ES2209462T3 - Agonistas de 5-ht1f. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una de sus sales de adición de ácido farmacéutica; en la que A es nitrógeno; D es NH; E es carbono; G-J es CH2-CH o CH=C; R es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno o R2 y R3 se combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están unidos, para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7; en el que fenilo sustituido y naftilo sustituido significa que el grupo fenilo o naftilo está sustituido una vez con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)2-amino, NH-(acilo C1- C4), NHC(O)-heteroarilo, NHC(O)-heteroarilo sustituido, NHC(O)-fenilo, NHC(O)-fenilo sustituido, carboxamido, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo C1-C4, benzoilo o (alquil C1-C4)-sulfonilo, o dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno, nitro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, y alcoxi C1-C4; heteroarilo se considera que significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado; y heteroarilo sustituido se considera que significa que el grupo heteroarilo está sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxamido, trifluorometilo, NHC(O)- heteroarilo, S(O)n-(alquilo C1-C4) y S(O)n-fenilo.
Description
Agonistas de 5-HT_{1F}.
Las teorías en relación con la fisiopatología de
la migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham
y Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39,
737-63, 1938. Propusieron que la causa de la migraña
era la vasodilatación de los vasos extracraneales. Esta perspectiva
estaba apoyada por el conocimiento de que los alcaloides del ergot
y el sumatriptán, un agonista de 5-HT_{1}
hidrófilo que no cruza la barrera hematoencefálica, contraen el
músculo liso vascular cefálico y son eficaces para tratar la
migraña. Humphrey y col., Ann. NY Acad. Sci., 600,
587-600, 1990. Sin embargo, el trabajo reciente de
Moskowitz ha mostrado que la aparición de la migraña es
independiente de los cambios del diámetro de los vasos,
Cephalalgia, 12, 5-7, 1992.
Moskowitz ha propuesto que los desencadenantes
del dolor actualmente desconocidos, estimulan los ganglios
trigéminos que inervan la vasculatura dentro del tejido cefálico,
dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos de los
axones en la vasculatura. Después, estos neuropéptidos liberados
activan una serie de sucesos, una consecuencia de los cuales es el
dolor. Esta inflamación neurogénica es bloqueada por el sumatriptán
y los alcaloides del ergot por mecanismos que implican receptores
de 5-HT, que se cree que están estrechamente
relacionados con el subtipo 5-HT_{1D}, situado en
las fibras trigeminovasculares. Neurology, 43, (suppl. 3),
S16-S20, 1993.
La serotonina (5-HT) presenta
diversas actividades fisiológicas mediadas por al menos siete
clases de receptores, de los cuales el más heterogéneo parece que
es 5-HT_{1}. Kao y colaboradores han aislado un
gen humano que expresa uno de estos subtipos de receptores
5-HT_{1}, concretamente
5-HT_{1F}. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90, 407-412, 1993. Este receptor
5-HT_{1F} presenta un perfil farmacológico
distinto de cualquier receptor serotoninérgico descrito hasta
ahora. La alta afinidad del sumatriptán por este subtipo, K_{i}=
23 nM, sugiere un papel del receptor 5-HT_{1F} en
la migraña.
La publicación de la solicitud de patente Europea
número 0438230, el documento WO 94/14771 y el documento WO92/13856,
se refieren a derivados de indol sustituidos en 5, que se dice que
son agonistas de 5HT_{1}, para el tratamiento de la migraña y
otros trastornos. El documento WO 95/28400 se refiere a derivados de
benzofurano que se dice que son agonistas de 5HT_{1} selectivos,
para el tratamiento de la migraña. La publicación de la solicitud de
patente Europea número 0494774 se refiere a una clase de compuestos
heteroaromáticos sustituidos con indazol, que se dice que son
agonistas en receptores de tipo 5HT_{1}, para el tratamiento de la
migraña y trastornos asociados. Agarwal et al., Journal of
Medicinal Chemistry vol. 36, nº 25, página
4006-4014, se refiere a derivados de 3-(2,2,5,
6-tetrahdiropiridin-4-il)indol,
que se dice que muestran actividad en los receptores 5HT_{1A} y
5HT_{2}.
Esta invención se refiere a nuevos agonistas de
5-HT_{1F} que inhiben la extravasación de péptidos
debido a la estimulación del ganglio trigémino, y por lo tanto son
útiles para tratar la migraña y trastornos asociados.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I:
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica; en la
que:
A es nitrógeno;
D es NH;
E es carbono;
G-J es
CH_{2}-CH o CH=C;
R es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo
sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno o R^{2} y R^{3} se
combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están unidos,
para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7; en el
que fenilo sustituido y naftilo sustituido significa que el grupo
fenilo o naftilo está sustituido una vez con un sustituyente
seleccionado del grupo que consta de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}-amino,
NH-(acilo C_{1}-C_{4}),
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-heteroarilo sustituido,
NHC(O)-fenilo,
NHC(O)-fenilo sustituido, carboxamido,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo
C_{1}-C_{4}, benzoilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, o dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno, nitro,
alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, y alcoxi
C_{1}-C_{4};
heteroarilo se considera que significa un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado; y heteroarilo sustituido se
considera que significa que el grupo heteroarilo está sustituido
con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, ciano, nitro, hidroxi, amino,
carboxamido, trifluorometilo,
NHC(O)-heteroarilo,
S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4}) y
S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó
2; o una de sus sales de adición de ácido farmacéutica. Esta
invención también se refiere a una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición
de ácido farmacéutica, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéutico.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica, para fabricar un medicamento para activar receptores
5-HT_{1F} en un mamífero y se refiere aun
compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica, para usar para activar receptores
5-HT_{1F} en un mamífero.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica, para fabricar un medicamento para inhibir la
extravasación de proteínas neuronal en un mamífero, y se refiere a
un compuesto de fórmula I, o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica, para usar para inhibir la extravasación de proteínas
neuronal en un mamífero.
Una realización de esta invención es el uso de un
compuesto de fórmula I para aumentar la activación del receptor
5-HT_{1F} para tratar una variedad de trastornos
que se han ligado a una menor neurotransmisión de serotonina en
mamíferos. Están incluidos entre estos trastornos depresión, dolor
de migraña, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de fase
luteínica tardía, alcoholismo, adicción al tabaco, trastorno de
pánico, ansiedad, dolor general, síndrome postraumático, pérdida de
memoria, demencia senil, fobia social, trastorno por déficit de
atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento
disruptivo, trastornos de control de impulsos, trastorno de
personalidad límite, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de
fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia
nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía,
neuralgia del trigémino, dolor de muelas y dolor por disfunción de
la articulación temperomadibular. Los compuestos de esta invención
también son útiles como un tratamiento profiláctico para la
migraña. Cualquiera de estos usos usa un compuesto de fórmula
I.
El uso de un compuesto de fórmula I para activar
el receptor 5-HT_{1F}, para inhibir la
extravasación de péptidos en general o debida a la estimulación del
ganglio trigémino específicamente, y para tratar cualquiera de los
trastornos antes descritos, son todos realizaciones de la presente
invención.
Los términos químicos generales usados tienen sus
significados habituales. Por ejemplo, la expresión "anillo
bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7" se refiere a restos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
respectivamente.
Los compuestos de fórmula I donde R^{2} y
R^{3} se combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están
unidos, para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7
(anillo de indolizinilo, quinolizinilo, o
1-azabiciclo[5.4.0]undecanilo,
respectivamente) contienen un centro quiral situado en ese anillo
bicíclico. Este centro quiral está situado en el carbono cabeza de
puente del sistema de anillo. Además, cuando R^{2} y R^{3} se
combinan, y G-J es CH_{2}-CH, el
grupo CH de G-J también es un centro quiral. Dichos
centros se denominan "R" o "S". Para los propósitos de la
presente solicitud, el sistema de numeración para nombrar los
sustituyentes alrededor del anillo de
4-aza-1H-indol, y
los enantiómeros R,R y S,S se ilustra a continuación, donde n es 0,
1 ó 2, y A, D, E, R y R^{1} son como se han definido antes.
Todos los enantiómeros (S,R; R,S; S,S; R,R),
diastereoisómeros, y sus mezclas, están incluidos dentro del alcance
de la presente invención.
La expresión "alquilo
C_{1}-C_{4}" incluye grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, y ciclobutilo. La expresión "alquilo
C_{1}-C_{6}" incluye los grupos listados
para alquilo C_{1}-C_{4} y también se refiere a
cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas o cíclicas de 5 ó 6
átomos de carbono. Entre dichos grupos se incluyen, pero no se
limitan, pentilo, pent-2-ilo,
pent-3-ilo, neopentilo,
ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, y similares.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
La expresión "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} unido por un átomo de oxígeno. La
expresión "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere
a un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido por un
átomo de oxígeno. La expresión "alquiltio
C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} unido por un átomo de azufre. La
expresión "(alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo" se refiere a un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido por un resto
sulfonilo. La expresión "acilo C_{1}-C_{4}"
se refiere a un grupo formilo o a un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} unido por un resto carbonilo.
Las expresiones "fenilo sustituido" y
"naftilo sustituido" se refieren a un resto fenilo y naftilo,
respectivamente, sustituido una vez con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}-amino,
NH-(acilo C_{1}-C_{4}),
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-fenilo,
NHC(O)-fenilo sustituido, carboxamido,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo
C_{1}-C_{4}, benzoilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, o dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno, nitro,
alquilo C_{1}-C_{4},trifluorometilo, y alcoxi
C_{1}-C_{4}.
El término "heteroarilo" se considera que
significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a
3 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Entre los
anillos aromáticos se incluyen furilo, tienilo, piridinilo,
pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo,
izoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y
similares. Entre los anillos aromáticos benzocondensados se incluyen
isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo y similares.
La expresión "heteroarilo sustituido" se
considera que significa un heterociclo aromático o aromático
benzocondensado como se ha definido en el párrafo previo, sustituido
con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de:
halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, hidroxi,
NHC(O)-heteroarilo,
S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4})
y
S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2.
S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó 2.
La expresión "grupo protector de amino"
usado en esta memoria descriptiva se refiere a sustituyentes
normalmente usados para bloquear o proteger la función amino
mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el
compuesto. Entre los ejemplos de dichos grupos protectores de amino
se incluyen el grupo formilo, grupo tritilo, el grupo
triisorpopil-sililo, el grupo ftalimido, el grupo
acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo cloroacetilo,
bromoacetilo, y grupos yodoacetilo, grupos bloqueadores de tipo
uretano tales como benciloxicarbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC") y grupos
protectores de amino similares. La especie de grupo protector amino
usada no es crítica, siempre que el grupo amino derivatizado sea
estable en las condiciones de las posteriores reacciones en otras
posiciones de la molécula, y se pueda eliminar en el punto adecuado
sin alterar el resto de la molécula. Describen ejemplos adicionales
de grupos a los que se hace referencia con las expresiones
anteriores T.W. Greene, "Protective Groups in Organic
Syntesis", Jhon Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7,
en lo sucesivo denominado "Greene".
El término "farmacéutico" cuando se usa en
la presente memoria como un adjetivo, significa sustancialmente no
tóxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor.
Por "formulación farmacéutica" se entiende
además que el vehículo, disolvente, excipientes y sal, deben ser
compatibles con el ingrediente activo de la formulación (un
compuesto de fórmula I).
La expresión "sal de adición de ácido" se
refiere a una sal de un compuesto de fórmula I, preparada por
reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido mineral u
orgánico. Para ejemplificar sales de adición de ácido
farmacéuticas, véase por ejemplo, Berge, S.M., Bighley, L.D., and
Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977.
La expresión "cantidad eficaz" significa una
cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de activar
receptores 5-HT_{1F} y/o inhibir la extravasación
de proteínas neuronal.
