DE60008073T2

DE60008073T2 - Furo[3,2-b]pyridine als 5-ht1f agonisten

Info

Publication number: DE60008073T2
Application number: DE60008073T
Authority: DE
Inventors: Ann Sandra FILLA; Michael Brian MATHES
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-11
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2020-02-12
Also published as: CO5150234A1; WO2000050426A2; AR026856A1; EA200100918A1; ES2214256T3; PL350864A1; NO20014127D0; TR200102436T2; JP2002537398A; ATE258935T1; KR20010102355A; DE60008073D1; EP1155020A2; CA2371784A1; WO2000050426A3; ID30056A; BR0008479A; AU3354000A; ZA200106109B; EP1155020B1

Description

Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737–763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan, ein hydrophiler 5-HT₁ Agonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587–600 (1990)). Jüngere Arbeiten von Moskowitz zeigen jedoch, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5–7, (1992)).
Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT_1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminoovaskulären Fasern liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)).
Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens vier Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT₁ zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser fünf 5-HT₁ Rezeptorsubtypen exprimiert, nämlich 5-HT_1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT_1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet. Die hohe Affinität von Sumatriptan an diesem Subtyp mit einem Ki = 23 nM, lässt eine Rolle des 5-HT_1F Rezeptors bei der Migräne vermuten.
Die EP 0 733 628 A und EP 0 832 650 A betreffen S-substituierte 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)- und 3-(Piperidin-4-yl)-1H-indole als 5HT_1F Agonisten zur Behandlung oder Prävention von Migräne und anderer assoziierter Störungen. Die EP 0 737 685 A beschreibt eine Reihe an Furopyridinen und Pyrrolopyridinen als Melatoninrezeptorliganden.
Die Erfindung betrifft neue 5-HT_1F Agonisten, die die Peptidextravasation aufgrund einer Stimulierung der trigeminalen Ganglien hemmen und daher zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
und pharmazeutische Säureadditionssalze hiervon, worin R steht für (a)

E-D für C=CH oder CH-CH₂ steht,
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl steht,
R² für Wasserstoff Halogen, Hydroxy, -NR³R⁴, -SR³, -C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³SO₂R⁵, -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR³ oder -NR³C(O)R⁵ steht,
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig für Wasserstoff C₁-C₄ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₂-C₆ Alkinyl oder -(CH₂)_nAryl stehen oder
R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden,
n für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und Q für 0 oder S steht.
Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon und pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren bei einem Säuger und umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger, der einen solchen Aktivierung bedarf.
Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Hemmung der neuronalen Proteinextravasation und umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger, der einer solchen Hemmung bedarf.
Die Verbindungen der Formel I können in einem Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen verwendet werden, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Migräneschmerz, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkolismus, Tabakmissbrauch, Panikstörung, Angst, allgemeiner Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Fehlfunktionsstörungschmerz des Temperomandibulargelenks. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als prophylaktische Behandlung von Migräne brauchbar.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors, zur Hemmung der Peptidextravasation im allgemeinen oder zur Stimulierung der trigeminalen Ganglien im speziellen und zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen sind alles Ausführungsformen der Erfindung.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen.
Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₄Alkyl" auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und Cyclobutyl. Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" umfasst die Gruppen, die für C₁-C₄ Alkyl aufgeführt sind und bezieht sich auch auf gesättigte gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffketten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen sind unter anderem Pentyl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "C₃-C₈ Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "C₂-C₆ Alkenyl" bezieht sich auf monoungesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst unter anderem Vinyl, Allyl, 1-Buten-4-yl, 2-Buten-4-yl, 1-Penten-5-yl, 2-Penten-5-yl, 3-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 4-Hexen-6-yl und dergleichen.
Der Ausdruck "C₂-C₆ Alkinyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 Dreifachbindung und 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und umfasst unter anderem Acetylenyl, Propinyl, 2-Butin-4-yl, 1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Pentin-5-yl und dergleichen.
Die Ausdrücke "C₁-C₆ Alkoxy" und "C₁-C₄ Alkoxy" beziehen sich jeweils auf eine C₁-C₆ Alkyl- und C₁-C₄ Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Der Ausdruck "Heteroaryloxy" bezieht sich auf eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, die über ein Sauerstoffatomn gebunden ist. Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Acyl" bezieht sich auf eine Formylgruppe oder eine C₁-C₃ Alkylgruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine C₁-C₄ Alkoxygruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf ein wahlweise substituiertes Phenyl oder wahlweise substituierten heterocyclischen Ring.
Der Ausdruck "Heterocyclus" soll einen ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bezeichnen, der 1 bis 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus: Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die Ringe wahlweise benzofusioniert sind. Heterocyclische Ringe umfassen Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, n-Methylpyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen. Benzofusionierte heteocyclische Ringe umfassen Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl und dergleichen.
Die Ausdrücke "substituiertes Phenyl" und "substituierter Heterocyclus" sollen ausdrücken, dass der cyclische Rest jedenfalls einmal mit Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄ Acyl, Trifluormethan, Trifluormethoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkoxy oder C₁-C₄ Alkyl substituiert ist oder mit zwei bis fünf Substituenten, die unabhängig aus der Halogengruppe ausgewählt sind.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", bezieht sich, wie er in der Beschreibung verwendet wird, auf Substituenten, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten die Formylgruppe, die Tritylgruppe, die Phthalimidgruppe, die Acetylgruppe, die Trichloracetylgruppe, die Chloracetyl-Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethan-artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC") und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Moleküls stabil ist und im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons New York, N. Y., 1991, Kapitel 7, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird.
Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, im wesentlichen nicht toxisch und im wesentlichen für den Empfänger nicht schädlich.
Mit "pharmazeutische Formulierung" ist ferner gemeint, dass der Träger, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff der Formulierung (einer Verbindung der Formel I) kompatibel sein müssen.
Der Ausdruck "Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung der Formel I, das durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt wird. Für Beispiele für pharmazeutische Säureadditionssalze siehe beispielsweise S. M. Berge, L. D. Bighley und D. C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Benzol und dergleichen. Die Salze fallen normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis etwa 10 Tagen aus der Lösung aus und können durch Filtration oder andere herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure gebildet werden.
Der Ausdruck "effektive Menge" meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren und/oder Hemmung der neuronalen Proteinextravasation fähig ist.
Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden ausreichend solubilisiert, um ein Medium zu erhalten, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
Alle Enantiomeren, Diastereomeren und Gemische hiervon liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise enthalten die Verbindung der Formel I, worin R für Indolizin-6-yl steht, zwei chirale Zentren, die im bicyclischen Ring liegen. Ein chirales Zentrum liegt am Brückenkopfkohlenstoff des Ringsystems und das andere liegt in der CH Gruppe, die an die Position 3 des Indolrings gebunden ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird das Nummerierungssystem zur Benennung der Substituenten um den Indolring und der R,Rund S,S-Enantiomere im folgenden angegeben, worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die folgende Gruppe erläutert die innerhalb des Schutzumfangs liegenden Verbindungen:

