KR20010032085A - 5-ｈｔ1ｆ 효능제 - Google Patents

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산드라 앤 필라
브라이언 마이클 매티스
존 메너트 샤우스
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물(A-B, X 및 R이 명세서에 정의된 바와 같음)인 5-HT1F효능제를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 제약 제제 뿐만 아니라, 상기 화합물 또는 조성물을 사용하여 5-HT1F활성화와 연관된 증상을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

5-ＨＴ1Ｆ 효능제 {5-HT1F AGONISTS}
세로토닌(5-HT)은 7종 이상의 수용체(이중 가장 이질적인 것은 5-HT)에 의해 매개되는 다양한 생리적 활성을 나타낸다. 상기 5-HT1수용체의 서브타입 중 하나를 발현시키는 인간의 유전자(5-HT1F라 명명)는 카오(Kao) 및 그의 동료들에 의해 단리되었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408-412(1993)). 5-HT1F수용체는, 이제까지 기술된 어떤 세로토닌 수용체와도 다른 약리학적 프로필을 나타낸다.
모스코위츠(Moskowitz)는 현재까지 알려지지 않은 통증 촉발제가, 두개 조직에서 맥관구조에 신경을 통하게 하는 삼차신경절을 자극하여 맥관구조의 액손으로부터 혈관의 수축 및 확장을 활성화시키는 신경펩티드가 방출된다고 제안하였다. 이 때 방출된 신경펩티드는 여러 가지 사건을 활성화시키는데, 그 결과가 통증이다. 상기 신경 염증현상은, 수마트립탄 (sumatriptan) 및 맥각알칼로이드에 의한, 삼차신경관 섬유에 위치한 5-HT1D서브타입과 밀접한 관계에 있다고 믿어지는 5-HT 수용체와 연관된 기작을 통해 방해받는다(Neurology, 43(Suppl. 3), S16-S20 (1993)). 5-HT1F수용체에 대한 효능제는 삼차신경절의 자극으로 인한 펩티드 일혈을 억제한다고 주장되어 왔다(Audia and Nissen, 미국 특허 제 5,521,196호).
5-HT1F수용체에 친화도를 나타내는 화합물은, 세로토닌에 의한 신경전달의 이상과 연관된 질환의 치료에 새로운 접근법을 제공한다. 게다가, 5-HT1F수용체 서브타입에 선택적인 화합물은 부작용이 거의 없기 때문에 상기 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물(5-치환-3-(피페리딘-4-일)- 및 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘), 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이며, A-B가 -C=CH-일 때, X는 히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알콕시가 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이와 혼합된 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 추가적인 실시태양은 포유동물에서 세로토닌의 신경전달을 감소시키는 것과 연관된 다양한 장애의 치료를 위해, 5-HT1F수용체의 활성도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 장애에는 우울증, 편두통, 병적 기아, 월경전 증후군 또는 만기 월경전 증후군, 알콜중독증, 담배 남용, 공황증, 불안감, 일반 통증, 만성 통증, 외상후 증후군, 기억상실증, 노인성 치매, 대인공포증, 주의력결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계형 인격 장애, 강박관념성 장애, 만성 피로 증후군, 조루증, 발기부전, 신경성 식욕부진증, 수면 장애, 자폐증, 무언증, 알레르기성 비염, 모발발거증, 삼차신경통, 치통 또는 하악 관절 기능장애통이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 편두통의 예방적 치료에 유용하다. 상기의 방법 중 어떤 방법에는 화학식 Ⅱ의 화합물, 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물이 사용된다.
상기 식에서,
A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이다.
통상적으로 발생하거나 또는 특이적으로 삼차신경절의 자극에서 기인한 펩티드 일혈 및 상기에 기재된 장애의 치료를 위해, 화학식 Ⅱ의 화합물을 사용하여 5-HT1F수용체를 활성화시키는 것은 모두 본 발명의 실시태양이다.
또한, 본 발명은 본원의 화합물을 제조하는데 유용한 공정 및 합성 중간체를 제공한다.
상기 화학식에 사용된 통상 화학용어는 일상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, ″알킬″은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 기를 포함한다. ″알콕시″는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등과 같은 기를 포함한다. ″할로″는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
″페닐(C1-C4 알킬레닐)″은 1 내지 4번 탄소 원자 중 어떤 위치가 페닐고리에 의해 치환된, 분지쇄알킬 또는 직쇄알킬을 의미하고, 벤질, 페네틸, 펜프로필 및 펜부틸과 같은 기를 포함한다.
″헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)″은 1 내지 4번 탄소 원자 중 어떤 위치가 페닐고리에 의해 치환된, 분지쇄알킬 또는 직쇄알킬을 의미한다.
″헤테로고리″는 임의로 모노벤조 융합된 것으로서, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소를 함유하는 안정한 방향족 및 비방향족 5-, 6-원 고리를 의미한다. 상기 고리는, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피리디닐-N-옥시드, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등을 포함한다.