La expresión "disolvente adecuado" se
refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes
para el avance de la reacción, que solubilizan suficientemente a las
sustancias reaccionantes para dar un medio en el que realizar la
reacción deseada.
El siguiente grupo ilustra los compuestos
contemplados dentro del alcance de esta invención:
5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(1-propilpiperidin-4-il)-2-propil-4-aza-1H-indol;
5-(pirazin-2-il)-3-(octahidro-2H-quinolizin-2-il)-2-t-butil-4-aza-1H-indol;
5-(isoxazol-4-il)-3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-aza-1H-indol;
5-(5-fluoronaft-2-il)-3-(octahidroindolizin-7-il)-4-aza-1H-indol;
y
5-(2-carboxamidonaft-1-il)-3-(1-propilpiperidin-4-il)-2-ciclopropil-4-aza-1H-indol.
Aunque todos los enantiómeros, todos los
diastereoisómeros y sus mezclas son útiles como agonistas de
5-HT_{1F}, se prefieren los enantiómeros solos y
diastereoisómeros solos. Además, aunque todos los compuestos de esta
invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F},
se prefieren algunas clases. Los siguientes párrafos describen
dichas clases preferidas.
a) G-J es
CH_{2}-CH;
b) G-J es CH=C;
c) R^{1} es hidrógeno;
d) R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{4};
e) R^{1} es metilo;
f) R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
g) R^{2} es metilo;
h) R^{2} y R^{3} se combinan junto con el
anillo de 6 miembros al que están unidos, para formar un anillo
bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7;
i) R^{2} y R^{3} se combinan junto con el
anillo de 6 miembros al que están unidos, para formar un anillo
bicíclico condensado 6:6;
j) cuando R^{2} y R^{3} se combinan junto con
el anillo de 6 miembros al que están unidos, para formar un anillo
bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7, el compuesto es el isómero R,R
o S,R;
k) cuando R^{2} y R^{3} se combinan junto con
el anillo de 6 miembros al que están unidos, para formar un anillo
bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7, el compuesto es el isómero S,S
o R,S;
l) los modelos de sustitución encontrados en los
compuestos de la sección de ejemplos;
m) los compuestos de la sección de ejemplos;
n) el compuesto es una sal de adición de
ácido;
o) el compuesto es la sal de hidrocloruro;
p) el compuesto es la sal de oxalato; y
q) el compuesto es la sal de fumarato.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden
combinar para formar clases preferidas adicionales.
Se prefiere que el mamífero que se va a tratar
por la administración de compuestos de esta invención sea un ser
humano.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por reacción catalítica de acoplamiento cruzado de biarilo. Para una
revisión de estas reacciones de acoplamiento cruzado, véase por
ejemplo, Standforth, S.P., "Catalytic
Croos-coupling Reactions in Biaryl Synthesis",
Tetrahedron, 54: 263-303; 1998. Típicamente,
los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula II y III como se ilustra en el siguiente
Esquema 1 donde R^{4} y R^{5} son cloro, bromo,
OSO_{2}CF_{3}, B(OH)_{2}, o Sn(alquilo
C_{1}-C_{4})_{3}, con la condición de
que uno de R^{4} y R^{5} se debe seleccionar de cloro, bromo y
OSO_{2}CF_{3}, y uno de R^{4} o R^{5} se debe seleccionar
de B(OH)_{2} y Sn(alquilo
C_{1}-C_{4})_{3}, y A, D, E, G, J,
R^{2} y R^{3} son como se han definido antes.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por diferentes procedimientos de acoplamiento
arilo-arilo. Uno de dichos procedimientos es el
acoplamiento de Suzuki, es decir, el acoplamiento de un haluro o
triflato de arilo con un ácido aril-borónico. Para
una revisión del acoplamiento de Suzuki, véase por ejemplo,
Tetrahedron, 54:285-292, 1998. Dicho
acoplamiento se puede llevar a cabo disolviendo o suspendiendo un
ácido aril-borónico de fórmula II o III, un
cloruro, bromuro o triflato de arilo de fórmula II o III, una
cantidad catalítica de paladio (0), y una base acuosa débil en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno. Las
temperaturas de reacción típicas están en el intervalo de
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de
reflujo de la mezcla. Los tiempos de reacción típicos están en el
intervalo de 1 a aproximadamente 48 horas, pero en general la
reacción se completa sustancialmente después de aproximadamente 18
horas.
Generalmente, el ácido
aril-borónico se usa con un exceso molar en
relación con el haluro de arilo. Dichos excesos típicamente están en
el intervalo de aproximadamente 1,01 a aproximadamente 1,6
equivalentes. Entre las fuentes adecuadas de paladio (0) se
incluyen, pero no se limita,
bis(dibencilidenacetona)paladio (0),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
[bis(trifenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II), acetato de paladio
(II)/bis(difenilfosfino)ferroceno y similares. En
general, se usa aproximadamente de 5 a 10 por ciento en moles de
paladio. Entre las bases acuosas débiles se incluyen, pero no se
limita, carbonato y bicarbonato de sodio, potasio, litio, magnesio,
cesio, y calcio, y similares. Para las condiciones de reacción y
reactivos específicos y preferidos para algunos compuestos de la
presente invención, véase los siguientes ejemplos
1-6.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I se
pueden preparar por un acoplamiento de Stille, es decir,
acoplamiento de un cloruro, bromuro o triflato de arilo con un
aril-estannano. Para un revisión del acoplamiento de
Stille, véase por ejemplo, Tetrahedron,
54:276-285, 1998. Típicamente, la reacción se puede
llevar a cabo disolviendo o suspendiendo un triflato de arilo de
fórmula II o III, un aril-estannano de fórmula II o
III, una fuente de paladio (0), y cloruro de litio en un disolvente
adecuado tal como 1,4-dioxano. Entre las fuentes de
paladio (0) adecuadas, se incluyen las listadas antes para el
acoplamiento de Suzuki. Las temperaturas de reacción típicas están
en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo
de la mezcla. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a la
temperatura de reflujo de la mezcla. En general, los tiempos de
reacción están en el intervalo de 1 a aproximadamente 48 horas,
pero más típicamente, la reacción se completa sustancialmente
después de aproximadamente 18 horas.
En general, el aril-estannano se
usa con exceso molar respecto al triflato de arilo. Dichos excesos
típicamente están en el intervalo de aproximadamente 1,01 a
aproximadamente 1,6 equivalentes. Además, típicamente se usa
aproximadamente de 5 a 10 por ciento en moles de paladio. Para las
condiciones de reacción y reactivos específicos y preferidos para
algunos compuestos de la presente invención, véase los siguientes
ejemplos 7-9.
Puesto que los compuestos de esta invención son
aminas, son de naturaleza básica y de acuerdo con esto reaccionan
con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para
formar sales de adición de ácido farmacéuticas. Puesto que algunas
de las aminas libres de los compuestos de esta invención
típicamente son aceites a temperatura ambiente, se prefiere
convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácido
farmacéuticas para facilidad de manejo y administración, puesto que
éstas últimas habitualmente son sólidas a temperatura ambiente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticas de la
invención típicamente se forman haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I con una cantidad equimolar o exceso de ácido. Las
sustancias reaccionantes generalmente se combinan en un disolvente
mutuo tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, metanol, etanol,
isopropanol, acetato de etilo y benceno. Las sales normalmente
precipitan de la solución en aproximadamente una hora a
aproximadamente diez días, y se pueden aislar por filtración u otros
procedimientos convencionales.
Los ácidos usados normalmente para formar las
sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico y ácido
acético.
Amino, nitro, cloro, bromo o hidroxi, y G, J,
R^{2} y R^{3} son como se han definido antes.
Esquema
2
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
añadiendo una solución de aproximadamente 2 a 2,5 equivalentes de un
peryodato, típicamente peryodato sódico en agua, a un compuesto de
fórmula II (a) disuelto en un disolvente adecuado, típicamente una
mezcla de metanol y agua. En general, con el fin de facilitar la
disolución en este sistema de disolvente de metanol/agua y proteger
el NH del indol de la oxidación, se usará una sal de un compuesto de
fórmula II (a), por ejemplo, el hidrocloruro, o se añadirá un ácido
a la mezcla de reacción para formar una sal mientras se hace
reaccionar, por ejemplo, ácido metanosulfónico. La reacción se
puede llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de 0ºC a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 8 horas a 2
semanas, pero normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente. En
algunos casos, por ejemplo, cuando R^{6} es nitro, la
desformilación se puede producir espontáneamente durante la etapa
de oxidación del peryodato. Por lo tanto, la química descrita en el
siguiente párrafo puede no ser necesaria para todos los compuestos
de fórmula II (a) usados en la reacción anterior.
En los casos en los que es necesaria una etapa
separada para eliminar el grupo formilo, se puede preparar un
compuesto de fórmula V tratando un compuesto de fórmula IV con un
exceso de una base adecuada disuelta en un alcanol inferior,
típicamente hidróxido sódico en metanol. Esta reacción se puede
llevar a cabo a temperaturas en el intervalo de temperatura
ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla, durante 1 a 24
horas. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente
45ºC durante aproximadamente 2 horas.
Los indazoles de fórmula II (b) ahora se pueden
preparar tratando un compuesto de fórmula V, disuelto en un
disolvente ácido adecuado, con una solución de aproximadamente 1
equivalente de un nitrito, típicamente nitrito sódico en agua, para
crear una sal de diazonio intermedia. Una vez se ha formado la sal
de diazonio, típicamente en aproximadamente 15 minutos a 1 hora, se
puede convertir en el producto indazol añadiendo esta mezcla a un
gran exceso de dióxido de azufre, típicamente en forma de una
solución saturada en agua. La adición del nitrito se puede llevar a
cabo a temperaturas en el intervalo de -50ºC a aproximadamente
temperatura ambiente, pero típicamente se lleva a cabo a
aproximadamente 0ºC. La adición inversa de la sal de diazonio a la
solución de dióxido de azufre también se puede llevar a cabo en
frío como se ha descrito antes, pero normalmente se lleva a cabo a
aproximadamente 3ºC. Una vez que se han completado las adiciones,
la reacción se pueden llevar a cabo en frío durante un tiempo
corto, por ejemplo, de aproximadamente 15 minutos a 1 hora, pero
después se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante
12 a 24 horas adicionales.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
sustancialmente como se describe para los compuestos donde D es NH y
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} en la patente de
EE.UU. nº 5.708.008. Esta síntesis se ilustra a continuación en el
Esquema 2 donde A, D, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han
definido antes y R^{6} es amino, nitro, cloro, bromo o
hidroxi.
Esquema
2
Un compuesto de fórmula VI se puede condensar con
un compuesto de fórmula VII en presencia de una base adecuada para
dar el correspondiente compuesto de fórmula II (c). Para azaindoles
de fórmula II (c) (D es NH), la reacción se puede llevar a cabo
añadiendo los respectivos compuestos de fórmula VI y VII a una
mezcla de una base adecuada (típicamente hidróxido sódico o
potásico) en un alcanol inferior, típicamente metanol o etanol.
Generalmente se usa aproximadamente de 1 a aproximadamente 5
equivalentes de un compuesto de fórmula VII respecto al compuesto de
fórmula VI. Se prefiere un intervalo de aproximadamente 1,3 a 2,3
equivalentes. La reacción se lleva a cabo típicamente durante
aproximadamente 0,25 a 24 horas.