1) 2-Methyl-3-(2-[N',N'-diethylamino]ethyl)-5-(4-propansulfonylbenzamid)furo[3,2-b]pyridinhydrochlorid,
2) 2-n-Butyl-3-(2-[N'-methyl-N'-benzylamino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridin,
3) 2-Isobutyl-3-(2-[N'-methyl-N'-cyclopropylmethylamino]ethyl)-5-(4-iodbenzamid)furo[3,2-b]pyridinnaphthalin-1-sulfonat,
4) 2-s-Butyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[1-propylpyrazol-4-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinditoluyltartrat,
5) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-s-butylamino]ethyl)-5-isobutyramidfuro[3,2-b]pyridin,
6) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[pyridin-4-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinmalonat,
7) 2-Methyl-3-(2-(N'-methyl-N'-(2-[1-isopropylpyrazol-4-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-butyramidfuro(3,2-b]pyridinmandelat,
8) 3-(2-[N'-Methyl-N'-([4-bromthien-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinhydrochlorid,
9) 2-Ethyl-3-(2-[N'-ethyl-N'-(2-[3-methylthiobenzofur-5-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-(pyridin-2-carboxamid)furo-[3,2-b]pyridin,
10) 2-Propyl-3-(2-[N'-isopropyl-N'-(3-[isobenzofur-2-yl]propyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridin,
11) 2-Methyl-3-(2-[N'-butyl-N'-([pyrrol-3-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinmaleat,
12) 2-methyl-3-(2-[N'-Methyl-N'-([5-cyanoimidazol-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-acetamidfuro[3,2-b]pyridintrifluoracetat,
13) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([6-carboxamidopyraizin-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-propancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin,
14) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([5-nitropyrimidin-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(2-propancarboxamid)furo[3,2-b]pyridin,
15) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((5-dimethylaminopyridazin-3-yl]methyl)amino]ethyl)-5-butyramidfuro[3,2-b]-pyridinbenzoat,
16) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([indazol-5-yl]methyl)amino]ethyl)-5-pentancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin,
17) 2-methyl-3-(2-[N'-Metliyl-N'-([chinolin-4-yl]methyl)amino]ethyl)-5-cyclopropancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin,
18) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([isochinolin-7-yl]methyl)amino]ethyl)-5-cyclobutancarboxamidfuro[3,2-b]-pyridin,
19) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([chinoxalin-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-cyclopentancarboxamidfuro[3,2-b]-pyridinhexanoat,
20) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([chinoxalin-5-yl]methyl)amino]ethyl)-5-cyclohexancarboxamidfuro[3,2-b]-pyridin,
21) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([thiazol-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-cycloheptancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin,
22) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([2-aminobenzothiazol-5-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridintrifluormethansulfonat,
23) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([oxazol-5-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(3-iodbenzamid)furo[3,2-b]pyridin,
24) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([6-nitrobenzoxazol-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(2-chlorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridinhydrobromid,
25) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([1,4-benzodioxan-6-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(2-chlorpyridin-3-carboxamid)-furo[3,2-b]pyridin,
26) 2-Isopropyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([isoxazol-4-yl]methyl)amino]ethyl)-5-benzamidfuro[3,2-b]pyridin,
27) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([benzisoxazol-3-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(thiophen-2-carboxamid)furo[3,2-b]-pyridin,
28) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(furyl-3-carboxamid)furo[3,2-b]-pyridin,
29) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([1,2,3-triazol-4-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridintosylat,
30) 3-(2-[N'-Methyl-N'-((4-bromthien-2-yl)methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinhydrochlorid,
31) 2-Ethyl-3-(2-[N'-ethyl-N'-((3-methylthiobenzofur-5-yl)ethyl)amino]ethyl)-5-(pyridin-2-carboxamid)fizro[3,2-b]-pyridin,
32) 2-Propyl-3-(2-[N'-isopropyl-N'-1-((isobenzofur-2-yl)prop-3-yl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridin,
33) 2-Methyl-3-(2-[N'-butyl-N'-(pyrrol-3-yl)methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridinmaleat,
34) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((5-cyanoimidazol-2-yl)methyl)amino]ethyl)-5-(4-acetamid)furo[3,2-b]pyridintrifluoracetat,
35) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((6-carboxamidopyrazin-2-yl)methyl)amino]ethyl)-5-propancarboxamidfuro-[3,2-b]pyridin,
36) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((5-nitropyrimidin-2-yl)methyl)amino]ethyl)-5-(2-propancarboxamid)furo[3,2-b]-pyridin,
37) 2-Methyl-3(2-[N'-methyl-N'-((5-dimethylaminopyridazin-3-yl)methyl)amino]ethyl)-5-butancarbox-midfuro[3,2-b]pyridinbenzoat,
38) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((indazol-5-yl)methyl)amino]ethyl)-5-pentancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin,
39) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-((2-aminobenzothiazol-5-yl)methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]-pyridintrifluormethansulfonat,
40) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[pyridin-4-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-(N-ethylharnstoff)furo[3,2-b]pyridin,
41) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-s-butylamino]ethyl)-5-(N-isopropylharnstoff)furo[3,2-b]pyridin,
42) 2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[pyridin-4-yl]ethyl)amino]ethyl)-5-[N-(3-methoxy)phenyl]harnstoff]furo-[3,2-b]pyridinmalonat.

Während alle Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind einzelne Enantiomere und einzelne Diastereomere bevorzugt. Während alle erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen.

1) R steht für den Rest (a),
2) R steht für den Rest (b),
3) R steht für den Rest (c),
4) E-D steht für CH-CH₂,
5) E-D steht für C=CH,
6) R¹ steht für Wasserstoff,
7) R¹ steht für C₁-C₄Alkyl,
8) R¹ steht für Methyl,
9) R² steht für Wasserstoff,
10) R² steht für Halogen,
11) R² steht für Hydroxy,
12) R² steht für -NR³R⁴,
13) R² steht für -SR³,
14) R² steht für -C(O)R³,
15) R² steht für -C(O)NR³R⁴,
16) R² steht für -NR³SO₂R⁵,
17) R² steht für -NHC(Q)NR³R⁴,
18) R² steht für -NHC(Q)NR³R⁴ und Q steht für S,
19) R² steht für -NHC(Q)NR³R⁴ und Q steht für O,
20) R² steht für -NHC(O)OR³,
21) R² steht für -NR³C(O)R⁵,
22) R² steht für -NR³R⁴ und R³ und R⁴ sind zusammnengenommen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin besteht,
23) R³ steht für Wasserstoff,
24) R³ steht für C₁-C₄ Alkyl,
25) R³ steht für Methyl,
26) R³ steht für C₂-C₆ Alkenyl,
27) R³ steht für C₂-C₆ Alkinyl,
28) R³ steht für -(CH₂)_nAryl,
29) R⁴ steht für Wasserstoff,
30) R⁴ steht für C₁-C₄ Alkyl,
31) R⁴ steht für C₂-C₆ Alkenyl,
32) R⁴ steht für C₂-C₆ Alkinyl steht,
33) R⁴ steht für -(CH₂)_nAryl,
34) R⁵ steht für Wasserstoff,
35) wenn R für CH₂CH₂NR³R⁴ steht, dann steht R³ für Wasserstoff und R⁴ für Methyl,
36) wenn R für CH₂CH₂NR³R⁴ steht, dann steht R³ für Methyl und R² für Methyl und R² ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Benzoylamino, Propanoylamino, 4-Fluorbenzoylamino, 2-Thienoylamino und 2,4-Difluorbenzoylamino besteht,
37) R³ steht für Methyl,
38) R³ steht für Ethyl,
39) R³ steht für Propyl,
40) R³ steht für Isopropyl,
41) R³ steht für Phenyl,
42) R³ steht für Allyl,
43) R³ steht für Phenyl, das mit Halogen monosubstituiert ist,
44) R³ steht für 4-Fluorphenyl,
45) R³ steht für 4-Chlorphenyl,
46) R³ steht für Phenyl-C₁-C₄-alkylen,
47) R³ steht für Benzyl,
48) R³ steht für Phenethyl,
49) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Morpholinring,
50) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Thiomorpholinring,
51) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring,
52) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Piperidinring,
53) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dein Stickstoff an den sie gebunden sind, einen Piperazinring,
54) R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoff an den sie gebunden sind, einen 4-substituierten Piperizinring,
55) R³ steht für Methyl,
56) R³ steht für Ethyl,
57) R³ steht für Propyl,
58) R³ steht für Allyl,
59) R³ steht für Phenyl, das mit C₁-C₄ Alkoxy monosubstituiert ist,
60) R³ steht für 4-Methoxyphenyl,
61) R³ steht für Phenyl,
62) jede beispielhaft dargestellte Verbindung,
63) die Verbindung ist ein Säureadditionssalz,
64) die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
65) die Verbindung ist das Oxalatsalz, und
66) die Verbindung ist das Fumaratsalz,

Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen komnbiniert werden können.
Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelte Säuger der Mensch ist.
Die Synthesetechnik, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung erforderlich ist, ist dem Fachmann gut bekannt. Ein geeignetes Elektrophil wird mit einem geeigneten 5-Aminofuro[3,2-b]pyridin unter Bildung der entsprechenden Harnstoffe, Thioharnstoffe, Sulfonamide, Carbamate und Carboxamide der vorliegenden Erfindung umgesetzt. Diese Chemie ist im Schema 1 erläutert, worin R, R¹, R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Schema 1
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R² für -NR³SO₂R⁵ steht, nämlich die der Formel I(e), wird eine Lösung des geeigneten 5-Aminofuro[3,2-b]pyridins in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Umgebungstemperatur mit einem im Handel erhältlichen R⁵-Sulfonylhalogenid oder einem R⁵ Sulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Triethylamin umgesetzt. Das entstehende Sulfonamid kann durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser, einer Einstellung des pH und einer Extraktion mit einem nicht wassermischbaren Lösemittel isoliert werden, wie Dichlormethan. Das Produkt kann für weitere Reaktionen verwendet werden, wie es isoliert wurde, oder kann durch Chromatographie oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R² für -NHC(Q)NR³R⁴ steht, nämlich die der Formel I(b)/ I(c) werden durch die Behandlung einer Lösung des geeigneten 5-Aminofuro[3,2-b]pyridins (ii) in einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, mit einem geeigneten Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid hergestellt. Geeignete Carbamoylchloride sind durch die Behandlung eines Amins der Formel NHR³R⁴ mit Phosgen verfügbar. Wenn ein Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet wird, werden die Umsetzungen in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt. Geeignete Basen umfassen Amine, die typischerweise als Säurefänger verwendet werden, wie Pyridin oder Triethylamin oder im Handel erhältliche Polymer gebundene Basen, wie Polyvinylpyridin. Erforderlichenfalls wird ein Überschuss an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet, um eine vollständige Umsetzung des Ausgangsamins sicherzustellen. Die Reaktionen werden etwa bei Umgebungstemperatur bis etwa 80°C für etwa 3 Stunden bis etwa 3 Tage ausgeführt. Typischerweise kann das Produkt durch Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und einem Konzentrieren der verbleibenden organischen Anteile unter verringertem Druck isoliert werden. Wenn ein Überschuss an Isocyanat, Isothiocyanat, Carbamoylchlorid oder Carbamoylbromid verwendet wurde, kann jedoch ein polymergebundenes primäres oder sekundäres Amin, wie ein aminomethyliertes Polystyrol bequemerweise zugegeben werden, um mit dem überschüssigen Reagenz zu reagieren. Die Isolierung der Produkte aus den Umsetzungen, bei denen ein polymergebundenes Reagenz verwendet wurde, wird stark vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches und die anschließende Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck. Das Produkt aus diesen Umsetzungen kann chromatographisch gereinigt werden oder erforderlichenfalls aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert werden. Der Fachmann erkennt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Harnstoffe sind, durch die Behandlung mit [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (Lawessons Reagenz) oder Phosphorpentasulfid in den entsprechenden Thioharnstoff umgewandelt werden können.
Die Verbindungen der Erfindung, worin R² für R³C(O)NH- steht, nämlich der Formel I(a) oder für -NR³C(O)OR⁵ steht, nämlich der Formel I(d), werden durch die Behandlung des gewünschten 5-Aminofuro[3,2-b]pyridins (ii) entweder mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -bromid oder -anhydrid oder einem geeignet substituierten Chlorformiat wahlweise in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, wie Dimethylaminopyridin, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt. Geeignete Base umfassen Amine, die typischerweise als Säurefänger verwendet werden, wie Pyridin oder Triethylamin oder im Handel erhältliche polymergebundene Basen, wie Polyvinylpyridin. Wenn ein Überschuss des Elektrophils erforderlich ist, um die vollständige Umsetzung des Amins sicherzustellen, kann jedoch ein polymergebundenes primäres oder sekundäres Amin, wie ein aminomethyliertes Polystyrol bequemerweise zugegeben werden, um mit dein überschüssigen Reagenz zu reagieren. Die Isolierung der Produkte aus den Umsetzungen, bei denen ein polymergebundenes Reagenz verwendet wurde, wird stark vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches zur Entfernung der polymergebundenen Bestandteile und die anschließende Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck zur Isolierung des gewünschten Produkts. Das Produkt aus diesen Umsetzungen kann chromatographisch gereinigt werden oder erforderlichenfalls aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert werden.
Alternativ dazu können Verbindungen der Erfindung, worin R² für -NR³C(O)R⁵ steht, nämlich die der Formel I(a), oder für -NHC(O)OR³ steht, nämlich die der Formel I(d), durch die Umsetzung des 5-Aminofuro[3,2-d]pyridins (ii) mit einer geeigneten Carbonsäure in Gegenwart eines typischen Peptidkupplungsreagenzes, wie N,N'-Carbonyldimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) hergestellt werden. Polymergeträgerte Formen von Carbodiimidpeptidkupplungsreagenzien sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar. Eine polymergeträgerte Form von EDC wurde beispielsweise beschrieben (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)). Zusätzlich wurde ein neues Carbodiimidkupplungsreagenz, nämlich 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC) und dessen entsprechende polymergeträgerte Formen beschrieben und diese sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr brauchbar.
Polymere, die zur Herstellung eines polymergeträgerten Kupplungseagenzes geeignet. sind, sind entweder im Handel erhältlich oder können durch dein Fachmann der Polymertechnik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Polymer muss entsprechende Seitenketten aufweisen, die Reste tragen, welche mit dem terminalen Amin des Carbodiimids reagieren. Solche reaktiven Reste sind unter anderem Chlor, Brom, Iod und Methansulfonyl. Vorzugsweise ist der reaktive Rest eine Chlormethylgruppe. Zusätzlich muss das Polymerrückgrad sowohl gegenüber dein Carbodiimid als auch den Reaktionsbedingungen inert sein, unter denen die schließlichen polymergebundenen Kupplungsreagenzien verwendet werden.
Bestimmte hydroxymethylierte Harze können in chlormethylierte Harze umgewandelt werden, die zur Herstellung der polymergeträgerten Kupplungsreagenzien brauchbar sind. Beispiele für diese hydroxylierten Harze sind unter anderem das 4-Hydroxymethylphenylacetamidomethylharz (Pam Harz) und das 4-Benzyloxybenrylalkoholharz (Wang Harz), die von Advanced Chemtech of Louisville, KY erhältlich sind (siehe Advanced Chemtech 1993–1994 Katalog Seite 115). Die Hydroxymethylgruppen dieser Harze können in die gewünschten Chlormethylgruppen durch jedes einer Vielzahl von Verfahren umgewandelt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Bevorzugte Harze sind chlormethylierte Styrol/Divinylbenzolharze aufgrund ihrer einfachen Verfügbarkeit im Handel. Wie der Name nahelegt, sind diese Harze bereits chlormethyliert und erfordern keine chemische Modifikation vor ihrer Verwendung. Diese Harze sind im Handel als Merrifields Harze bekannt und sind von Aldrich Chemical Company of Milwaukee, WI erhältlich (siehe Aldrich 1994–1995 Katalog, Seite 899).
Verfahren zur Herstellung von PEPC und dessen polymergeträgerte Formen sind im folgenden Schema gezeigt.
Kurz gesagt wird PEPC hergestellt, indem zuerst Ethylisocyanat mit 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin umgesetzt wird. Der entstehende Harnstoff wird mit 4-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung von PEPC behandelt. Die polymergeträgerte Form wird durch Umsetzung von PEPC mit einem geeigneten Harz unter Standardbedingungen unter Bildung des gewünschten Reagenzes hergestellt.
