HU217668B - Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217668B
HU217668B HU9600622A HU9600622A HU217668B HU 217668 B HU217668 B HU 217668B HU 9600622 A HU9600622 A HU 9600622A HU 9600622 A HU9600622 A HU 9600622A HU 217668 B HU217668 B HU 217668B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
halogen
formula
phenylmethyl
compound
imidazolidinone
Prior art date
Application number
HU9600622A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75649A (en
HU9600622D0 (en
Inventor
Tsuyoshi Anraku
Takashi Hirayama
Kei Okazaki
Yasuo Takano
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9600622D0 publication Critical patent/HU9600622D0/hu
Publication of HUT75649A publication Critical patent/HUT75649A/hu
Publication of HU217668B publication Critical patent/HU217668B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát demencia kezelésére alkalmas, optikailag aktív (1)általános képletű imidazolidinonszár- mazékok és savaddíciós sóikképezik – a képletben R jelentése halogénatom, adott esetben egy vagytöbb halogénatommal helyettesített 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–4szénatomos alkoxi-, 1–6 szénatomos alkil-tio-, nitro- vagycianocsoport, R1 jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy többhalogénatommal helyettesített 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy 1–4szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0, 1 vagy 2,p értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha – p=2, akkor n=1,m=0 és R1 jelentése 3- és 4-helyzetben kapcsolódó metoxicsoport, –m=1, n=1, p=1 és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor Rjelentése lehet még 4-helyzetben kapcsolódó fenilcsoport is; és – m=2,n=1, p=1 és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése 3-és 4- vagy 3- és 5-helyzetben lévő metilcsoport vagy 3- és 4-helyzetben kapcsolódó metilén-dioxi-csoport. A találmány szerintivegyületek kolinerg hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgyát kolinerg aktivitású [muszkarin(Mi) aktivitású] imidazolidinonszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló terápiás készítmények képezik.
Az utóbbi években, minthogy az átlagos élettartam hosszúvá vált, az időskori demencia, például az Alzheimer-típusú időskori demencia mind gyógyászati, mind társadalmi szempontból jelentős problémává vált.
A demenciában szenvedő betegek olyan tüneteket mutatnak, mint az intellektuális képesség elvesztése, memóriazavarok, az elvont gondolkodás zavarai, beszédzavar, képzetzavaros beszédhiba, tájékozódási zavar stb., és az alapfunkciók rendellenessége a memóriaképződés zavarában és a megőrzött memória kifejezésére való képesség zavarában áll. Napjainkig szinte egyáltalán nem volt gyógyszer ennek az állapotnak a hatékony kezelésére, ezért kívánatos az ilyen célú terápiás hatóanyagok azonnali kifejlesztése.
A demenciában (különösen időskori demenciában és Alzheimer-típusú időskori demenciában) szenvedő betegek tanulási és memóriazavarait különösen a központi kolinerg funkció csökkenésével hozzák kapcsolatba. Ezért az olyan vegyületek, amelyek erre a központi kolinerg funkcióra, azaz az ideg transzmitter acetil-kolin-funkció aktivitására hatnak, használhatók demenciában szenvedő betegek kezelésére [Science, 217, 408 (1982): R. I. Bartus és munkatársai].
Úgy tartják, hogy a csökkent központi kolinerg funkció folytán fennálló degeneratív idegmegbetegedések között a fő tünetek, különösen a memória és a felismerés stb. zavaraira vonatkozó tünetek a központi kolinerg ideg csökkent funkciója következményei, és szokásosan ezen fő tünetek kezelésére acetil-kolin-észteráz inhibitorok, például fizostigmin, acetil-kolin prekurzorok, például kolin és lecitin, a kolinerg receptorokra ható hatóanyagok, például arekolin és hasonlók adagolását kísérelték meg [Dementia, 7, 188 (1987)]. Ezen kísérletek mindegyikével kapcsolatban azonban számos probléma merült fel, a terápiában nem hatékonyak, vagy ha kevés hatást ki is fejtenek, káros hatásaik erősek vagy terápiás tartományuk szűk, és hasonló problémák j elentkeztek.
Az optikailag aktív imidazolidinonszármazékok az irodalomból nem ismeretesek, de a megfelelő racém formát a 3 459 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az ott szereplő A általános képletben R és Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, A és B jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0-2.
A vegyületekről leírják, hogy központi idegrendszer depresszáns jellemzőkkel, izomrelaxáns és egyéb jellemzőkkel bírnak nem toxikus szinten, de nincs kitanítás a vegyületek muszkarin- (MJ aktivitását illetően.
Továbbá a B képletű vegyületeket írják le példában, de ez a vegyület racém formájú, és semmijei nem utal arra, hogy ebből gyógyászi anyagot fejlesztettek volna ki.
A találmány célja időskori demencia kezelésére alkalmas olyan hatóanyag előállítása, amely a demenciában (főként időskori demenciában és Alzheimertípusú időskori demenciában) szenvedő beteg központi kolinerg funkcióját aktiválja, és amely alkalmas a memóriazavarok kezelésére, és az előzőekben említett demenciában szenvedő betegek jelenlegi státusát figyelembe véve igen biztonságos.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
Az időskori demencia kezelésére alkalmas új hatóanyagok kifejlesztése, különösen a demencia különböző tünetei közül a memóriazavarok kezelésére alkalmas hatóanyagok kutatása közben arra a felismerése jutottunk, hogy bizonyos optikailag aktív imidazolinonszármazékok és savaddíciós sóik kiváló kolinerg aktivitással [muszkarin- (M() aktivitással] bírnak.
A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy az 1 általános képletű imidazolidinonszármazékok - a képletben
R jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro- vagy cianocsoport,
R1 jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha
- p=2, akkor n= 1, m=0 és R1 jelentése 3- és 4helyzetben kapcsolódó metoxicsoport,
- m=1, n= 1, p= 1 és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése lehet még 4helyzetben kapcsolódó fenilcsoport is, és
- m=2, n= 1, p= 1 és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése 3- és 4- vagy 3- és 5-helyzetben lévő metilcsoport vagy 3- és 4helyzetben kapcsolódó metilén-dioxi-csoport, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói nem várt módon kiváló kolinerg aktivitással [muszkarin- (MJ aktivitással] bírnak.
A találmány szerinti (R formájú) vegyületek hatásának a megfelelő racém formával és antipóddal (S forma) való összehasonlítása során - amint azt a későbbiekben leírjuk - azt találjuk, hogy az R forma in vitro muszkarin- (MJ aktivitása mintegy 120-szor haladja meg az S forma aktivitását és mintegy háromszorosa a racém formáénak, továbbá a tanulási zavarok in vivő csökkentésére vonatkozó hatás csak az R forma esetén észlelhető szignifikáns különbségként.
Továbbá klinikai tapasztalatokban közös tünet, azaz görcskeltő hatás észlelhető a racém forma és az S forma adagolásakor, továbbá a toxicitást illetően, még az olyan dózisban sem jelentkezett az R forma adagolásánál semmiféle probléma, amelynél a racém forma esetén minden állat (4/4) elpusztult, ez a dózis 1200 mg/kg
HU 217 668 Β
p.o. Éne a tényre alapozva világossá vált, hogy a racém forma nem kívánt hatásai (görcskeltő tünetek és toxicitás) az S formához kötődnek.
A találmány szerinti imidazolidinonszármazékok (R forma) ezért alkalmasak időskori demencia kezelésére, a demenciában (különösen időskori demenciában és Alzheimer-típusú időskori demenciában) szenvedő betegek központi kolinerg funkcióját aktiválják, hatásosak memóriazavarok kezelésére és rendkívül biztonságosak.
A találmány szerinti 1 általános képlet leírásakor az
1-6 szénatomos alkilcsoport és az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokat, például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk.
A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk, az 1 -4 szénatomos alkoxícsoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat, például metoxi-, etoxiés propoxicsoportot értünk.
Az „aminocsoport védőcsoportja” megjelölés például rövid szénláncú acilcsoportokat, például acetil- és propionilcsoportot, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportokat, például etoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoportokat, valamint benzilcsoportot jelöl.