Si se desea, los compuestos de fórmula II (c) se
pueden hidrogenar sobre un catalizador de metal precioso para dar
los correspondientes compuestos de fórmula II (d). Cuando R^{6}
es bromo, se puede usar un catalizador tal como platino sulfurado
sobre carbón, óxido de platino, o un sistema de catalizador mixto
de platino sulfurado sobre carbón con óxido de platino, para
prevenir la hidrogenolisis del sustituyente bromo durante la
reducción. El disolvente de hidrogenación puede constar de un
alcanol inferior, tal como metanol o etanol, tetrahidrofurano, o un
sistema de disolvente mixto de tetrahidrofurano y acetato de etilo.
La hidrogenación se puede llevar a cabo a una presión de hidrógeno
inicial de 1,38 bar a 5,52 bar, preferiblemente de 3,45 bar a 4,14
bar, de 0ºC a 60ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 40ºC,
durante 1 hora a 3 días. Pueden ser necesarias cargas adicionales
de hidrógeno para conducir la reacción hasta completarse,
dependiendo del sustrato específico.
Cuando la hidrogenación se lleva a cabo con un
compuesto de fórmula II (c) donde R^{6} es amino o nitro, se
pueden usar condiciones de hidrogenación más vigorosas sin alterar
el resto de la molécula. Por ejemplo, se puede usar un catalizador
tal como platino o paladio sobre carbón sin realizar sustancialmente
reacciones secundarias perjudiciales. Por lo tanto, cuando es
necesario usar un producto intermedio donde R^{6} es amino o
nitro, dicho procedimiento puede ser ventajoso y preferido.
En general, cuando R^{6} es nitro, este grupo
nitro se puede reducir a una amina en cualquier momento conveniente
de la síntesis resumida en el Esquema 2 por metodología conocida.
Véase, por ejemplo, Larock, "Comprehensive Organic
Transformations", pgs. 412-415, VCH Publishers,
New York, N.Y., 1989. Adicionalmente, cuando R^{6} es nitro en
compuestos de fórmula II (c), el grupo nitro y el doble enlace se
pueden hidrogenar simultáneamente si se desea, para dar un
compuesto de fórmula II (d) donde R^{6} es amino, por muchos
procedimientos descritos por Larock para el grupo nitro solo.
Además, los procedimientos para la reducción selectiva de un doble
enlace en presencia de un grupo nitro, son conocidos en la técnica
y se puede encontrar un ejemplo de esta transformación en la
siguiente Preparación 13.
Cuando R^{6} es amino, este grupo amino se
puede convertir en bromo por la reacción Sandmeyer en cualquier
momento conveniente en la síntesis resumida en el Esquema 2, por
procedimientos mostrados por M.P. Doyle en J. Org. Chem.,
42:2426, 1977. Si es necesario, se prefiere llevar a cabo la
reacción de Sandmeyer después de la conversión de un compuesto de
fórmula II (c) en un compuesto de fórmula II (d).
Cuando R^{6} es hidroxi, este grupo hidroxi
libre pueden tener un grupo trifluorometanosulfonilo
(SO_{2}CF_{3}) colocado por procedimientos patrón conocidos en
la técnica en cualquier punto conveniente en la síntesis resumida
en el Esquema 2. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula II (c) donde
R^{6} es hidroxi, se puede hacer reaccionar con cloruro de
trifluorometanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico en
presencia de una base adecuada para dar un compuesto de fórmula II
(c) donde R^{6} es OSO_{2}CF_{3}. Véase la siguiente
Preparación 12 para una descripción detallada de dicha
conversión.
Cuando R^{6} es bromo o cloro, este grupo bromo
o cloro se puede convertir en un ácido borónico
(B(OH)_{2}) en cualquier momento conveniente de la
síntesis resumida en el Esquema 2. Véase la siguiente Preparación 3
para una descripción detallada de dicha conversión.
Además, cuando R^{6} es bromo o cloro, este
grupo bromo o cloro se puede convertir en un estannano por
procedimientos conocidos, en cualquier punto de la síntesis resumida
en el Esquema 2. Por ejemplo, esta conversión se puede llevar a
cabo haciendo reaccionar un compuesto de cloro o bromo de fórmula II
(d) con un compuesto de fórmula Sn_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4})_{6} en un disolvente
adecuado tal como 1,4-dioxano para formar un
compuesto de fórmula II (d) donde R^{6} es Sn(alquilo
C_{1}-C_{4})_{3}. Normalmente, se usa
hexametildiestaño o hexabutildiestaño. Véase el siguiente ejemplo 7
para una descripción detallada de una conversión similar.
Los compuestos de fórmula II (c), y II (d) donde
R^{6} es cloro, bromo, Sn(alquilo
C_{1}-C_{4})_{3},
B(OH)_{2}, o OSO_{2}CF_{3} preparados como se
ha descrito antes, se pueden usar como en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula VI donde A es
nitrógeno, D es NH, R^{1} es hidrógeno, y R^{6} es hidroxi, se
pueden preparar por procedimientos descritos en las siguientes
Preparaciones 4 a 11. Una vez preparado, el compuesto resultante de
fórmula VI
(5-hidroxi-4-aza-1H-indol)
se puede condensar con un compuesto de fórmula VII por el
procedimiento descrito antes en el Esquema 2. Una vez condensado,
en un compuesto
5-hidroxi-4-aza-1H-indol
de fórmula II (c) o II (d) se puede desplazar el grupo
5-hidroxi (después de haber activado el grupo
hidroxi para el desplazamiento), con una fuente adecuada de ion
bromuro tal como tribromuro de fósforo. Una vez preparado, en los
5-bromo-4-azaindoles
se puede poner un grupo alquilo C_{1}-C_{6} en
R^{1} por procedimientos de alquilación patrón, con la condición
de que el NH del indol esté protegido como se ha descrito antes en
Greene. Por ejemplo, el
5-bromo-4-aza-1-triisopropilsililindol
se puede tratar con una base tal como un hidruro de sodio, litio o
potasio, para generar un anión en la posición 2 del sistema de
anillo de 4-azaindol. La adición de un cloruro,
bromuro o yoduro de alquilo C_{1}-C_{6} a esta
mezcla aniónica, seguido de eliminación del grupo protector, da un
compuesto de fórmula II (c) II (d) donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de fórmula VII donde R^{2} y
R^{3} se combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están
unidos, para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7,
se pueden preparar a partir de
metil-vinil-cetona y un
aminodialquilacetal o acetal cíclico adecuado de acuerdo con los
procedimientos encontrados en Tet. Let., 24:3281, 1983, y
J.C.S. Perk. I, 447, 1986. Estos acetales, generalmente
están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar por
procedimientos conocidos en la técnica, a partir de sus
correspondientes butanales 4-sustituidos o
pentanales 5-sustituidos disponibles en el
comercio. Esta química se ilustra en el Esquema 3, donde m es 3, 4,
ó 5, y R^{7} y R^{8} son alquilo
C_{1}-C_{4}, o R^{7} y R^{8} considerados
junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un
acetal cíclico de 5 ó 6 miembros, y n es 0, 1 ó 2.
Esquema
3
Los compuestos de fórmula VII (a) se pueden
preparar por tratamiento con ácido del producto de adición de la
metil-vinil-cetona y un compuesto de
fórmula XI. Un acetal dietílico de fórmula XI es una materia prima
preferida para esta reacción (R^{7} y R^{8} son etilo). La
reacción se puede llevar a cabo disolviendo primero un aminoacetal
adecuado de fórmula XIII en un disolvente adecuado, típicamente
éter dietílico, a 0ºC, y después añadiendo aproximadamente 1,7
equivalentes de metil-vinil-cetona.
Típicamente la reacción se deja agitar a 0ºC durante
aproximadamente 2 horas antes de acidificar por adición de, o
extracción con, ácido clorhídrico acuoso. Normalmente, la capa
orgánica se separa antes de calentar la capa acuosa a
aproximadamente 100ºC durante 1 hora. La
7-octahidroindolizinona,
2-octahidro-2H-quinolizinona,
o
4-(1-azabiciclo[5.4.0]undecan)onas
de fórmula VII (a) se pueden aislar de la mezcla de reacción
ajustando el pH de la solución a pH alcalino y extrayendo con un
disolvente inmiscible con el agua tal como acetato de etilo o
diclorometano.
Los compuestos de fórmula VII (a) preparados como
se describe en el Esquema 3 son racémicos, y si se usan como se
describe en los Esquemas 1-2 producirán compuestos
de la invención racémicos. Los compuestos de la invención que están
ópticamente potenciados en un enantiómero se pueden obtener
resolviendo los compuestos de fórmula VII (a) antes de usar estos
compuestos como se describe en los Esquemas 2. Los procedimientos
para resolver compuestos enantiómeros de este tipo son conocidos en
la técnica. Por ejemplo, la resolución se puede lograr usando
cromatografía quiral. Además, los compuestos racémicos de fórmula
VII (a) se pueden convertir en su correspondiente mezcla de sales
diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral, tal como ácido
(+) o (-) tartárico. Después, los diastereoisómeros se pueden
separar y purificar por recristalización. Una vez separadas, las
sales se pueden volver a convertir cada una en los compuestos base
libre quirales de fórmula VII (a) haciendo reaccionar las sales con
una base acuosa, tal como hidróxido sódico, y después extrayendo la
mezcla con un disolvente orgánico común. La pureza óptica de los
compuestos de fórmula VII (a) resueltos se mantiene mientras
experimentan la química descrita en esta solicitud para dar
compuestos de la invención ópticamente puros. Como una alternativa,
cuando sea ventajoso, las técnicas de resolución que se acaban de
discutir se pueden realizar en cualquier punto conveniente de las
síntesis descritas en los Esquemas 1 y 2.
Los compuestos de fórmula III, VI, VII y XI son
conocidos en la técnica, y los que no están disponibles en el
comercio, son sintetizados fácilmente por procedimientos patrón
usados normalmente en la técnica, tales como los descritos en la
presente invención.
El tiempo óptimo para llevar a cabo las
reacciones de los Esquemas 1-3 se puede determinar
controlando el avance de la reacción por técnicas cromatográficas
convencionales, por ejemplo, cromatografía en capa fina y
cromatografía líquida de alto rendimiento. Además, normalmente se
prefiere llevar a cabo las reacciones de los Esquemas
1-3 en una atmósfera inerte, tal como por ejemplo,
argón, o particularmente nitrógeno. La elección del disolvente en
general no es crítica siempre que el disolvente usado sea inerte
para el avance de la reacción y solubilice suficientemente las
sustancias reaccionantes para realizar la reacción deseada. Los
compuestos intermedios de esta invención, preferiblemente se
purifican antes de usarlos en las reacciones posteriores. Los
productos intermedios y finales se pueden purificar cuando
cristalizan de la solución de reacción en el transcurso de su
formación. En dicha situación, el precipitado se puede recoger por
filtración y lavar con un disolvente adecuado. Algunas impurezas se
pueden separar de la mezcla de reacción orgánica por extracción con
ácido o base acuosos, seguido de separación del disolvente por
extracción, evaporación o decantación. Los productos intermedios y
finales de fórmula I se pueden purificar más, si se desea, por
técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre
soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.
Las siguientes Preparaciones y ejemplos se
proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente
invención, y no se deben interpretar de ninguna forma como
limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la técnica
reconocerán que se pueden hacer diferentes modificaciones sin
salirse del espíritu y alcance de la invención. Los términos y
abreviaturas usadas en las presentes Preparaciones y ejemplos
tienen sus significados normales a menos que se indique otra cosa.
Por ejemplo, "ºC", "N", "mmol", "g", "mg",
"ml", "M", y EM (FD) se refieren a grados Celsius, normal
o normalidad, milimol o milimoles, gramo o gramos, miligramo o
miligramos, mililitro o mililitros, molar o molaridad,
cromatografía líquida de alto rendimiento, y espectroscopía de masas
de desorción de campo, respectivamente.