Die Carbonsäurekupplungsreaktionen, die diese Reagenzien verwenden, werden bei etwa Umgebungstemperatur bis etwa 45°C für etwa 3 Stunden bis etwa 3 Tage ausgeführt. Typischerweise kann das Produkt durch Waschen der Reaktion mit Wasser und Konzentrierung der verbleibenden organischem Bestandteile unter verringertem Druck isoliert werden. Wie oben diskutiert, wird die Isolierung der Produkte aus Reaktionen, in denen ein polymergebundenes Reagenz verwendet wurde, stark vereinfacht und erfordert nur die Filtration des Reaktionsgemisches und die anschließende Konzentrierung des Filtrats unter verringertem Druck.
Die 5-Aminofuro[3,2-b]pyridine (ii), die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlich sind, können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R für einen Rest (a) steht, leiten sich von den entsprechenden 5-Aminofuro[3,2-b]pyridinen ab, die durch das in Schema 2 beschriebene Verfahren hergestellt werden können, worin R¹, R³ und R⁴ wie vorher definiert sind.
Schema 2
6-Chlor-2-iod-3-hydroxypyridin (iii) und ein geeigneter Ester, wie Methyl-4-bromcrotonat (iv) oder Methyl-4-Brom-2-pentenoat, werden in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon mit einer geeigneten Base, typischerweise Kalium- oder Natriumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin kombiniert und das Reaktionsgemisch wird auf Rückfluss erhitzt, bis das gesamte substituierte Pyridin umgesetzt wurde. Die entstehende Verbindung der Formel (v) kann dann direkt verwendet oder durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Verbindung (vi) durch eine Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel (v), siehe Larock et al., Tetrahedron Letters, 1988, 29: 4687–4690 hergestellt werden kann.
Die Verbindungen der Erfindung, worin R für -CH₂CH(R⁵)NR³R⁴ steht, werden aus den Verbindungen der Formel (vi) hergestellt. Ein Verfahren zur Herstellung kann zuerst aus der Umwandlung des Esters in einen Alkohol und dann aus der Umwandlung des Alkohols in ein Azidoalkan bestehen. Solche Verfahren findet man in Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, Seite 419. Die entstehende Verbindung der Formel (VII) kann dann direkt verwendet oder durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die entstehende Verbindung der Formel (vii) kann dann an der Halogengruppe aminiert werden, siehe Buchwald et al., Journal of the American Chemical Society, 1997, 119: 10539–10540. Die entstehende Verbindung der Formel (viii) kann dann direkt. verwendet werden oder durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Das Amin der Formel (viii) kann dann durch dem Fachmann bekannte Verfahren in ein Amid der Formel (ix) umgewandelt werden, siehe Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, Seite 859. Die entstehende Verbindung der Formel (ix) kann dann direkt verwendet oder durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Das Azid der Formel (ix) kann dann durch katalytische Hydrierung über Palladium mit einem geeigneten Aldehyd reduziert werden und erforderlichenfalls durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Während der Acetamidrest (x) während des Hydrierungsschritts hydrolysiert werden kann, kann das gewünschte 5-Aminofuro[3,2-b]pyridin (iia) erforderlichenfalls in einem getrennten Hydrolyseschritt hergestellt werden.
Die 6-Chlor-3-hydroxy-2-iodpyridinverbindungen der Formel III können dann aus im Handel erhältlichem 2-Chlor-4-aminopyridin durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Der Aminsubstituent des 2-Chlor-4-aminopyridins kann zuerst in den Acetatester durch eine Diazoniumsalzbildung umgewandelt werden, wonach eine Behandlung mit Essigsäureanhydrid erfolgt. Die Estergruppe kann dann unter Standardbedingungen unter Freisetzung der Hydroxygruppe hydrolysiert werden, siehe beispielsweise Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, Seite 162.
Die Verbindungen der Formel xii können dann aus den Verbindungen der Formel xvi hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema 4 gezeigt ist, worin R⁷ für Amino, Nitro, Chlor, Brom oder Hydroxy steht und R¹ und R³ wie oben definiert sind.
Schema 3
Für Furo[3,2-b]pyridinverbindungen der Formel xii(a) kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man zuerst ein Furo[3,2-b]pyridin der Formel (xvi), worin R⁷ für Amino oder vorzugsweise Nitro steht, mit Brom in Essigsäure umsetzt. Die Umsetzung wird typischerweise bei etwa 50°C für etwa 4 Stunden ausgeführt. Nachdem die Bromierung im wesentlichen vollständig ist, werden die flüchtigen Anteile unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird einer extraktiven Aufarbeitung unter basischen Bedingungen unterzogen. Das entstehende 3-Bromfuro[3,2-b]pyridin in Diethylether wird dann mit einem Alkyllithium, typischerweise n-Butyllithium, im gleichen Lösemittel unter 100°C unter Ausführung eines Metall-Halogen-Austausches behandelt. Nach dein Rühren bei dieser Temperatur für etwa 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit einem Äquivalent einer geeigneten Verbindung der Formel xvii behandelt. Wenn die Zugabe der Verbindung der Formel xii vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch unter –78°C für weitere 3 bis 5 Stunden gerührt. Es ist entscheidend, wenn R¹ für Wasserstoff steht, das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur zu halten, um eine Äquilibrierung des Anions an die Position 2 des Benzofuranrings zu vermeiden. Das Reaktionsgemisch kann sich dann über 50 Minuten auf –20°C erwärmen. Ein Überschuss einer geeigneten Base, vorzugsweise Natrium oder Kaliumhydroxid in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol, wird dann zugegeben und die Reaktion wird für 0,25 bis 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, um eine Benzofuranverbindung der Formel xii(a) bereitzustellen, worin R⁷ für Amino oder Nitro steht.
Falls gewünscht können die Verbindungen der Formel xii(a) über einen Edelmetallkatalysator unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel xii(b) hydriert werden. Wenn R⁷ für Brom steht, kann ein Katalysator, wie sulfidiertes Platin auf Kohle, Platinoxid oder ein gemischtes Katalysatorsystem aus sulfidiertem Platin auf Kohle mit Platinoxid verwendet werden, um die Hydrogenolyse des Bromsubstituenten während der Reduktion zu verhindern. Das Hydrierungslösemittel kann aus einem Niederalkanol bestehen, wie Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofuran oder einem gemischten Lösemittelsystem aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat. Die Hydrierung kann bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 20–80 psi, vorzugsweise von 50–60 psi bei 0–60°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bis 40°C für 1 Stunde bis 3 Tage ausgeführt werden. Zusätzliche Wasserstofffüllungen können in Abhängigkeit des spezifischen Substrats erforderlich sein, um die Reaktion vollständig ablaufen zu lassen.
Wenn die Hydrierung mit einer Verbindung der Formel xii(a) ausgeführt wird, worin R⁷ für Amino oder Nitro steht, können stärkere Hydrierungsbedingungen verwendet werden, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Beispielsweise kann ein Katalysator, wie Platin oder Palladium auf Kohle verwendet werden, ohne im wesentlichen unerwünschte Nebenreaktionen zu bewirken.
Im allgemeinen gilt, wenn R⁷ für Nitro steht, dann kann die Nitrogruppe an jeder bequemen Stelle in der in Schema 3 gezeigten Synthese durch gut bekannte Verfahren zu einem Amin reduziert werden. Siehe beispielsweise Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Seiten 412–415, VCH Verlag, New York, N. Y., 1989. Zusätzlich gilt, wenn R⁷ für Nitro in Verbindungen der Formel xii(a) steht, dass die Nitrogruppe und die Doppelbindung durch viele der von Larock für die Nitrogruppe alleine beschriebenen Verfahren erforderlichenfalls gleichzeitig unter Bildung einer Verbindung der Formel xii(b) hydriert werden können, worin R⁷ für Amino steht. Darüberhinaus sind Verfahren zur selektiven Reduktion einer Doppelbindung in Gegenwart einer Nitrogruppe in der Technik bekannt.
Wenn R⁷ für Amino steht, kann diese Aminogruppe durch dem Fachmann bekannte Verfahren an jeder bequemen Stelle des in Schema 3 beschriebenen Verfahrens in eine Oxogruppe umgewandelt werden. Die Aminogruppe kann zuerst mit Natriumnitrat und H⁺ und dann mit POBr₃ behandelt werden, um die Aminogruppe in Brom umzuwandeln. Erforderlichenfalls ist es bevorzugt, die Umsetzung nach der Umwandlung einer Verbindung der Formel xii(a) in eine Verbindung der Formel xii(b) auszuführen.