A „kilépőcsoport” megjelölésen például halogénatomokat, így fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, szulfonil-oxi-csoportokat, például p-toluolszulfonil-oxi- és metánszulfonil-oxi-csoportokat értünk.
A „savaddíciós sók” gyógyászati szempontból elfogadható sók, például hidrogén-kloriddal, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval és maleinsavval alkotott sók.
Az 1 általános képletű találmány szerinti vegyületek előállíthatók például az alábbiakban ismertetett [A]-[D] előállítási eljárásokkal.
[A] Az 1 általános képletű vegyületek előállíthatók egy 2 általános képletű vegyület - a képletben R és Rl jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott karbonilinzerciós reakciójával, például a 2 általános képletű vegyületnek 1-5 órán át 0-150 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, acetonitrilben vagy kloroformban, vagy oldószer nélkül egy ciklizálószerrel, például Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal, foszgénnel vagy dietil-karbonáttal való reagáltatásával.
A 2 általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő - a képletekben R és R1 jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen a 2 általános képletű vegyületek előállíthatók egy 8 általános képletű optikailag aktív 3amino-l-aralkil-piperidin megfelelő 9 általános képletű N-fenil-glicinnel 1-7 órán át, 0-25 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy kloroformban egy megfelelő bázis, például trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetilamino-piridin jelenlétében, kondenzálószer alkalmazásával való reagáltatásával. Kondenzálószerként például
Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), dietil-foszforil-cianidot (DEPC), l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot (EDC1) vagy klórhangyasav-észtert (savanhidrid-eljárás) alkalmazunk. A kapott 10 általános képletű amidot 1-10 órán át 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban egy redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy boránkomplexszel (például borán-tetrahidrofurán-komplexszel).
Továbbá a 2 általános képletű vegyületek előállíthatók a 8 általános képletű optikailag aktív 3-amino-laralkil-piperidineknek a megfelelő 11 általános képletű aldehiddel való reagáltatásával is, a reagáltatást 2-6 órán át 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban egy redukálószer, például nátrium-bórhidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében.
A 9 és 11 általános képletű vegyületek közismertek, előállíthatók például az Sho 57-116003 számú japán szabadalmi kokai-ban leírt módon, a J. Med. Chem., 8, 405 (1965), a J. Chem. Soc., 307 (1949), a J. Org. Chem., 23, 186 (1958) szakirodalmi helyeken, valamint a 3 300 004 számú német szabadalmi leírásban stb. leírt módon.
[B] Az 1 általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy 3 általános képletű vegyületet - a képletben R és R1 jelentése és n értéke az előzőekben megadott, R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport - 2-10 órán át 90-150 °C hőmérsékleten reagáltatunk egy savban, például hidrogén-bromidban vagy hidrogén-kloridban, vagy egy halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfortribromiddal.
A 3 általános képletű vegyületek előállíthatók a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon - a képletekben Z jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, és R, R1 és R3 jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen egy 8 általános képletű optikailag aktív 3-amino-l-aralkil-piperidint a megfelelő 12 általános képletű karbonsavval vagy savhalogeniddel reagáltatunk 2-5 órán át, 0-25 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban vagy kloroformban egy kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), dietil-foszforil-cianid (DEPC) vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrogénklorid (EDC1) jelenlétében (alkalmazhatjuk a savanhidrid-eljárást is klór-hangyasav-észter alkalmazásával), vagy egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, és a kapott 13 általános képletű amid formát 1-10 órán át reagáltatjuk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban egy redukálószerrel, például lítiumalumínium-hidriddel vagy boránkomplexszel (például borán-tetrahidrofurán-komplexszel), majd a kapott 14 általános képletű amin formát egy megfelelő 15 ál3
HU 217 668 Β talános képletű izociánsav-észterrel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy N,N-dimetilformamidban, vagy a reagáltatást oldószer nélkül hajtjuk végre, és a reagáltatást egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük.
A 8 általános képletű optikailag aktív 3-amino-laralkil-piperidin-származékok új vegyületek, előállíthatók a 3. reakció vázlatban bemutatott módon. A 3. reakcióvázlat képleteiben R jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott, X jelentése kilépőcsoport.
Közelebbről, a Recueil. Trav. Chim. Pays-Bas., 70, 899 (1951) és a Chem. Bér., 102, 2864 (1969) szakirodalmi helyeken leírt módon végzett optikai rezolválással nyert 27 képletű (R)-etil-nipekotátot reagáltatjuk vizes ammóniával 2-4 napon át 0-30 °C hőmérsékleten, majd az igy kapott 28 képletű nipekotamidot egy 5 általános képletű aralkilszármazékkal reagáltatjuk
2-10 órán át 0-20 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy etanolban, vagy ezek elegyeiben egy megfelelő bázis, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében, így a 29 általános képletű amid formát nyerjük.
A kapott 29 általános képletű amid formából egy konfigurációt megőrző reakcióval, például Hofmannátrendeződéssel nyerjük a 8 általános képletű optikailag aktív 3-amino-l-aralkil-piperidin-származékokat.
[C] Az 1 általános képletű vegyületek előállíthatók egy 4 általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése az előzőekben megadott - és egy 5 általános képletű vegyület - ahol R és X jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott - reagáltatásával is, a reagáltatást 2-10 órán át 25-100 °C hőmérsékleten végezzük megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy etanolban, vagy ezek elegyeiben egy megfelelő bázis, például kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
A 4 általános képletű vegyületek egy 19 általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatók elő - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott, R2 jelentése az aminocsoport védőcsoportja -, a reagáltatást például 1-7 órán át 20-120 °C hőmérsékleten végezhetjük megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etanolban, vagy oldószer nélkül egy sav, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében.
Továbbá abban az esetben, ha R2 jelentése benzilcsoport, a 4 általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezéssel szintetizálható. Nevezetesen a reagáltatást 1-5 órán át végezzük 20-100 °C hőmérsékleten, 50-70 kg/cm3 hidrogéngáznyomás alatt megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy ecetsavban egy katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós ródium különböző, platina-oxid (PtO2) vagy ródium-alumínium-oxid (Rh-Al2O3) jelenlétében, vagy sztöchiometrikus mennyiségű ammónium-formiáttal reagáltatva 2-10 órán át 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében egy katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, szénhordozós platinakatalizátor, szénhordozós ródiumkatalizátor, platina-oxid (PtO2) vagy ródium-alumínium-oxid (Rh-Al2O3) jelenlétében.
A 19 általános képletű vegyületek a 4., 5. vagy 6. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő - a képletekben R* és R2 jelentése az előzőekben megadott.
Nevezetesen úgy állíthatók elő, hogy egy védett aminocsoporttal bíró 16 általános képletű optikailag aktív 3-amino-piperidint megfelelő 9 általános képletű Nfenil-glicinnel reagáltatunk 1-7 órán át 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy kloroformban egy megfelelő bázis, például trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében, megfelelő kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DDC), dietil-foszforil-cianid (DEPC), l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrogénklorid (EDC1) vagy klór-hangyasav-etil-észter (savanhidrid-eljárás) alkalmazásával, majd a kapott 17 általános képletű amidot 1-10 órán át 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban egy redukálószerrel, például lítiumalumínium-hidriddel vagy boránkomplexszel (például borán-tetrahidrofurán-komplexszel) reagáltatjuk, és a kapott 18 általános képletű etilén-diamint karbonilinszerziós reakciónak tesszük ki, például 1-5 órán át 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, acetonitrilben vagy kloroformban, vagy oldószer nélkül ciklizálószer, például N,N’-karbonil-diimidazol alkalmazásával foszgénnel vagy dietil-karbonáttal reagáltatjuk.
Továbbá a 18 általános képletű etilén-diamin forma előállítható úgy is, hogy egy védett aminocsoporttal bíró optikailag aktív 16 általános képletű 3-amino-piperidint a megfelelő 11 általános képletű aldehiddel reagáltatjuk 2 és 6 óra közötti időtartamon át 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban, redukálószer, például nátrium-bór-hidrid vagy nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében.
