ES2198657T3 - Pirrolo-(3,2-b)piridinas y su uso como agonistas de 5-ht1f. - Google Patents

Pirrolo-(3,2-b)piridinas y su uso como agonistas de 5-ht1f.

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ES2198657T3
ES2198657T3 ES98309321T ES98309321T ES2198657T3 ES 2198657 T3 ES2198657 T3 ES 2198657T3 ES 98309321 T ES98309321 T ES 98309321T ES 98309321 T ES98309321 T ES 98309321T ES 2198657 T3 ES2198657 T3 ES 2198657T3
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Sandra Ann Filla
Brian Michael Mathes
John Mehnert Schaus
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Eli Lilly and Co
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA AGONISTAS DE LA 5-HT SUB,1F DE FORMULA EN LA QUE A-B, X Y R SON TAL COMO SE DEFINEN EN LA MEMORIA. LA INVENCION ABARCA IGUALMENTE FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE EMPLEAN LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, ASI COMO PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE CUADROS MORBOSOS ASOCIADOS A LA ACTIVACION DE 5-HT 1F , Y QUE EMPLEAN ESTOS COM PUESTOS O COMPOSICIONES.

Description

Pirrolo-[3,2-b]piridinas y su uso como agonistas de 5-HT_{1F}.
La serotonina (5-HT) presenta diversas actividades fisiológicas mediadas por al menos siete clases de receptores, de las cuales la más heterogénea parece ser la 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa uno de estos subtipos del receptor 5-HT_{1}, denominado 5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y sus colaboradores (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412 (1993)). Este receptor 5-HT_{1F} presenta un perfil farmacológico distinto del de cualquier otro receptor serotonérgico ya descrito.
Moskowitz ha propuesto que los desencadenamientos del dolor actualmente desconocidos estimulan los ganglios trigeminales con vasculatura inervada en el tejido cefálico, dando lugar a la liberación de neuropéptidos vasoactivos de los axones sobre la vasculatura. Después, los neuropéptidos liberados activan una serie de sucesos, siendo el dolor una de sus consecuencias. Esta inflamación neurogénica se bloquea mediante sumatriptán y alcaloides de cornezuelo mediante mecanismos que implican receptores 5-HT, que se cree muy próximos al subtipo 5-HT_{1D}, localizado sobre las fibras trigeminovasculares (Neurology, 43, (supl. 3), S16-S20 (1993)). Se ha demostrado que los agonistas del receptor 5-HF_{1F} inhiben la extravasación peptídica debido a la estimulación de los ganglios trigeminales (Audia y Nissen, U.S. Patent nº5.521.196).
Los compuestos que presentan afinidad por el receptor 5-HT_{1F} proporcionan un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la neurotransmisión serotogénica anormal. Además, los compuestos selectivos para el receptor del subtipo 5-HT_{1F} son potencialmente útiles para tratar dichas enfermedades mientras que causan menos efectos secundarios indeseados.
La presente invención proporciona 3-(piperidin-4-il)- y 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en 5 de Fórmula I:
1
en la que
A-B es -CH=CH o -CH-CH_{2}-;
R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;
X es halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHR^{1}, -C(O)OR^{2} o C(O)NHR^{3} en las que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenil(alquilenilo C_{1}-C_{4}) o heteroaril(alquenilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, un heterociclo o fenilo, opcionalmente monosustituido con halo o hidroxi; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y los solvatos de las mismas, con tal que cuando A-B es -C=CH-, entonces X no es hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}.
Esta invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de Fórmula I.
Otra realización de esta invención es un procedimiento para aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F} para tratar una variedad de trastornos que se han relacionado con la disminución de la neurotransmisión de serotonina en mamíferos. Entre estos trastornos se incluyen depresión, dolor por migraña, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de fase lútea tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, dolor general, dolor crónico, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia por envejecimiento, fobia social, déficit de atención, trastorno de hiperactividad, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos del control de impulsos, trastorno del límite de la personalidad, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, disfunción eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, tricotilomanía, neuralgia trigeminal, dolor dental o dolor por disfunción articulación temperomandibular. Los compuestos de esta invención también son útiles como tratamiento profiláctico para la migraña. Cualquiera de estos procedimientos utiliza un compuesto de Fórmula II:
2
en la que
A-B es -C=CH- o -CH-CH_{2}-;
R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;
X es halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHR^{1}, -C(O)OR^{2} o C(O)NHR^{3} en las que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenil(alquilenilo C_{1}-C_{4}) o heteroaril(alquilenilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, un heterociclo o fenilo opcionalmente monosustituido con halo o hidroxi; y las sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El uso de un compuesto de Fórmula II para activar el receptor 5-HT_{1F}, para la inhibición de la extravasación peptídica en general o debida, específicamente, a la estimulación de los ganglios trigeminales descritos anteriormente, son todo realizaciones de la presente invención.
La presente invención proporciona también procedimientos e intermedios sintéticos útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentil-, 3-pentil-, neopentilo, hexilo y similares. El término "alcoxi" incluye grupos como por ejemplo metoxi, etoxi, isopropoxi, secuencia-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "fenil"(alquilenilo C_{1}-C_{4}) se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono sustituida en algún punto con un anillo de fenilo e incluye grupos como por ejemplo bencilo, fenetilo, fenpropilo y fenbutilo.
El término "heteroaril"(alquilenilo C_{1}-C_{4}) se refiere a una cadena alquílica lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono sustituida en algún punto con un heterociclo.
El término "heterociclo" se refiere a un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos anillos están opcionalmente monobenzocondensados. Estos anillos incluyen furilo, tienilo, piridinilo, piridinil-N-óxido, pirrolilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares. Los anillos benzocondensados incluyen isoquinolinilo, isoquinolinil-N-óxido, benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, benzofuranilo, tionaftilo, indolilo y similares.
\newpage
Aunque todos los compuestos de esta invención son útiles como agonistas de 5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases. En los siguientes párrafos se describen dichas clases preferidas.
a) A-B es -C=CH-;
b) A-B es -CH-CH_{2}-;
c) R es alquilo C_{1}-C_{6},
d) R es metilo;
e) R es H;
f) X es halo;
g) X es cloro;
h) X es hidroxi;
i) X es alcoxi C_{1}-C_{4};
j) X es -NHR^{1};
k) X es -C(O)OR^{2};
l) X es C(O)NHR^{3};
m) R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
n) R^{1} es fenil(alquilenilo C_{1}-C_{4}):
o) R^{1} es heteroaril(alquilenilo C_{1}-C_{4});
p) R^{2} es hidrógeno;
q) R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4};
r) R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4};
s) R^{3} es fenilo;
t) R^{3} es fenilo monosustituido con halo o hidroxi;
u) R^{3} es halofenilo;
v) R^{3} es hidroxifenilo;
w) R^{3} es un heterociclo;
x) El compuesto es una base libre;
y) El compuesto es una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden existir, dependiendo de su estructura y modo de síntesis y aislamiento, como un solvato farmacéuticamente aceptable. Estos solvatos incluyen agua, metanol y etanol. Las formas solvatadas de los compuestos de la presente invención representan otra realización de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención en los que X es hidroxi pueden existir como mezcla de formas tautoméricas ceto/enol. La presente invención contempla la forma ceto, la forma enol y cualquier mezcla tautomérica de las mismas.
Los compuestos de esta invención son útiles en un procedimiento para aumentar la activación del receptor 5-HT_{1F}, para tratar una variedad de trastornos que se han relacionado con la disminución de la neurotransmisión de serotonina en mamíferos. Es preferible que el mamífero que se va a tratar mediante la administración de compuestos de esta invención se un ser humano.
Como los compuestos de esta invención son aminas, tienen naturaleza básica, por lo que reaccionan como bases con cualquier ácido orgánico o inorgánico para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Es preferible convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para facilitar su manejo y administración. Los ácidos que se utilizan habitualmente para formar dichas sales son ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p- bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, bitin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelanto y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las que se forman con ácido clorhídrico.