본 발명의 모든 화합물이 5-HT1F효능제로서 유용하기는 하지만, 특정한 종류가 바람직하다. 바람직한 종류로는,
a) A-B가 -C=CH-인 화합물,
b) A-B가 -CH-CH2인 화합물,
c) R이 C1-C6 알킬인 화합물,
d) R이 메틸인 화합물,
e) R이 수소인 화합물,
f) X가 할로인 화합물,
g) X가 클로로인 화합물,
h) X가 히드록시인 화합물,
i) X가 C1-C4 알콕시인 화합물,
j) X가 -NHR1인 화합물,
k) X가 -C(O)OR2인 화합물,
l) X가 C(O)NHR3인 화합물,
m) R1이 C1-C4 알킬인 화합물,
n) R1이 페닐(C1-C4 알킬레닐)인 화합물,
o) R1이 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)인 화합물,
p) R2가 수소인 화합물,
q) R2가 C1-C4 알킬인 화합물,
r) R3가 C1-C4 알킬인 화합물,
s) R3가 페닐인 화합물,
t) R3가 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐인 화합물,
u) R3가 할로페닐인 화합물,
v) R3가 히드록시페닐인 화합물,
w) R3가 헤테로고리인 화합물,
x) 화합물이 유리 염기인 것 및
y) 화합물이 염인 것이 있다.
화합물의 구조, 합성 방법 및 단리 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매화물로서 존재할 수 있다. 상기 용매화물에는 물, 메탄올 및 에탄올이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물의 용매화 형태는 본원에 추가의 실시태양으로 제시된다.
X가 히드록시인 경우, 본 발명의 화합물은 케토형 및 에놀형 호변체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 케토형, 에놀형 및 임의의 상기 호변체 혼합물을 고려한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 세로토닌에 의한 신경전달을 감소시키는 것과 연관된 다양한 장애의 치료를 위해, 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 방법으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하여 치료되는 포유동물로는 사람이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 아민이므로, 화합물은 사실상 염기성이고, 따라서 많은 무기산 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 취급과 투여를 용이하게 하기 위해서는 유리 아민을 제약상 허용되는 그의 산부가염으로 전화시키는게 바람직하다. 상기와 같은 염을 만드는데 통상적으로 사용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔-술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모-페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이 있다. 따라서, 상기의 제약상 허용되는 염에는 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이드, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 매톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 제약상 허용되는 염으로 바람직한 것은 염산과 반응하여 형성된 염이다.
본 발명의 범위 내에서 고려되는 예시적 화합물로는,
5-플루오로-3-(1-헥실피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-브로모-3-(1-벤질피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-요오도-3-(1-(1-페닐에트-2-일)피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-에톡시-3-(1-펜틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-프로폭시-3-(1-부틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-이소프로폭시-3-(1-이소부틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[메틸]아미노)-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[프로필]아미노)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[이소프로필]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[부틸]아미노)-3-(1-벤질피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[페네틸]아미노)-3-(1-(1-페닐에트-2-일)피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[펜프로필]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[펜부틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-3-[푸릴메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[피리딘-2-일에틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[3-(피리딘-4-일-N-옥시드)프로프-1-일]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[4-(2-피롤릴)부트-1-일]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[3-푸릴메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(옥사졸-2-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(피리미딘-4-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(인돌-4-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(퀴놀린-6-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
N-[3-푸릴]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리딘-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리딘-4-일-N-옥시드]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피롤-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피라졸-3-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[옥사졸-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[인돌-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[퀴놀린-6-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
5-플루오로-3-(1-헥실-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-브로모-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-요오도-3-(1-(1-페닐에트-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-에톡시-3-(1-펜틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-프로폭시-3-(1-부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-이소프로폭시-3-(1-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[메틸]아미노)-3-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[프로필]아미노)-3-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[이소프로필]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[부틸]아미노)-3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[페네틸]아미노)-3-(1-(1-페닐에트-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[펜프로필]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[펜부틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[3-푸릴메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[피리딘-2-일에틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[3-(피리딘-4-일-N-옥시드)프로프-1-일]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[4-(2-피롤릴)부트-1-일]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[3-푸릴메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(옥사졸-2-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(피리미딘-4-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(인돌-4-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
5-(N-[(퀴놀린-6-일)메틸]아미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘,
N-[3-푸릴]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리딘-2-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리딘-4-일-N-옥시드]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피롤-2-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피라졸-3-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[옥사졸-2-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[피리미딘-4-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드,
N-[인돌-4-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드 및
N-[퀴놀린-6-일]-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드가 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 Ⅰ에 기재된 방법으로 제조한다.
(상기 식에서, X'은 할로 또는 C1-C4 알콕시이고, R은 상기 정의한 바와 같음)
5-치환-피롤로[3,2b]피리딘을 저급 알칸올(통상, 메탄올 또는 에탄올) 중 4-피페리돈과 함께 적합한 염기의 존재하에 축합시킨다. 적합한 염기에는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 및 알콕시화나트륨(예를 들면, 메톡시화나트륨)이 포함된다. 환류 온도에서 반응시켜 이에 상응하는 본 발명의 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로 [3,2-b]피리딘을 수득한다. 생성물은 여과 또는 추출 작업을 통해 단리할 수 있고, 필요하다면 재결정화 또는 크로마토그래피법을 통해 정제할 수 있다.