A 19 általános képletű vegyületek előállításának másik módját az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be - a képletekben Z jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, és R1, R2 és R3 jelentése és n értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen úgy járunk el, hogy egy aminocsoportján védett 16 általános képletű optikailag aktív 3-amino-piperidint a megfelelő 12 általános képletű karbonsavval vagy savhalogeniddel reagáltatunk 2-5 órán át 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklórmetánban vagy kloroformban kondenzálószer, például
HU 217 668 Β
Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DDC), dietil-foszforilcianid (DEPC) vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC1) jelenlétében (savanhidrid-eljárást is alkalmazhatunk klór-hangyasav-észter felhasználásával), vagy egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az így kapott 20 általános képletű amidot 1-10 órán át 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban egy redukálószer, például lítium-alumínium-hidrid vagy boránkomplex (például borán-tetrahidrofurán-komplex) jelenlétében, majd a kapott 21 általános képletű amin formát egy megfelelő 15 általános képletű izocianátészterrel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, vagy oldószer nélkül egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Az így kapott 22 általános képletű karbamidszármazék R3 védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk, majd a kapott 23 általános képletű alkoholt 2-5 órán át 90-150 °C hőmérsékleten halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfortribromiddal reagáltatjuk.
A 4 általános képletű vegyületek előállíthatok egy olyan reakcióúton is, amelyben a 19 általános képletű köztitermék nem szerepel, ebben az esetben egy 22 általános képletű karbamidszármazékot - amelyet a fentiek szerint állítunk elő - 2-5 órán át 90-150 °C hőmérsékleten savval, például hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-kloriddal reagáltatunk.
A 19 általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a
6. reakcióvázlatban bemutatott módon is - a képletekben R1 és R2 az előzőekben megadott, X jelentése kilépőcsoport.
Nevezetesen úgy járunk el, hogy egy aminocsoportján védett, optikailag aktív 16 általános képletű 3-aminopiperidint a 24 képletű klór-etil-izocianáttal reagáltatjuk 1-10 órán át 25-80 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, Ν,Νdimetil-formamidban vagy metilén-kloridban, majd a kapott 25 általános képletű karbamidszármazékon intramolekuláris gyűrűzárást hajtunk végre egy megfelelő bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, és a kapott 26 általános képletű vegyületet egy 7 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban egy megfelelő bázis, például nátrium-hidrid vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
Továbbá aló általános képletű vegyületek, azaz az aminocsoportjukon védett, optikailag aktív 3-amino-piperidinek ugyancsak új vegyületek, ezek előállíthatok a
7. reakcióvázlatban bemutatott módon - a képletekben R2 jelentése az előzőekben megadott.
Az említett 8 általános képletű optikailag aktív 3amino-l-aralkil-piperidin szintézise során eljárhatunk úgy, hogy az amid formát amino-védőcsoport, például etil-klór-formiát alkalmazásával bevitt R2 védőcsoport révén 32 általános képletű vegyületté alakítjuk, ahelyett, hogy az 5 általános képletű aralkíl formát reagáltatnánk a 28 általános képletű nipekotinsawal, és hasonló módon végezzük a Hofmann átrendezési reakciót. Továbbá védett aminocsoporttal bíró 16 általános képletű optikailag aktív 3-amino-piperidint állíthatunk elő úgy is, hogy egy 27 általános képletű optikailag aktív etil-nipekotát aminocsoportjára védőcsoportot viszünk, majd a vegyületet hidrolizálva a 34 általános képletű karbonsav formát vagy a 35 általános képletű sav-klorid formát nyerjük, és ezt Curtius tranzíciós reakciónak tesszük ki.
[D] Az 1 általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy 6 általános képletű vegyületet - ahol R jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott egy 7 általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése kilépőcsoport 1-10 órán át 25-80 °C hőmérsékleten reagáltatunk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban egy bázis, például nátrium-hidrid alkalmazásával.
A 6 általános képletű vegyületek előállíthatok a 8. reakcióvázlat szerint - a képletekben R jelentése, m és n értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen úgy járunk el, hogy egy 8 általános képletű optikailag aktív 3-amino-l-aralkil-piperidint a 24 képletű klór-etil-izocianáttal reagáltatunk 1-10 órán át 25-80 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, Ν,Ν-dimetilformamidban vagy metilén-kloridban, majd a kapott 30 általános képletű karbamidszármazékot intramolekulárisan ciklizáljuk egy megfelelő bázis, például nátriumhidrid jelenlétében.
Továbbá az 1, 4, 8 és 16 általános képletű vegyületek át is alakíthatók a megfelelő optikailag aktív 1, 4, 8 és 16 általános képletű vegyületekké racém formájuk optikai rezolválószerrel, például dibenzoil-borkősavval vagy hasonlókkal való optikai rezolválásával.
Ha az 1 általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit kívánjuk nyerni, ezek előállíthatok a szintetizált imidazolidinonszármazékoknak, például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy szerves savakkal, például maleinsavval való reagáltatásával.
A következőkben a találmány legjobb megvalósítási módját mutatjuk be.
A példák és referenciapéldák a találmány bemutatását célozzák a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon
9,70 g, 29,6 mmol (R)-N-(4-fluor-fenil)-N’-[l-(fenilmetil)-3-piperidil]-etilén-diamin 30 ml desztillált tetrahidrofürános oldatához 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,61 g, 2 ekvivalens N,N’karbonil-diimidazolt, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert 100 °C hőmérsékleten olajfürdőben, légköri nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot 1 órán át mintegy 110 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 2 napon át állni hagyjuk. Ezután ezt a maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és további 200 ml vizet adunk hozzá, ezzel extraháljuk, és a
HU 217 668 Β szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxiddal pH =12-re vagy lúgosabbra állítjuk és χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat az előzőekben extrahált fázissal egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott barna olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen, n-hexán és etil-acetát 3:5 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. így 34%-os hozammal 3,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont : 122-123 °C (2-propanolból), színtelen prizmák.
[apr5 = + l 1° (1=50, c. 5,0, kloroform).
Elemzési eredmények a C21H24FN3O képlet alapján: számított: C%=71,36, H%=6,84, N%=11,89; talált: C%=71,56, H%=6,89, N%= 11,81.
Az (R)-N-(4-fluor-fenil)-N’-[3-(l-fenil-metil)-piperidilj-etilén-diamint a következő módon állítjuk elő:
7. referenciapélda (R)-2-[N-(4-Fluor-fenil)-amino]-N’-[l-(fenilmetil)-3-piperidil]-acetamid
8,18 g, 43,0 mmol (R)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidin 100 ml száraz N,N’-dimetil-formamidos oldatához 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 7,27 g, 1 ekvivalens N-(4-fluor-fenil)-glicint. Az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként, egymást követően hozzáadunk 6,87 ml, 1 ekvivalens dietil-foszforil-cianidot (95%, DEPC) és 6 ml, 1 ekvivalens trietil-amint. A csepegtetés befejezése után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk és vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 150 ml vizet adunk, 15 percig keveijük, majd a kiülepedő olajos terméket elkülönítjük. Az elkülönített olajos terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egymást követően mossuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist χ 100 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk, és a szűrlethez az olajos termék eltávolítása után további 250 ml vizet adunk. Ezt 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist elkülönítjük. Az előbbi metilén-kloridos fázist az etil-acetátos fázissal egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, így barna maradékot nyerünk, ezt szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 91%-os hozammal 13,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk barna olajként.
[a]2 * *D5 * *=-15° (1=50, c. 5,0, kloroform).
MS: C20H24FN3O.
m/e: 341 (M+), 217, 173, 124, 91 (bázis).