\newpage
El siguiente grupo ilustra compuestos de Fórmula I y II contemplados en el alcance de esta invención:
5-flúor-3-(1-hexilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-bromo-3-(1-bencilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-yodo-3-(1-(1-fenilet-2-il)piperidin-4-il)pirrollo[3,2-b]piridina;
5-etoxi-3-(1-pentilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-propoxi-3-(1-butilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-isopropoxi-3-(1-isobutilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[metil]amino)-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[propil]amino)-3-(1-etilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[isopropil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[butil]amino)-3-(1-bencilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[fenetil]amino)-3-(1-(1-fenilet-2-il)piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[fenpropil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[fenbutil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[3-furilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[piridin-2-iletil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N[3-(piridin-4-il-N-óxido)proporciona-1-il]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[4-(2-pirrolil)but-1-il]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N[3-furilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(oxazol-2-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[(pirimidin-4-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[(indol-4-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(quinolin-6-il)metil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
N-[3-furil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[piridin-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[piridin-4-il-N-óxido]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b] piridina-5-carboxamida;
N-[pirrol-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[pirazol-3-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[oxazol-2-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[pirimidin-4-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b] piridina-5-carboxamida;
N-[indol-4-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[quinolin-6-il]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxamida;
5-flúor-3-(1-hexil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-bromo-3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-yodo-3-(1-(1-fenilet-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-etoxi-3-(1-pentil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-propoxi-3-(1-butil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-isopropoxi-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[metil]amino)-3-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[propil]amino)-3-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[isopropil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[butil]amino)-3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[fenetil]amino)-3-(1-(1-fenet-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[fenpropil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[fenbutil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina;
5-(N-[3-furilmetil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[piridin-2-iletil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[3-(piridin-4-il-N-óxido)proporciona-1-il]amino)-3-(1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[4-(2-pirrolil)but-1-il]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[3-furilmetil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(oxazol-2-1-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(pirimidin-4-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(indol-4-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
5-(N-[(quinolin-6-il)metil]amino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina;
N-[3-furil]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b] piridina-5-carboxamida;
N-[piridin-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[piridin-4-il-N-óxido]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[pirrol-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[pirazol-3-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[oxazol-2-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[pirimidin-4-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[indol-4-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
N-[quinolin-6-il]-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridina-5-carboxamida;
Los compuestos de la presente invención se preparan mediante el procedimiento descrito en el Esquema de Síntesis I en el que X' es halo o alcoxi C_{1}-C_{1}; y R es tal y como se ha definido anteriormente.
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Esquema de Síntesis I
3
Se condensa una pirrolo[3,2-b]piridina sustituida en la posición 5 con una 4 -piperidona es un alcanol inferior, típicamente metanol o etanol, en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio o potasio y alcóxidos de sodio como por ejemplo metóxido sódico. La reacción se lleva a cabo a reflujo dando las correspondientes 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 de la presente invención. El producto se puede aislar mediante un tratamiento de filtración o extracción y se puede purificar por recristalización o cromatografía si fuese necesario o si así se desea.
Las 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 de la presente invención, aunque son útiles como agonistas de 5-HT_{1F} por derecho propio, se pueden hidrogenar para proporcionar las 3-(piperidin-4-il)pirrolo [3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 de la presente invención. Típicamente, la conversión se lleva a cabo en condiciones estándar de hidrogenación, por ejemplo, hidrogenando una disolución del sustrato en un alcanol inferior, típicamente metanol o etanol, o una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador de metal precioso, típicamente platino o paladio sobre carbono.
Los compuestos de la invención en los que X es alcoxi C_{1}-C_{4} son también intermedios útiles para preparar otros compuestos de la invención, según se ilustra en el Esquema de Síntesis II en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, y A-B, R y R^{3} son tal y como se han definido previamente.
Esquema de Síntesis II
4
Se calienta una 5-alcoxipirrolo[3,2-b]piridina apropiada con un ácido acuoso, típicamente ácido bromhídrico, para preparar la correspondiente 5-hidroxipirrolo[3,2-b]piridina. Este derivado 5-hidroxi se trata posteriormente con anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente adecuado, típicamente piridina, para proporcionar el triflato correspondiente de Fórmula III. Los triflatos de Fórmula III son nuevos y proporcionan otra realización de la presente invención.
Los triflatos de Fórmula III son útiles para preparar compuestos de la presente invención en los que X es C(O)NHR^{3} o C(O)OR^{2} sometiendo los triflatos a condiciones de carbonilación catalizada por paladio en presencia de una amina o alcohol adecuados. Una mezcla de triflato, acetato de paladio (II), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno, un colector de protones como por ejemplo trietilamina o carbonato potásico, y una amina o alcohol adecuados se combinan en un disolvente adecuado, típicamente acetonitrilo o dimetilformamida. La mezcla se satura con monóxido de carbono y después se calienta hasta que se completa la reacción. Las amidas o ésteres correspondientes se aíslan, típicamente, mediante un tratamiento estándar de extracción y se purifican mediante cristalización o cromatografía. El experto en la técnica entenderá que los compuestos de la invención en los que X es -C(O)OH se preparan sometiendo a un éster apropiado de la presente invención a condiciones de hidrólisis ácida o básica.
Los compuestos de la presente invención en los que X es -C(O)OH, aunque son valiosos agonistas de 5-HT_{1F}, también son intermedios útiles para preparar compuestos de la invención en los que X es -C(O)NHR^{3}. Estos compuestos se preparan haciendo reaccionar una amina de fórmula R^{3}NH_{2} con un ácido carboxílico o con un derivado de ácido carboxílico en condiciones estándar de formación del enlace de amida.
Los compuestos de la invención en los que X es -NHR^{1} se preparan funcionalizando la correspondiente 5-aminopirrolo[3,2-b]piridina en condiciones estándar de acilación/reducción o de alquilación reductora. Brevemente, una disolución de la 5-aminopirrolo[3,2-b]piridina en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a 0ºC, se hace reaccionar con un agente de acilación adecuado en presencia de una base adecuada como por ejemplo piridina o trietilamina. Este producto acilado se disuelve posteriormente en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 0ºC, y se trata con un agente reductor de hidruros adecuado, como por ejemplo diborano o hidruro de litio y aluminio. La reacción se agita entre 1 y 24 horas y después se trata con una disolución acuosa de sulfato sódico. La suspensión resultante se filtra, y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el producto deseado.
Alternativamente, se hace reaccionar una disolución de 5-aminopirrolo [3,2-b]-piridina en un disolvente adecuado para la eliminación azeotrópica del agua, como por ejemplo tolueno, benceno o ciclohexano, a reflujo con un aldehído o cetona apropiados en presencia de un 0,1-10% de una fuente de protones como por ejemplo ácido p-toluenosulfónico. Cuando la reacción se completa, los compuestos volátiles se eliminan a presión reducida y el residuo se redisuelve en un alcanol como por ejemplo metanol o etanol. Después, esta disolución se somete a condiciones de hidrogenación, o se trata con un agente reductor de hidruros apropiado, como por ejemplo borhidruro sódico o, preferiblemente, cianoboro-hidruro sódico en presencia de un ácido anhidro como por ejemplo cloruro de hidrógeno. El producto se aísla mediante un tratamiento de extracción normal.
Las pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en posición 5 necesarias para preparar los compuestos de la presente invención se pueden preparar según se describe en el Esquema de Síntesis III en el que X'' es halo o alcoxi C_{1}-C_{4}.
Esquema de Síntesis III
5
La 2-metil-3-nitropiridina sustituida en 6 se puede hacer reaccionar con dimetilformamida dimetilaceta en dimetilformamida o con tris(dimetilamino)metano en tolueno a temperatura elevada para preparar la iminoenamina correspondiente. Cuando X'' es alcoxi C_{1}-C_{4}, la iminoenamina en un alcanol inferior, típicamente etanol, o una mezcla del alcanol inferior y tetrahidrofurano, se hidrogena posteriormente sobre níquel Raney o sobre un catalizador de metal precioso, típicamente de platino o palacio sobre carbono, para proporcionarla 5-(alcoxi C_{1}-C_{4})pirrolo[3,2-b]piridina apropiada. Cuando X'' es halo, la iminoenamina se hace reaccionar con hierro metálico en tolueno/ácido acético para proporcionar la 5-halopirrolo[3,2-b]piridina deseada. Las pirrolo [3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 se pueden purificar por recristalización o cromatografía, según sea necesario o según se desee antes de usarlo en la preparación de los compuestos de la presente invención.
Las 3-nitro-2-picolinas sustituidas en la posición 6 requeridas para preparar las pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 están disponibles en el mercado o bien se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
Las pirrolo[3,2-b]piridinas sustituidas en la posición 5 necesarias para preparar los compuestos de la presente invención en los que X es -NHR^{1} se pueden preparar según se describe en el Esquema de Síntesis IV.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de Síntesis IV
6
La nitración se lleva a cabo añadiendo un equivalente de ácido nítrico al 90% disuelto en un volumen igual de ácido sulfúrico concentrado que se ha enfriado previamente a 0ºC a una disolución de 6-amino-2-picolina (6-amino-2-metilpiridina) en cinco volúmenes (relativo al volumen de la disolución de ácido nítrico) de ácido sulfúrico concentrado a -6ºC. La disolución de ácido nítrico se añade a la velocidad adecuada para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente -2ºC. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0ºC durante una hora y después se deja que se caliente hasta aproximadamente 10ºC durante una hora. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 10ºC durante una hora y después se deja calentar hasta aproximadamente 20ºC durante una hora. La mezcla de reacción se vierte, posteriormente, sobre hielo, se basifica (pH aproximadamente 9) añadiendo una base hidroxídica apropiada, típicamente hidróxido potásico, sódico o amónico, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20ºC añadiendo hielo según se necesite. La pasta resultante se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar una mezcla 2:1 de 3-nitro-:5-nitro-6-amino-2-picolina.