Las preparaciones indicadas "Preparaciones de
referencia" se incluyen como información de los antecedentes,
pero no ilustran la invención reivindicada.
Preparación de referencia
1
A una suspensión a 10ºC de hidruro sódico (1,6 g,
14,3 mmol, al 35% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (40 ml) se
añadió
5-bromo-3-(1-metil-4-piperidinil)indol
puro (2,8 g, 9,5 moles) en porciones, en 30 minutos. La mezcla de
reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió gota a
gota trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (3,1 ml, 11,4
mmol) en 20 minutos y se observó una ligera reacción exotérmica.
Después de agitar 2 horas a 0ºC, la reacción se hidrolizó con
trocitos de hielo y después se diluyó con agua y cloruro de
metileno. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se
concentraron a vacío para dar 7,4 g de un aceite incoloro
transparente. La purificación por cromatografía (florosil, cloruro
de metileno:hexanos 50:50, después cloruro de metileno al 100%,
después cloruro de metileno:metanol 95:5) proporcionó 3,6 g (84,1%)
del compuesto del título. EM (FD) 448, 450 (M^{+}).
Preparación de referencia
2
A una suspensión de hidruro potásico (suspensión
en aceite mineral al 20%, 4,30 g, 21,50 mmol) en 80 ml de
tetrahidrofurano anhidro a 0ºC, se añadió gota a gota lentamente
5-bromo-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(6,0 g, 20,5 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de
agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC, y se
añadió gota a gota terc-butil-litio
(solución en pentano 1,7 M, 45,0 mmol, 26,5 ml). Después de 15
minutos, se añadió gota a gota una solución de
N,N-dimetilformamida anhidra (30,7 mmol, 2,4 ml) en
10 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla agitada se dejó
calentar a temperatura ambiente y después se hidrolizó con una
solución acuosa de hidróxido sódico 5 N. La fase acuosa se extrajo
con éter dietílico, y los extractos de éter se separaron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía
en gel de sílice (ultrarrápida) (diclorometano:metanol 9,5:0,5)
para dar 2,26 g (45%) del producto del título en forma de un sólido
aceitoso. EM (FD) m/e = 242 (M^{+}). AE calculado para
C_{15}H_{18}N_{2}O.1/2H_{2}O: C, 71,69; H, 7,21; N, 11,14.
encontrado: C, 71,38; H, 6,87; N, 11,06.
Preparación de referencia
3
A una suspensión de hidruro potásico (suspensión
en aceite mineral al 20%, 0,72 g, 3,58 mmol) en 7 ml de
tetrahidrofurano anhidro a 0ºC, se añadió gota a gota lentamente
5-bromo-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(1,0 g, 3,41 mmol) en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de
agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC, y se
añadió gota a gota terc-butil-litio
(en pentano 1,7 M, 7,51 mmol, 4,42 ml). Después de 15 minutos, se
añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (6,82
mmol, 2,0 eq., 1,57 ml) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro. La
mezcla agitada se dejó calentar a temperatura ambiente, y se
hidrolizó con ácido clorhídrico acuoso 5 N. La fase acuosa se
extrajo con éter dietílico, y los extractos de éter se separaron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron
y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco bruto que se
trató con hexanos, con ultrasonidos durante 30 minutos, se filtró y
secó para dar 0,252 g (29%) del compuesto del título en forma de un
material blanco amorfo que se usó sin purificación adicional.
Preparación
4
A una suspensión de
2-amino-5-nitro-6-metilpiridina
(40,24 g, 260 mmol) se añadió ácido sulfúrico concentrado (48 ml).
La solución homogénea se enfrió a 0ºC, y se añadió nitrato sódico
(26,97 g, 390 mmol) disuelto en 120 ml de agua. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente en 4 horas, y después se
enfrió a 0ºC. El precipitado de color marfil resultante se recogió,
se lavó con agua fría, y se secó a 40ºC a vacío toda la noche para
proporcionar 39,05 g (97%) del compuesto del título. AE calculado
para C_{6}H_{6}N_{2}O_{3}: C, 46,76; H, 3,92; N, 18,18.
Encontrado: C, 46,49; H, 3,94; N, 17,99.
Preparación
5
Una mezcla de
2-oxo-5-nitro-6-metil-1,2-dihidropiridina
(38,95 g, 253 mmol), oxicloruro de fósforo (12,3 ml, 130 mmol), y
pentacloruro de fósforo (27,9 g, 134 mmol) se calentó a 110ºC
durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se cargó
con una porción adicional de pentacloruro de fósforo y oxicloruro
de fósforo (9,9 g, y 4,8 ml, respectivamente). La reacción se
agitó 1 h, y después se vertió en agua helada (600 ml). El sólido
marrón se filtró y se lavó con agua fría, para dar 40,88 g del
compuesto del título (94%). EM (m/e): 173 (M^{+}).
Preparación
6
Se añadió sodio metal (8,68 g, 378 mmol) en
metanol (350 ml) previamente enfriado a 0ºC. Después de que el sodio
se disolviera completamente, se añadió lentamente
2-cloro-5-nitro-6-metilpiridina
(40,78 g, 236 mmol) en forma de sólido. La mezcla de reacción se
calentó a temperatura de reflujo toda la noche, y después se vertió
en agua helada. El producto se filtró y se secó a vacío toda la
noche para dar 29,39 gramos del compuesto del título (73%).
\newpage
Preparación
7
A la
2-metoxi-5-nitro-6-metilpiridina
(29,39 g, 175 mmol) disuelta en 300 ml de
N,N-dimetilformamida, se añadió acetal dimetílico de
la dimetilformamida (120 ml, 896 mmol) y trietilamina (1 ml). La
mezcla de reacción rojo brillante se calentó a 120ºC durante 2
horas, después se concentró a vacío para proporcionar 38,90 g del
compuesto del título en forma de un sólido rojo, que se usó en la
Preparación 8 sin purificación adicional.
Preparación
8
Se disolvió la
2-metoxi-5-nitro-6-(2-dimetilaminoeten-1-il)piridina
(38,78 g, 174 mmol) en 1,2 litros de etanol, y se cargó con paladio
sobre carbón al 10% (5,0 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura
ambiente a 2,8 kg/cm^{2} de presión de hidrógeno durante 4 horas.
Después de filtrar a través de celita seguido de cromatografía en
gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 50%), el material se
recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 19,62 g del
compuesto del título (76%). EM (m/e): 149 (M^{+}). AE calculado
para C_{8}H_{8}N_{2}O: C, 64,85; H, 5,44; N, 18,91.
Encontrado: C, 64,72; H, 5,33; N, 18,76.
Preparación
9
A una mezcla de
5-metoxi-4-aza-1H-indol
(7,0 g, 47 mmol) e hidróxido potásico (9,2 g, 165 mmol) en 350 ml de
metanol se añadió
1-metil-4-piperidona
(9,86 ml, 80 mmol) en una porción. La reacción se calentó a
temperatura de reflujo toda la noche, y se enfrió a temperatura
ambiente. El precipitado resultante se recogió y el filtrado se
concentró a un volumen mínimo. Se recogió una segunda cosecha de
cristales, se lavaron con metanol frío, y se combinaron con la
cosecha previa para dar 9,0 g (79%) del compuesto del título. EM
(m/e): 243 (M^{+}). AE calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O:
C, 69,11; H, 7,04; N, 17,27. Encontrado: C, 69,22; H, 7,13; N,
17,47.
Preparación
10
Se disolvió el
5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-aza
-1H-indol (9,00 g, 37 mmol) en 190 ml de
etanol/tetrahidrofurano/metanol (10:10:1). Se añadió paladio sobre
carbón al 10% (2,2 g), y la mezcla de reacción se hidrogenó a 2,8
kg/cm^{2} en un agitador Parr durante 96 horas. La mezcla se
filtró a través de celita, el catalizador se lavó con etanol, y el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de
sílice (amoniaco-metanol 2 M/diclorometano al
5-10%) para proporcionar 8,79 g (97%) del compuesto
del título. EM (m/e): 245 (M^{+}). AE calculado para
C_{14}H_{19}N_{3}O: C, 68,54; H, 7,81; N, 17,13. Encontrado:
C, 68,40; H, 7,52; N, 16,90.
Preparación
11
Una solución de la
5-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-aza-1H-indol
(2,30 g, 9,4 mmol) en 30 ml de ácido bromhídrico al 30% en ácido
acético, se calentó en un tubo sellado a 105ºC durante 72 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en agua, y el pH se ajustó a
aproximadamente 13 con hidróxido sódico acuoso 5 N. La mezcla se
concentró a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de
gel de sílice, eluyendo con amoniaco en metanol 2 M/diclorometano
al 20%. Después de concentrar a vacío, el residuo se disolvió en
metanol, se cargó con resina de intercambio iónico Dowex®
50X8-200 (25 g) y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con
agua y metanol. La resina Dowex® se agitó toda la noche en 100 ml
de amoniaco en metanol 2 M y se filtró. El filtrado se concentró a
vacío para proporcionar 1,84 g (85%) del compuesto del título, que
se usó son purificación adicional en la Preparación 12. AE
calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O: C, 67,53; H, 7,36; N,
18,18. Encontrado: C, 67,24; H, 7,37; N, 18,38.
Preparación
12
A una solución del
5-hidroxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4-aza-1H-indol
(900 mg, 3,89 mmol), enfriada a 0ºC en piridina (80 ml), se añadió
anhídrido trifluorometanosulfónico (1,71 ml, 10,13 mmol). La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de 4
horas se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
cloroformo/alcohol isopropílico 3:1 y solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico
3:1, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y
concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
amoniaco en metanol 2 M/diclorometano al 20%, proporcionó 1,12 g
(79%) del compuesto del título. P.f. 171-174ºC. EM
(m/e): 363 (M^{+}). AE calculado para
C_{14}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}S.0,25H_{2}O: C, 45,71; H,
4,52; N, 11,42. Encontrado: C, 45,63; H, 4,45; N, 11,20.
Preparación de referencia
13
Se añadió gota agota trietilsilano (4,7 ml, 29,5
mmol) a una solución a 0ºC de
5-nitro-3-(1-metil-4-tetrahidropiridinil)indol
(7,6 g, 29,5 mmol) en ácido trifluoroacético (50 ml). Esta solución
resultante se agitó 2,5 horas a 0ºC, y después se calentó a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se enfrió en un baño
de hielo y se añadió hidróxido sódico acuoso 5 N (110 ml). La mezcla
heterogénea se agitó 1 hora y el precipitado resultante se filtró y
lavó con agua. El secado a vacío dio 5,0 g (65,3%) del compuesto
del título. P.f. 200ºC -202ºC. AE calculado para
C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}: C, 64,85; H, 6,61; N, 16,20.
Encontrado: C, 64,72; H, 6,48; N, 16,11.
Los extractos de acetato de etilo se lavaron con
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, agua y salmuera, y se
secaron sobre sulfato sódico. Los lavados acuosos se extrajeron con
cloruro de metileno y se secaron sobre sulfato sódico. Los
extractos orgánicos secos se filtraron, combinaron y concentraron a
vacío para dar 900 mg de un sólido amarillo. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno y
después cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:4:0,5)
dio 685 mg (67,2%) del compuesto del título. P.f.
131-132ºC. AE calculado para
C_{13}H_{17}N_{3}O_{3}: C, 59,30; H, 6,51; N, 15,96.
Encontrado: C, 59,01; H, 6,47; N, 15,79.