2. referenciapélda (R)-N-(4-Fluor-feniI)-N ’-[ l-(fenil-metil)-3piperidil]-etilén-diamin
5,14 g, 3,5 ekvivalens lítium-alumínium-hidrid
100 ml dioxános szuszpenziójához 500 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten, részletekben, cseppenként hozzáadjuk 13,2 g, 38,7 mmol (R)-2-[N-(4-fluorfenil)-amino]-N’-[ 1 -(fenil-metil)-3-piperidil]-acetamid 180 ml dioxános oldatát. A csepegtetés befejezése után az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre visszaállni, és 1 órán át keveijük, majd 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd óvatosan 200 ml jeges vízbe öntjük és 30 percig keveijük. Az elegyhez tömény hidrogén-kloridot adunk pH= 1 értékre vagy magasabbra való beállításhoz, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 3 χ 200 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat az előbbi vizes réteggel egyesítjük, az elegy pH-ját kálium-hidroxiddal jéghűtés mellett 12-re vagy magasabbra állítjuk be, majd 300 ml etil-acetátot adunk az elegyhez és 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután celitet adunk és szüljük. A szűrőn maradt anyagot etil-acetáttal alaposan mossuk, és a szűrlet szerves fázisát elkülönítjük. A vizes fázist 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot az előbbi szerves fázissal egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 77%-os hozammal 9,70 g cím szerinti vegyületet nyerünk barna olajként.
[a]^=-9,2° (1=50, c. 8,7, etil-acetát).
Ή-NMR (TMS, CDC13, 90 MHz) δ 1,15-2,28 (6H, m), 2,42-2,94 (5H, m), 2,97-3,23 (2H, m), 3,49 (2H, s), 6,45-6,61 (2H, m), 6,77-6,97 (2H, m), 7,28 (5H, s).
2. példa (R)-l-(4-Klór-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]2- imidazolidinon
Az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 158-160 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből), színtelen prizmák.
[a]]£= +15° (1=50, c. 3,0, kloroform).
Elemzési eredmények a C2IH24C1N3O képlet alapján: számított: C%=68,19, H%=6,54, N%= 11,36;
talált: C%=68,23, H%=6,64, N%= 11,41.
A kiindulási anyagul szolgáló (R)-N-(4-klór-fenil)N’-3-[l-(fenil-metil)-piperidil]-etilén-diamint az alábbi módon állítjuk elő:
3. referenciapélda (R)-2-[N-(4-Klór-fenil)-amino]-N’-[l~(fenil-metil)3- piperidil]-acetamid
Az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
[a]2D8=-19° (1=50, c. 4,9, kloroform).
MS: C20H24ClN3O.
m/e: 357 (M+), 217, 173, 91 (bázis).
4. referenciapélda (R)-N-(4-Klör-fenil)-N’-[l-(fenil-metil)-3piperidil]-etilén-diamin
A 2. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 217 668 Β [a]2D7=-8,4° (1=50, c. 8,6, etil-acetát).
Ή-NMR (TMS, CDC13, 90 MHz) δ 1,05-2,27 (7H, m), 2,39-2,87 (5H, m), 2,93-3,21 (2H, m), 3,48 (2H, s), 6,51 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,27 (5H, s).
Optikailag aktív (R)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidint a következő módon állítunk elő:
5. referenciapélda (R)-Etil-nipekotéit (±)-Etil-nipekotátból (R)-etil-nipekotát (L)-tartarátot szintetizálunk a Recueil. Trav. Chim. Pays-Bas., 70, 899 (1951) szakirodalmi helyen leírt módon, a terméket színtelen lemezke formájában nyerjük.
Olvadáspont: 154-155 °C (etanolból).
[α]ο = +53° (1=50, c. 2,0, 0,2% ammónium-molibdát).
Ezután a kapott tartarátot hasonló módon hidrolizáljuk a cím szerinti vegyület előállítására. Enyhén sárgásbarna olaj formájában nyerjük a terméket, amelynek forráspontja 110-120 °C/64,5 Pa.
[a]$=-l,l° (1=50, c. 9,9, víz).
MS: C8H15NO2.
m/e: 157 (M+), 128, 112, 84 (bázis).
6. referenciapélda (R)-3-(l-Fenil-metil)-nipekotamid
14,7 g, 93,5 mmol (R)-etil-nipekotáthoz 300 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 200 ml tömény vizes ammóniát, majd az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 °C alatti hőmérsékletű vízfürdőben ledesztilláljuk, az (R)-nipekotamidot halványsárga olaj formájában nyerjük. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot és 50 ml etanolt, majd jégfurdőben való hűtés mellett 15,6 ml,
I, 2 ekvivalens trietil-amint adunk hozzá. Az elegyhez jéghűtés mellett fokozatosan, cseppenként hozzáadunk
II, 1 ml, 1 ekvivalens benzil-bromidot. A csepegtetés befejezése után az elegyet 10 percig jéghűtés mellett keverjük, majd 4 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist 3 χ 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezeket az előző szerves fázissal egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot kristályosítjuk. így 42%-os hozammal 8,61 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 112-113 °C (acetonitrilből), színtelen prizmák.
[a]2D6=-18° (1=50, c. 10, etanol).
MS: C13H,8N2O.
m/e: 218 (M+), 174, 127, 91 (bázis).
7. referenciapélda (R)-l-(Fenil-metil)-3-amino-piperidin
16,8 g, 8,2 ekvivalens nátrium-hidroxid 120 ml vizes oldatát 500 ml-es gömblombikban jégbe hűtjük, és 11,2 g, 51,3 mmol (R)-3-(l-fenil-metil)-nipekotamid 120 ml dioxános oldatát adjuk hozzá, ezt követően 3,28 ml, 1,24 ekvivalens brómot csepegtetünk az elegybe. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 35 percig 65-70 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd éjszakán át állni hagyjuk, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 3x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat az előbbi szerves fázissal egyesítjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, majd a visszamaradó halványsárga anyagot vákuumban desztilláljuk. így 84%-os hozammal 8,18 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Forráspont: 200-220 °C/64,5 Pa.
[a]2D2=-13° (1=50, c. 10, etanol).
Ή-NMR (TMS, CDC13, 90 MHz) δ 0,84-1,26 (1H, m), 1,26 (2H, s), 1,42-2,18 (5H, m), 2,42-3,00 (3H, m), 3,48 (2H, s), 7,28 (5H, s).
8. referenciapélda (±)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon
Kiindulási anyagul (±)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidin alkalmazásával az 1. és 2. referenciapéldában és az 1. példában leírthoz hasonlóan állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
A kiindulási anyagul szolgáló (±)-l-(fenil-metil)-3amino-piperidint a 6. és 7. referenciapéldákban leírthoz hasonló módon állítjuk elő (±)-etil-nipekotátból.
Olvadáspont: 118-119 °C (2-propanol és n-hexán elegyéből), színtelen prizmák.
Elemzési eredmények a C21H24FN3O képlet alapján: számított: C%=71,36, H%=6,84, N%= 11,89; talált: C%=71,56, H%=6,89, N%=11,89.
9. referenciapélda (S)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-2piperidil]-2-imidazolidinon
Kiindulási anyagul (S)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidint alkalmazva az 1. és 2. referenciapélda és 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Az (S)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidin kiindulási anyagot a 6. és 7. referenciapéldákban leírthoz hasonlóan állítjuk elő, miután az (S)-etil-nipekotátot (±)etil-nipekotátból szintetizáltuk a Recueil. Travl. Chim. Pays-Bas, 70, 899 (1951) szakirodalmi helyen leírt módon.
Olvadáspont: 121,5-122,5 °C (2-propanolból), színtelen prizmák.
[<X]L6=-11° (1=50, c. 4,9, CHC13).
Elemzési eredmények a C21H24FN3O képlet alapján: számított: C%=71,36, H%=6,84, N%= 11,89; talált: C%=71,47, H%=6,88, N%= 11,69.
3. példa (R)-l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon
HU 217 668 Β
3,02 g, 8,17 mmol (R)-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’[l-(fenil-metil)-3-piperidil]-etilén-diamin 30 ml-es vízmentes tetrahidrofurános oldatához 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,65 g, 2 ekvivalens Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt (CDI), és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert 100 °C hőmérsékleten olaj fürdőben, légköri nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot éjszakán át állni hagyjuk. A visszamaradó anyagot hagyjuk szobahőmérsékletre beállni, és részletekben jeget adunk hozzá, majd 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázis pH-ját 2 n kálium-hidroxiddal 12-re vagy magasabbra állítjuk be, majd az elegyet 2x100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat az előzőekben extrahált fázissal egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó barna olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, és a kapott anyagot átkristályosítjuk. így 60%-os hozammal 1,94 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 131-132 °C (2-propanolból), színtelen tűkristályok.