El isómero 5-nitro-6-amino-2-picolina no deseado se puede eliminar mediante destilación de vapor, sublimación o mediante cristalización fraccional a partir de un disolvente adecuado, preferiblemente tolueno. La 3-nitro-6-amino-2-picolina deseada se hace reaccionar posteriormente con dimetilacetal de dimetilformamida o tris(dimetilamino)-metano en un disolvente adecuado, típicamente dimetilformamida. Una vez que se completa la reacción la mezcla de reacción se trata con agua o con isopropanol para precipitar el Intermedio IV deseado, que se aísla por filtración. Alternativamente, el Intermedio IV se puede preparar sometiendo directamente la mezcla de isómeros de nitración descrita previamente a dimetilformamida dimetilaceta o tris(dimetilamino)metano. El tratamiento de la mezcla de reacción resultante con agua da como resultado la precipitación del Intermedio IV que también se puede aislar por filtración.
Después, el Intermedio IV se puede hidrogenar en un alcanol inferior, típicamente etanol, en presencia de un catalizador de paladio, típicamente paladio sobre carbono al 10%. Una vez que se completa la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. La 5-(dimetilaminometilimino)pirrolo [3,2-b]piridina se puede usar como recuperado en reacciones posteriores o primer purificado mediante el lavado de la pasta o mediante cromatografía sobre gel de sílice según se necesite o se desee. Sometiendo la 5-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina a las condiciones de reacción descritas en el Esquema de Síntesis I proporciona la 5-aminopirrolo[3,2-b]piridina necesaria para preparar los compuestos correspondientes de la presente invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención en los que -NHR^{1} se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el Esquema de Síntesis V.
Esquema de Síntesis V
7
El Intermedio IV se hidrogena en metanol que contiene cloruro de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, típicamente de paladio sobre carbono al 10%. El dihidrocloruro de 1-hidroxi-5-(dimetilaminometanoimino)pirrolo[3,2-b]piridina resultante se aísla por filtración de la mezcla de reacción y se puede purificar aún más y eliminar del catalizador por recristalización. La funcionalidad amidina en la posición 5 de la pirrolo[3,2-b]piridina se puede eliminar para proporcionar la amina correspondiente calentando el sustrato de amidina en etanol en condiciones ácidas o en condiciones de hidrogenación. La funcionalidad amidina en la posición 5 se puede eliminar antes o después de la reacción con una 4-piperidona apropiada en las condiciones descritas para el Esquema de Síntesis I para proporcionar las 5-aminopirrolo[3,2-b]piridinas. A pesar de todo, cuando se elimina la funcionalidad amidina, el sustituyente 1-hidroxi se elimina por hidrogenación en un alcanol inferior, típicamente metanol, en presencia de un catalizador de paladio, típicamente paladio sobre carbono al 10%.
La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse a receptores del subtipo 5-HT_{1F} se mide, esencialmente, como se describe en la patente de los Estados Unidos nº 5.521.196.
Preparación de la membrana
Las membranas se preparan a partir de células Ltk transfectadas que se hacen crecer hasta el 100% de confluencia. Las células se lavan dos veces con solución salina tamponada con fosfato, se raspan de las placas de cultivo en 5 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo, y se centrifuga a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC. Los gránulos se resuspenden 2,5 ml de tampón tris enfriado con hielo (Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4 a 23ºC, EDTA 5 mM) y se homogeneizan con un molino de tejidos Wheaton. Posteriormente se centrifuga el lisato a 200 x g durante 5 minutos a 4ºC para formar gránulos con los fragmentos grandes que se descartan. El sobrenadante se recoge y centrifuga a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los gránulos resultantes de esta centrifugación se lavan una vez en tampón de lavado Tris enfriado con hielo y se resuspenden en un tampón final que contiene Tris-HCl 50 mM y EDTA 0,5 mM, pH = 7,4 a 23ºC. Las preparaciones de membrana se mantienen en hielo y se utilizan en, como mucho, dos horas, para los ensayos de unión a radioligando. Las concentraciones de proteína se determinan mediante el procedimiento de Badford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Unión a radioligando
La unión [^{3}H-5-HT] se lleva a cabo usando ligeras modificaciones de las condiciones de ensayo de 5-HT_{1D} presentadas por Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)) con la omisión de los ligandos de enmascaramiento. Los estudios de unión a radioligando se llevan a cabo a 37ºC en volumen total de 250 \mul de tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, parglina 10 \muM, ascorbato 0,1%, pH = 7,4 a 37ºC) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Los estudios de separación se llevan a cabo usando [^{3}H]5-HT a 12 concentraciones diferentes que varían entre 0,5 nM y 100 nM. Los estudios de desplazamiento se llevan a cabo usando [^{3}H]5-HT 4,5-5,5 nM. El perfil de unión de los fármacos en los experimentos de competición se lleva a cabo usando 6-12 concentraciones del compuesto. Los tiempos de incubación son de 30 minutos para ambos estudios de saturación y desplazamiento basados en las investigaciones iniciales que determinan las condiciones de equilibrio de la unión. La unión no específica se define en presencia de 5-HT 10 \muM. La unión se inicia añadiendo 50 \mul de homogenatos de membrana (10-20 \mug). La reacción se termina mediante la filtración rápida a través de filtros empapados previamente (polietilenimina al 0,5%) usando un colector Brandel 48R Cell (Gaithersburg, MD). Posteriormente, los filtros se lavan durante 5 segundos con un tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4 a 4ºC), se seca y se introduce en viales que contienen 2,5 ml de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se mide la radiactividad usando un contador de centelleo líquido Beckman LS 5000TA. La eficacia del conteo de [^{3}H]5-HT está entre el 45% y el 50%. Los datos de unión se analizan mediante un análisis por regresión no lineal asistido por ordenador (Accufit y Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de CI_{50} se convierten a valores K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)). Todos los experimentos se llevan a cabo por triplicado.
Se ha encontrado que los compuestos representativos de esta invención tienen afinidad por el receptor 5-HT_{1F}, según se mide mediante el procedimiento descrito anteriormente.
Tal y como presentan R.L. Weinshank, et al., WO93/14201, el receptor 5-HT_{1F}, se acopla funcionalmente a una proteína G según se mide por la capacidad de la serotonina y los fármacos serotonérgicos para inhibir la producción de AMPc estimulada por foscolina en células NIH3T3 transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La activación mediante agonistas de los receptores acoplados a proteína G también da como resultado la liberación de GDP de la subunidad \alpha de la proteína G y la posterior unión del GTP. La unión del análogo estable [^{35}S]GTP\gammaS es un indicador de esta activación del receptor.
Preparación de la membrana
Se recogen por centrifugación células LM(tk-) de ratón con el receptor humano 5-HT_{1F} y que se han desarrollado en suspensión, se resuspenden en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, en alícuotas de 2 x 10^{8} células y se congelan a -70ºC hasta el día del ensayo. En el día del ensayo, se descongela una alícuota de células, se resuspende en 35 ml de Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4, y se centrifuga a 39.800 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los gránulos resultantes se resuspenden en Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4 y se incuban durante 10 minutos a 37ºC y se centrifugan a 39.800 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los gránulos se resuspenden y se centrifugan una vez más, resuspendiendo los gránulos finales en MgCl_{2} 4 mM, NaCl 160 mM, EGTA 0,267 mM, Tris-HCl 67 mM, pH = 7,4, de manera que una alícuota de 200 \mul contiene aproximadamente 15-25 \mug de proteína.
Unión a [^{35}S] GTP\gammaS
Todas las incubaciones se llevan a cabo por triplicado en un volumen total de 800 \mul. Dilución del fármaco en agua, 200 \mul, que abarca 6 unidades loq, se añade a 400 \mul de Tris-HCl, pH 7,4, que contiene MgCl_{2} 3 mM, NaCl 120 mM, EGTA 0,2 mM, GDP 10 \muM y [^{35}S] GTP\gammaS 0,1 nM. Se añade el homogenato de membrana, 200 \mul, y después los tubos se incuban durante 30 minutos a 37ºC. Se usa un colector de células Brandell (modelo MB-48R, Brandel, Gaithersburg, MD), se terminan las incubaciones por filtración a vacío a través de filtros Whatman GF/B que se han empapado con agua o Na_{4}P_{2}O_{7} 20 mM y se enfrían previamente con 4 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 enfriado con hielo. Después, se lavan los filtros rápidamente con 4 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 enfriado con hielo. La cantidad de radiactividad capturada sobre los filtros se determina mediante espectrometría de centelleo líquido usando un LS6000IC (Beckman Instruments, Fullerton, CA). La GTP\gammaS, 10 \muM define la unión no específica. La proteína se determina por el procedimiento de Badford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Análisis estadístico
Los valores de eficacia para los compuestos de ensayo se expresan como porcentaje de unión con respecto a 5-HT_{1F}, 10 \muM. Se lleva a cabo el análisis por regresión no lineal sobre las curvas de respuesta a la concentración usando una ecuación logística de cuatro parámetros descrita por De Lean et al., (Mol. Pharmacol., 21, 5-16 (1982)). El análisis de varianza, seguido por el análisis de Tukey-Kramer con diferencia francamente significativa (JMP; SAS Institute Inc., Cary, NC) se lleva a cabo sobre los valores de pCE_{50} y los valores de E_{max}.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo [^{35}S]GTP\gammaS y se encuentra que son agonistas del receptor de 5-HT_{1F}.