Preparación
15
A una solución a -5ºC de
4-(2-amino-5-nitrobenzoil)-1-metilpiperidina
(570 mg, 2,2 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 9,6 N (10 ml), se
añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (164 mg, 2,4
mmol) en agua (3 ml). Esta solución de sal de diazonio resultante
se agitó durante 10 minutos a -5ºC y después se añadió gota a gota
a una solución a -5ºC de dihidrato de cloruro estannoso (1,95 g,
8,6 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 12 N (6 ml). La solución
resultante se agitó durante 2 horas a -3ºC, se basificó con
hidróxido sódico acuoso 1 N (190 ml) y se extrajo exhaustivamente
con acetato de etilo y cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
concentraron a vacío para dar 420 mg de un residuo marrón. La
purificación por cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000
micrómetros, cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico,
100:10:1) dio 177 mg (31,4%) del compuesto del título. El producto
se cristalizó en forma del hidrocloruro.
Preparación de referencia
14
Una mezcla de
5-nitro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol
(287 mg, 1,1 mmol), ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,5 ml), agua (5
ml), y metanol (15 ml), se calentó para dar una solución homogénea.
Se añadió paladio (86 mg, sobre carbón al 5%) a la solución, y la
mezcla resultante se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno
durante 24 horas. El catalizador de paladio se filtró y el filtrado
se concentró a vacío. El residuo se suspendió en cloruro de
metileno e hidróxido sódico acuoso 5 N y después se extrajo con
cloroformo/isopropanol (3:1). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a vacío para dar
261 mg de una espuma marrón claro. La purificación por
cromatografía radial (gel de sílice, rotor de 2000 micrómetros,
cloruro de metileno:metanol:hidróxido amónico, 100:10:1) dio 223 mg
(87,8%) de un aceite marrón. El producto se cristalizó como la sal
de dihidrocloruro.
AE calculado para
C_{13}H_{20}Cl_{2}N_{4}: C, 51,49; H, 6,65; N, 18,48.
Encontrado: C, 51,44; H, 6,76; N, 18,47.
Preparación de referencia
15
A una solución de 56,11 g (306 mmol) de hidróxido
potásico en 300 ml de metanol, se añadieron 38 ml (306 mmol) de
1-metil-4-piperidona
seguido de 30,0 g (153 mmol) de
5-bromo-1H-indol. La
mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo de la
mezcla durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con 1,5 litros de agua. El sólido
blanco resultante se filtró, se lavó secuencialmente con agua y éter
dietílico, y después se secó a vacío para dar 44,6 g del compuesto
del título (100%).
Preparación de referencia
16
A una solución de
5-bromo-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-
indol (44,6 g, 153 mmol) en 1,95 litros de tetrahidrofurano, se
añadieron 9,0 g de óxido de platino. La mezcla de reacción se
hidrogenó con una presión de hidrógeno inicial de 4,2 kg/cm^{2} a
temperatura ambiente, durante 24 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
recristalizó en acetonitrilo para dar 32,6 g (73,7%) del compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
EM (m/e): 293 (M^{+}). AE calculado para
C_{14}H_{17}N_{2}Br: C, 57,32; H, 5,96; N, 9,69. Encontrado:
C, 57,35; H, 5,84; N, 9,55.
Preparación
17
Se añadió gota a gota
metilvinil-cetona (18,0 g, 256 mmol) a una solución
de la 4,4-dietoxibutilamina (24,8 g, 154 mmol) en
éter dietílico a 0ºC, y se agitó durante una hora. La reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La
reacción se vertió en 350 ml de ácido clorhídrico 2 N, y se
separaron las capas. La capa acuosa se calentó en un baño de vapor
de agua durante 1 hora, y después se dejó agitar a 40ºC durante 18
horas. La reacción se hizo básica con una solución de hidróxido
sódico y después se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos
se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 20 g de
un aceite naranja. Este aceite se destiló a vacío a
74-84ºC/5 mm de Hg para dar 6,68 g de producto
racémico. (31%). EM (FD) (m/e): 139.
Preparación
18
Etapa
1
Se disolvió el monohidrato del ácido
(+)-ditoluil-tartárico (19,7 g, 49
mmol) en 100 ml de metanol caliente y se añadió la
7-octahidroindolizinona racémica (6,86 g, 49 mmol)
en 25 ml de metanol. La reacción se mezcló completamente y se dejó
reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. No
se había formado precipitado, por lo que el material se concentró
por ebullición y se añadió acetato de etilo. En el momento en el que
empezó a formarse sólido, la reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se formó un precipitado. Este material se recogió por
filtración. La torta de filtración se recristalizó dos veces en
metanol/acetonitrilo, para dar 7,87 g de un producto que era
aproximadamente una mezcla 2:1 de diastereoisómeros (31%). AE
calculado para C_{8}H_{13}NO.C_{20}H_{18}O_{8}: C, 63,99;
H, 5,95; N, 2,67. Encontrado: C, 63,92; H, 5,98; N, 2,55. RO (DMSO,
c = 1,0) (\alpha): 589 nm 72,6º; 365 nm 393,4º.
Etapa
2
La sal de ácido
(+)-ditoluil-tartárico de la
7-octahidroindolizinona (7,42 g, 14 mmol) de la
etapa 1 se suspendió en cloruro de metileno/solución de hidróxido
sódico 0,5 M, y se agitó hasta que no hubo sólido visible. Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron para dar 2,00 g de un aceite amarillo claro.
(100%). EM (FD) (m/e): 139.
Preparación
19
Etapa
1
En un matraz secado con llama equipado con una
entrada de nitrógeno, agitador magnético y un baño de aceite, se
disolvió el 2-(3-cloropropil)-1,
3-dioxolano (25,4 g, 169 mmol) en 70 ml de
dimetilsulfóxido. Se añadió cianuro sódico (9,1 g, 186 mmol) en 100
ml de dimetilsulfóxido, y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18
horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se
vertió en agua helada y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
extrajo bien con éter dietílico, ensayando la presencia de producto
en la fase acuosa después de cada extracción por TLC. El éter se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a
vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 50/50) para
dar 19,2 g de producto. (80,7%). AE calculado para
C_{7}H_{11}NO_{2}: C, 59,33; H, 7,63; N, 9,87. Encontrado: C,
59,56; H, 7,85; N, 9,92. EM (FD+) (m/e): 142.
Etapa
2
A una solución de 14,5 g (10,3 mmol) de
2-(3-cianopropil)-1,3-dioxolano
en amoniaco anhidro y etanol, se añadió rutenio sobre óxido de
aluminio al 5%. La mezcla de reacción se hidrogenó con una presión
de hidrógeno inicial de 7 kg/cm^{2} a temperatura ambiente
durante 32 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice para dar 12,0 g (80,5%) del producto.
EM (FD+) (m/e): 146.
Etapa
3
El
2-(4-aminobutil)-1,3-dioxolano
(2,45 g, 16, 9 mmol) y la metilvinil-cetona (2,4
ml, 28,7 mmol) se convirtieron en el producto por el procedimiento
de Preparación 17, para dar 100 mg (3,85%). EM (FD+) (m/e): 153.
Preparación de referencia
20
Una mezcla de
5-nitro-1H-indol
(4,48 g, 27,6 mmol) y 7-octahidroindolizinona (5,0
g, 35,9 mmol) en hidróxido potásico en metanol (hidróxido potásico
al 10% en 50 ml de metanol), se calentó a reflujo durante 3,5
horas. La reacción se diluyó con agua y el precipitado se recogió
por filtración. La torta de filtración se trituró con éter
dietílico caliente y se filtró. La torta de filtración se
recristalizó en metanol y se secó para dar 2,99 g del compuesto del
título (38,5%). Calculado para C_{16}H_{17}N_{3}O_{2}: C,
67,83; H, 6,05; N, 14,83. Encontrado: C, 68,07; H, 6,27; N, 14,82.
EM (FD) (m/e): 283.
Preparación de referencia
21
El
3-(1,2,3,4,5,8-hexahidroindolizin-7-il)-5-nitro-1H-indol
(2,21 g, 6,90 mmol) se disolvió en 95 ml de etanol y 50 ml de
tetrahidrofurano. Se añadió paladio sobre carbón al 5% (550 mg) y
la mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno a una presión
inicial de 4,2 kg/cm^{2}, a temperatura ambiente, durante 24
horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida para dar 1,51 g de una espuma púrpura (85%).
Preparación de referencia
22
El
5-cloro-1H-indol
(1,00 g, 6,63 mmol) y la 7-octahidroindolizinona
(1,39 g, 9,95 mmol) se convirtieron en el producto por el
procedimiento de Preparación 20, para dar 595 mg (33,1%). AE
calculado para C_{16}H_{17}N_{2}Cl: C, 70,45; H, 6,28; N,
10,27. Encontrado: C, 70,60; H, 6,46; N, 10,28. EM (FD) (m/e):
272.
Se pusieron en un matraz de fondo redondo
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(150 mg, 0,412 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico
(87 mg, 0,619 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (48 mg, 0,041 mmol), 4 ml de bicarbonato sódico acuoso 2 M, y
30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo
(aproximadamente 75ºC) y se dejó agitar durante aproximadamente 18
horas. La reacción se vertió en cloroformo:alcohol isopropílico 3:1,
se extrajo tres veces cada vez con hidróxido sódico acuoso 1 N y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró a
vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
metanol/diclorometano 0-10%),para dar 87,9 mg del
compuesto del título (79%). EM (FD) m/e 309,6 (M+). AE calculado
para C_{19}H_{20}FN_{3}: C, 73,79; H, 6,47; N, 13,59.
Encontrado: C, 73,69; H, 6,73; N, 13,40.
El
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(158 mg, 0,435 mmol) y el ácido 2-tiofenoborónico
(83 mg, 0,653 mmol) se convirtieron en 86 mg del compuesto del
título por el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se llevó a
cabo un lavado con cloroformo:isopropanol 3:1 entre la base y la
salmuera, y el sistema de disolventes para la cromatografía era
metanol/diclorometano al 0-5%. (67%). EM (FD) m/e
297,2, (M+). AE calculado para C_{17}H_{19}SN_{3}: C, 68,69;
H, 6,40; N, 14,14. Encontrado: C, 69,02; H, 6,49; N, 14,23.
\newpage
El
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(195 mg, 0,536 mmol) y el ácido 3-tiofenoborónico
(103 mg, 0,805 mmol) se convirtieron en 114 mg del compuesto del
título por el procedimiento del ejemplo 2, excepto que el sistema
de disolvente para cromatografía era metanol/diclorometano al
0-10%. (71%). EM (FD) (m/e): 298,0 (M+). AE
calculado para C_{17}H_{19}SN_{3}: C, 68,65; H, 6,44; N,
14,13. Encontrado: C, 8,74; H, 6,70; N, 13,98.
El
O-Trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(164 mg, 0,450 mmol) y el ácido 2-naftilborónico
(124 mg, 0,720 mmol) se convirtieron en 141 mg del compuesto del
título por el procedimiento del ejemplo 3, (91%). EM (FD) m/e 341,8
(M+). AE calculado para C_{23}H_{23}N_{3}: C, 80,94; H, 6,74;
N, 12,32. Encontrado: C, 88,11; H, 6,87; N, 12,27.
El
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(160 mg, 0,441 mmol) y el ácido
4-fluoronaftil-1-ilborónico
(134 mg, 0,71 mmol) se convirtieron en 134 mg del compuesto del
título por el procedimiento del ejemplo 3, (85%). EM (FD) m/e 359,8
(M+). AE calculado para C_{23}H_{22}FN_{3}: C, 76,88; H,
6,13; N, 11,70. Encontrado: C, 77,15; H, 6,21; N, 11,62.
El
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(160 mg, 0,441 mmol) y el ácido
3,5-di(trifluorometil)fenilborónico
(183 mg, 0,71 mmol) se convirtieron en 171 mg del compuesto del
título por el procedimiento del ejemplo 3, (91%). EM (FD) m/e 427,6
(M+). AE calculado para C_{21}H_{19}F_{6}N_{3}: C, 59,02;
H, 4,45; N, 9,84. Encontrado: C, 59,31; H, 4,69; N, 9,83.