[a]$= +14° (1=50, c. 3,2, kloroform).
Elemzési eredmények a C23H29N3O3 képlet alapján: számított: C%=69,85, H%=7,39, N%= 10,62;
talált: C%=69,66, H%=7,58, N%= 10,56.
Az (R)-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-[3-(l-fenil-metil)-piperidil]-etilén-diamin kiindulási anyagot az 1. és
2. referenciapéldában leírthoz hasonlóan állítjuk elő.
4. példa (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[3-[l-(4-klór-fenil-metil)]piperidil]-2-imidazolidinon
0,55 g, 2,09 mmol (R)-l-(4-fluor-fenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinon 20 ml száraz acetonitriles oldatához 50 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzáadunk 0,31 g, 1,07 ekvivalens kálium-karbonátot, majd 0,45 g, 1,05 ekvivalens 4-klórbenzil-bromidot, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyhez metilén-kloridot adunk, a szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és az extrahált szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot átkristályosítjuk. 68%-os hozammal 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 151-152 °C (2-propanolból), halványsárga tűkristályok.
[α]3[! = -2,0° (1=50, c. 2,3, kloroform).
Elemzési eredmények a C21H23C1FN3O képlet alapján: számított: C%=65,03, H%=5,98, N%= 10,83;
talált: C%=64,91, H%=6,05, N%= 10,68. 5
5. példa (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[3-[1 -(2-fluor-fenil-metil)]piperidil]-2-imidazolidinon
0,50 g, 1,90 mmol (R)-l-(4-fluor-fenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinon, 0,28 g, 1,02 ekvivalens ofluor-benzil-klorid, 0,29 g, 1,51 ekvivalens trietil-amin és 10 ml etanol elegyét 200 ml-es gömblombikban 1,75 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és nhexán 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot átkristályosítva 64%-os hozammal 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 96-97 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből), fehér lemezek.
[a]y=+20° (1=50, c. 2,1, kloroform).
Elemzési eredmények a C2|H23F3N3O képlet alapján: számított: C%=67,91, H%=6,24, N%=11,31;
talált: C%=67,88, H%=6,43, N%= 11,32.
6. példa (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[3-[l-[3,4-(metilén-dioxi)fenil-metil]]-piperidil]-2-imidazolidinon
0,35 g, 1,10 ekvivalens 3,4-(metilén-dioxi)-benzilalkoholhoz 50 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 1,68 ml, 11 ekvivalens tionil-kloridot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyhez ezután szén-tetrakloridot adunk, és vákuumban desztilláljuk, majd a visszamaradó anyagot újabb szén-tetrakloridddal és toluollal azeotróposan desztilláljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml száraz acetonitrilben szobahőmérsékleten oldjuk, majd 0,55 g, 2,09 mmol (R)-l-(4-fluor-fenil)-3-(3piperidil)-2-imidazolidinont, majd 0,31 g, 1,07 ekvivalens kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot átkristályosítjuk. 36%-os hozammal 0,30 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 155-156 °C (acetonitrilből), színtelen prizmák.
[a]$=-l,5° (1 =50, c. 2,6, kloroform).
Elemzési eredmények a C22H24FN3O3 képlet alapján: számított: C%=66,48, H%=6,09, N%= 10,57;
talált: C%=66,43, H%=6,19, N%=10,73.
7. példa (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-[3-[l-(2-metoxi-fenilmetil)]-piperidil]-2-imidazolidinon
0,26 g, 0,99 ekvivalens 2-metoxi-benzil-alkoholhoz 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten, részletekben hozzáadunk 2,00 ml (feleslegben lévő mennyiség) tionil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk.
HU 217 668 Β
A visszamaradó anyaghoz szobahőmérsékleten, egymást követően hozzáadunk 10 ml etanolt, 0,50 g, 1,90 mmol (R)-l-(4-fluor-fenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinont és 0,29 g, 1,51 ekvivalens trietil-amint, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. A kapott anyagot vákuumban desztillálva 35%-os hozammal 0,11 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Forráspont: 310 °C/103,2 Pa, sárga olaj.
[a]jj=-i-23° (1=50, c. 1,1, kloroform).
Elemzési eredmények a C22H26FN3O2 képlet alapján: számított: C%=68,91, H%=6,83” N%=10,96;
talált: C%=68,72, H%=6,86, N%= 10,98.
Az (R)-1 -(4-fluor-fenil)-3 -(3-piperidil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
10. referenciapélda (R)-l-(4-Fluor-fenil)-3-(3-piperidil)-2imidazolidinon
5,50 g, 15,6 mmol (R)-l-(4-fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]-2-imidazolidinon 150 ml metanolos oldatához 300 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten, egymást követően hozzáadunk 1,96 g, 2 ekvivalens ammónium-formiátot és 0,83 g (15 tömeg% mennyiségű) 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 30 ml vizes szuszpenzióját, majd az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort kiszűrjük belőle, és a szűrletet vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó anyagot kristályosítjuk, így 54%-os hozammal 2,23 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 167-168 °C (acetonitrilből), színtelen prizmák.
[α]ο = +13° (1=50, c. 5,5, kloroform).
Elemzési eredmények a C14HlgFN3O-0,2H2O képlet alapján:
számított: C%=63,00, H%=6,95, N%= 15,74; talált: C%=62,92, H%=6,85, N%= 15,86.
8-27. példa
A 4-7. példák szerinti eljárásokkal, kiindulási anyagként (R)-1 -(4-fluor-fenil)-3-(3-piperidil)-2imidazolidinon (10. referenciapélda) alkalmazásával állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületeket.
1. táblázat
A példa száma a képletű csoport Olvadáspont (átkristályositó oldószer) Fajlagos forgatás## (c=koncentráció, oldószer) Elemzési eredmények (%), számított/talált
8. 41 képletű csoport 96-97 °C (nhexán:AcOEt) [a]2J=+6,3° (e=2,2, CHC13) C21H23F2N3O C: 67,91,H: 6,24,N: 11,31; C: 67,86, H: 6,29, N: 11,30
9. 42 képletű csoport 105-106 °C fahexán : AcOEt) [a]jj=+7,0° (c=2,3, CHClj) C21H23F2N3O C: 67,91,H: 6,24,N: 11,31; C: 68,19,H: 6,14,N: 11,23
10. 43 képletű csoport 115-117 °C fahexán : AcOEt) [«]£=+8,0° (c=2,6, CHClj) C22H26FN3O C: 71,91,H: 7,13,N: 11,11; C: 71,87, H: 7,38, N: 11,30
11. 44 képletű csoport 95 °C ínhexán : AcOEt) [a]2J=+8,5° (c=2,0, CHC13) C22H26FN3O C: 71,91,H: 7,13,N: 11,11; C: 72,02, H: 7,26, N: 11,39
12. 45 képletű csoport 162-163 °C fahexán : AcOEt) [a]o = +7,9° (c=2,2, CHClj) CtjHjóFNjO C: 71,91, H: 7,13,N: 11,11; C: 72,06, H: 7,25, N: 11,40
13. 46 képletű csoport 119-121 °C fahexán : AcOEt) [a]jj=-23° (c=2,6, CHClj) G2iH23FN4O3 C: 63,31, H: 5,82, N: 14,06; C: 63,30, H: 5,90, N: 14,07
14. 47 képletű csoport 141-142 °C fahexán : AcOEt) [aK=+4,3° (c=2,1, CHClj) C22H26FN3O2 C: 68,91,H: 6,83,N: 10,96; C: 68,77, H: 6,97, N: 10,88
15. 48 képletű csoport 168 °C fahexán: AcOEt) [αβ7= + 1,7° (c=2,1, CHC13) C22H23F4N3O C: 62,70, H: 5,50, N: 9,97; C: 63,06, H: 5,48, N: 9,98
HU 217 668 Β
1. táblázat (folytatás)