Wenn R⁷ für Hydroxy steht, kann die freie Hydroxygruppe eine Trifluormethansulfonylgruppe (SO₂CF₃ aufweisen, die durch in der Technik bekannte Standardverfahren an jeder bequemen Stelle in den in Schema 3 gezeigten Synthesen eingeführt wurde. Beispielweise kann eine Verbindung der Formel xii(a), worin R⁷ für Hydroxy steht, mit Trifluormethansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung einer Verbindung der Formel xii(a) umgesetzt werden, worin R⁷ für OSO₂CF₃ steht.
Die Verbindungen der Formel xvi können durch bekannte Verfahren, wie denen im folgenden Schema 4 beschriebenen hergestellt werden, worin R¹ und R⁷ wie oben definiert sind.
Schema 4
Ein α-Halogenacetaldehyd der Formel xviii, das wahlweise als entsprechendes Acetal geschützt ist, kann mit einem geeignet substituierten, im Handel erhältlichen Hydroxypyridin der Formel xix unter Standardalkylierungsbedingungen unter Bildung des entsprechenden Ethers der Formel X umgesetzt werden. Dieser Ether kann in ein Benzofuran der Formel xvi(a) durch Erhitzen einer Verbindung der Formel xx in Gegenwart einer Säure, typischerweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, umgewandelt werden. Wenn R⁷ für Amino in Verbindungen der Formel xix oder xx steht, sollte diese Aminogruppe mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe geschützt werden, wie dies in Greene beschrieben ist. Die Schutzgruppe kann so ausgewählt werden, dass sie während des Cyclisierungsschritts hydrolysiert wird, oder die ungeschützten Verbindungen der Formel xvi(a), worin R⁷ für Amino steht, können erforderlichenfalls in einem getrennten Schutzgruppenabspaltungsschritt hergestellt werden. Darüberhinaus können diese Aminoverbindungen der Formel xvi(a) in die entsprechenden Halogenverbindungen über die Sandmeyer-Reaktion umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel xvii, worin R für ein Indolizin steht, können aus Methylvinylketon und einem geeigneten Aminodialkylacetal oder cyclischen Aminoacetal gemäß den Verfahren in Tet. Let., 24: 3281, 1983 und J. C. S. Perk. I, 447, 1986 hergestellt werden. Diese Acetale sind im allgemeinen im Handel erhältlich oder können durch gut bekannte Verfahren aus ihren im Handel erhältlichen 4-substituierten Butanalen synthetisiert werden. Diese Chemie ist in Schema 5 erläutert, R⁸ und R⁹ stehen für C₁-C₄Alkyl oder R⁸ und R⁹ stehen zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, für ein fünf- oder sechsgliedriges cyclisches Acetal.
Schema 5
Die Verbindungen der Formel xvii(a) können durch Säurebehandlung des Additionsprodukts aus Methylvinylketon und einer Verbindung der Formel xxi hergestellt werden. Ein Diethylacetal der Formel xxi ist ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für diese Reaktion (R⁹ und R⁸ stehen für Ethyl). Die Umsetzung kann ausgeführt werden, indem man zuerst ein geeignetes Aminoacetal der Formel xxiii in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Diethylether bei 0°C löst und dann etwa 1,7 Äquivalente an Methylvinylketon zugibt. Typischerweise kann die Reaktion bei 0°C für etwa 2 Stunden rühren, bevor eine Ansäuerung durch die Zugabe von oder die Extraktion mit wässrige Chlorwasserstoffsäure erfolgt. Gewöhnlich wird die organische Phase vor dem Erhitzen der wässrigen Phase auf etwa 100°C für 1 Stunde entfernt. Die entstehenden Verbindungen der Formel xvii(a) können aus dem Reaktionsgemisch durch Einstellen des pH der Lösung ins Alkalische und der Extraktion mit einem nicht wassermischbaren Lösemittel isoliert werden, wie Ethylacetat oder Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel xvii(a), die wie in Schema 5 beschrieben hergestellt werden, sind razemisch und bilden, wenn sie wie in Schema 3 beschrieben verwendet werden, razemische Verbindugen der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung, die bezüglich eines Enantiomers angereichert sind, können durch die Auftrennung der Verbindungen der Formel xvii(a) vor der Verwendung der Verbindungen erhalten werden, wie dies in Schema 5 beschrieben ist. Verfahren zur Trennung von enantiomeren Verbindungen dieses Typs sind in der Technik gut bekannt. Beispielsweise kann die Trennung durch die Verwendung der chiralen Chromatographie erreicht werden. Darüberhinaus können razemische Verbindungen der Formel xvii(a) in ihr entsprechendes diastereomeres Gemisch an Salzen durch die Umsetzung mit einer chiralen Säure, wie (+)- oder (–)-Weinsäure, umgewandelt werden. Die Diastereomere können dann getrennt und durch Umkristallisation gereinigt werden. Einmal getrennt, können die Salze jeweils durch die Umsetzung der Salze mit einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid und einer anschließenden Extraktion des Gemisches mit einem gemeinsamen Lösemittel zurück in die chiralen Verbindungen der Formel xvii(a) in Form der freien Base umgewandelt werden. Die optische Reinheit in aufgetrennten Verbindungen der Formel xvii(a) wird aufrechterhalten, während sie der in dieser Anwendung beschriebenen Chemie unter Bildung von optisch reinen Verbindungen unterzogen werden. Als Alternative können die vorher diskutierten Trenntechniken an jeder beliebigen Stelle in den in den Schemata 4–5 beschriebenen Synthesen ausgeführt werden, wenn dies vorteilhaft ist.
Die α-Halogenaldehyde oder die entsprechenden Acetale der Formel xviii sind entweder im Handel erhältlich oder können durch die entsprechenden Säuren oder Säurehalogenide durch dein Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Diese Chemie ist zusammengefasst. von Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Seiten 378–379, VCH Publishers, New York, 1989. Die Verbindungen der Formel xiii, xvi, xvii, xviii, xix und xxi sind in der Technik bekannt und können, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, durch in der Technik verwendete Standardverfahren leicht synthetisiert werden, wie sie hierin beschrieben sind.
Die optimale Zeit zur Ausführung der Reaktionen der Schemata 1 bis 6 kann durch Verfolgen des Verlaufs der Reaktion durch herkömmliche chromatographische Verfahren, beispielsweise Dünnschichtchromatographie und Hochleistungsflüssigchromatographie, verfolgt werden. Ferner ist es gewöhnlich bevorzugt, die Reaktionen der Schemata 1 bis 6 unter einer inerten Atmosphäre auszuführen, wie beispielsweise Argon oder insbesondere Stickstoff. Die Wahl des Lösemittels ist im allgemeinen nicht entscheidend, solange das verwendete Lösemittel gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden zur Ausführung der gewünschten Umsetzung ausreichend solubilisiert. Die Zwischenproduktverbindungen der Erfindung werden vorzugsweise vor ihrer Verwendung in anschließenden Reaktionen gereinigt. Die Zwischenprodukte und Endprodukte können gereinigt werden, wenn sie im Verlauf ihrer Bildung aus der Reaktionslösung auskristallisieren. In einer solchen Situation kann der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit einem geeigneten Lösemitel gewaschen werden. Bestimmte Verunreinigungen können aus dein organischen Reaktionsgemisch durch wässrige saure oder basische Extraktion, gefolgt von der Entfernung des Lösemittels durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantierung entfernt werden. Die Zwischenprodukte und Endprodukte der Formel I können weiter gereinigt werden, erforderlichenfalls durch herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation oder Chromatographie über feste Träger, wie Silicagel oder Aluminiumoxid.
Die folgenden Präparationen und Beispiele werden zur besseren Veranschaulichung der Verfahren der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen den Schutzumfang derselben in keiner Weise beschränken.
Präparation 1
2-Chlor-5-acetoxypyridin
Zu einer Lösung aus 2-Chlor-5-aminopyridin (30,0 g, 230 mmol) in 120 ml an 3 : 1 1,2-Dimethoxyethan/ Dichlormethan, die auf –10°C gekühlt ist, werden 62,1 ml Bortrifluoriddiethyletherat (490 ml), gefolgt von einer Lösung aus Isobutylnitrit (32,3 ml, 276 mmol) gelöst in 30 ml an 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Reaktion wird bei –10°C für 0,25 Stunden aufrechterhalten und kann sich dann über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit Pentan verdünnt, auf 0°C gekühlt und filtriert. Der elfenbeinfarbene Feststoff wird mit kaltem Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und umnittelbar ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Tetrafluorboratdiazoniumsalz wird in 300 ml Essigsäureanhydrid gelöst und bei 75°C für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt, im Vakuum konzentriert und zwischen Diethylether und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der entstehende braune Rückstand wird unter Bildung von 24,6 g (62%) des gewünschten Materials als weißer Feststoff chromatographiert (10% Ethylacetat/Hexan).