Se pusieron en un matraz
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(239 mg, 0,658 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (76 mg, 0,065
mmol), cloruro de litio seco (167 mg, 3,95 mmol),
4-cloroquinolina (108 mg, 0,658 mmol),
hexametildiestaño (215 mg, 0,658 mmol), y 15 ml de
1,4-dioxano, y se calentaron a reflujo
(aproximadamente 105ºC). La reacción se agitó durante
aproximadamente 18 horas, antes de añadir 50 ml de solución acuosa
de fluoruro potásico 8 M. La solución se extrajo con
cloroformo:isopropanol 3:1 y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (metanol:diclorometano al
0-10%) para dar 103 mg del compuesto del título,
(46%). EM (FD) m/e 343,2 (M+H). AE calculado para
C_{22}H_{22}N_{4}: C, 77,16; H, 6,48; N, 16,36. Encontrado: C,
76,98; H, 6,55; N, 16,29.
El
O-trifluorometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(150 mg, 0,413 mmol) y el
1-t-butiloxicarbonil-2-clorobencimidazol
(104 mg, 0,413 mmol) se convirtieron en el compuesto del título por
el procedimiento del ejemplo 7, excepto que después de
cromatografía había una mezcla de productos protegido y
desprotegido. Por lo tanto, se disolvieron 80 mg de la mezcla en 20
ml de diclorometano y se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. La
mezcla se agitó durante 2 horas, y después se recogió en agua. La
reacción se repartió entre 3 ml de hidróxido sódico acuoso 1 N y 3
ml de cloroformo:isopropanol 3:1, para dar 51,2 mg, (37%). EM (FD)
m/e 331,8 (M+).
Se combinaron el
O-trifluoxometanosulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-hidroxi-4-aza-1H-indol
(150 mg, 0,413 mmol), acetato de paladio (II) (9,2 mg, 0,041 mmol),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (45
mg, 0,083), cloruro de litio (105 mg, 2,48 mmol), y 15 ml de
1,4-dioxano, y se agitaron durante 5 minutos. Se
añadió 2-tributilestannilpiridina (197 \mul, 0,537
mmol), y la mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 105ºC) y
se agitó durante aproximadamente 18 horas. Se añadieron 50 ml de
solución acuosa de fluoruro potásico 8 M, y la solución se extrajo
con cloroformo:isopropanol 3:1 y salmuera, y se concentró a vació.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (metanol:diclorometano al 0-20%) para dar
31,1 mg del compuesto del título, (26%). EM (FD) m/e 293,1
(M+).
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(22%) en forma de un aceite, que se desililó por disolución en 1 ml
de tetrahidrofurano, y tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano, 4 ml) con
agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se
concentró a vacío, y el aceite resultante se purificó por
cromatografía (ultrarrápida) en gel de sílice (eluyendo con 500 ml
de diclorometano, seguido de diclorometano:metanol:hidróxido
amónico acuoso (4,5:0,5:0,1) para dar el compuesto del título
(0,045 g) en forma de un sólido blanco amorfo. EM (FD) m/e = 289
(M+). AE calculado para C_{20}H_{22}N_{2}: C, 82,72; H, 7,64;
N, 9,65. Encontrado: C, 82,19; H, 7,37; N, 9,75.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de
5-bromo-3-(1-metilpiperidin-4il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(0,500 g, 1,11 mmol), ácido 4-clorofenilborónico
(0,183 g, 1,17 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0)
(0,064 g, 0,056 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2
ml) en tolueno (15 ml), para dar 0,200 g de
5-(4-clorofenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(40%) en forma de un sólido blanco, que se desililó por disolución
en 1 ml de tetrahidrofurano y tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 4 ml), para dar el
compuesto del título (0,112 g, 83%) en forma de un sólido amorfo.
EM (FD) m/e 325 (M+). AE calculado para
C_{20}H_{21}N_{22}Cl.1/2H_{2}O: C, 71,95; H, 6,64; N, 8,39.
Encontrado: C, 72,09; H, 6,68; N, 8,48.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de
5-bromo-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(0,600 g, 1,34 mmol), ácido 4-metoxifenilborónico
(0,213 g, 1,40 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,077g, 0,067
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en tolueno
(15 ml) para dar 0,150 g de
5-(4-metoxifenl)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(24%) en forma de un sólido, que se desililó por disolución en 1 ml
de tetrahidrofurano y tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en tetrahidrofurano, 4 ml), para dar el compuesto del título
(0,050 g, 45%) en forma de un sólido amorfo. EM (FD) m/e 320 (M+).
AE calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O.1/8 H_{2}O: C, 78,17;
H, 7,57; N, 9,68. Encontrado: C, 78,13; H, 7,92; H, 8,43.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de
5-bromo-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(0,700 g, 1,56 moles), ácido
benzo[b]tiofeno-2-borónico
(0,336 g, 1,87 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,090 g, 0,078
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (3 ml) en tolueno
(15 ml), para dar 0,160 g de
5-(2-benzo[b]tienil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(triisopropilsilil)-indol
(22%) en forma de un sólido, que se desililó por disolución en 1 ml
de tetrahidrofurano y tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en tetrahidrofurano, 7 ml), para dar el compuesto del título
(0,048 g, 43%) en forma de un sólido amorfo. EM (FD) m/e 346 (M+).
AE calculado para C_{22}H_{22}N_{2}S.1/4H_{2}O: C, 75,28;
H, 6,46, N, 7,98. Encontrado: C, 75,11; H, 6,84; N, 7,91.
Una mezcla de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,78 mmol), 3-bromopiridina (0,117 g,
0,74 mmol), complejo de
1,1'-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}
Cl_{2}) (0,03 g, 0,37 mmol), y solución acuosa de carbonato
sódico 2 M (2 ml) en 7 ml de tetrahidrofurano, se calentó a reflujo
con agitación toda la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa de
hidróxido sódico 2 N, y la fase orgánica se separó, se lavó con
solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a
vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice
(ultrarrápida) (gradiente de disolventes: diclorometano al 100% -
diclorometano:metanol/hidróxido amónico acuoso 25:2) para dar 0,114
g (53%) del compuesto del título en forma de un sólido rosa amorfo.
EM (FD) m/e = 291 (M^{+}). AE calculado para
C_{19}H_{21}N_{3}: C, 78,32; H, 7,26; N, 14,42. Encontrado:
C, 78,39; H, 7,39; N, 14,36.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,78 mmol), 2-bromotiazol (0,077 g, 0,74
mmol), Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,018 g,
0,022 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en 6
ml de tetrahidrofuran para dar 0,078 g (35%) del compuesto del
titulo en forma de un sólido tostado amorfo. EM (FD) m/e = 297
(M+). AE calculado para C_{17}H_{19}N_{3}S.1/2H_{2}O C,
67,63, H, 6,51; N, 13,51. Encontrado: C, 67,91; H, 6,54; N,
13,37.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,78 mmol), 3-bromoquinolina (0,154 g,
0,74 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,03
g, 0,037 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en
7 ml de tetrahidrofurano para dar 0,194 g (77%) del compuesto del
título en forma de un sólido rosa amorfo. EM (FD) m/e = 341
(M^{+}). AE calculado para C_{23}H_{23}N_{3}: C, 80,90; H,
6,79; N, 12,31. Encontrado: C, 80,69; H, 6,65; N, 12,07.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,78 mmol), 2-clorobenzotiazol (0,126 g,
0,74 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,018
g, 0,022 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en
6 ml de tetrahidrofuran para dar 0,150 g (59%) del compuesto del
titulo en forma de un sólido tostado amorfo. EM (FD) m/e = 347
(M^{+}). AE calculado para C_{21}H_{21}N_{3}S.1/2H_{2}O:
C, 70,75; H, 6,22; N, 11,79. Encontrado: C, 71,03; H, 6,39; N,
11,60.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,250 g, 0,97 mmol), 2-cIorobencimidazol (0,140 g,
0,92 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,023
g, 0,028 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en
6 ml de tetrahidrofurano para dar 0,130 g (43%) del compuesto del
titulo en forma de un sólido tostado oscuro. EM (FD) m/e = 330
(M^{+}). AE calculado para C_{21}H_{22}N_{4}.3/4H_{2}O C,
73,33; H, 6,89; N, 16,29. Encontrado: C, 73,79; H, 6,66; N,
16,08.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,600 g, 2,30 mmol),
2-yodo-1-(fenilsulfonil)indol
(0,850 g, 2,20 mmol),
Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,054 g, 0,07
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (3 ml) en 6 ml de
tetrahidrofurano para dar 0,357 g (34%) de
5-(2-[1-fenilsulfonil]indolil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
en forma de un sólido tostado amorfo, que se disolvió en 25 ml de
etanol, 5 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N, y se
calentó con agitación a reflujo durante 2 horas, seguido de
tratamiento de extracción y cromatografía en gel de sílice para dar
0,90 g (51%) de la base libre del compuesto del título, que se
disolvió en acetato de etilo y precipitó como su sal de oxalato con
1 equivalente de ácido oxálico, en forma de un sólido tostado
amorfo.
EM (FD) m/e = 329 (M^{+}, base libre) , AE para
C_{22}H_{23}N_{3}.C_{2}H_{2}O_{4}: C, 68,72; H, 6,01;
N, 10,02. Encontrado: C, 68,45; H, 6,02; N, 9,72.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,450 g, 1,74 mmol),
3-yodo-1-(fenilsulfonil)indol
(0,636 g, 1,66 mmol),
Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,041 g, 0,03 eq,
0,05 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (3 ml) en 6
ml de tetrahidrofurano, para dar 0,508 g (65%) de
5-(3-[1-fenilsulfonil]indolil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
en forma de un sólido tostado amorfo, que se disolvió en 30 ml de
etanol, 5 ml de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N, y se
calentó, con agitación a reflujo durante 2 horas, seguido de
tratamiento de extracción y cromatografía en gel de sílice para dar
0,162 g (55%) del compuesto del título en forma de un sólido
amarillo amorfo. EM (FD) m/e = 329 (M^{+}). AE calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}: C, 80,21; H, 7,04; N, 12,75. Encontrado: C,
80,50; H, 6,94; N, 12,45.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 14, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,250 g, 0,97 mmol),
3-cloro-1(terc-butoxicarbonil)indazol
(0,230 g, 0,92 mmol),
Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (0,023 g, 0,028
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en 6 ml de
tetrahidrofurano para dar 0,197 g (47%) de
5-(3-[1-terc-butoxicarboni]-indazolil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
en forma de un sólido tostado amorfo, que se disolvió en 3 ml de
tetrahidrofurano, seguido de adición de metóxido sódico (0,074 g,
1,38 mmol) en 1 ml de metanol, y la mezcla se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido de tratamiento de
extracción y cromatografía en gel de sílice para dar 0,062 g (54%)
del compuesto del título en forma de un sólido de color hueso
amorfo. EM (FD) m/e = 330 (M^{+}). AE calculado para
C_{21}H_{22}N_{4}.1/2H_{2}O C,74,31; H, 6,83; N, 16,50.
Encontrado: C, 74,52; H, 6,96; N, 15,95.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol), 4-bromobenzamida (0,148 g,
0,74 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,045 g, 0,039 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2
ml) en 15 ml de tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el
compuesto del título (0,157 g, 64%) en forma de un sólido amorfo.
EM (FD) m/e 333 (M^{+}). AE calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O.1/2H_{2}O: C, 73,66; H, 7,06; N, 12,27.