El descubrimiento de que el dolor relacionado con la migraña y los trastornos relacionados se inhibe mediante la activación del receptor de 5-HT_{1F} mediante la administración de los agonistas de 5-HT_{1F} requiere el análisis de datos de diversos ensayos de actividad farmacológica. Para establecer que el subtipo de receptor 5-HT_{1F} es responsable de mediar la extravasación meningeal neurogénica que lleva al dolor de migraña, en primer lugar se mide la afinidad de unión de un conjunto de compuestos a receptores de serotinona, usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la capacidad de un compuesto para unirse al subtipo de receptor 5-HT_{1F} se lleva a cabo según se ha descrito anteriormente. Para propósitos de comparación, se determinan también las afinidades de unión de los compuestos a los receptores 5-HT_{1D}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1E} según se ha descrito anteriormente, excepto que se utilizan receptores clonados diferentes en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F} utilizado en el mismo. Los receptores 5-HT_{1D} y 5-HT_{1B} se han renombrado recientemente, anteriormente se denominaban receptores 5-HT_{1D\alpha} y 5-HT_{1D\beta}, respectivamente. (Hartid, et al., Trends in Pharmaceutical Science, 17, 103-105 (1996)). El mismo conjunto se ensayó después en el ensayo de AMPc para determinar su carácter agonista o antagonista. Finalmente, se mide la capacidad de estos compuestos para inhibir la extravasación de proteínas neuronales, un ensayo funcional para el dolor por migraña.
El conjunto de compuestos usado en este estudio representa diferentes clases estructurales de compuestos que se demuestra que presentan un amplio intervalo de afinidades para los receptores de serotonina ensayados. Adicionalmente, también se ha demostrado que los compuestos del conjunto tienen un gran intervalo de eficacias en el ensayo de extravasación de proteínas neuronales. El conjunto de compuestos seleccionados para este estudio se describen más adelante.
Compuesto I 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-metanosulfonamida butano-1,4-dioato (1:1) (succinato de sumatriptán)
8
El succinato de sumatriptán está disponible en el mercado como Imitrex™ o se puede preparar según se describe en la patente de los Estados Unidos nº5.037.845, presentada el 6 de agosto de 1991, que se incorpora en su totalidad a la presente memoria descriptiva como referencia .
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Compuesto II Clorhidrato de 5-fluoro-3-(1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-4-piperidinil)- 1H-indol
9
Compuesto III Oxalato de 5-hidroxi-3-(4-piperidinil)-1H-indol
10
Compuesto IV Clorhidrato de 8-cloro-2-dietilamino-1,2-3,4-tetrahidronaftaleno
11
Compuesto V 6-hidroxi-3-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
12
La preparación de los compuestos II-V se describen en la patente de los Estados Unidos nº5.521.196, presentada el 28 de mayo de 1996, que se incorpora en su totalidad a la presente memoria descriptiva como referencia.
Ensayos de unión
Las afinidades de unión de los compuestos por diversos receptores de serotonina se determinaron, esencialmente, según se ha descrito anteriormente excepto que se usaron diferentes receptores clonados en lugar del clon del receptor 5-HF_{1F} empleado en él. Los resultados de estos experimentos de unión se resumen en la Tabla I.
TABLA I Unión a receptores de serotonina del subtipo (5-ht_{3}) (k_{i} nm)
Compuesto 5-HT_{1D} 5-HT_{1B} 5-HT_{1E} 5-HT_{1F}
I 4,8 9,6 2520,0 25,7
II 21,7 53,6 50,3 2,5
III 163,2 196,5 3,9 22,0
IV 13,5 145,3 813,0 129,2
V 791,0 1683,0 73,6 10,3
Formación de AMPc
Tal y como presentan R.L. Weinshank, et al., en el documento WO 93/14201, el receptor 5-HT_{1F} se acopla funcionalmente a una proteína G según se mide por la capacidad de la serotonina y los fármacos sertonérgicos para inhibir la producción de AMPc estimulada por forscolina en células NIH3T\cdottransfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. Se determina la actividad de adenilato ciclasa usando técnicas convencionales. El efecto máximo se logra con serotonina. Se determina una E_{max} dividiendo la inhibición de un compuesto de ensayo por el efecto máximo, determinando un porcentaje de inhibición. (N. Adham, et al., anterior; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992)), y las referencias citadas en la misma.
Medida de la formación de AMPc
Las células NIH3T3 transfectadas (Bmax estimada a partir de estudios de competición en un punto = 488 fmol/mg de proteína) se incubaron en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM ácido (4-[2-hidroxietil]-1-piperazinetanosulfónico) y pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las curvas de dosis de fármaco-efecto se llevaron a cabo añadiendo 6 concentraciones finales de fármaco diferentes, seguidas inmediatamente por la adición de forskolina (10 \muM). Posteriormente, las células se incubaron durante otros 10 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%. El medio se aspiró y la reacción se detuvo añadiendo HCl 100 mM. Para demostrar el antagonismo competitivo, se midió una curva de dosis-respuesta para 5-HT en paralelo, usando una dosis fija de metiotepina (0,32 \muM). Las placas se almacenaron a 4ºC durante 15 minutos y después se centrifugaron durante 5 minutos a 500 x g para formar gránulos con los restos celulares; con el sobrenadante se forman alícuotas y se almacenan a -20ºC antes de la evaluación de la formación de AMPc mediante radioinmunoensayo (conjunto de radioinmunoensayo AMPc; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se cuantifica la radiactividad usando un contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado con software de reducción de datos.
Todos los compuestos del conjunto se ensayaron en el ensayo de formación de AMPc descrito anteriormente y se encontró que todos eran agonistas del receptor 5-HT_{1F}.
Extravasación de proteínas
Se anestesiaron ratas Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) o conejillos de indias de los laboratorios Charles River (225-325 g) con pentobarbital sódico intraperitonealmente (65 mg/kg. o 45 mg/kg., respectivamente) y se colocan en una fase estereotáxica (David Kopf Instruments) con la barra incisiva ajustada a -3,5 mm para ratas y a -4,0 para conejillos de indias. Siguiendo una incisión por la línea media sagital de la cabellera, se perforan dos pares de orificios bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 mm lateralmente en conejillos de indias, todas las coordenadas referidas al bregma). Se introducen pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable (Rhodes Medical Systems, Inc.) a través de los orificios en ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm (conejillos de indias) de la duramadre.
La vena femoral se expuso y se inyectó una dosis del compuesto de ensayo intravenosamente (1 ml/kg.). Aproximadamente 7 minutos más tarde se inyecta, también intravenosamente, una dosis de 50 mg/kg. de Evans Blue, un colorante fluorescente. El Evans Blue se completó con proteínas en la sangre, funcionando como marcador para la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de ensayo, el ganglio trigeminal izquierdo se estimuló durante 3 minutos a una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, duración de 4 milisegundos) con un potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Quince minutos después de la estimulación, los animales se sacrificaron y se les extrajo la sangre con 20 ml de solución salina. Se elimina la parte superior del cráneo para facilitar la recogida de las membranas durales. Las muestras de membranas se eliminaron de ambos hemisferios, se enjuagaron con agua y se extendieron en una capa lisa sobre placas microscópicas. Una vez secados, los tejidos se recubren con una disolución de glicerol/agua al 70%.
Se usó un microscopio de fluorescencia (Zeiss) equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de colorante Evans Blue en cada muestra. Se utilizó una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535 mm y se determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio estaba equipado con una etapa con motor que interactúa con un ordenador personal. Esto facilitó el movimiento controlado por ordenador de la etapa con medidas de fluorescencia en 25 puntos (incremento de 500 \mum) sobre cada muestra dural. La desviación media y típica de las medidas se determinó por ordenador.