본 발명의 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘이 그 자체로 유용한 5-HT1F효능제인 한편, 이를 수소화시켜 본 발명의 5-치환-3-(피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘을 제공할 수도 있다. 통상적으로 상기의 전환 반응은 표준 수소화 반응 조건(예를 들면, 저급 알칸올(통상, 메탄올 또는 에탄올) 또는 저급 알칸올 및 테트라히드로푸란의 혼합물에서 귀금속 촉매(통상, 탄소상 백금 또는 팔라듐)의 존재하에 기질용액의 수소화 반응)으로 수행된다.
또한, X가 C1-C4 알콕시인 본 발명의 화합물도 본원의 다른 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이며, 이는 하기의 반응식 Ⅱ에 도시되어 있다.
(상기 식에서, R2'은 C1-C4 알킬이고, A-B, R 및 R3는 상기 정의된 바와 같음)
적절한 5-알콕시피롤로[3,2-b]피리딘을 수성 산(통상, 브롬화수소산)과 함께 가열하여 상응하는 5-히드록시피롤로[3,2-b]피리딘을 제조한다. 이어서, 상기 5-히드록시 유도체를 적합한 용매(통상, 피리딘)에서 트리플루오로메탄술폰 무수물로 처리하여 화학식 Ⅲ의 트리플레이트를 제조한다. 화학식 Ⅲ의 트리플레이트는 신규 화합물이고 본 발명에 대한 추가적의 실시태양을 제공한다.
화학식 Ⅲ의 트리플레이트는 적합한 아민 또는 알코올의 존재하에 이를 팔라듐 촉매로 카보닐화하여, X가 C(O)NHR3또는 C(O)OR2인 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용하다. 트리플레이트, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센, 양성자 포획제(트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적합한 아민 또는 알코올의 혼합물을 아세토니트릴 또는 디메틸포름-아미드와 같은 적합한 용매에서 혼합한다. 상기 혼합물을 일산화탄소로 포화시키고, 이어서 반응이 완료될 때까지 가열한다. 통상적으로 이에 상응하는 아미드 또는 에스테르를 표준 추출 작업으로 단리시키고 결정화 또는 크로마토그래피법으로 정제한다. X가 -C(O)OH인 본 발명의 화합물은 본 발명의 적합한 에스테르를 산 또는 염기 가수분해 조건에 놓음으로써 제조된다는 사실을 당업계 숙련자에게 명백하다.
또한, X가 -C(O)OH인 화합물은 유용한 5-HT1F효능제이며, X가 -C(O)NHR3인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체이다. 식 R3NH2의 아민을 표준 아미드 결합 조건에서 적합한 카르복실산 또는 카르복실산 유도체와 반응시켜 상기 화합물을 제조한다.
X가 -NHR1인 본 발명의 화합물은 상응하는 5-아미노피롤로[3,2-b]피리딘을 표준 아실화 및 환원 또는 환원적 알킬화 조건을 통해 관능화시켜 제조된다. 간단히 말해서, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매중의 5-아미노피롤로[3,2-b]피리딘을 주위온도 내지 약 0℃의 온도에서 적합한 염기(피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 아실화제와 반응시킨다. 이어서, 주위온도 내지 약 0℃의 온도에서 아실화된 생성물을 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 디보란 또는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 적합한 수소화물 환원제로 처리한다. 반응액을 1 내지 24시간 동안 교반하고, 이어서 이를 황산나트륨 수용액으로 처리한다. 그 결과 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득한다.
다른 방법으로는, 물의 공비 제거에 적합한 용매(톨루엔, 벤젠 또는 시클로헥산)중의 5-아미노피롤로[3,2-b]피리딘 용액을, p-톨루엔술폰산과 같은 양성자원이 0.1% 내지 10% 존재하는 환류온도에서 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킨다. 반응이 완료되면, 감압하에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올에 다시 용해시킨다. 이어서, 상기 용액을 수소화 반응 조건하에 두거나 또는 염화수소와 같은 무수산의 존재하에 적합한 수소화물 환원제(보로수소화 나트륨 또는, 바람직하게 시아노보로수소화 나트륨)로 처리한다. 생성물은 표준 추출 작업에 의해 단리된다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 필수적인 5-치환 피롤로[3,2-b]피리딘은 반응식Ⅲ에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
(상기 식에서, X″는 할로 또는 C1-C4 알콕시임)
2-메틸-3-니트로-6-치환 피리딘을 디메틸포름아미드중의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 톨루엔중의 트리스(디메틸아미노)메탄과 승온에서 반응시켜 상응하는 이미노엔아민을 제조한다. X″가 C1-C4 알콕시인 경우, 저급 알칸올(통상, 에탄올) 또는 저급 알칸올과 테트라히드로푸란의 혼합물중의 이미노엔아민을 라니 니켈 또는 귀금속 촉매(통상, 탄소상 백금 또는 팔라듐)를 사용하여 수소화하여 적합한 5-(C1-C4 알콕시)피롤로[3,2-b]피리딘을 제공한다. X″가 할로인 경우, 이미노엔아민을 톨루엔 및 아세트산중의 금속철과 반응시켜 원하는 5-할로피롤로[3,2-b]피리딘을 수득한다. 5-치환-피롤로[3,2-b]피리딘은 본 발명의 화합물을 제조하기 전에, 필요하거나 요구되는 경우에 재결정화 또는 크로마토그래피법으로 정제할 수 있다.