A példa száma a kcplctű csoport Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Fajlagos forgatás## (c=koncentráció, oldószer) Elemzési eredmények (%), számi tott/talált
16. 49 képletű csoport 137-138 °C (izoPr2O) [αΗ?=+3,7° (c=2,9, CHC13) C22H26FN3O C: 71,91,H: 7,13,N: 11,44; C: 71,73, H: 7,26, N: 11,41
17. 50 képletű csoport 180-181 °C (CHjCN) «,' = -5,4° (c=2,8, CHC13) C2,H23BrFN3O C: 58,34, H: 5,36, N: 9,72; C: 58,17, H: 5,42, N: 9,73
18. 51 képletű csoport 115-116°C (2PrOH: izo-Pr2O) [apD“=-20° (c=2,5, CHC13) c22h23fn4o C: 69,82, H: 6,13, N: 14,80; C: 70,02, H: 6,14, N: 14,77
19. 52 képletű csoport 113-114 °C ínhexán) [a]$=+2,4° (c=2,3, CHC13) C25H32FN3O C: 73,32, H: 7,88, N: 10,26; C: 73,35, H: 7,91, N: 10,13
20. 53 képletű csoport 136-137 °C (CH3CN) [a]3D = -13° (c= 1,6, CHC13) C27H28FN3O C: 75,50, H: 6,57, N: 9,78; C: 75,61, H: 6,72, N: 9,79
21. 54 képletű csoport 138-139°C (CH3CN~2-PrOH) [a]/=+4,5° (c=2,3, CHC13) C23H28FN3O2 C: 69,50, H: 7,10, N: 10,57; C: 69,41, H: 7,25, N: 10,45
22. 55 képletű csoport 103-104 °C ínhexán) [<χβ = +3,5° (c=2,4, CHC13) C24H30FN3O C: 72,88, H: 7,65, N: 10,62; C: 72,94, H: 7,73, N: 10,59
23. 56 képletű csoport 141-142 °C (2PrOH) [a]2D’=-5,6° (c=2,6, CHC13) C22H26FN3OS C: 66,14, H: 6,56, N: 10,52; C: 66,14, H: 6,83, N: 10,50
24. 57 képletű csoport 136-137 °C (2PrOH) [a]2D’=+5,8° (c=l,8,CHCl3) C23H28FN3O C: 72,41,H: 7,40,N: 11,01; C: 72,36, H: 7,64, N: 11,00
25. 58 képletű csoport 150-151 °C (2PrOH) [a]2J= +15,4° (c=2,2, CHC13) C23H28FN3O C: 72,41, H: 7,40, N: 11,01; C: 72,33, H: 7,31, N: 10,96
26. 59 képletű csoport 106-107 °C ínhexán) «> = +6,6° (c=2,5, CHC13) C23H28FN3O C: 72,41, H: 7,40,N: 11,01; C: 72,32, H: 7,43, N: 10,95
27.# 52 képletű csoport 247-249 °C (CH3CN) «d°=-51° (c=l,9, CHC13) C25H32FN3OHC10,2H2O C: 66,79, H: 7,49, N: 9,35; C: 66,94, H: 7,66, N: 9,35
#HCl-só ## 1=50
28. példa (R)-l-(2-Fluor-fenil)-3-[l-(feml-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon
0,76 g, 1,97 mmol (R)-N-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxi-etil)-N’-[2-fluor-fenil]-karbamidhoz keverés és jéghűtés mellett cseppenként hozzáadunk 20 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromidot, majd az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, és kálium-hidroxidot adunk hozzá a pH 12-re vagy magasabbra állítására, a pH-állítást jéghűtés mellett végezzük, majd a kapott elegyet 3 χ 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla, és a visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kapott anyagot 5 °C hőmérsékleten kristályosítjuk, majd átkristályosítjuk, így 53%-os hozammal 0,37 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 90-92 °C (n-hexánból), színtelen por.
[a]2^=+9,8° (1=50, c. 1,0, kloroform).
Elemzési eredmények a C21H74FN3O képlet alapján: számított: C%=71,36, H%=6,84, N%=11,89; talált: C%=71,21, H%=6,84, N%=12,03.
HU 217 668 Β
Az (R)-N-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxi-etil)-N’-[2-fluor-fenil]-karbamid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
77. referenciapélda (R)-3-(Metoxi-acetil-amino)-l-(fenil-metil)piperidin
5,00 g, 26,3 mmol (R)-l-(fenil-metil)-3-amino-piperidin (7. referenciapélda) 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 300 ml-es háromnyakú lombikban hozzáadjuk 3,20 g, 1,2 ekvivalens trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát, és az elegyhez keverés és jéghűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 2,85 g, 1,0 ekvivalens metoxi-acetil-klorid 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd 6 χ 20 ml metilén-kloriddal és kevés vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 97%-os hozammal 6,67 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olajként.
[<x]2D°=+6,4 (1=50, c. 2,0, etanol).
MS: a C15H22N2O2 képlet alapján: számított: 262 (M+, bázis), 217, 173.
72. referenciapélda (R)-3-(2-Metoxi-etil-amino)-l-(fenil-metil>piperidin
0,87 g, 2,0 ekvivalens litium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofurános szuszpenziójához 300 ml-es gömblombikban cseppenként hozzáadjuk 3,00 g, 11,4 mmol (R)-3-(2-metoxi-acetil-amino)-l-(fenil-metil)-piperidin 20 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután további 0,87 g, 2,0 ekvivalens lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet jéghűtés mellett keverjük, 180 ml etilacetátot, majd 1,82 g, 4,0 ekvivalens nátrium-hidroxid 10 ml vizes oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 30 percig keverjük, majd vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá és celiten szűrjük. A szűrletet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etilacetát és n-hexán 1:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 72%-os hozammal 2,03 g cím szerinti vegyületet nyerünk barna olaj formájában.
[a]2D5 = -10° (1=50, c. 1,0, etil-acetát).
MS: a C|5H24N2O képlet alapján: m/e: 248 (M+), 216, 173, 147 (bázis), 134.
73. referenciapélda (R)-N-[l-(Fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxietil)-N'-[2-fluor-fenil]-karbamid
1,00 g, 4,03 mmol (R)-3-(2-metoxi-etil-amino)-l(fenil-metil)-piperidin 20 ml szárított metilén-kloridos oldatához 100 ml-es gömblombikban keverés és jéghűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 0,55 g, 1,0 ekvivalens 2-fluor-fenil-izocianát 5 ml metilén-kloridos oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 4 χ 20 ml n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A hidrogén-kloridos fázist jéghűtés mellett híg vizes kálium-hidroxidoldattal pH=12-re vagy magasabbra állítjuk be, majd χ 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 5 5 %-os hozammal 0,85 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.
[a]P = +15° (1=50, c. 1,2, etil-acetát).
MS: a C22H28FN3O2 képlet alapján: m/e: 385 (M+), 354, 248, 174 (bázis), 134.
29. példa (R)-l-(3-Fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon
A cím szerinti vegyületet a 28. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő (R)-N-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxi-etil)-N’-[3-fluor-fenil]-karbamid alkalmazásával.
Olvadáspont: 84-86 °C (n-hexánból), színtelen tűk.
[a]2tf=ll° (1=50, c. 1,0, kloroform).
Elemzési eredmények a C21H24FN3O képlet alapján: számított: C%=71,36, H%=6,84, N%=11,89;
talált: C%=71,25, H%=6,96, N%=11,67.
Az (R)-N-[3-(l-fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxi-etil)-N’-(3-fluor-fenil)-karbamid kiindulási anyagot a 13. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő (R)-3-(2-metoxi-etil-amino)-l-(fenil-metil)piperidin (12. referenciapélda) és 3-fluor-fenil-izociánsav alkalmazásával.
14. referenciapélda (R)-N-[l-(Fenil-metil)-3-piperidil]-N-(2-metoxietil)-N’-[3-fluor-fenil]-karbamid Olvadáspont: 91-94 °C (n-hexánból), színtelen por. [a]2D2= + 17° (1=50, c. 1,0, etil-acetát).
MS: C22H28FN3O2.
m/e: 385 (M+), 354, 173, 147, 91 (bázis).