Berechnet für C₇H₆ClNO₂: Theorie: C 49,00, H 3,52, N 8,16. Gefunden: C 49,29, H 3,47, N 8,12.
Präparation 2
2-Chlor-5-hydroxypyridin
2-Chlor-5-acetoxypyridin (21,66 g, 126 mmol) wird in 300 ml Methanol gelöst und K₂CO₃ (8,70 g, 63 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentrier. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verdünnt und die wässrige Phase wird durch die Zugabe von 1N wässrigem HCl auf einen neutralen pH eingestellt. Es folgt eine Extraktion mit Diethylether, die organischen Bestandteile werden vereinigt, mit einer Lösung aus gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende gelbe Feststoff (15,58 g, 96%) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Präparation 3 6-Chlor-2-iod-3-hydroxypyridin
Eine Lösung des obigen Materials (15,48 g, 119 mmol) und Na₂CO₃ (26,56 g, 251 mmol) in Wasser (300 ml) wird mit Iod (30,3 g, 119 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Iodfarbe verschwindet, etwa 48 h. Die Lösung wird mit 1 N wässrigem HCl auf pH = 5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der entstehende weiße Feststoff wird aus Methanol unter Bildung von 17,8 g (95%) der Titelverbindung umkristallisiert.
MS (m/e): 256 (M)⁺
Berechnet für C₅H₃ClINO: Theorie: C 23,51, H 1,18, N 5,48. Gefunden: C 23,72, H 1,19, N 5,45.
Präparation 4 Methyl-4-(6-chlor-2-iodpyridyloxy)but-2-enoat
Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-iod-3-hydroxypyridin (10,0 g, 39 mmol), Methyl-4-bromcrotonat (14 ml, 117 mmol) und K₂CO₃ (16,2 g, 117 mmol) in 250 ml N,N-Dimethylformamid wird bei 60°C für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt, im Vakuum konzentriert und zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Es folgt eine Extraktion mit Chloroform und Waschen mit gesättigtem wässrigem NaCl und die organischen Bestandteile werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (0% → 30% Ethylacetat/ Hexan) ergibt die gewünschte Verbindung (13,3 g, 97%) als weißen Feststoff. Smp. = 112–114°C.
Berechnet für C₁₀H₉ClINO₃: Theorie: C 33,97, H 2,57, N 3,96. Gefunden: C 34,27, H 2,72, N 3,95.
Präparation 5
Methyl-4-(6-chlor-2-iodpyridyloxy)-4-methylbut-2-enoat
Die Titelverbindung wird mit 99% isolierter Ausbeute auf dieselbe Weise wie Methyl-4-(6-chlor-2-iodpyridyloxy)but-2-enoat unter Verwendung von Methyl-4-brom-2-pentenoat (Löffler, A. et al. Helv. Acta, 1970, 53, 403–417) als Elektrophil hergestellt.
MS (m/e): 368 (M⁺).
Berechnet für C₁₁H₁₁ClINO₃: Theorie: C 35,94, H 3,02, N 3,81. Gefunden: C 35,70, H 2,97, N 3,81.
Präparation 6
3-Carbomethoxy-5-chlorfuro[3,2-b]pyridin
Zu einer Lösung aus Methyl-4-(6-chlor-2-iodpyridyloxy)but-2-enoat (5,87 g, 16,6 mmol) gelöst in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,39 g Na₂CO₃ (42 mmol), 1,13 g Natriumformiat (16,6 mmol), 5,07 g Tetrabutylammoniumchlorid (18,0 mmol) und 0,19 g Palladium(II)acetat (0,8 mmol) gegeben. Das Rektionsgemisch wird bei 80°C für 3 h erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt und die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Durch Säulenchromatographie (0% → 40% Ethylacetat/Hexan) wird die gewünschte Verbindung als elfenbeinfarbener Feststoff (3,66 g, 98%) isoliert. Smp. = 92–93°C.
MS(m/e): 226 (M⁺)
Berechnet für C₁₀H₈ClNO₃: Theorie: C 53,23, H 3,57, N 6,21. Gefunden: C 53,20, H 3,61, N 5,96.
Präparation 7
2-Methyl-3-carbomethoxy-5-chlorfuro[3,2-b]pyrridin
Die Titelverbindung wird mit 70% Ausbeute auf dieselbe Weise wie in Präparation G beschrieben, hergestellt. Smp. = 166-167°C.
MS(m/e): 240 (M⁺).
Berechnet für C₁₁H₁₀ClNO₃: Theorie: C 55,13, H 4,21, N 5,84. Gefunden: C 55,18, H 4,07, N 6,07.
Präparation 8
3-(2-Azidoethyl)-5-chlorfuro[3,2-b]pyridin
Zu einer Lösung aus 3-Carbomethoxy-5-chlorfuro[3,2-b]pyridin (3,0 g, 13 mmol) die auf –78°C in Tetrahydrofuran (125 ml) gekühlt ist, wird Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Hexan, 40 ml, 40 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für 0,25 Stunden aufrechterhalten, auf Raumtemperatur für einen Zeitraum von 1 Stunde erwärmt und dann in eine Lösung aus 2 M wässrigem Natriumkaliumtartrat gegossen. Nach kräftigem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigten wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der entstehende rohe Alkohol wird in Dichlormethan (150 ml) auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (4,1 ml, 29 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (1,4 ml, 17 mmol) versetzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 h gerührt und dann in eine gesättigte Lösung aus NaHCO₃ gegossen. Es folgt eine Extraktion mit Dichlormethan, die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Bildung eines hellbraunen Öls konzentriert.
Zu dem rohen Mesylat, das in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst ist, wird Natriumazid (2,6 g, 40 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Säulenchromatographie (0 → 20% Ethyl-acetat/Hexan) ergibt das gewünschte Azid (2,4 g, 80%). Smp. = 55–57°C.
Berechnet für C₉H₇ClN₄O: Theorie: C 48,55, H 3,17, N 25,17. Gefunden: C 48,74, H 3,13, N 25,43.
Präparation 9
2-Methyl-3-(2-azidoethyl)-5-chlorfluro[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird mit 75% isolierter Ausbeute in einem Dreistufenverfahren wie in Präparation 8 beschrieben, hergestellt.
MS(m/e): 237 (M⁺)
Berechnet für C₁₀H₉ClN₄O: Theorie: C 50,75, H 3,83, N 23,67. Gefunden: C 50,75, H 3,79, N 23,65.
Präparation 10
3-(2-Azidoethyl)-5-(4-methoxyphenylmethylamino)furo-[3,2-b]pyridin
Eine Lösung aus 3-(2-Azidoethyl)-5-chlorfuro-[3,2-b]pyridin (2,32 g, 10,40 mmol) gelöst in Toluol (300 ml) wird mit Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (0,48 g, 0,52 mmol), (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1-1'-binaphthyl (BINAP) (0,65 g, 1,04 mmol), Natrium-tert-butoxid (1,40 g, 14,00 mmol) und 4-Methoxybenzylamin (1,73 g, 12,00 mmol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht auf 80°C erhitzt. Während dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktion zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit. gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Säulenchromatographie (0 → 25% Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (3,14 g, 93%).
Berechnet für C₁₇H₁₇N₅O₂: Theorie: C 63,15, H 5,30, N 21,66. Gefunden: C 63,55, H 5,60, N 21,33.
Präparation 11
2-Methyl-3-(2-azidoethyl)-5-(4-methoxyphenylmethylamino)furo[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird mit 79% isolierter Ausbeute aus 2-Methyl-3-(2-azidoethyl)-5-chlorfuro[3,2-b]-pyridin auf dieselbe Weise wie in Präparation 10 beschrieben, hergestellt.
MS(m/e): 338 (Mn
Berechnet für C₁₈H₁₉N₅O₂: Theorie: C 64,08, H 5,68, N 20,76. Gefunden: C 64,10, H 5,94, N 20,75.
Präparation 12
5-Acetylamino-3-(2-azidoethyl)furo[3,2b]pyridin
Zu einem schnell rührenden Gemisch aus 3-(2-Azidoethyl)-5-(4-methoxyphenylmethylamino)furo[3,2-b]-pyridin (2,89 g, 8,9 mmol) das in 300 ml Dichlormethan gelöst ist, wird Wasser (10 ml) gefolgt von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) (4,68 g, 20,5 mmol) gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 1 M wässrigem Na₂S₂O₃ (100 ml) zugegeben und die Reaktion wird für weitere 0,25 Stunden gerührt. Es folgt eine Extraktion mit Chloroform, die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesätigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Amin wird durch Festphasenextraktion (Varian Mega Bond Elut^®SCX Säule, Elution mit 2 M Ammoniak-Methanol) gereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Amin wird in Pyridin (250 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (1,05 ml, 13,4 mmol) behandelt. Die Reaktion wird auf 55°C für 3 h erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Nach dem Auftrennen zwischen Dichlormethan und 0,1 M wässrigem NaOH wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem, wässrigem NaCl gewaschen, über Mg₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Silicagel (0 80% Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung (1,78 g, 81% Ausbeute) als gelben Feststoff. Smp. = 100–101°C.
MS(m/e): 246 (M⁺)
Berechnet für C₁₁H₁₁N₅O₂: Theorie: C 53,87, H 4,52, N 28,56. Gefunden: C 53,96, H 4,67, N 28,33.
Präparation 13
2-Methyl–5-acetylamino-3-(2-azidoethyl)furo[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird mit 68% isolierter Ausbeute aus 2-Methyl-3-(2-azidoethyl)-5-(4-methoxyphenylmethylamino)furo[3,2-b]pyridin unter Verwendung des in Präparation 12 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
MS(m/e): 260 (M⁺).
Berechnet für C₁₂H₁₃N₅O₂: Theorie: C 55,59, H 5,05, N 27,01. Gefunden: C 55,87, H 5,17, N 26,92.
Präparation 14
5-Acetylamino-3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]furo[3,2-b]pyridin
Zu einer Lösung aus 5-Acetylamino-3-(2-azidoethyl)furo[3,2-b]pyridin (1,65 g, 6,5 mmol) das in Ethanol (300 ml) gelöst ist, werden 200 mg an 10% Palladium auf Kohle gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter 30 psi Wasserstoffdruck für 2 Stunden hydriert, durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird in Methanol (180 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Natriumcyanoborhydrid (0,41 g, 16,2 mmol), Essigsäure (2,0 ml, 32,4 mmol) und Formaldehyd (37 Gewichtsprozent in Wasser, 1,66 ml, 19,5 mmol) behandelt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der feste Rückstand wird zwischen 3 : 1 Chloroform/Isopropylalkohol und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 1 N wässrigem NaOH auf pH = 14 eingestellt, mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Silicagel (0 → 20% an 2 M NH₃-Methanol/Dichlormethan) unter Bildung von 1,26 g (79%) des gewünschten Materials chromatographiert. Eine analytische Probe des Oxalatsalzes wird hergestellt. Smp. = 168–170°C.
MS(m/e): 248 (M⁺).
Berechnet für C₁₃H₁₇N₃O₂ × C₂H₂O₄: Theorie: C 53,41, N 5,68, N 12,46. Gefunden: C 53,57, H 5,91, N 12,57.
Präparation 15
5-Acetylamino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird aus 5-Acetylamino-3-(2-azidoethyl)-2-methylfuro[3,2-b]pyridin auf die in Präparation 14 beschriebene Weise mit einer isolierten Ausbeute von 83% hergestellt. Smp. = 138–139°C.
MS(m/e): 260 (M⁺)
Berechnet für C₁₄H₁₉N₃O₂: Theorie: C 64,35, H 7,33, N 16,07. Gefunden: C 64,14, H 7,09, N 16,07.
Präparation 16
5-Amino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]furo[3,2-b]pyridin
Eine Lösung aus 5-Acetylamino-3-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]furo[3,2-b]pyridin (1,26 g, 5,10 mmol) gelöst in 120 ml an 1 N wässrigem HCl wird bei 70°C für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 5 N wässrigem NaOH auf pH > 12 basisch gemacht und mit 3 : 1 Chloroform/Isopropylalkohol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem wässrigemn NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie (0 → 20% an 2 M NH₃-Methanol/ Dichlormethan) ergibt das gewünschte Material (85% Ausbeute) als weißen Feststoff: Eine Probe des Oxalatsalzes wird für die Analyse hergestellt. Smp. = 122–124°C.
MS(m/e): 206 (M⁺).
Berechnet für C₁₁H₁₅N₃O × C₂H₂O₄ × 0,5 CH₄O: Theorie: C 52,08, H 6,15, N 13,50. Gefunden: C 52,03, H 6,03, N 13,51.
Präparation 17
5-Amino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro-[3,2-b)pyridin
Die Titelverbindung wird aus 5-Acetylamino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro[3,2-b]pyridin auf die selbe Weise wie 5-Amino-3-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]furo[3,2-b]pyridin unter Bildung der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff (79%) hergestellt. Smp. = 103–104°C.
MS(m/e): 220 (M⁺).
Berechnet für C₁₂H₁₇N₃O: Theorie: C 65,73, H 7,81, N 19,16. Gefunden: C 65,65, H 7,84, N 18,93.
Beispiel 1 + 2
5-Amido-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]furo[3,2-b]pyridin und 5-Amido-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro[3,2-b]pyridin
Zu einer Lösung des geeigneten oben hergestellten 5-Aminofuro[3,2-b]pyridins (0,37 mmol) gelöst in 15 ml Pyridin wird das Säurechlorid (0,52 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden auf 55°C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 3 : 1 Chloroform/ Isopropylalkohol und 0,1 N wässrigem NaOH aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie (0 → 10% an 2 M NH₃-Methanol/Dichlormethan) ergibt die Titelverbindung, die entweder als freie Base analysiert wird oder in das Oxalatsalz umgewandelt. wird.
Die Beispiele 3–12 werden hergestellt und auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1–2 isoliert.
Beispiel 3
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-propanoylaminofuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 83% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 153–155°C
Berechnet für C₁₄H₁₉N₃O₂ × C₂H₂O₄ × 0,5 CH₄O: Theorie: C 54,31, H 6,17, N 11,69. Gefunden: C 54,38, H 6,19, N 11,35.
Beispiel 4
5-Benzoylamino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]furo[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 73% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 65–66°C.
Berechnet für C₁₈H₁₉N₃O₂ × C₂H₂O₄: Theorie: C 60,14, H 5,30, N 10,52. Gefunden: C 60,39, H 5,45, N 10,46.
Beispiel 5
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-fluorbenzoyl)-aminofuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 80% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 124–126°C.
MS(m/e): 328 (M⁺)
Berechnet für C₁₈H₁₈FN₃O₂ × C₂H₂O₄: Theorie: C 57,55, H 4,83, N 10,07. Gefunden: C 57,85, H 4,95, N 10,15.
Beispiel 6
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(2-thienoyl)aminofuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 83% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 68–69°C.
Berechnet für C₁₆H₁₇N₃O₂S × C₂H₂O₄: Theorie: C 53,33, H 4,72, N 10,36. Gefunden: C 53,51, H 4,64, N 10,34.
Beispiel 7
5-(2,4-Difluorbenzoyl)amino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]furo[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 90% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert.
MS(m/e): 346 (M⁺).
Beispiel 8
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methyl-5-propanoylaminofuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 80% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 168–170°C.
MS(m/e): 276 (M⁺).
Berechnet für C₁₄H₁₉N₃O₂ × C₂H₂O₄ × 0,5 CH₄O: Theorie: C 55,11, H 6,61, N 11,02. Gefunden: C 55,31, H 6,54, N 10,81.
Beispiel 9
5-Benzoylamino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird mit 74% Ausbeute als freie Base isoliert. Smp. = 119–120°C.
MS(m/e): 324 (M⁺).
Berechnet fur C₁₉H₂₁N₃O₂: Theorie: C 70,57, H 6,55, N 12,99. Gefunden: C 70,32, H 6,81, N 12,92.
Beispiel 10
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-fluorbenzoyl)amino-2-methylfuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 80% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 136–138°C.
MS(m/e): 342 (M⁺)
Berechnet für C₁₄H₁₉N₃O₂ × C₂H₂O₄ × 0,25 CH₄O: Theorie: C 58,08, H 5,28, N 9,56. Gefunden: C 57,33, H 5,05, N 9,28.
Beispiel 11
3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-2-methyl-5-(2-thienoyl)aminofuro[3,2-b]pyridinoxalat
Die Titelverbindung wird mit 90% Ausbeute als Oxalatsalz isoliert. Smp. = 211–212°C.
MS(m/e): 330 (M⁺)
Berechnet für C₁₇H₁₉N₃O₂ × C₂H₂O₄: Theorie: C 54,41, H 5,05, N 10,02. Gefunden. C 54,65, H 4,97, N 10,06.
Beispiel 12
5-(2,4-Difluorbenzoyl)amino-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-2-methylfuro[3,2-b]pyridin
Die Titelverbindung wird mit 74% Ausbeute als freie Base isoliert.
MS(m/e): 360 (M⁺).
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dein Zustand des Patienten vorgegeben werden.
Formulierungen, die zur oralen Verabreichung oder durch Injektion geeignet sind, werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Im allgemeinen umfasst eine erfindungsgemäße Formulierung einen Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) und wird gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Formulierungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weinger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken. Der Ausdruck "Wirkstoff" bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I. Formulierungsbeispiel 1 Hartgelatinekapseln