5-치환-피롤로[3,2-b]피리딘 제조에 요구되는 6-치환 3-니트로-2-피콜린은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
X가 -NHR1인 본 발명의 화합물 제조에 필요한 5-치환-피롤로[3,2-b]피리딘은 반응식 Ⅳ에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
-6℃에서 5배 부피(질산 용액에 대한 상대적인 부피)의 농황산 중의 6-아미노-2-피콜린(6-아미노-2-메틸피리딘)의 용액에 같은 부피의 농황산(미리 0℃로 냉각됨)에 용해된 90% 당량의 질산을 가하여 니트로화 반응을 수행한다. 상기 질산 용액은 반응 혼합물의 온도가 약 -2℃로 유지되는 속도로 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 방치 가온하여 약 10℃가 되게 한다. 반응 혼합물의 온도를 약 10℃로 1시간 동안 유지시키고 나서, 1시간에 걸쳐 가온하여 약 20℃가 되게 한다. 반응 혼합물의 온도를 약 20℃로 2시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 필요하면 얼음을 가하여 온도를 약 20℃로 유지시키면서 적합한 수산화 염기(통상, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화암모늄)를 가하여 염기성(약 pH 9)으로 만든다. 결과로 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 3-니트로-아미노-2-피콜린과 5-니트로-6-아미노-2-피콜린이 2 대 1로 섞인 혼합물을 수득한다.
원하지 않는 산물인 5-니트로-6-아미노-2-피콜린 이성질체는 증기 증류, 승화 또는 적합한 용매(바람직하게 톨루엔)로부터의 분별결정화에 의해 제거할 수 있다. 이어서, 원하는 산물인 3-니트로-6-아미노-2-피콜린을 적합한 용매(통상, 디메틸포름아미드)중의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 트리스(디메틸아미노)메탄과 반응시킨다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 물 또는 이소프로판올로 처리하여 원하는 중간체 Ⅳ를 침전시키고, 상기 중간체를 여과에 의해 단리시킨다. 다른 방식으로는, 상기 기재된 니트로화 이성질체 혼합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 트리스(디메틸아미노)-메탄과 직접 반응시켜 중간체 Ⅳ를 제조할 수 있다. 결과로 생긴 생성물을 물로 처리하여 중간체 Ⅳ를 침전시키고, 이를 여과에 의해 단리시킬 수 있다.
이어서, 중간체 Ⅳ는 팔라듐 촉매(통상, 탄소상 10% 팔라듐)의 존재하에 저급 알코올(통상, 에탄올)에서 수소화시킬 수 있다. 수소화 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 원하는 산물인 5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘을 이후의 반응에 재생된 상태로 사용하거나, 또는 필요하거나 요구되는 경우에 현탁액 세척 또는 실리카겔 크로마토그래피법에 의해 우선 정제된 상태로 사용할 수 있다. 5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘을 반응식 Ⅰ에 기재된 반응조건에 두면, 본 발명의 화합물 제조에 필수적인 5-아미노피롤로-[3,2-b]피리딘이 수득된다.
다른 방식으로, X가 -NHR1인 본 발명의 화합물은 반응식 Ⅴ에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 Ⅳ는 팔라듐 촉매(통상, 탄소상 10% 팔라듐)의 존재하에 염화수소를 함유하는 메탄올에서 수소화시킨다. 결과로 생성되는 1-히드록시-5-(디메틸아미노메탄이미노)피롤로[3,2-b]피리딘 디하이드로클로라이드는 반응 혼합물을 여과하여 단리하고, 추가로 재결정화에 의해 촉매로부터 정제 및 분리할 수 있다. 에탄올 중의 아미딘 기질을 산성 또는 중성 수소화 조건에서 가열하여, 피롤로[3,2-b]피리딘의 5-위치에 있는 아미딘 관능기를 제거하여 상응하는 아민을 수득할 수 있다. 5-위치에 있는 아미딘 관능기를 반응식 Ⅰ의 조건하에서 적합한 4-피페리돈과의 반응 전 또는 이후에 제거하여 필요한 5-아미노피롤[3,2-b]피리딘을 수득할 수 있다. 아미딘 관능기의 제거 시간과 관계없이, 1-히드록시 치환분은 팔라듐 촉매(통상, 탄소상 10% 팔라듐)의 존재하에 저급 알코올(통상, 메탄올)에서 수소화시켜 제거한다.
본 발명의 화합물이 5-HT1F수용체 서브타입에 결합하는 능력은 미국 특허 제5,521,196호에 기재된 바와 같이 측정하였다.