7. vizsgálati példa
In vitro biokémiai teszt
1. Radioligandumkötődési vizsgálat Mj típusú muszkarin kolinerg receptorhoz Eljárás:
Teljes patkányagyból (a kisagy és az agytörzs kivételével) készült nyers szinaptoszómamembrán-mintához [3H]-pirenzepint ([3H]-PZ, végkoncentráció: 1 nmol/1) és a vizsgálandó vegyületet adjuk, és az elegyet 60 percig 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót szívatással való szűréssel leállítjuk, és a szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. A [3H]-pirenzepin fajlagos kötődésének szintjét úgy határozzuk meg, hogy az összkötődési szintből le11
HU 217 668 Β vonjuk az 1 μιηοΐ/ΐ atropin jelenlétében mért nem fajlagos kötődési szintet. A vizsgálandó vegyület távollétében mért [3H]-pirenzepinkötődést 100-nak tekintve a vegyületnek azt a koncentrációját, amely az M[ muszkarin receptorhoz való kötődést 50%-kal csökkenti (IC5o) tekintjük a kötődési aktivitás indexének [hivatkozunk a J. A. D. M. Toner és munkatársai, Life Science, 40, 1981-1987 (1987) szakirodalmi helyre],
2. Radioligandumkötődési vizsgálat M2 típusú muszkarin kolinerg receptorhoz
Eljárás:
Az eljárást az előzőekben az M, receptorhoz való affinitás vizsgálatához hasonlóan folytatjuk le, azzal az eltéréssel, hogy nyers szinaptoszómamembrán-mintát készítünk patkány agytörzséből (medulla oblongatapons), és radioaktív ligandumként [3H]-kinuklidin-benzoátot ([3H]-QNB, 0,1 nmol/1) alkalmazunk.
3. Az M, receptor iránti szelektivitás
A szelektivitást a vizsgált vegyületnek az Mj és M2 muszkarin receptorokhoz való kötődési vizsgálatában kapott IC50-értékek arányából határozzuk meg az alábbi képlet szerint:
Receptorszelektivitás =
ICS0(PH]-QNB)
IC5o([3H]-PZ)
2. táblázat
A vegyület száma PH]-PZ(M,) ICJ0, pmol/l pH]-QNB (m2) ic50, μπιοΙ/1 IC50 (M2)/IC5O (M,)
1. példa 0,03 0,5 16,7
8. referenciapélda 0,08 1,09 13,6
9. referenciapélda 3,7 >10,0 >2,7
Eredmények: a 2. táblázatból látható a találmány szerinti vegyületek affinitása és szelektivitása Mj és M2 receptorok iránt. A [3H]-PZ IC50-értéke az M, receptor iránti affinitást, a [3H]-QNB IC50-értéke az M2 receptor iránti affinitást mutatja. Látható, hogy minél nagyobb az M2/Mj arány, annál nagyobb az M, receptor iránti szelektivitás.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület a központi M, muszkarin receptor iránti affinitással bír, és hogy jóval szelektívebb M, receptor iránt, mint M2 receptor iránt. Az ezen receptorok iránti affinitás mellett a találmány szerinti vegyület (R izomer) mintegy háromszor hatásosabb, mint a 8. referenciapélda szerinti vegyület (racém forma), és mintegy 120-szor, mint a 9. referenciapélda szerinti vegyület (S izomer).
2. vizsgálati példa
In vivő farmakológiai vizsgálat
Pirenzepin által kiváltott amnézia vizsgálata
A vizsgálatokhoz kísérleti állatként Std: ddy törzsbe tartozó hím, 24-33 g testtömegű (5-6 hetes) egereket (Nippon SLC) használunk. Eszközként egy átlépéses típusú passzív elkerülőberendezést alkalmazunk (az Ohara Medical Co. Ltd. gyártmánya), amely egy sötét és egy világos térből áll. Az ismeretszerzési próbánál az egereket a világos térbe helyezzük, és 10 s elteltével egy megosztó guillotine kaput nyitunk ki. Amint az egerek a sötét térbe távoznak, a guillotine kaput zárjuk, és az egereknek a talajban lévő fémrács rúdjain át 1 s időtartamon át 41-45 V-os elektromos sokkot adunk.
Az emlékezési próbát ezt követően 24 óra múlva végezzük. Az emlékezési próbában az egereket ismét a világos térbe helyezzük, és mérjük azt az időtartamot, amíg a sötét térbe távoznak, a mérést maximum 300 s időtartamig végezzük, az ezt meghaladó reakciólaten30 ciával bíró egereknél 300 s időtartamot jegyzünk fel. Az amnéziát úgy váltjuk ki, hogy az egereket hasonfekvő helyzetben rögzítjük anesztetizálás nélkül 20 perccel a tanulásos ismeretszerzési próba előtt, és pirenzepint injektálunk mindkét oldali agykamrába (10 pg/2 μΐ/egér), mikrofecskendő alkalmazásával. Továbbá a csoportok egyikének nem adunk pirenzepint az ismeretszerzési próba előtt (nem amnéziás összehasonlító csoport). A vizsgált vegyületet orálisan adjuk az állatoknak az ismeretszerzési próbát megelőzően 30 és
60 perccel. A javulás mértékét az alábbi egyenlet szerint számítjuk, és az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük [hivatkozunk az Μ. P. Callfield és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 35, 131-132 (1983) szakirodalmi helyre].
az amnéziás, találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport látenciája
- a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája
Javulási arány=-—-χ 100 a nem amnéziás összehasonlító csoport látenciája
- a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája
3. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) A vizsgálatba vont állatok száma Reakciólatencia Átlag±S. E. Javulás aránya (%)
Kezeletlen - 13 154,0±29,7##
Pirenzepinnel kezelt - 13 58,8±27,1
Az 1. példa szerinti vegyülettel kezelt 3 13 91,5±21,4 34,3
10 13 133,0±29,3# 77,9
30 12 166,9±40,2# 113,6
HU 217 668 Β
3. táblázat (folytatás)
Vegyület Dózis (mg/kg) A vizsgálatba vont állatok száma Reakciólatencia ÁtlagiS. E. Javulás aránya (%)
Kezeletlen - 21 276,0±12,9##
Pirenzepinnel kezelt - 21 93,0±26,l
A 8. referenciapélda szerinti vegyülettel 3 21 55,1 ±20,0 -20,7
kezelt 10 21 153,7±27,6# 33,2
Kezeletlen - 12 211,6±26,2#
Pirenzepinnel kezelt - 12 91,5±30,3
A 9. referenciapélda szerinti vegyülettel kezelt 3 12 63,3±32,1 -23,5
10 12 61,5±26,5 -25,0
30 13 113,2±36,2 181
#p<0,05, ##: p<0,01 szignifikáns különbségek a pirenzepinnel kezelt egerekkel szemben.
Eredmények:
A 3. táblázatból látható a találmány szerinti vegyületek javító hatása a pirenzepinnel kiváltott amnézia esetén.
A pirenzepinnel kezelt egerek reakciólatenciájának 25 csökkenése a kezeletlen egerekéhez képest azt jelzi, hogy az elektromos sokk következtében csökkent a tanulási hatás, azaz amnézia következett be. A találmány szerinti vegyületnek a reakciólatenciát meghosszabbító hatása ezért az amnézia javítását jelenti. 30
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület (R izomer) és a 8. referenciapélda szerinti vegyület (racém forma) kiváló hatásúak a központi kolinerg idegek zavara által okozott amnézia kezelésében. Ezzel ellentétben a 9. referenciapélda szerinti ve- 35 gyület (S izomer) nem eredményez jobbulást pirenzepinnel kiváltott amnézia esetén.
3. vizsgálati példa
In vivő toxieitási vizsgálat 40
A vizsgálatokhoz csoportonként 4 Std.ddY törzsbe tartozó hím egeret használtunk, testtömegük 26-30 g, koruk 5 hét (Nippon SLC). A vizsgálati vegyületet 5 tömeg%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendálva orálisan adtuk be. A vegyület alkalmazásakor észlelt 45 tüneteket és pusztulást az adagolást követően 3 napon át feljegyeztük.
4. táblázat
A vegyület száma Dózis (mg/kg)
300 600 1200
1. példa nincs nincs nincs
8. referenciapélda nincs görcs 3/4 pusztulás 4/4
9. referenciapélda görcs 2/4 pusztulás 1/4 pusztulás 4/4 -
Eredményeink: A 4. táblázatból láthatók a találmány szerinti vegyület adagolásának idején megjelenő tünetek és pusztulás.