La extravasación inducida por la estimulación eléctrica de los ganglios trigeminales fue un efecto ipsilateral (es decir, que ocurre en el lado de la duramadre por el que se estimulan los ganglios trigeminales). Esto permite que la otra mitad (no estimulada) de la duramadre se use como control. Se calculó la proporción de la cantidad de extravasación en la duramadre del lado estimulado comparado con la duramadre del lado no estimulado. Los controles salinos dieron una proporción de aproximadamente 2,0 en ratas y 1,8 en conejillos de indias. Por lo contrario, un compuesto que previene eficazmente la extravasación en la duramadre del lado estimulado tendría una proporción de aproximadamente 1,0. Se generó una curva de dosis-respuesta y se aproximó la dosis que inhibió la extravasación en un 50% (DI_{50}). Estos datos se presentan en la Tabla II.
TABLA II Inhibición de la extravasación de proteínas (DI_{50} mmol/kg.)
Compuesto DI_{50} i.v. (mmol/kg.)
I 2,6 x 10^{-8}
II 8,6 x 10^{-10}
III 8,9 x 10^{-9}
IV 1,2 x 10^{-7}
V 8,7 x 10^{-9}
Para determinar la relación de unión a diversos receptores de serotonina con la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales, se trazó la afinidad de unión de todos los compuestos a cada receptor 5-HT_{1D}, 5-HT_{1B}, 5-HT_{1E} y 5-HT_{1F} frente a su DI_{50} en el modelo de extravasación de proteínas. Se llevó a cabo un análisis por regresión lineal en cada conjunto de datos y se calculó un factor de correlación R^{2}. Los resultados de este análisis se resumen en la Tabla III.
TABLA III Factor de correlación (R^{2}) para la afinidad de unión específica al subtipo 5-HT_{1} frente a la inhibición de la extravasación de proteínas
Compuesto DI_{50} i.v. (mmol/kg.)
5-HT_{1D} 0,07
5-HT_{1B} 0,001
5-HT_{1E} 0,31
5-HT_{1F} 0,94
Una relación lineal ideal generaría un factor de correlación de 1,0, indicando una relación de causa y efecto entre las dos variables. El factor de correlación determinado experimentalmente entre la inhibición de la extravasación de proteínas neuronales y la afinidad de unión a 5-HT_{1F} es 0,94. Esta dependencia casi lineal de la DI_{50} en el modelo de extravasación de proteínas sobre afinidad de unión al receptor 5-HT_{1F} demuestra claramente que el receptor 5-HT_{1F} media la inhibición de la extravasación de proteínas resultante de la estimulación de los ganglios trigeminales.
El sumatriptán presenta una baja biodisponibilidad y una duración de la acción relativamente corta. Su afinidad por diversos subtipos de receptores de serotonina da lugar a efectos secundarios indeseables, particularmente vasoconstricción, lo cual limita seriamente su utilidad en el tratamiento de la migraña. Los compuestos de esta invención, sin embargo, son elevadamente biodisponibles mediante diversas vías de administración que incluyen, aunque no se limitan a oral, bucal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intraocular, transdérmica, rectal y por inhalación. Presentan un rápido comienzo y una larga duración de la acción, que típicamente sólo requiere una sola dosis por día para mantener los niveles terapéuticos. Ya que los compuestos de esta invención son potentes agonistas del receptor 5-HT_{1F}, se necesitan dosis extremadamente bajas para mantener los niveles terapéuticos. Adicionalmente, debido a la elevada selectividad de los compuestos de esta invención por los receptores 5-HT_{1F}, se evitan las complicaciones debidas a la vasoconstricción. Los compuestos de esta invención también inhiben la extravasación de proteínas si se administran antes o después de la estimulación de los ganglios trigeminales, lo cual sugiere que se pueden administrar antes un incipiente ataque de migraña para evitar el dolor, o durante un ataque de migraña para aliviar el dolor.
La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT_{1F} en general, y los compuestos de la presente invención específicamente, para aliviar el dolor se demuestra haciendo ensayos en un modelo convencional de dolor crónico (Calvino, et al. Behavioural Brain Research, 24, 11-29 (1987); Colpaert, Pain, 28, 201-222 (1987)). Por ejemplo, puede producirse un estado de tipo artritis en ratas días después de una solo inyección del adyuvante de Freud completo o un adyuvante sintético como la amina lipoidea (N,N-dioctildecil-N', N-bis(2-hidroxietil)propanodiamina) en aceite (Benslay y Bendele, Agents Actions 34 (1-2), 254-6, (1991); Bendele et al., J Pharmacol Exp Ther 260(1), 300-5 (1992); Meacock et al., Ann Rheum Dis 53(10), 653-8 (1994)). Los animales tratados de esta manera desarrollan un hinchamiento crónico y doloroso de las patas traseras que da como resultado un aumento de la irritabilidad y una disminución de la locomoción. El analgésico ideal aumentaría la actividad exploratoria de los animales artríticos hacia la normalidad sin aumentar o disminuir su comportamiento en los animales normales. Se ha demostrado que los compuestos analgésicos, por ejemplo morfina y citalopramo mejoran el comportamiento exploratorio en estos animales (Larsen y Arnt, Acta Pharmacol Toxicol (Copen) 57(5), 345-51 (1985)).
Ensayo analgésico
Se alojaron ratas Lewis macho (Harlan-Sprague Dawley, Inc., Indianápolis, IN) de aproximadamente 225 gramos de peso en jaulas de plástico transparente con acceso a discreción al alimento y el agua. Las ratas se someten a ciclos de 12 horas de luz y oscuridad.
Para producir poliartritis, a la mitad de las ratas se les inyecta subcutáneamente en la base dorsal de la cola 7,5 mg/rata de amina lipoidea en 0,1 ml de adyuvante de Freud incompleto. Esta única inyección de amina lipoidea da como resultado una inflamación de las patas traseras que se hace obvia en aproximadamente diez días. La otra mitad de las ratas recibieron inyecciones del vehículo. Once días después de la inyección de la amina lipoidea o del vehículo, los animales se trataron oral o subcutáneamente con el compuesto de ensayo o con el vehículo acuoso. Una hora después del tratamiento, se colocaron animales individuales en monitores de actividad (Omnitech Electronics, Columbus, OH) que constituye un nuevo entorno. Los monitores de actividad tienen una zona de "campo abierto" de 42 x 42 cm y, usando rayos y fotocélulas de luz infrarroja, cuantifican el comportamiento exploratorio. Esto se logra usando una rejilla de fotosensores colocados a nivel del suelo para medir la actividad horizontal. Un ordenador analiza los datos del conjunto de sensores. El comportamiento exploratorio se cuantifica durante los primeros 5 minutos en la cámara. El parámetro medido usado en este estudio es la distancia total de desplazamiento durante los 5 minutos del periodo de ensayo.
Aunque es posible administrar un compuesto utilizado en los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar por diversas vías incluyendo oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos utilizados en los procedimientos de esta invención son eficaces como composiciones inyectables u orales. Dichas composiciones se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ª ed. 1980).
Durante la fabricación de las composiciones utilizadas en la presente invención el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado en el interior de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas duras y blandas de gelatina, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos estériles envasados.
Durante la preparación de la formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele hasta un tamaño de partícula con una malla de menos de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, una malla de aproximadamente 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente: agentes lubricantes como por ejemplo talco, estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes o de suspensión; agentes conservantes como por ejemplo metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular se manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente utilizando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan, preferiblemente, en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos activos son generalmente eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día varían normalmente entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 30 mg/kg. de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, es especialmente preferido el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg./día, en dosis únicas o divididas. Sin embargo, debe entenderse que la cantidad de compuesto realmente administrada la determina el médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos exactos que se administran, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas del paciente. Por lo tanto, los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el alcance de esta invención de ninguna manera. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos se pueden usar dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario dañino, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en diversas dosis más pequeñas para administrarlas a lo largo del día.
Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas duras de gelatina que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del ejemplo 7 30,0
Almidón 305,0
Estearato magnésico 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Compuesto del ejemplo 9 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los compuestos se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, pesando cada uno 240 mg.
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Ejemplo de formulación 3
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del ejemplo 3 25,0 mg
Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla estadounidense nº60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después la mezcla se vierte en un molde de supositorio de capacidad nominal 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 4
Se puede preparar una formulación intravenosa de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Compuesto del ejemplo 13 250,0 mg
Solución salina isotónica 1000 ml
Otra formulación preferida utilizada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos presentada el 11 de junio de 1991, que se incorpora a la presente memoria descriptiva como referencia. Dichos parches se pueden construir para administración continua, pulsátil o libre de los agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, sería deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o indirectamente. Las técnicas directas normalmente implican situar un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del huésped para circunvalar la barrera hematoencefálica. Un sistema de administración implantable como éste, usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de los Estados Unidos presentada el 30 de abril de 1991 que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva.
Las técnicas indirectas, que son las preferidas generalmente, suelen implicar la formulación de composiciones para proporcionar un fármaco latente convirtiendo los fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. Se logra que el fármaco sea latente, generalmente, bloqueando los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y capaz de transportarse a través de la barrera hematoencefálica. Alternativamente, la administración de fármacos hidrófilos se puede potenciar por infusión intraarterial de disoluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
El tipo de formulación empleado para administrar los compuestos utilizados en los procedimientos de la presente invención puede venir dictado por los compuestos particulares utilizados, el tipo de perfil farmacocinético deseado según la vía de administración y el(los) compuesto(s) y el estado del paciente.
Preparación I 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Se enfría hasta 0ºC una disolución de 0,90 g (3,89 mmol) de 5-hidroxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 80 ml de piridina. Después a esta disolución se añade 1,71 ml (10,13 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico y la mezcla de reacción se deja que se caliente gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de cuatro horas la mezcla de reacción se apaga añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo:isopropanol 3:1 y esta disolución se lava con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lava sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, se eluye con diclorometano que contiene 0-20% de metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran a presión reducida para proporcionar 1,12 g (79% del compuesto del título).
p.f. = 171-174ºC (desc.)
EM (m/e): 364 (M+1)
Calculado para C_{14}H_{16}N_{3}O_{3}SF_{3}-0,25 H_{2}O:
Teórico: C, 45,73; H, 4,52; N, 11,42
Hallado: C, 45,63; H, 4,45; N, 11,20
Preparación II 5-cloropirrolo[3,2-b]piridina 6-hidroxi-3-nitro-2-picolina
Una suspensión de 3,0 g (19,6 mmol) de 6-amino-3-nitro-2-picolina en 50 ml de agua que contiene 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado se calienta para realizar la disolución. La disolución resultante se enfría hasta 0ºC y se añade una disolución de 2,0 g (29,4 mmol) de nitruro sódico en 10 ml de agua con agitación vigorosa a una velocidad para mantener la mezcla de reacción a \leq 10ºC. Después de 4 horas se filtra la mezcla de reacción. El sólido se lava con agua y se seca a presión reducida para proporcionar 2,4 g (80%) del compuesto deseado como un sólido amarillo claro.
EM (m/e): 153 (M^{+})
6-cloro-3-nitro-2-picolina
Una mezcla de 2,42 g (15,7 mmol) de 6-hidroxi-3-nitro-2-picolina, 1,0 g de pentacloruro de fósforo y 0,5 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 110ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y después se añaden 0,5 g más de pentacloruro de fósforo y 0,5 ml de oxicloruro de fósforo. Se reanuda el calentamiento durante una hora y en ese momento la mezcla de reacción se vierte en 100 ml de una pasta hielo/agua. La pasta resultante se filtra y el sólido se seca a vacío para proporcionar 2,3 g (85%) del compuesto deseado como un sólido marrón.
2-(2-dimetilaminoeten-1-il)-3-nitro-6-cloropiridina
Una disolución de 5 g (29 mmol) 6-cloro-3-nitro-2-picolina en 40 ml dimetilformamida se trata con 5,83 ml (44 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal y la mezcla resultante se calienta a 100ºC durante 1,5 horas. En este momento, se añaden 2 gotas de trietilamina seguidas de 1,9 ml de dimetilacetal de dimetilformamida y se continua calentando durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado.
Reducción/cierre del anillo
Una mezcla de 3,07 g (13,5 mmol) de 2-(2-dimetilamino-eten-1-il)-3-nitro-6- cloropiridina, 6,5 g (0,116 mol) de hierro y 16,4 g de gel de sílice en 170 ml de tolueno:ácido acético 5:3 se calienta a 110ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita. Después, el filtrado se lava secuencialmente con bisulfito sódico acuoso y bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que el lavado acuoso permanezca básico y con cloruro sódico acuoso saturado. Los compuestos orgánicos restantes se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El sólido residual se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene del 0 al 5% de metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EM (m/e): 153 (M^{+})
Preparación III 5-metoxipirrolo[3,2-b]piridina 6-metoxi-3-nitro-2-picolina
Se disuelven 0,46 g (20 mmol) de sodio en 15 ml de metanol anhidro. A esta disolución se añaden 2,3 g de 6-cloro-3-nitro-2-picolina por partes. La mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua helada con agitación vigorosa. La suspensión se filtra y el sólido se seca a 30ºC a presión reducida durante 18 horas para proporcionar 2,04 g (91%) del compuesto deseado como un sólido tostado.
2-(2-dimetilaminoeten-2-il)-3-nitro-6-metoxipiridina
Una mezcla de 2,0 g (11,9 mmol) de 6-metoxi-3-nitro-2-picolina y 16 ml (119 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida en 20 ml de dimetilformamida se calienta a 100ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se trata con tolueno y se concentra a presión reducida. El sólido residual se seca a 50ºC a presión reducida durante 1 hora dando 2,70 g (100%) del compuesto deseado como un sólido rojo.
Reducción/cierre del anillo
Se hidrogena una mezcla de 2,5 g (11,2 mmol) de 2-(2-dimetilamino-eten-2-il)-3-nitro-6-metoxipiridina y 0,30 g de paladio sobre carbono al 10%, a temperatura ambiente durante 18 horas a una presión inicial de hidrógeno de 204,15 atm (30 psi). La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida dando 1,22 g (74%) del compuesto del título como un sólido incoloro.
Preparación IV 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina Nitración de 6-amino-2-picolina
Se añaden gota a gota 110 g (1,02 mol) de 6-amino-2-picolina molida a 500 ml de ácido sulfúrico concentrado que se ha enfriado previamente a -15ºC a una velocidad para mantener la temperatura de la disolución de ácido sulfúrico por debajo de 20ºC. Después la disolución se enfría hasta aproximadamente -6ºC y después se añade gota a gota una disolución de 49 ml de ácido nítrico al 90% (1,16 mol) en 49 ml de ácido sulfúrico enfriado previamente a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura a aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0ºC durante una hora y después se deja calentar hasta aproximadamente 10ºC durante una hora. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 10ºC durante una hora y después se deja calentar hasta aproximadamente 20ºC durante una hora. La mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 20ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en 8 l de hielo con agitación vigorosa. Después, el pH de la reacción se ajusta a 9 añadiendo 1,5 l de hidróxido amónico concentrado, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a aproximadamente 24ºC añadiendo hielo si fuera necesario. La pasta resultante se filtra y el sólido se lava varias veces con agua. El sólido se seca a 70ºC a vacío durante 3 días para proporcionar 135,4 g (87%) de una mezcla 2:1 de 3-nitro-:5-nitro-6-amino-2-picolina.
Separación de los isómeros de nitración por sublimación
Se sublimaron lotes de 20 g de la mezcla de nitración dos veces, a vacío a 125ºC durante 6 horas cada uno. El isómero 5-nitro se sublima como un polvo amarillo brillante y se descarga. Se recoge el isómero 3-nitro, que permanece en el fondo del aparato de sublimación. Se sublimaron un total de 121 g para proporcionar 60,9 g (75,5%) del isómero 3-nitro crudo. Se formó una pasta con 58 g del isómero 3-nitro crudo en 200 ml de una mezcla caliente etanol:agua 95:5. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 200 ml de agua. Después de dos horas, se recoge el precipitado por filtración y se aclara varias veces con agua. El sólido se seca a vacío a temperatura ambiente para proporcionar 38 g (65% basado en 58 g crudos) de 3-nitro-6-amino-2-picolina.
EM (m/e): 153 (M^{+})
Calculado para C_{6}H_{7}N_{3}O_{2}:
Teórico: C, 47,05; H, 4,61; N, 27,44
Hallado: C, 47,08; H, 4,53; N, 27,53
Separación de los isómeros de nitración por recristalización
Se calienta a reflujo una mezcla de 20 g de la mezcla de nitración y 800 ml de tolueno durante 15 minutos. La mezcla se filtra a 95ºC y se deja que las aguas madre se enfríen hasta temperatura ambiente. Después de 4 horas el sólido cristalino se recoge, se lava con 100 ml de tolueno y se seca a presión reducida a 50ºC durante 16 horas para proporcionar 13,7 g (68%) de 3-nitro-6-amino-2-picolina.
Preparación de 2-(2-dimetilaminoeten-1-il)-5-nitro-6-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b] piridina (Intermedio IV)
Se trata una mezcla de 60 g (0,39 mol) de 3-nitro-6-amino-2-picolina en 260 ml de dimetilformamida con 260 ml (1,83 mol) de dimetil acetal de dimetilformamida al 94% y la disolución se calienta a reflujo durante 48 horas. La reacción se concentra a presión reducida y el sólido residual forma una pasta con tolueno. El tolueno se evapora a presión reducida. Este procedimiento se repite 5 veces. El residuo final forma una pasta con 300 ml de metilterbutiléter y después se filtra. Este sólido se lava 3 veces con 300 ml de metilterbutiléter y el sólido negro se seca finalmente a presión reducida para proporcionar 90,6 g (88%) del compuesto deseado.
EM (m/e): 263,1 (M^{+})
Calculado para C_{12}H_{17}N_{5}O_{2}:
Teórico: C, 54,74; H, 6,51; N, 26,60
Hallado: C, 54,84; H, 6,49; N, 26,79.
Preparación de 5-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina
Se hidrogena una mezcla de 90 g (0,34 mol) del intermedio IV y 6 g de paladio sobre carbono al 10% en 650 ml de etanol a 340,25 atm (50 psi) durante 45 horas. La mezcla de reacción se filtra y después se concentra a presión reducida. El sólido residual forma una pasta durante 30 minutos con metilterbutiléter:acetato de etilo 70:30, se filtra y se enjuaga con 3 x 300 ml de metilterbutiléter:acetato de etilo 70:30. El sólido se reduce a polvo y después se forma una pasta con 200 ml de metilterbutiléter:acetato de etilo 70:30. El sólido se filtra y se seca a presión reducida para proporcionar 54,5 g (85%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
EM (m/e): 188,2 (M^{+})
Condensación con 1-metil-4-piperidona
Se trata una disolución de 19,2 g (0,10 mol) de 5-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina en 208 ml de etanol con 20 g (0,30 mol) de hidróxido potásico seguido de 16,3 ml (0,13 mmol) de 1-metil-4-piperidona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas y después se concentra a presión reducida. El sólido residual se trata con 250 ml de acetato de etilo:tetrahidrofurano 9:1 y 50 ml de metanol. La disolución se enfría hasta 0ºC y después se añaden 200 ml de agua fría. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae bien con acetato de etilo:tetrahidrofurano 9:1. Se combinan todas las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El sólido residual forma una pasta con 475 ml de agua fría para eliminar las impurezas negras. El sólido restante se seca a presión reducida para proporcionar 17 g (74%) del compuesto del título como un polvo amarillo.
EM (m/e): 228,1 (M^{+})
Calculado para C_{13}H_{16}N_{4}:
Teórico: C, 68,39; H, 7,06; N, 24,54
Hallado: C, 68,13; H, 7,06; N, 24,38.
Preparación V 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 21 g (89,9 mmol) de 5-amino-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il) pirrolo[3,2-b]piridina y paladio sobre carbono al 10% humedecido previamente con 30 ml de etanol en 180 ml de metanol, se hidrogena a 442,3 atm (65 psi) durante 3 días. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El sólido residual forma una pasta en 120 ml de acetato de etilo, se filtra y se lava 3 veces con 30 ml de acetato de etilo. El sólido restante se seca a presión reducida dando 19 g (92%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
EM (m/e): 230 (M^{+})
Calculado para C_{13}H_{18}N_{4}:
Teórico: C, 67,80; H, 7,88; N, 24,32
Hallado: C, 67,21; H, 7,79; N, 24,24.
Preparación VI Aislamiento alternativo del Intermedio IV
Una disolución de 38,8 g (0,25 mol) de 3-nitro-6-amino-2-picolina en 172 ml de dimetilacetal de dimetilformamida y la mezcla se calienta a aproximadamente 97ºC durante 42 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con 650 ml de isopropanol. La mezcla de reacción se deja en reposo durante 18 horas a temperatura ambiente y después se enfría a 3-5ºC con agitación durante 2 horas más. La pasta se filtra, el sólido se lava con 2 x 75 ml de isopropanol y se seca a presión reducida a 45ºC durante 16 horas para proporcionar 58,9 g (88%) del Intermedio IV.
Preparación VII Síntesis del Intermedio IV a partir de la mezcla de isómeros de nitración
Una mezcla de 133 g (0,86 mol) de una mezcla 2:1 de 3-nitro:5-nitro-6-amino-2-picolina en 500 ml de dimetilformamida se trata con 500 ml (3,5 mol) de dimetilacetal del dimetilformamida al 94% y se calienta a reflujo durante 40 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide por la mitad y cada mitad se vierte en 10 l de agua a 0ºC con agitación vigorosa. Después de 10 minutos, la mezcla se filtra y el sólido se forma una pasta, se enjuaga 3 veces con 1 l de agua. El sólido se seca a vacío a 65ºC durante 2,5 días para proporcionar 183 g (81%) del compuesto del título como un sólido rojo.
Preparación VIII Síntesis alternativa de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2- b]piridina Preparación de diclorhidrato de 1-hidroxi-5-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 23,4 g (89mmol) del Intermedio IV y 0,7 g de paladio sobre carbono al 10% en 234 ml de metanol anhidro se tratan con 140 ml de cloruro de hidrógeno etanólico 5,9 N. La mezcla resultante se hidrogena durante 1,5 horas a una presión inicial de hidrógeno de 204,15 atm (30 psi). La mezcla de reacción se diluye con 585 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se enjuaga con 50 ml de etanol. El sólido se recoge con 1,1 l de metanol, se filtra y después se concentra a presión reducida. El sólido residual se seca a presión reducida para proporcionar 20,5 g (83%) del compuesto deseado (que contiene un 5% de 5- (dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina) como un sólido amarillo.
Preparación de 1-hidroxi-5-(dimetilaminometilimino)-3-(1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 13,5 g (48,7 mmol) de 1-hidroxi-5-(dimetilaminometilimino)pirrolo[3,2-b]piridina y 17,5 g (155 mmol) de 1-metil-4-piperidona en 270 ml de etanol anhidro se agita hasta que se hace homogénea. En ese momento, se añaden 19,4 ml (109 mmol) de dimetilamina 5,6 N en etanol y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado amarillo se filtra, se lava 2 veces con 27 ml de etanol y se seca a presión reducida a 45ºC para proporcionar 13,4 g (92%) del compuesto deseado como un sólido amarillo.
Hidrogenación/hidrogenolisis
Una mezcla de 0,28 g (0,94 mmol) de 1-hidroxi-5-(dimetilaminometilimino)-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina y 0,10 g de paladio sobre carbono al 10% en 20 ml de metanol se hidrogena durante aproximadamente 18 horas a una presión inicial de hidrógeno de 340,25 atm (50 psi). La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar 0,21 g (96%) del compuesto del título.
Ejemplo 1 5-(N-[etil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 0,200 g (0,74 mmol) de 5-(N-[etil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,125 g (3,31 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 40 ml de tetrahidrofurano se calienta hasta 75ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y después se trata con sulfato sódico decahidrato. Después de agitar vigorosamente la mezcla de reacción, ésta se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 0-20% de metanol. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,10 g (54%) del compuesto del título.
p.f. = 132,5 - 133,9ºC
EM (m/e): 230 (M^{+})
Ejemplo 2 5-(N-[benzil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una mezcla de 0,25 g (1,09 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina, 0,5 g de tamices moleculares y 0,22 ml (2,17 mmol) de benzaldehído en 10 ml de metanol se agita a 40ºC durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se añaden 0,124 g (3,27 mmol) de borohidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se apaga con hidróxido sódico 1N. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y después el residuo acuoso se extrae bien con cloroformo:isopropanol 3:1. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con cloruro sódico acuoso saturado, se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene 0-10% de metanol. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
EM (m/e): 321 (M+1)
Ejemplo 3 5-(N-[tien-2-ilmetil]amino)-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Se prepara el compuesto del título partiendo de 0,25 g (1,09 mmol) de 5-amino-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,20 ml (2,17 mmol) de tiofeno-2- carboxaldehído, esencialmente tal y como se ha descrito en el Ejemplo 2.
EM (m/e): 327 (M+1).
Ejemplo 4 5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
A una disolución de 0,66 g (4,3 mmol) de 5-cloropirrolo[3,2-b]piridina en 50 ml de metanol se añaden 1,09 g (47,6 mmol) de sodio. La mezcla de reacción se agita hasta que se disuelva todo el sodio y después se añaden 1,6 ml (13 mmol) de 1-metil-4-piperidona. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 7,5 horas y después se enfría hasta 0ºC. A esta mezcla se añade posteriormente ácido clorhídrico hasta que el pH de la reacción sea de aproximadamente 8. Después, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida hasta dar un aceite. Este aceite se disuelve en cloroformo:isopropanol 3:1 y la disolución resultante se lava secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Los compuestos orgánicos restantes se secan sobre sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene del 0 al 10% de metanol. Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida para proporcionar 0,30 g (28%) del compuesto del título.
p.f. = 230ºC (desc.)
EM (m/e): 247 (M^{+})
Calculado para C_{13}H_{14}N_{3}Cl:
Teórico: C, 63,03; H, 5,70; N, 16,96
Hallado: C, 63,20; H, 5,90; N, 16,82.
Ejemplo 5 5-metoxi-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una disolución de 0,20 g (1,35 mmol) de 5-metoxipirrolo[3,2-b]piridina, 0,23 mg (4,05 mmol) de hidróxido potásico y 0,31 g (2,03 mmol) de clorhidrato de 4-piperidona monohidrato en 5 ml de metanol se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra posteriormente a presión reducida y el residuo se divide entre agua y cloroformo:isopropanol 3:1. La fase orgánica se lava con cloruro sódico acuoso concentrado, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía radial (placa de gen de sílice de 2 mm), eluyendo con diclorometano que contiene un 20-40% de metanol y un 1% de hidróxido amónico. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,21 g (68%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Se cristaliza una muestra analítica en metanol.
EM (m/e): 229 (M^{+})
Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}O:
Teórico: C, 68,10; H, 6,59; N, 18,33
Hallado: C, 68,03; H, 6,74; N, 18,50.
Ejemplo 6 5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Se recuperan 1,1 g (84%) del compuesto del título como un sólido amarillo, partiendo de 0,80 g (5,4 mmol) de 5-metoxipirrolo[3,2-b]piridina y 1,2 ml (10,1 mmol) de 1-metil-4-piperidona, esencialmente según el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Se recristaliza una muestra analítica en metanol.
p.f. = 202,9ºC (sub.)
EM (m/e): 243 (M^{+})
Calculado para C_{14}H_{17}N_{3}O:
Teórico: C, 69,11; H, 7,04; N, 17,27
Hallado: C, 69,22; H, 7,13; N, 17,47.
Ejemplo 7 5-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Se preparan 0,294 g (57%) del compuesto del título partiendo de 0,50 g (2,1 mmol) de 5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina, esencialmente tal y como se ha descrito en la Preparación V. Se cristaliza una muestra analítica en metanol.
EM (m/e): 245 (M^{+})
Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O:
Teórico: C, 68,54; H, 7,81; N, 17,13
Hallado: C, 68,40; H, 7,52; N, 16,90.
Ejemplo 8 5-hidroxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina
Una disolución de 1,00 g (4,1 mmol) de 5-metoxi-3-(1-metil-piperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina en 20 ml de bromuro de hidrógeno (30% en ácido acético) se calienta a reflujo durante 48 horas. Se añaden alícuotas adicionales de 5 ml de bromuro de hidrógeno en ácido acético a aproximadamente 8 y 24 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se trata con 1 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla resultante se recoge en metanol y se hace pasar por una columna intercambiadora VARIAN BOND ELUT SCX(tm) (Varian, Harbor City, CA, EE.UU.) que se ha activado previamente con ácido acético en metanol al 10%. La columna se lava con tres volúmenes de metanol que se descargan y después con metanol que contiene amonio. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,892 g (94%) del compuesto del título. Una muestra analítica se somete además a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene entre el 10 y el 40% de metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran a presión reducida. El residuo se cristaliza en metanol.
EM (m/e): 231 (M^{+})
Calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O:
Teórico: C, 67,51; H, 7,41; N, 18,17
Hallado: C, 67,24; H, 7,37; N, 18,38.
Ejemplo 9 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo
Se satura una mezcla de 0,225 g (0,62 mmol) de 5-trifluoro-metanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]-piridina, 0,035 g (0,15 mmol) de acetato de paladio (II), 0,17 g (0,31 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 0,17 ml (1,2 mmol) de trietilamina y 0,75 ml (18,5 mmol) de metanol en 15 ml de dimetilformamida con monóxido de carbono burbujeando monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se calienta a 60ºC en una atmósfera de monóxido de carbono que se mantiene con un globo durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloruro sódico acuoso saturado y después se extrae bien con cloroformo:isopropanol 3:1. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene del 0 al 20% de metanol. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,10 g ( 59,3%) del compuesto del título.
p.f. = 199,7 - 201,0ºC
EM (m/e): 273 (M^{+})
Calculado para C_{15}H_{19}N_{3}O:
Teórico: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37
Hallado: C, 65,62; H, 6,77; N, 15,07.
Ejemplo 10 N-[etil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida
Una mezcla de 0,15 g (0,41 mmol) de 5-trifluoro-metanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina, 0,023 g (0,20 mmol) de acetato de paladio (II), 0,12 g (0,21 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 0,457 g (3,30 mmol) de carbonato potásico en 40 ml de acetonitrilo, se satura con monóxido de carbono a 0ºC. Después, a esta mezcla se le añaden 0,202 g (2,48 mmol) de clorhidrato de etilamina y la mezcla de reacción se calienta hasta 65ºC en una atmósfera de monóxido de carbono que se mantiene con un globo. Después de 72 horas la mezcla de reacción se diluye con agua y después se extrae una vez con acetato de etilo y después con cloroformo:isopropanol 3:1. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene del 0 al 20% de metanol. Se combinan las fracciones que contienen el producto y se concentran a presión reducida para proporcionar 0,10 g (84%) del compuesto del título.
p.f. = 117 - 120ºC
EM (m/e): 286 (M^{+})
Calculado para C_{16}H_{22}N_{4}O:
Teórico: C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56
Hallado: C, 67,17; H, 7,61; N, 19,43.
Ejemplo 11 N-[fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida
Se preparan 0,65 g (56%) del compuesto del título partiendo de 0,125 g (0,34 mmol) de 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,16 ml (1,72 mmol) de anilina, esencialmente mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
EM (m/e): 334 (M^{+})
Ejemplo 12 N-[2-hidroxifenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina-5- carboxamida
Se preparan 0,093 g (77%) del compuesto del título partiendo de 0,125 g (0,34 mmol) de 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina y 0,19 ml (1,72 mmol) de 2-hidroxianilina, esencialmente mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
EM (m/e): 351 (M^{+})
Ejemplo 13 N-[4-fluorofenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b] piridina-5-carboxamida
Se preparan 0,058 g (40%) del compuesto del título partiendo de 0,15 g (0,41 mmol) de 5-trifluorometanosulfoniloxi-3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina y 0,12 ml (1,24 mmol) de 4-fluoroanilina, esencialmente mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
p.f. = 114 - 116ºC
EM (m/e): 353 (M+1)
Calculado para C_{20}H_{21}N_{4}OF:
Teórico: C, 68,16; H, 6,01; N, 15,90
Hallado: C, 68,40; H, 6,08; N, 16,07.
Ejemplo 14 Diclorhidrato de ácido 3-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-b] piridina-5-carboxílico
Una disolución de 0,125 g (0,46 mmol) de 3-(1-metil-piperidin-4-il) pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo en 30 ml de ácido clorhídrico 1N se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida para proporcionar 0,10 g (87%) del compuesto del título.
EM (m/e): 259 (M+1)

Claims (11)

1. Un compuesto de Fórmula I
13
en la que
A-B es -CH=CH- o -CH-CH_{2}-;
R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;
X es halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHR^{1}, -C(O)OR^{2} o -C(O)NHR^{3} en las que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenil(alquilenilo C_{1}-C_{4}) o heteroaril(alquenilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, un fenilo opcionalmente monosustituido con halo o hidroxi, o un anillo estable de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático que contiene carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dichos anillos opcionalmente monobenzocondensados; y las sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, con tal que cuando A-B es -C=CH-, entonces X no es hidroxi, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{4}.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que A-B es -CH-CH_{2}-.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que X es -C(O)NHR^{3}.
4. Una formulación farmacéutica que comprende, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto según la reivindicación 1.
5. Uso de un compuesto de Fórmula II:
14
en la que
A-B es -C=CH- o -CH-CH_{2}-;
R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo;
X es halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -NHR^{1}, -C(O)OR^{2} o -C(O)NHR^{3} en las que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenil(alquilenilo C_{1}-C_{4}) o heteroaril(alquilenilo C_{1}-C_{4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, un fenilo opcionalmente monosustituido con halo o hidroxi, o un anillo estable de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático que contiene carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dichos anillos opcionalmente monobenzocondensados; y las sales de adición de ácido y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo para preparar un medicamento para activar los receptores 5-HT_{1F} en mamíferos.
6. El uso de un compuesto de fórmula II según la Reivindicación 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT_{1F}; siendo migraña dicho trastorno.
7. El uso de un compuesto de fórmula II según la Reivindicación 5 para preparar un medicamento para prevenir la migraña en mamíferos.
8. El uso de un compuesto de fórmula II según la Reivindicación 5 para preparar un medicamento para prevenir o inhibir la extravasación de proteínas neuronales.
9. Un compuesto de Fórmula III
15
en la que A-B es -C=CH- o -CH-CH_{2}-; y R es H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo o feniletilo; y las sales de adición de ácido del mismo.
10. Un compuesto de la Reivindicación 9 en el que A-B es -CH-CH_{2}-.
11. Un compuesto de la Reivindicación 10 en el que R es metilo.
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