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-s-butylamino]ethyl)-5-isobutyramidfuro[3,2-b]pyridin 30,0

Stärke 305,0

Magnesiuimtearat 5,0

Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt. Formulierungsbeispiel 2 Tablette

Inlhaltsstoff	Menge (mg/Tablette)
2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[pyridin-4-yl]ethyl)amino]-ethyl)-5-(4-fluorbenzamidfuro[3,2-b]-pyridinmalonat	25,0
mikrokristalline Cellulose	200,0
kolloidales Siliciumdioxid	10,0
Stearinsäure	5,0

Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt. Formulierungsbeispiel 3 Trockenpulverinhalationsformulierung

Inhaltsstoff Gewicht%

2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([2-aminobenzothiazol-5-ylmethyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridin 5

Lactose 95

Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemischt wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben. Formulierungsbeispiel 4 Tablette

Inhaltsstoff	Menge (mg/Tablette)
2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([thiazol-2-yl]-methyl)amino]ethyl)-5-cycloheptancarboxamidfuro[3,2-b]-pyridin	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen. Formulierungsbeispiel 5 Kapseln

Inhaltsstoff	Menge (mg/Kapsel)
2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[1-isopropylpyrazol-4-yl]ethyl)-amino]ethyl)-5-butyramidfuro[3,2-b]pyridin	40,0 mg
Stärke	109,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
Gesamt	150,0 mg

Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt. Formulierungbeispiel 6 Zäpfchen

Inhaltsstoff Menge

3-(2-[N'-Methyl-N'-([4-bromthien-2-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridin 25 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt. Formulierungsbeispiel 7 Suspensionen

Inhaltsstoff	Menge
2-Ethyl-3-(2-[N'-methyl-N'-(2-[3-methylthiobenzofur-5-yl]ethyl)-amino]ethyl)-5-(pyridin-2-carboxamid)-furo[3,2-b]pyridin	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
Mikrokristalline Cellulose (89%)	50,0 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q. v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Der Wirkstoff die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, und das erforderliche Volumen zu erhalten. Formulierungsbeispiel 8 Kapseln

Inhaltsstoff	Menge (mg/Kapsel)
2-Propyl-3-(2-[N'-isopropyl-N'-(3-[isobenzofur-2-yl]propyl)-amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)-furo[3,2-b]pyridin	15,0 mg
Stärke	407,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
Gesamt	425,0 mg

Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt. Formulierungsbeispiel 9 Intravenöse Formulierung

Inhaltsstoff	Menge
2-Methyl-3-(2-[N'-butyl-N'-([pyrrol-3-yl]methyl)amino]ethyl)-5-(4-fluorbenzamid)furo[3,2-b]pyridin	250,0 mg
Isotonische Kochsalzlösung	1 000 ml

Formulierungsbeispiel 10 Topische Formulierung

Inhaltsstoff	Menge
2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-( [5-cyanoimidazol-2-yl]methyl)-amino]ethyl)-5-acetamidfuro-[3,2-b]pyridin	1–10 g
Emulgierwachs	30 g
Flüssiges Paraffin	20 g
Weißes Weichparaffin auf	100 g

Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist. Formulierungsbeispiel 11 Sublinguale oder bukkale Tabletten

Inhhaltsstoff	Menge mg pro Tablette
2-Methyl-3-(2-[N'-methyl-N'-([isochinolin-7-yl]methyl)aminio]-ethyl)-5-cyclobutancarboxamidfuro[3,2-b]pyridin	10,0 mg
Glycerin	210,5 mg
Wasser	143,0 mg
Natriumcitrat	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5 mg
Gesamt	410,0 mg

Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und der Wirkstoff wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffu sionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmzeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Formulierungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intxanasal, transdennal, subkutan, intravenös, intramuskulär und inranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam.
Um transdermal zu verabreichen, ist eine Transdermalverabreichungsvorrichtung ("Patch") erforderlich. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A , das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben, das hiemit eingeführt ist. Die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln kann durch intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Enheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, wie dies oben beschrieben ist.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.

Claims

1 Verbindung der Formel I

und pharmazeutische Säureadditionssalze hiervon, worin R für Reste der Formeln (a)

E-D für C=H oder CG-CH₂ steht, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alky1 steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -NR³R⁴, -SR³, -C(O)R³, -C(O)NR³R⁴, -NR³SO₂R⁵, -NHC(Q)NR³R⁴, -NHC(O)OR³ oder -NR³C(O)R⁵ steht, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig für Wasserstoff, C₁-C₄Alkyl, C₂-C₆Alkenyl, C₂-C₆Alkinyl oder -(CH₂)_nAryl stehen oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring bilden, n für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und Q für O oder S steht, C₁-C₄ Alkyl sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Buty1 und Cyclobutyl bezieht, Aryl sich auf ein optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus bezieht, unter Heterocyclus ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen gemeint ist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei dieser Ring optional benzofusioniert ist, substituiertes Phenyl und substituierter Heterocyclus bedeuten, dass der cyclische Teil jeweils einfach substituiert ist durch Halogen, Cyano, Nitro, C₁-C₄Acyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C₁-C₄Alkoxycarbonyl, C₁-C₆Alkoxy oder C₁-C₄Alkyl oder durch zwei bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe der Halogene.

Verbindung nach Anspruch 1, worin R für den Rest (a) steht.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R³ für C₁-C₄Alkyl steht.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁴ für C₁-C₄Alkyl steht.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ für Methyl steht.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ für Methyl steht und R⁴ für Methyl steht.

Verbindung nach Anspruch 1, worin R für den Rest (c) steht.

Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutischen Hilfsstoff.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren bei einem Säuger.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Hemmung einer neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne bei einem Säuger.

Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin der Säuger ein Mensch ist.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren bei einem Säuger.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne bei einem Säuger.

Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin der Säuger ein Mensch ist.