A 8. referenciapélda szerinti vegyület (racém forma) alkalmazásakor a görcsöket 600 mg/kg dózisnál, a pusztulást 1200 mg/kg dózisnál észleltük, míg a 9. referenciapélda szerinti vegyület esetén (S izomer) mind a görcsök, mind a pusztulás 300 mg/kg vagy ezt meghaladó dózis adagolása esetén jelentkeztek. A találmány szerinti vegyületnél ilyen tünetek még 1200 mg/kg dózisnál sem jelentkeztek. Feltételezzük, hogy a racém formánál jelentkező toxikus hatás az S izomer hatásának következménye.
Ipari alkalmazhatóság
Amint azt az előzőekben ismertettük, az optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik funkciós kolinerg aktivitással [muszkarin- (M[) aktivitás] bírnak, és így az időskori demencia kezelésében hasznos gyógyszerek.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű (R)-l-fenil-3-[l-(fenil-alkil)-3-piperidil]-imidazolin-2-on-származékok és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik - a képletben
    R jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro- vagy cianocsoport,
    R1 jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha
    - p=2, akkor n=l, m=0 és R1 jelentése 3- és 4helyzetben kapcsolódó metoxiesoport,
    HU 217 668 Β
    - m=l,n=l,p=lésRl 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése lehet még 4helyzetben kapcsolódó fenilcsoport is; és
    - m=2, n=l, p=l és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése 3- és 4- vagy 3- és 5-helyzetben lévő metilcsoport vagy 3- és 4helyzetben kapcsolódó metilén-dioxi-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R jelentése az 1. igénypontban megadott, R1 jelentése halogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 1.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R1 jelentése halogénatom, R jelentése halogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (R)-1 -(4-fluor-fenil)-3-[ 1 -(fenil-metil)-3-piperidil]2-imidazolidinon és savaddíciós sója.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (R)-l-(3-fluor-fenil)-3-[l-(fenil-metil)-3-piperidil]2-imidazolidinon és savaddíciós sója.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (R)-1 -[4-(trifluor-metil)-fenil]-3-[ 1 -(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon és savaddíciós sója.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (R)-1 -[3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[ 1 -(fenil-metil)-3piperidil]-2-imidazolidinon és savaddíciós sója.
  8. 8. Demencia ellen ható gyógyászati készítmények, amelyek egy vagy több optikailag aktív (1) általános képletű imidazolidinonszármazékot vagy savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként - a képletben
    R jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, nitro- vagy cianocsoport,
    R1 jelentése halogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0, 1 vagy 2, p értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha
    - p=2, akkor n=l, m=0 és R1 jelentése 3- és 4helyzetben kapcsolódó metoxicsoport,
    - m=l,n=l,p=lésRl 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése lehet még 4helyzetben kapcsolódó fenilcsoport is; és
    - m=2, n= 1, p= 1 és R1 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom, akkor R jelentése 3- és 4- vagy 3- és 5-helyzetben lévő metilcsoport vagy 3- és 4helyzetben kapcsolódó metilén-dioxi-csoport.
HU9600622A 1993-09-17 1994-09-12 Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU217668B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25498393 1993-09-17
JP24226494A JP3916093B2 (ja) 1993-09-17 1994-09-09 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法
PCT/JP1994/001505 WO1995007905A1 (fr) 1993-09-17 1994-09-12 Derive d'imidazolidinone et procede pour sa production

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600622D0 HU9600622D0 (en) 1996-05-28
HUT75649A HUT75649A (en) 1997-05-28
HU217668B true HU217668B (hu) 2000-03-28

Family

ID=26535688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600622A HU217668B (hu) 1993-09-17 1994-09-12 Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5726188A (hu)
EP (1) EP0719772B1 (hu)
JP (1) JP3916093B2 (hu)
KR (1) KR100323930B1 (hu)
CN (1) CN1041088C (hu)
AT (1) ATE194611T1 (hu)
AU (1) AU679259B2 (hu)
CA (1) CA2172162C (hu)
DE (1) DE69425266T2 (hu)
DK (1) DK0719772T3 (hu)
ES (1) ES2149281T3 (hu)
GR (1) GR3034499T3 (hu)
HU (1) HU217668B (hu)
PT (1) PT719772E (hu)
WO (1) WO1995007905A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09504272A (ja) * 1993-09-15 1997-04-28 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US6316623B1 (en) * 1998-08-21 2001-11-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Ethylenediamine compound libraries
KR100809569B1 (ko) 2001-10-02 2008-03-04 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 제제로서 벤즈이미다졸리디논 유도체
US6951849B2 (en) * 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US8288413B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at M1 receptor
WO2007036715A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
EP1960389B1 (en) * 2005-09-30 2012-08-15 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
US8338142B2 (en) 2007-02-19 2012-12-25 Kaneka Corporation Method for producing optically active 3-aminopiperidine or salt thereof
EP2457899A4 (en) * 2009-07-21 2015-06-03 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE NIPECOTAMIDE

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US459757A (en) * 1891-09-22 Electric-arc lamp
US3196152A (en) * 1965-07-20 Phenyl and alkyleneamino substituted imidazolidinones and salts thereof
US3355457A (en) * 1965-05-21 1967-11-28 American Cyanamid Co Substituted 2-imidazolinones
US3459757A (en) * 1965-10-22 1969-08-05 American Cyanamid Co Imidazolidines
US4011238A (en) * 1972-07-26 1977-03-08 Gruppo Lepetit S.P.A. 2-imidazolidione derivatives
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
US5300515A (en) * 1991-01-31 1994-04-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamic acid derivatives and method for preparing the same
JPH09504272A (ja) * 1993-09-15 1997-04-28 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ドーパミンアンタゴニストとしてのイミダゾロン及びオキサゾロン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69425266D1 (de) 2000-08-17
KR960704878A (ko) 1996-10-09
CA2172162C (en) 2005-04-19
EP0719772B1 (en) 2000-07-12
AU679259B2 (en) 1997-06-26
HUT75649A (en) 1997-05-28
EP0719772A4 (en) 1996-09-04
DE69425266T2 (de) 2001-02-22
CA2172162A1 (en) 1995-03-23
HU9600622D0 (en) 1996-05-28
EP0719772A1 (en) 1996-07-03
ATE194611T1 (de) 2000-07-15
DK0719772T3 (da) 2000-11-06
US5726188A (en) 1998-03-10
CN1135216A (zh) 1996-11-06
PT719772E (pt) 2000-11-30
WO1995007905A1 (fr) 1995-03-23
ES2149281T3 (es) 2000-11-01
AU7624394A (en) 1995-04-03
JP3916093B2 (ja) 2007-05-16
GR3034499T3 (en) 2000-12-29
CN1041088C (zh) 1998-12-09
JPH07133273A (ja) 1995-05-23
KR100323930B1 (ko) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5395808B2 (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール誘導体
DE69534213T2 (de) Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5652246A (en) Piperidine compounds
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
DE69326160T2 (de) 4-carboxamidopiperidinderivate, zwischenprodukte und verwendung als neurokinin antagonisten
US8008326B2 (en) 4-benzyledene-piperidin derivatives
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP5220870B2 (ja) オレキシンアンタゴニストとしてのスルホンアミド
JP2008534543A (ja) オキサゾール部分又はチアゾリン部分を含む化合物、それらの製造方法及びそれらの使用
KR20060087598A (ko) Ｎ-[헤테로아릴(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체,그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
CA2574169A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
HU217668B (hu) Optikailag aktív imidazolidinonszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20110059849A (ko) Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체
KR101359852B1 (ko) 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
KR101378260B1 (ko) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제
JP5346043B2 (ja) ピペリジンスルホンアミド誘導体
DE69503745T2 (de) 3-Alkoxybenzylpiperidin-Derivate as melatonergisches Mittel
KR100364340B1 (ko) 이미다졸리디논유도체,이의산부가염및노인성치매치료제
AU684568B2 (en) Neuroprotective chroman compounds
KR20050023400A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 아자비시클로 유도체
KR20100015933A (ko) Ｎｋ3 길항제로서의 이소퀴놀리논 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees