到标题化合物0.55克(得率68％)。
熔点：151-152℃(2-丙醇)淡黄色针晶
〔α〕D 31＝-2.0°(l＝50，c.2.3，氯仿)
元素分析(％)以C21H23ClFN3O计
  计算值：C：65.03  H：5.98  N：10.83
  实测值：C：64.91  H：6.05  N：10.68实施例5(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-〔1-(2-氟苯基甲基)〕哌啶基〕-2-咪唑烷酮
将200毫升圆底烧瓶中的(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮0.50克(1.90毫摩尔)、邻氟苄基氯0.28克(1.02当量)、三乙胺0.29克(1.51当量)和乙醇10毫升的混合物加热回流1.75小时。然后，减压蒸馏反应液，往所得残渣中注入水，用氨水调至碱性后，用乙酸乙酯抽提。合并抽提出的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将所得残渣经柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)纯化，重结晶，得到标题化合物0.45克(得率64％)。
熔点：96-97℃(乙酸乙酯/正己烷)白色片状结晶
〔α〕D 27＝+20°(l＝50，c.2.1，氯仿)
元素分析(％)以C21H23F2N3O计
  计算值：C：67.91  H：6.24  N：11.31
  实测值：C：67.88  H：6.43  N：11.32实施例6(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-〔1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)〕哌啶基〕-2-咪唑烷酮
室温下，将亚硫酰二氯1.68毫升(11当量)一点点地加至50毫升圆底烧瓶中的3，4-亚甲二氧基苄醇0.35克(1.10当量)中，在该状态下室温反应3小时。然后往反应液中加入四氯化碳，减压蒸馏后，再加入四氯化碳和甲苯进行共沸。室温下，将所得残余物溶于20毫升干燥乙腈中，然后，往该溶液中依次加入(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮0.55克(2.09毫摩尔)、碳酸钾0.31克(1.07当量)，加热回流2小时。然后。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯抽提。合并抽提出的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将所得残渣重结晶，得到标题化合物0.30克(得率36％)。
熔点：155-156℃(乙腈)无色棱晶
〔α〕D 30＝-1.5°(l＝50，c.2.6，氯仿)
元素分析(％)以C22H24FN3O3计
  计算值：C：66.48  H：6.09  N：10.57
  实测值：C：66.43  H：6.19  N：10.73实施例7(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-〔1-(2-甲氧基苯基甲基)〕哌啶基〕-2-咪唑烷酮
室温下，将亚硫酰二氯2.00毫升(过量)一点点地加至200毫升圆底烧瓶中的2-甲氧基苄醇0.26克(0.99当量)中，在该状态下室温反应1小时后，减压蒸馏反应液。
室温下，往所得残余物中依次加入乙醇10毫升、(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3哌啶基)-2-咪唑烷酮0.50克(1.90毫摩尔)、三乙胺0.29克(1.57当量)，加热回流4小时。然后，减压蒸馏反应液，往残渣中注入水，用氨水调至碱性后，用乙酸乙酯抽提。合并抽提出的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将所得残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，减压蒸馏，得到标题化合物0.11克(得率35％)。
熔点：310℃/0.8mmHg黄色油状物
〔α〕D 22＝+23°(l＝50，c.1.1，氯仿)
元素分析(％)以C22H26FN3O2计
  计算值：C：68.91  H：6.83  N：10.96
  实测值：C：68.72  H：6.86  N：10.98
按下述方法合成了起始原料(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮实施例10(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮
室温下，将甲酸铵1.96克(2当量)和10％Pd-C0.83克(15％数量)在30毫升水中的悬浮液依次加至300毫升圆底烧瓶中的(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮(实施例1)5.50克(15.6毫摩尔)在甲醇150毫升中的溶液中，将该反应混合物加热回流4小时。然后，冷却反应液至室温，滤取催化剂，减压蒸馏滤液。将所得残渣重结晶，得到标题化合物2.23克(得率54％)。
熔点：167-168℃(乙腈)无色棱晶
〔α〕D 24＝+13°(l＝50，c.5.5，氯仿)
元素分析(％)以C14H18FN3O·0.2H2O计
  计算值：C：63.00  H：6.95  N：15.74
  实测值：C：62.92  H：6.85  N：15.86实施例8～27
按与实施例4～7相同的方法，以(R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基)-2-咪唑烷酮(参考例10)为原料，合成了下述化合物。
Figure C9419413400351
表1
**l＝50
表2
**l＝50
表3
*HCl盐  **l＝50实施例28(R)-1-(2-氟苯基)-3-〔3-〔1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
在冰冷却和搅拌下，将48％氢溴酸20毫升滴加至(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-2-氟苯基脲0.76克(1.97毫摩尔)中，然后，加热回流8小时。将反应液注入冰水中，在冰冷却下，往该冰水中加入氢氧化钾，将pH调至12以上，然后用二氯甲烷20毫升抽提3次。合并抽提液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将所得残渣柱层析(氧化铝，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)纯化，在5℃下进行结晶和重结晶，得到标题化合物0.37克(得率53％)。
熔点：90-92℃(正己烷)无色粉末状结晶
〔α〕D 25＝+9.8°(l＝50，c.1.0，氯仿)
元素分析(％)以C21H24FN3O计
  计算值：C：71.36  H：6.84  N：11.89
  实测值：C：71.21  H：6.84  N：12.03
按下述方法合成了起始原料(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-2-氟苯基脲。参考例11(R)-3-(甲氧基乙酰氨基)-1-苯甲基哌啶
将三乙胺3.20克(1.2当量)在无水四氢呋喃50毫升中的溶液加至300毫升的三颈烧瓶中的(R)-1-苯甲基-3-氨基哌啶(参考例7)5.00克(26.3毫摩尔)在无水四氢呋喃50毫升中的溶液中，在冰冷却搅拌下，往该反应混合物中滴加甲氧基乙酰氯2.85克(1.0当量)在50毫升无水四氢呋喃中的溶液。室温下反应5小时后，加入二氯甲烷和少量水进行抽提(20毫升×6)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，将所得残渣经柱层析(氧化铝，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物6.67克(得率97％)。
〔α〕D 20＝+6.4°(l＝50，c.2.0，乙醇)
质谱；以C15H22N2O2计
  m/e；262(M+，基峰)，217，173参考例12(R)-3-(2-甲氧基乙氨基)-1-苯甲基哌啶
将(R)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)-1-苯甲基哌啶3.00克(11.4毫摩尔)在20毫升无水四氢呋喃中的溶液滴加至300毫升圆底烧瓶中的氢化铝锂0.87克(2.0当量)在50毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中。室温下搅拌反应液1小时，然后加热回流3小时，再加入氢化铝锂0.87克(2.0当量)，加热回流3小时。在冰冷却下，搅拌反应液，往反应液中依次加入180毫升乙酸乙酯和氢氧化钠(1.82克，4.0当量)在10毫升水中的溶液，搅拌30分钟后，加入无水硫酸镁，用硅藻土过滤。减压蒸馏滤液，将所得残渣经柱层析(氧化铝，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)纯化，得到褐色油状的标题化合物2.03克(得率72％)。
〔α〕D 25＝-10°(l＝50，c.1.0，乙酸乙酯)
质谱；以C15H24N2O计
  m/e；248(M+)，216，173，147(基峰)，134参考例13(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-2-氟苯基脲
在冰冷却和搅拌下，将异氰酸2-氟苯酯0.55克(1.0当量)在5毫升二氯甲烷中的溶液滴加至100毫升圆底烧瓶中的(R)-3-(2-甲氧基乙氨基)-1-苯甲基哌啶1.00克(4.03毫摩尔)在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液中。室温下搅拌反应液8小时后减压蒸去溶剂，将所得残渣溶于30毫升二氯甲烷中，用2N盐酸20毫升(×4)提抽。在冰冷却下，用稀氢氧化钾水溶液将该盐酸层调至pH12以上，用二氯甲烷20毫升(×4)抽提后，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。将所得残渣经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物0.85克(得率55％)。
〔α〕D 23＝+15°(l＝50，c.1.2，乙酸乙酯)
质谱；以C22H28FN3O2计
  m/e；385(M+)，354，248，174(基峰)，134实施例29(R)-1-(3-氟苯基)-3-〔3-〔1-苯甲基)哌啶基〕-2-咪唑烷酮
用(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-3-氟苯基脲，按与实施例28相同的方法合成了标题化合物。
熔点：84-86℃(正己烷)无色针晶
〔α〕D 26＝+11°(l＝50，c.1.0，氯仿)
元素分析(％)以C21H24FN3O计
  计算值：C：71.36  H：6.84  N：11.89
  实测值：C：71.25  H：6.96  N：11.67
起始原料(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-3-氟苯基脲是用(R)-3-(2-甲氧基乙氨基)-1-苯甲基哌啶(参考例12)和异氰酸3-氟苯酯，按与参考例13相同的方法合成的。参考例14(R)-N-3-(1-苯甲基)哌啶基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-3-氟苯基脲
熔点：91-94℃(正己烷)无色粉末状结晶
〔α〕D 22＝+17°(l＝50，c.1.0，乙酸乙酯)
质谱；以C22H28FN3O2计
  m/e；385(M+)，354，173，147，91(基峰)实验例1体外生化学试验1)对M1型毒蕈碱的胆碱能受体的结合实验
方法：往由大鼠全脑(除小脑、脑干外)制备的粗突触膜标准品中加入与M1受体选择性结合的〔3H〕哌仑西平(〔3H〕-PZ，最终浓度：1nM)和试验化合物，于25℃保温60分钟。通过快速抽滤停止反应，然后，用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。〔3H〕-哌仑西平的特异性结合量通过从总结合量中减去阿托品(1μM)存在下的非特异性结合量而求出。以不存在试验化合物时的〔3H〕-哌仑西平结合作100％计，将引起50％下降的化合物浓度(IC50值)作为对M1毒蕈碱受体的结合性能的指标(参见J.A.D.M.Toner等，Life Sci-ence，1987，40，p1981-1987).2)对M2型毒蕈碱的胆碱能受体的结合试验
方法：除粗突触膜标准品由大鼠的脑干(延髓-脑桥)制备而成，使用〔3H〕-苯甲酸奎宁环基酯(〔3H〕-QNB.，0.1nM)作为放射性配体外，进行与对M1受体的亲和性实验相同的操作。3)对M1受体的选择性
由M1及M2毒蕈碱受体结合实验所得的试验化合物的IC50的比值求出。
                             表4
化合物编号 〔3H〕-PZ(M1)IC50μM 〔3H〕-QNB(M2)IC50μM IC50(M2)/IC50(M1)
  实施例1      0.03        0.5       16.7
  参考例8      0.08        1.09       13.6
  参考例9      3.7       ＞10.0       ＞2.7
结果：表4表示了本发明化合物对M1和M2受体的亲和性和选择性。〔3H〕-PZ的IC50值表示对M1受体的亲和性，〔3H〕-QNB的IC50值表示对M2受体的亲和性。M2/M1的比值越大，表示对M1受体的选择性越高。
结果显示，本发明化合物对中枢M1毒蕈碱受体具有很强的亲和性，另外，对M1受体具有远大于对M2受体的选择性。此外，在对M1受体的亲和性方面，本发明化合物(R异构体)具有参考例8(消旋体)的约3倍、参考例9(S异构体)的约120倍的优异性能。实施例2体内药理试验对哌仑西平诱发的健忘的试验
使用体重24～34克(5～6周龄)的Std：ddY系雄性小鼠(日本SLC公司)作为实验动物。并使用由明暗二室组成的梯级通道式被动回避反应装置(小原医科公司产品)作为试验装置。在获得(学习)试验中，将小鼠放入明室，10秒钟后，打开隔离用的闸门，在小鼠向暗室移动的同时，关闭闸门。通过金属栅栏给予41～45V的电震1秒钟。24小时后，进行保留(记忆)试验。在保留试验中，将小鼠重新放入明室，将小鼠移动至暗室的时间作为反应潜伏时间，最多测定至300秒，小鼠的反应潜伏时间大于300秒者作300秒计。健忘的诱发通过在学习获得性试验的20分钟之前，在无麻醉的状态下，取腹位将小鼠固定，用微量注射器将哌仑西平(10μg/2μl/小鼠)注入脑室两侧而进行。另外，在获得性试验之前，还设立非哌仑西平投药组(非健忘对照组)。以12～21只小鼠为1组，将试验化合物在获得性试验的30分钟或60分钟前经口服投药。改善率由下式计算，结果见表5(参见M.P.Callfield等，J.Pharm.Pharmacol.1983，35，p131-132)。
Figure C9419413400431
                                     表  5
化合物   投药量(mg/kg) 使用动物数   反应潜伏时间平均值±标准误  改善率(％)
       未处理哌仑西平处理过的小鼠实施例1     --31030     1313131312   154.0±29.7**58.8±27.191.5±21.4133.0±29.3*166.9±40.2* 34.377.9113.6
       未处理哌仑西平处理过的小鼠参考例8     --310     21212121   276.0±12.9**93.0±26.155.1±20.0153.7±27.6* -20.733.2
       未处理哌仑西平处理过的小鼠参考例9     --31030     1212121213   211.6±26.2*91.5±30.363.3±32.161.5±26.5113.2±36.2 -23.5-25.018.1
*：p＜0.05  **：P＜0.01与哌仑西平处理的小鼠具有显著差异
结果：表5表示本发明化合物对哌仑西平诱发的健忘有改善效果。
相对于未处理组，哌仑西平处理组的小鼠的反应潜伏时间缩短，表明通过电震进行学习的效果减弱，即产生了健忘。因此，由化合物引起的反应潜伏时间的延长，表示健忘得到改善。
结果显示，本发明化合物(R异构体)和参考例8(消旋体)对中枢胆碱能神经的障碍引起的健忘具有极优异的改善效果。与此相反，参考例9(S异构体)不能改善由哌仑西平诱发的健忘。实验例3体内毒性试验
使用体重26～30克(5周龄)的Std：ddY系雄性小鼠(日本SLC公司)作为实验动物，4只1组，将试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶溶液中，通过口服投药。记录投药后3天内由化合物引起的一般症状和死亡例。
                    表  6
化合物编号          投药量(mg/kg)
   300    600    1200
  实施例1     无     无     无
  参考例8     无  痉挛3/4  死亡4/4
  参考例9  痉挛2/4死亡1/4  死亡4/4     -
结果：表6表示将本发明化合物投药时出现的一般症状和死亡例。
观察到参考例8(消旋体)在600mg/kg剂量时出现痉挛，在1200mg/kg剂量时出现死亡例，而参考例9(S异构体)在300mg/kg以上的投药量时出现痉挛和死亡例，但本发明化合物在1200mg/kg的剂量时，也未引起上述症状。提示消旋体的毒性作用是依存于S异构体的。
工业上利用的可能性
如上所述，具有胆碱能活性(毒蕈碱M1活性)的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐可用作老年性痴呆症的治疗药。

Claims (6)

1.通式(1)表示的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐
Figure C9419413400021
式中，R、R1相同或不同，表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、甲氧羰基或乙氧羰基、硝基、氨基、氰基，n表示1～4。
2.如权利要求1所述的化合物或其酸加成盐，其特征在于，通式(1)的R是氢原子，R1是卤原子、具有1-4个碳原子的烷氧基中的任一种，n是1。
3.如权利要求1所述的化合物或其酸加成盐，其特征在于，通式(1)的R1是卤原子，R是卤原子、具有1-4个碳原子的烷氧基中的任一种，n是1。
4.如权利要求1所述的化合物或其酸加成盐，其特征在于，该化合物是(R)-1-(4-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基哌啶基)〕-2-咪唑烷酮。
5.如权利要求1所述的化合物或其酸加成盐，其特征在于，该化合物是(R)-1-(3-氟苯基)-3-〔3-(1-苯甲基哌啶基)〕-2-咪唑烷酮。
6.一种抗痴呆药物组合物，其特征在于，含有作为有效成分的由通式表示的光学活性的咪唑烷酮衍生物或其酸加成盐中的一
Figure C9419413400031
式中，R、R1相同或不同，表示氢原子、卤原子、可被卤原子取代的具有1-6个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、甲氧羰基或乙氧羰基、硝基、氨基、氰基，n表示1～4。
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