세포막 제제: 배양접시에 100% 콘플루언시로 자란, 형질전환된 Ltk- 세포로부터 세포막을 제제화하였다. 세포를 인산-완충 식염수로 2회 세척하고, 배양접시에서 긁어내 인산-완충 식염수 5mL에 현탁시킨 후, 4℃에서 200 x g로 5분간 원심분리하였다. 펠릿을 빙냉 트리스 완충액(20mM Tris HCl, 23℃에서 pH=7.4, 5mM EDTA) 2.5mL에 재현탁시키고 휘톤(Wheaton) 조직 분쇄기로 균질화하였다. 이어서, 용해액을 4℃에서 200 x g로 5분간 원심분리하여 큰 세포단편을 침전시킨후, 상기 단편을 버렸다. 상층액을 수집하여 4℃에서 40,000 x g로 20분간 원심분리하였다. 상기 상층액에서 생긴 펠릿을 빙냉 세척 완충액으로 1회 세척한 후, 50mM Tris HCl 및 0.5mM EDTA(23℃에서 pH=7.4)을 함유하는 최종 완충액에 재현탁하였다. 세포막 제제는 얼음에서 보관하였고, 2시간 이내에 방사선 리간드 결합 분석에 사용하였다. 단백질의 농도는 브래드포드(Bradford) 방법(Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976))으로 측정하였다.
방사선 리간드 결합 분석: [3H-5-HT]의 결합 분석법은 허릭-데이비스 및 티텔러(Herrick-Davis and Titeler, J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988))에서 사용한 방법을 약간 변형(마스크 리간드 제외)하여 수행하였다. 방사선 리간드 결합 분석은 37℃에서, 완충액(50mM Tris, 10mM MgCl2, 0.2mM EDTA, 10μM 파르길린) 250㎕의 총 반응부피로 96-웰 미세적정판에서 실험하였다. 포화 분석은 12가지 다른 농도(0.5nM 내지 100nM)의 [3H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 치환 분석은 4.5 내지 5.5nM의 [3H]5-HT를 사용하여 수행하였다. 경쟁 실험에서 약제의 결합양상을 알기 위해 6 내지 12 가지 농도의 화합물을 사용하였다. 최초 측정된 결합 평형 조건에 기초하여, 포화 분석 및 치환 분석의 반응 시간은 30분으로 하였다. 5-HT 10μM의 존재를 비특이적 결합으로 정의하였다. 세포막 균질화물(10-20㎍) 50㎕를 가함으로써 결합 반응을 시작하였다. 48R 셀 브랜들 수확기(48R Cell Brandel Harvester)(게티스버그, MD)를 사용하여 미리 0.5% 폴리에틸렌이민에 담궈두었던 여과지를 빠르게 통과함으로써 반응은 종료되었다. 이어서, 여과지를 빙냉 완충액(50mM Tris HCl, 4℃에서 pH=7.4)으로 5초간 세척하고, 건조 후, 레디-세이프(Readi-Safe)액(Bechman, Fullerton, CA) 2.5mL이 들어있는 용기에 넣고 베크만 엘에스 5000티에이(Bechman LS 5000TA) 액체 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 측정하였다. [3H]5-HT의 계수 효율은 평균 45 내지 50% 였다. 결합 데이타는 컴퓨터-보조 비선형 회귀분석(Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH)으로 해석하였다. IC50값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식 (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973))을 이용하여 Ki값으로 변환하였다. 모든 실험은 3배수로 실행하였다.
상기 기재한 방법으로 분석한 결과, 본 발명의 대표적인 화합물은 5-HT1F수용체에 친화도가 있는 것으로 밝혀졌다.
알 엘 웨인쉥크(R. L. Weinshank)등이 WO93/14201호에 보고한 바와 같이, 5-HT1F수용체가 형질전환된 NIH3T3 세포에서 세로토닌 및 세로토닌성 약제가 폴스콜린(forskolin)에 의해 자극되는 cAMP의 생산을 억제하는 능력이 측정된 것처럼, 5-HT1F수용체는 기능상 G-단백질과 결합되어 있다. 또한, G-단백질 관련 수용체의 효능제 활성화는 G-단백질의 α-소단위로부터 GDP의 방출 및 GTP의 결합을 초래한다. 안정한 유사체인 [35S]GTPγS의 결합은 상기 수용체 활성화의 지시제이다.
세포막 제제: 인간의 5-HT1F수용체가 안정하게 형질전환된 쥐의 LM(tk-) 세포를 현탁배양하고 원심분리하여 수획한 후, 세포가 2×108개씩으로 나누어지도록 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시키고 나서, 분석할 때까지 -70℃에서 냉동보관하였다. 분석할 때는, 세포를 해동하고 50mM Tris-HCl(pH 7.4) 35mL에 재현탁한 후, 4℃에서 39,800 x g로 10분간 원심분리하였다. 결과로 생긴 펠릿을 50mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시키고 37℃에서 10분간 배양한 후, 4℃에서 39,800 x g로 10분간 원심분리하였다. 펠릿을 재현탁하고, 한번 더 원심분리한 후, 200㎕에 약 15 내지 25㎍의 단백질을 함유하도록 최종 펠릿을 완충액(4mM MgCl2, 160mM NaCl, 0.267mM EDTA, 67mM Tris-HCl, pH 7.4)에 재현탁하였다.
[35S]GTPγS 결합 분석
모든 실험 반응은 3배수로 수행하였고, 총 부피를 800㎕로 실험하였다. 200㎕의 약물 희석액(물에 희석, 약 6 로그 단위)을 3mM MgCl2, 120mM NaCl, 0.2mM EDTA, 10μM GDP 및 0.1nM [35S]GTPγS를 포함하는 Tris-HCl(pH 7.4) 400㎕에 가하였다. 세포막 균질화물 200㎕를 가한 후, 튜브를 37℃에서 30분간 배양하였다. 브랜들 셀 수확기(모델 MB-48R, 브랜들, 게티스버그, MD)를 이용하여, 미리 물 또는 20mM Na4P2O7에 습윤시킨, 빙냉의 50mM Tris-HCl(pH 7.4)로 차게 해놓은 와트만(Whatman) GF/B 여과지를 통해 진공 여과함으로써 반응을 종료시켰다. 이어서, 빙냉의 50mM Tris-HCl(pH 7.4) 4mL로 여과지를 빠르게 세척하였다. 상기 여과지에 포착된 방사능은 엘에스6000아이씨(LS6000IC)(Beckman Instruments, Fullerton, CA)를 사용한 액체 섬광 분광법으로 측정하였다. 상기 실험에서, GTPγS 10μM은 비특이적 결합으로 정의되었다. 단백질의 농도는 브래드포드 방법(Anal. Biochem., 72, 248-254(1976))으로 측정하였다.
통계 분석
시험 화합물의 효능값은 10μM 5-HT에 대한 결합의 백분율로 표시하였다. 드 린(De Lean) 등의 문헌(Mol. Pharamacol., 21, 5-16(1982))에 기재된 바와 같이, 4 매개변수 로지스틱 방정식을 이용하여 농도 반응 곡선에서 비선형 회귀 분석을 수행하였다. 변량 분석에 이어, pEC50값 및 Emax값에서 터기-크래머 아니스틀리 유효차 검사(Turkey-Kramer Honestly Significant Difference test: JMP;SAS Institute Inc., Cary, NC)를 수행하였다.
[35S]GTPγS 분석 결과, 본 발명의 대표적 화합물이 5-HT1F의 효능제임을 알았다.
편두통 및 장애와 관련된 통증이 5-HT1F효능제의 투여로 인한 5-HT1F의 활성화에 의해 억제된다는 발견은 제약적 활성을 측정하는 다양한 분석법에 의한 데이타의 분석을 필요로했다. 신경 뇌막의 일혈이 5-HT1F수용체 서브타입 때문이고, 그 결과 편두통이 생긴다는 사실을 밝히기 위해, 표준 방법을 이용하여 화합물 패널의 세로토닌 수용체에 대한 결합 친화도를 우선 측정하였다. 예를 들면, 화합물이 5-HT1F수용체 서브타입에 결합하는 능력을 상기 기재한 바와 같이 측정하였다. 결과의 비교를 위해, 5-HT1D, 5-HT1B및 5-HT1E수용체에 대한 화합물의 결합 친화도도, 5-HT1F수용체 클론 대신에 상이하게 클론화된 수용체를 실험에 사용한 것을 제외하고는 상기와 같은 방법으로 측정하였다. 5-HT1D및 5-HT1B수용체는 이전에 각각 5-HT1Dα및 5-HT1Dβ라고 불리우던 수용체를 최근 다시 명명한 것이다(하팅(Harting) 등, Trends in Pharmaceutical Science, 17, 103-105 (1996)). 이어서, 동일한 화합물 패널의 효능제적 또는 길항제적 특성을 측정하기 위해 같은 화합물에 대한 cAMP 분석을 수행하였다. 결국, 신경 단백질 일혈을 억제하는 상기 화합물의 능력(편두통에 대한 기능적 분석법)이 측정되었다.
본 실험에 사용된 화합물 패널은, 검사된 세로토닌 수용체에 대한 넓은 범위의 친화도를 보이는 화합물 구조상의 독특한 부류를 대표한다. 부가적으로, 상기 화합물 패널은 신경 단백질 일혈에서의 효능 범위도 넓었다. 본 실험을 위해 선택된 화합물 패널은 하기 기재한 바와 같다.
화합물 Ⅰ
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 부탄-1,4-디오에이트(1:1) (수마트립탄 숙시네이트)
수마트립탄 숙시네이트는 상업적으로 입수가능한 이미트렉스(등록상표) (ImitrexTM)라는 화합물이거나, 또는 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,037,845호(1991년 8월 6일 출원)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 Ⅱ
5-플루오로-3-(-1(-2(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-피페리디닐)-1H-인돌 하이드로클로라이드
화합물 Ⅲ
5-히드록시-3-(4-피페리디닐)-1H-인돌 옥살레이트
화합물 Ⅳ
8-클로로-2-디에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 하이드로클로라이드
화합물 Ⅴ
6-히드록시-3-디메틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸
화합물 Ⅱ 내지 Ⅴ의 제조 방법은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,521,196호(1996년 5월 28일 출원)에 기재되어 있다.
결합 분석
본원 화합물의 다양한 세로토닌 수용체에 대한 결합 친화도는 5-HT1F수용체 클론 대신에 상이하게 클론화된 수용체를 실험에 사용한 것을 제외하고, 상기와 같은 방법으로 측정하였다. 이 결합 실험의 결과는 하기 표 Ⅰ에 요약되어 있다.
세로토닌(5-HT3) 수용체 서브타입에 대한 결합(KinM)
화합물 5-HT1D 5-HT1B 5-HT1E 5-HT1F
Ⅰ 4.8 9.6 2520.0 25.7
Ⅱ 21.7 53.6 50.3 2.5
Ⅲ 163.2 196.5 3.9 22.0
Ⅳ 13.5 145.3 813.0 129.2
Ⅴ 791.0 1683.0 73.6 10.3
cAMP 형성
알. 엘. 웨인쉥크(R. L. Weinshank) 등(WO93/14201호)이 보고한 바에 의하면, 5-HT1F수용체가 형질전환된 NIH3T3 세포에서 세로토닌 및 세로토닌성 약제가 폴스콜린에 의해 자극되는 cAMP의 생산을 억제하는 능력이 측정된 바와 같이, 5-HT1F수용체는 기능상 G-단백질과 기능적으로 결합되어 있다. 아데닐레이트 싸이클라제의 활성도는 표준 기술을 사용하여 측정하였다. 최대 효과는 세로토닌에 의해 얻어졌다. Emax값은 시험 화합물의 억제도를 최대 효과로 나누어 억제 백분율을 결정함으로써 측정되었다(엔. 아담(N. Adham) 등, 상기 문헌,; 알. 엘. 웨인쉥크(R. L. Weinshank) 등, Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630-3634 (1992) 및 그에 인용된 참고문헌).
cAMP 형성의 측정
형질 전환된 NIH3T3 세포(한 점 경쟁 연구에서 계산된 Bmax값=단백질 488fmol/mg)를 DMEM, 5mM 테오필린, 10mM HEPES(4-[2-히드록시에틸]-1-피페라진에탄술폰산) 및 10μM 파르길린 배지에서 37℃ 및 5% CO2로 20분간 배양하였다. 최종 농도가 상이한 6 가지 약제를 가하고 나서, 즉시 폴스콜린(10μM)을 가함으로써 약제 투여량-효과 곡선의 작성 실험을 수행하였다. 이이서, 37℃ 및 5% CO2환경에서 세포를 10분간 더 배양하였다. 배지를 제거하고, 100mM HCl을 가하여 반응을 중지시켰다. 경쟁적 길항효과임을 알아보기 위해, 고정된 양의 메티오테핀(0.32μM)을 사용하여 5-HT의 투여량-반응 곡선을 병행측정하였다. 배양 접시를 4℃에서 15분간 저장하고, 500 x g로 5분간 원심분리하여 세포 잔해를 침전시킨 후, 상층액을 나누어 -20℃에서 보관하다가 방사선면역측정법(cAMP 방사선면역측정 키트; Advanced Magnetics, Cambridge, MA)에 의해 cAMP 형성을 측정하였다. 방사능은 데이타 환원 소프트웨어가 장착된 페커드 코브라 오토 감마 계수기(Packard COBRA Auto Gamma counter)를 사용하여 정량화하였다.
모든 화합물 패널은 상기 기재된 cAMP 형성 분석을 하였고, 그 결과 모두 5-HT1F수용체의 효능제임이 밝혀졌다.
단백질 일혈
챨스 리버 실험실(Charles River Laboratories)에서 얻은 225-325g의 할란 스프라그-돌리 쥐(Harlan Sprague-Dawley rat) 또는 모르모트에 소듐 바르비탈을 복강내 주입(각각 65mg/kg 또는 45mg/kg)하여 마취시키고, 앞니 바를 -3.5mm(쥐) 또는 -4.0mm(모르모트)로 조절한 정위 뇌수술 프레임(David Kopf Instruments)에 놓았다. 중심선 시상 두피 절개 후에, 두개골을 통해 두 쌍의 양측 구멍을 내었다(정수리점을 기준으로, 쥐는 후부 6mm, 측부 2.0 및 4.0mm의 위치이고, 모르모트는 후부 4mm, 측부 3.2 및 5.2mm의 위치이다). 경질막으로부터 9mm(쥐) 또는 10.5mm(모르모트)의 깊이로 양쪽 반구 모두 전극을 자극시키는 스테인리스 강철 쌍(Rhodes Medical Systems, Inc.)을 넣었다.