Encontrado: C, 73,94; H, 6,94; N, 12,15.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol),
1-bromo-4-(4-fluorobenzamido)benceno
(0,217 g, 0,74 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0)
(0,045 g, 0,039 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2
ml) en 15 ml de tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el
compuesto del título 80,093 g, 29%) en forma de un sólido amorfo. EM
(FD) m/e 427 (M^{+}). AE calculado para C_{27}H_{26}N_{3}OF:
C, 75,85; H, 6,13; N, 9,83. Encontrado: C, 75,55; H, 6,18; N,
9,73.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol),
1-bromo-4-(2-furilamido)benceno
(0,196 g, 0,74 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,043 g, 0,037
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en 15 ml de
tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el compuesto del título
(0,109 g, 37%) en forma de un sólido amorfo. EM (FD) m/e 399
(M^{+}). AE calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}.1/4
H_{2}O: C, 74,32; H, 6,36; N, 10,40. Encontrado: C, 74,04; H,
6,30; N, 10,10.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol),
1-bromo-4-acetamidobenceno
(0,158 g, 0,74 moles),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,045 g, 0,039
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en 15 ml de
tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el compuesto del título
(0,101 g, 40%) en forma de un sólido amorfo. EM (FD) m/e = 348
(M^{+}). AE calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O.1/4 H_{2}O:,
C, 75,07; H, 7,16; N, 11,94. Encontrado: C, 74,94; H, 7,00; N,
11,61.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol),
1-bromo-4-acetilbenceno
(0,147 g, 0,74 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,045 g, 0,039
mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2 ml) en 15 ml de
tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el compuesto del título
(0,171 g, 70%) en forma de un sólido amorfo. EM (FD) m/e 348
(M^{+}'). AE calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O.1/4 H_{2}O:
C, 78,19; H, 7,31; N, 8,29. Encontrado: C, 78,00; H, 7,27; N,
7,93.
El compuesto del título se preparó por el
procedimiento del ejemplo 10, partiendo de ácido
3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-borónico
(0,200 g, 0,77 mmol),
2-cloro-6-(2-furilamido)pirazina
(0,163 g, 0,73 mmol),tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0)
(0,045 g, 0,039 mmol), y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2
ml) en 15 ml de tetrahidrofurano:metanol (1:1) para dar el
compuesto del título (0,145 g, 49%) en forma de un sólido amarillo
amorfo. EM (FD) m/e = 401 (M^{+}). AE calculado para
C_{22}H_{24}N_{2}O.1/2 H_{2}O: C, 67,30; H, 5,89; N,
17,06. Encontrado: C, 67,64; H, 5,97; N, 16,83.
Una solución de
5-(4-acetamidofenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(0,150 g, 0,43 mmol) en 2 ml de etanol y 1 ml de solución de ácido
clorhídrico acuoso 1 N, se calentó con agitación toda la noche. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se separó el
disolvente a vacío, y el residuo se disolvió en solución de
hidróxido sódico acuoso 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se
separó, se extrajo con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N
seguido de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se
concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice
(ultrarrápida) para dar el compuesto del título (0,068 g, 52%) en
forma de un sólido amarillo amorfo. EM (FD) m/e = 305 (M^{+}). AE
calculado para C_{20}H_{23}N_{3}: C, 78,65; H, 7,59; N,
13,76. Encontrado: C, 78,42; H, 7,71; N, 13,57.
Una solución de
5-formil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol
(0,210 g, 0,90 mmol), y
4-fluoro-o-fenilendiamina
(0,112 g, 0,90 mmol), en 15 ml de nitrobenceno, se calentó, con
agitación, a 150-160ºC durante 24 horas. Se
añadieron 0,5 equivalentes adicionales de diamina, y se continuó
agitando durante 24 horas adicionales. La solución se dejó enfriar
a temperatura ambiente, el disolvente se separó a vacío, y el
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(diclorometano:metanol 10:1,5) para dar el compuesto del título
(0,075 g, 25%) en forma de un sólido tostado amorfo. EM (FD) m/e =
348.
Los compuestos de esta invención son útiles para
aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F}. Un
aumento de la activación del receptor 5-HT_{1F}
es útil para tratar una variedad de trastornos que se han asociado
con la menor neurotransmisión de serotonina en mamíferos, por
ejemplo cefaleas de migrañas. Para una instrucción adicional de la
conexión entre la activación de 5-HT_{1F} y la
migraña, véase la patente de EE.UU. nº 5.708.008 previamente
incorporada como antecedente.
Para demostrar el uso de los compuestos de esta
invención en el tratamiento de la migraña, se determinó su
capacidad para unirse al subtipo de receptor
5-HT_{1F}. Se midió la capacidad de los compuestos
de esta invención para unirse al subtipo de receptor
5-HT_{1F} esencialmente como describen N. Adham y
col., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA),
90:408-412, 1993.
Se prepararon membranas a partir de células Ltk
transfectadas (transfectadas con secuencia del receptor 5HT_{1F}
humano), que se hicieron crecer hasta 100% de confluencia. Las
células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con
fosfato, se rasparon de las placas de cultivo a 5 ml de solución
salina tamponada con fosfato helada, y se centrifugaron a 200 x g
durante 5 minutos a 4ºC. El sedimento se volvió a suspender en 2,5
ml de tampón Tris helado (Tris HCl 20 mM, pH 7,4 a 23ºC, EDTA 5 mM)
y se homogeneizó con un triturador de tejidos Wheaton. El lisato
posteriormente se centrifugó a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para
sedimentar los fragmentos grandes que se descartaron. Se recogió el
líquido sobrenadante y se centrifugó a 40.000 x g durante 20 minutos
a 4ºC. El sedimento resultante de esta centrifugación se lavó una
vez con tampón de lavado Tris helado, y se volvió a suspender en un
tampón final que contenía Tris HCl 50 mM y EDTA 0,5 mM, pH = 7,4 a
23ºC. Las preparaciones de membrana se guardaron en hielo y se
usaron en las dos horas siguientes para los ensayos de unión de
radioligando. Las concentraciones de proteína se determinaron por el
procedimiento de Bradford, Anal. Biochem., 72,
248-254, 1976.
Se llevó a cabo la unión de
[^{3}H-5-HT] usando ligeras
modificaciones de las condiciones de ensayo de
5-HT_{1D} descritas por
Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50,
1624-1631, 1988) omitiendo los ligandos de
enmascaramiento. Los estudios de unión de radioligando se llevaron
a cabo a 37ºC en un volumen total de 250 ml de tampón (Tris 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, pargilina 10 mM, ascorbato al 0,1%,
pH = 7,4 a 37ºC) en placas de microvaloración de 96 pocillos. Los
estudios de saturación se llevaron a cabo usando
[^{3}H]5-HT con 12 concentraciones
diferentes en el intervalo de 0,5 nM a 100 nM. Los estudios de
desplazamiento se llevaron a cabo usando
[^{3}H]5-HT 4,5- 5,5 nM. El perfil de
unión de fármacos en los experimentos de competición se llevó a cabo
usando 6-12 concentraciones de compuesto. Los
tiempos de incubación fueron 30 minutos tanto para estudios de
saturación como de desplazamiento basados en investigaciones
iniciales que determinaron las condiciones de unión de equilibrio.
La unión no específica se definió en presencia de
5-HT 10 mM. La unión se inició por adición de 50 ml
de homogeneizados de membrana (10-20 \mug). La
reacción se terminó por filtración rápida a través de filtros
previamente empapados (polietilenimina al 0,5%) usando el Cosechador
de células Brandel 48R (Gaithersburg, MD). Posteriormente, los
filtros se lavaron durante 5 segundos con tampón helado (Tris HCl
50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se secaron y se pusieron en viales que
contenían 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton,
CA) y se midió la radiactividad usando un contador de centelleo de
líquido Beckman LS 5000TA. La eficacia de recuento de
[^{3}H]5-HT se promedió entre
45-50%. Se analizaron los datos de unión por
análisis de regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit and
Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de
CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación
de Cheng-Prusoff.
Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973. Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado. Se encontró que los compuestos representativos de esta invención tenían afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, medida por el procedimiento descrito antes.
Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973. Todos los experimentos se llevaron a cabo por triplicado. Se encontró que los compuestos representativos de esta invención tenían afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, medida por el procedimiento descrito antes.
Como describieron R.L. Weinshank y col.,
documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} está
funcionalmente acoplado a una proteína G, como se ha medido por la
capacidad de la serotonina y fármacos serotoninérgicos a inhibir la
producción de cAMP estimulada por forskolín en células NIH3T3
transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La
actividad de la adenilato-ciclasa se determinó
usando técnicas patrón. Se logra un efecto máximo con la serotonina.
Se determina un E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto
de ensayo entre el efecto máximo y determinando un porcentaje de
inhibición. N. Adham y col., véase antes; R.L. Weinshank y col.,
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89,
3630-3634, 1992, y los antecedentes citados en
éstos.
Se incubaron células NIH3T3 transfectadas con
receptor 5HT_{1F} humano (Bmax calculado de estudios de
competición en un punto = 488 fmoles/mg de proteína) en DMEM,
teofilina 5 mM, HEPES 10 mM (ácido 4-[2-hidroxietil]
-1-piperazinaetanosulfónico) y pargilina 10 \muM,
durante 20 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después se llevaron a
cabo las curvas de dosis de fármaco-efecto
añadiendo 6 concentraciones finales diferentes de fármaco, seguido
inmediatamente por la adición de forskolín (10 \muM).
Posteriormente, las células se incubaron durante 10 minutos
adicionales a 37ºC, CO_{2} al 5%. Se aspiró el medio y la
reacción se paró por adición de HCl 100 mM. Para demostrar el
antagonismo competitivo, se midió en paralelo la curva de
dosis-respuesta para 5-HT, usando
una dosis fija de metiotepina (0,32 mM). Las placas se almacenaron
a 4ºC durante 15 minutos y después se centrifugaron durante 5
minutos a 500 x g para sedimentar los restos celulares, y el líquido
sobrenadante se repartió en partes alícuotas y se almacenaron a
-20ºC antes de evaluar la formación de cAMP por radioinmunoensayo
(kit de radioinmunoensayo de cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge,
MA). La radiactividad se cuantificó usando un contador Packard
COBRA Auto Gamma, equipado con software de reducción de datos. Se
probaron compuestos representativos de la invención que mostraron
tener afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, y se
encontró que eran agonistas del receptor
5-HT_{1F} en el ensayo del cAMP.
El tipo de formulación usado para administrar los
compuestos usados en los procedimientos de la presente invención
puede venir dada por los compuestos particulares usados, el tipo de
perfil farmacocinético deseado de la vía de administración, y
el(los) compuesto(s), y el estado del paciente.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral o inyectable se preparan de una forma similar conocida en la
técnica farmacéutica, y comprenden al menos un compuesto activo.
Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (16th ed.
1980).
En general, una formulación de la presente
invención incluye un ingrediente activo (un compuesto de fórmula I)
y normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un
excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo que puede estar
en forma de una cápsula, sello, papel, u otro envase. Cuando el
excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido, o líquido, que actúe como vehículo, excipiente o medio
para el ingrediente activo. Por lo tanto, las formulaciones pueden
estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que
contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones
inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Cuando se prepara una formulación, puede ser
necesario triturar el compuesto activo para proporcionar el tamaño
de partículas adecuado antes de combinarlo con otros ingredientes.
Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se
tritura a un tamaño de partícula menor que malla nº 200. Si el
compuesto es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de
partículas normalmente se ajusta triturando para proporcionar una
distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por
ejemplo, aproximadamente malla nº 40.
Entre algunos ejemplos de excipientes adecuados
se incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto,
gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y
metil-celulosa. Las formulaciones pueden incluir
adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato
magnésico, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes
emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como
hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y
agentes de sabor. Los compuestos de la invención se pueden formular
para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del
ingrediente activo, después de administrar al paciente usando
procedimientos conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente
invención. La expresión "ingrediente activo" se refiere a un
compuesto de fórmula I.
Ejemplo de formulación
1
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 30,0 |
| Almidón | 305,0 |
| Estearato magnésico | \hskip2mm 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación
2
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 25,0 |
| Celulosa, microcristalina | 200,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | \hskip1mm 10,0 |
| Ácido esteárico | \hskip2mm 5,0 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar comprimidos, que pesa cada uno 240 mg.
Ejemplo de formulación
3
| Ingrediente | % en peso |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 5 |
| Lactosa | 95 |
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa, y
la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación
4
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 30,0 | |
| Almidón | \hskip1mm 45,0 | |
| Celulosa microcristalina | \hskip1mm 35,0 | |
| Polivinilpirrolidona (como solución en agua al 10%) | \hskip2mm 4,0 | |
| Carboximetil-almidón sódico | \hskip2mm 4,5 | |
| Estearato magnésico | \hskip2mm 0,5 | |
| Talco | \hskip2mm 1,0 | |
| Total | \overline{120,0} | \hskip-2cm mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan por un tamiz de malla nº 20 normalizado de EE.UU., y se
mezclan bien. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los
polvos resultantes, que después se pasan por un tamiz de malla nº
16 normalizado de EE.UU. Los gránulos así formados se secan a
50ºC-60ºC y se pasan por un tamiz de malla nº 16
normalizado de EE.UU. Después se añaden el
carboximetil-almidón sódico, estearato magnésico, y
talco, previamente pasados por un tamiz de malla nº 30 normalizado
de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en
una máquina de comprimidos, para dar comprimidos que pesan 120 mg
cada uno.
\newpage
Ejemplo de formulación
5
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 40,0 | |
| Almidón | 109,0 | |
| Estearato magnésico | \hskip2mm 1,0 | |
| Total | \overline{150,0} | \hskip-1.6cm mg |
El ingrediente activo, celulosa, almidón y
estearato magnésico se mezclan, se pasan por un tamiz de malla nº
20 normalizado de EE.UU., y se cargan en cápsulas de gelatina dura,
en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación
6
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | \hskip3mm 25 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasa por un tamiz de
malla nº 60 normalizado de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor
necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio
de capacidad nominal 2,0 g, y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación
7
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente activo | 50,0 | mg |
| Goma de xantano | 4,0 | mg |
| Carboximetil-celulosa sódica (11%) | ||
| celulosa microcristalina (89%) | 50,0 | mg |
| Sacarosa | \hskip1mm 1,75 \hskip1mm g | |
| Benzoato sódico | 10,0 | mg |
| Agente de sabor y color | c.v. | |
| Agua purificada hasta | 5,0 | ml |
El ingrediente activo, sacarosa y goma de xantano
se mezclan, se pasan por un tamiz de malla nº 10 normalizado de
EE.UU., y después se mezclan con una solución previamente preparada
de microcelulosa cristalina y carboximetil-celulosa
sódica en agua. El benzoato sódico, agente de sabor y color, se
diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. Después, se
añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación
8
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 15,0 | |
| Almidón | 407,0 | |
| Estearato magnésico | \hskip2mm 3,0 | |
| Total | \overline{425,0} | \hskip-1.6cm mg |
El ingrediente activo, celulosa, almidón, y
estearato magnésico se mezclan, se pasan por un tamiz de malla nº
20 normalizado de EE.UU., y se cargan en cápsulas de gelatina dura,
en cantidades de 425 mg.
\newpage
Ejemplo de formulación
9
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente activo | 250,0 | \hskip-0.6cm mg |
| Solución salina isotónica | 1000 | \hskip-0.6cm ml |
Ejemplo de formulación
10
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 1-10 g |
| Cera emulsionante | 30 g |
| Parafina líquida | 20 g |
| Parafina blanda blanca | hasta 100 g |
La parafina blanda blanca se calienta hasta que
se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante y
se agita hasta que se disuelve. El ingrediente activo se añade y se
continua agitando hasta que desaparece. Después la mezcla se enfría
hasta que es sólida.
Ejemplo de formulación
11
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | \hskip1mm 10,0 | |
| Glicerol | 210,5 | |
| Agua | 143,0 | |
| Citrato sódico | \hskip2mm 4,5 | |
| Poli(alcohol vinílico) | \hskip1mm 26,5 | |
| Polivinilpirrolidona | \hskip1mm 15,5 | |
| Total | \overline{410,0} | \hskip-1.9cm mg |
El glicerol, agua, citrato sódico,
poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona se mezclan
entre sí por agitación continua y manteniendo la temperatura a
aproximadamente 90ºC. Cuando los polímeros se han metido en la
solución, la solución se enfría a aproximadamente
50-55ºC, y el ingrediente activo se mezcla
lentamente. La mezcla homogénea se vierte en formas hechas de un
material inerte para producir una matriz de difusión que contiene el
fármaco, que tiene un grosor de aproximadamente 2-4
mm. Después, esta matriz de difusión se corta para formar
comprimidos individuales que tiene el tamaño adecuado.
Aunque se puede administrar un compuesto usado en
los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna
formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de
composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéutico y al menos un ingrediente activo. Estas formulaciones
se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo la vía
oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muchos de los compuestos
usados en los usos de esta invención son eficaces tanto como
composiciones inyectables como orales.
Con el fin de administrar por vía transdérmica,
se necesita un dispositivo de suministro transdérmico
("parche"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para
proporcionar infusión continua o discontinua de un compuesto de la
presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso
de parches transdérmicos para el suministro de agentes
farmacéuticos es conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la
patente de EE.UU. nº 5.023.252. Dichos parches se pueden construir
para suministro continuo, por pulsos, o según demanda de los
agentes farmacéuticos.
Con frecuencia, será conveniente o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o
indirectamente. Las técnicas directas normalmente implican la
colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema
ventricular del receptor para pasar la barrera hematoencefálica. Uno
de dichos sistemas de suministro implantables, usado para el
transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas
del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. 5.011.472. El
suministro de fármacos hidrófilos se puede potenciar por infusión
intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir
transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Un compuesto de fórmula I, preferiblemente se
formula en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada
dosificación de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más
normalmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, del
ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación
unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros
mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculado para producir el efecto terapéutico
deseado, asociado con un excipiente farmacéutico adecuado, como se
ha descrito antes.
Los compuestos activos en general son eficaces en
una amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones diarias normalmente caen en el intervalo de
aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal.
En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere
especialmente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
15 mg/kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Sin embargo, se
entenderá que la cantidad de compuesto realmente administrada será
determinada por el médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluyendo el estado que se va a tratar, la vía de
administración elegida, el compuesto real o compuestos
administrados, la edad, el peso, y respuesta del paciente
individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo
tanto los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que
limiten el alcance de la invención de ninguna forma. En algunos
casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del
intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en
otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin causar ningún
efecto secundario prejudicial, con la condición de que dichas dosis
mayores primero se dividan en varias dosis menores para administrar
a lo largo del día.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica; en la
que:
A es nitrógeno;
D es NH;
E es carbono;
G-J es
CH_{2}-CH o CH=C;
R es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo
sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno o R^{2} y R^{3} se
combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están unidos,
para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7; en el
que fenilo sustituido y naftilo sustituido significa que el grupo
fenilo o naftilo está sustituido una vez con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}-amino,
NH-(acilo C_{1}-C_{4}),
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-heteroarilo sustituido,
NHC(O)-fenilo,
NHC(O)-fenilo sustituido, carboxamido,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo
C_{1}-C_{4}, benzoilo o (alquil
C_{1}-C_{4})-sulfonilo, o dos o
tres sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno,
nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, y
alcoxi C_{1}-C_{4};
heteroarilo se considera que significa un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado; y
heteroarilo sustituido se considera que significa
que el grupo heteroarilo está sustituido con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano,
nitro, hidroxi, amino, carboxamido, trifluorometilo,
NHC(O)-heteroarilo,
S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4})
y S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó
2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
G-J es CH_{2}-CH, R^{1} es
hidrógeno, y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}; o
una de sus sales de adición de ácido farmacéutica.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R es naftilo, fenilo o fenilo o naftilo
sustituido una vez con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, carboxamido,
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-heteroarilo sustituido, acetilo o
trifluorometilo, y R^{2} es metilo; o una de sus sales de adición
de ácido farmacéutica.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3, en el que el grupo fenilo o naftilo está
sustituido una vez con amino, flúor, cloro, metilo, carboxamido,
acetilo, trifluorometilo o metoxi; o una de sus sales de adición de
ácido farmacéutica.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en el que R es un grupo heteroarilo seleccionado
de: tienilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo,
tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo e indazolilo, donde el grupo
heteroarilo no está sustituido o está sustituido una vez con
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, carboxamido,
NHC(O)-heteroarilo, y trifluorometilo; y
R^{2} es metilo; o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
el grupo heteroarilo sustituido no está sustituido; o una de sus
sales de adición de ácido farmacéutica.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I:
o una de sus sales de adición de ácido
farmacéutica;
donde:
A es nitrógeno;
D es NH;
E es carbono;
G-J es
CH_{2}-CH o CH=C;
R es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo
sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{3} es hidrógeno o R^{2} y R^{3} se
combinan junto con el anillo de 6 miembros al que están unidos,
para formar un anillo bicíclico condensado 6:5, 6:6 ó 6:7; en el
que fenilo sustituido y naftilo sustituido significa que el grupo
fenilo o naftilo está sustituido una vez con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{4})_{2}-amino,
NH-(acilo C_{1}-C_{4}),
NHC(O)-heteroarilo,
NHC(O)-fenilo,
NHC(O)-fenilo sustituido, carboxamido,
trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, acilo
C_{1}-C_{4}, benzoilo o (alquil
C_{1}-C_{4})-sulfonilo, o dos o
tres sustituyentes independientemente seleccionados de: halógeno,
nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, y
alcoxi C_{1}-C_{4};
heteroarilo se considera que significa un anillo
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo
opcionalmente benzocondensado; y
heteroarilo sustituido se considera que significa
que el grupo heteroarilo está sustituido con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, ciano,
nitro, hidroxi, NHC(O)-heteroarilo,
S(O)_{n}-(alquilo C_{1}-C_{4}) y
S(O)_{n}-fenilo, donde n es 0, 1 ó
2; y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para fabricar un
medicamento para activar los receptores 5HT_{1F} en un
mamífero.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que el mamífero es un ser humano.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para
fabricar un medicamento para inhibir la extravasación de proteínas
neuronal en un mamífero.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el mamífero es un ser humano.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña en
un mamífero.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que el mamífero es un ser humano.
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Families Citing this family (29)
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|---|---|---|---|---|
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| US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
| CA2423050A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases |
| US6982274B2 (en) | 2001-04-16 | 2006-01-03 | Eisai Co., Ltd. | 1H-indazole compound |
| MXPA04001203A (es) * | 2001-08-08 | 2004-05-20 | Pharmacia & Upjhon Company | 1-h-pirido[4,3-b] indoles terapeuticos. |
| TWI263497B (en) | 2002-03-29 | 2006-10-11 | Lilly Co Eli | Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists |
| CN1777584A (zh) * | 2003-04-18 | 2006-05-24 | 伊莱利利公司 | 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物 |
| UA82711C2 (en) | 2003-09-12 | 2008-05-12 | Эли Лилли Энд Компани | Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists |
| EP1697305B1 (en) | 2003-12-17 | 2007-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists |
| AR050253A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento |
| ZA200709038B (en) | 2005-04-13 | 2009-01-28 | Neuraxon Inc | Substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
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