대퇴부의 정맥을 노출시키고 시험 화합물을 정맥주사하였다(1mL/kg). 약 7분 후, 형광 염색약인 에반스 블루(Evans Blue)도 50mg/kg의 양으로 정맥주사하였다. 에반스 블루는 혈액내의 단백질과 착물을 형성하므로 단백질 일혈의 표시자로 기능한다. 시험 화합물을 주사한지 정확히 10분 후, 모델 273 포텐시오스테트/갤버노스테트(potentiostat/galvanostat; EG＆G Princeton Applied Research)를 이용하여 왼쪽 삼차신경절을 전류강도 1.0mA(5Hz, 4msec 계속)로 3분간 자극하였다.
자극한지 15분 후, 상기 동물을 죽이고 20mL 식염수와 함께 피를 뽑았다. 경질막의 수집을 촉진시키기 위해 두개골의 상부를 제거하였다. 양쪽 반구 모두에서 막 시료를 분리하고, 물로 세척한 후, 현미경 슬라이드위에 평평하게 펼쳤다. 건조시킨 후, 상기 조직을 수용액중의 70% 글리세롤과 함께 커버글라스를 덮었다.
회절격자 단색화장치 및 분광계가 장착된 형광현미경(차이스; Zeiss)을 사용하여 각 시료에 대한 에반스 블루 염색약의 양을 정량화하였다. 약 535nm의 여기 파장을 이용하였고 600nm에서의 방출 강도를 측정하였다. 현미경에 동력화 재물대를 장착하고, 개인 컴퓨터에 인터페이스로 접속시켰다. 이는 각 경질막 시료의 25 포인트(500μm 단계)에서의 형광측정과 함께 재물대의 컴퓨터-제어 이동을 촉진시켰다. 측정값의 평균 및 표준편차는 컴퓨터로 계산하였다.
삼차신경절의 전기자극에 의한 일혈은 동측성(즉, 삼차신경절이 자극 받은 쪽의 경질막에서만 발생)이었다. 따라서, 다른(자극받지 않은) 반구의 경질막은 대조군으로 사용된다. 자극받지 않은 쪽에 대한 자극받은 쪽 경질막의 일혈량의 비율을 계산하였다. 식염수를 투여한 대조군에서는 약 2.0(쥐) 및 1.8(모르모트)의 값이 산출되었다. 반대로, 전기자극을 받은 쪽의 경질막에서 효과적으로 일혈을 방지시킨 화합물에서는 약 1.0의 비율이 산출되었다. 투여량-반응 곡선을 작성하였고, 일혈을 50% 억제하는 ID50값을 어림잡았다. 데이타는 표 Ⅱ에 나타난다.
단백질 일혈의 억제(ID50mMol/kg)
화합물 i.v. ID50(mMol/kg)
Ⅰ 2.6×10-8
Ⅱ 8.6×10-10
Ⅲ 8.9×10-9
Ⅳ 1.2×10-7
Ⅴ 8.7×10-9
신경 단백질 일혈의 억제에 대한 다양한 세로토닌 수용체에서의 결합 관계를 결정하기 위해, 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1E및 5-HT1F수용체에 대한 모든 화합물의 결합 친화도를 단백질 일혈 모델에서의 ID50값에 대한 그래프로 구성하였다. 각 데이타 세트에 대해 선형 회귀분석을 수행하고, 상관인자(R2)값을 계산하였다. 결과는 표 Ⅲ에 요약된다.
5-HT1서브타입의 특이적 결합 친화도 대 단백질 일혈의 억제에 대한 상관인자(R2)
5-HT1서브타입 상관인자(R2)
5-HT1D 0.07
5-HT1B 0.001
5-HT1E 0.31
5-HT1F 0.94
이상적인 선형관계에 대한 상관인자값은 1.0으로, 이는 두 변량 사이의 원인 및 결과의 관계를 나타낸다. 실험적으로 결정된 신경 단백질 일혈과 5-HT1F결합 친화도의 상관인자값은 0.94이다. 5-HT1F수용체의 결합 친화도에 대한 단백질 일혈 모델에서 ID50의 거의 이상적인 의존성으로, 5-HT1F수용체가 삼차신경절 자극에서 유래한 단백질 일혈을 억제한다는 사실이 명백하게 증명된다.
수마트립탄은 생체 이용율이 낮고, 활성의 지속시간도 상대적으로 짧다. 많은 세로토닌 수용체 서브타입에 대한 수마트립탄의 친화성은, 특히 혈관수축과 같은 바람직하지 못한 부작용을 초래하므로 편두통의 치료상 수마트립탄 사용을 심각하게 제약한다. 그러나 본 발명의 화합물은, 경구 투여, 구강 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 비강내 투여, 안내 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입 투여를 포함하나 이에 제한되지 않은 여러가지 경로를 통해 생체 이용율이 매우 높다. 상기 화합물은 징후가 빠르게 나타나고 활성 지속시간이 길어서, 통상 하루에 단일 투여만으로도 치료상태를 유지시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 5-HT1F의 잠재적 효능제이므로, 극히 적은 양으로도 치료상태를 유지할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 5-HT1F수용체에 대한 선택성이 높기 때문에, 혈관수축에서 기인한 발명을 피할 수 있다. 본 발명의 화합물을 삼차신경절의 자극 전 또는 이후에 투여하면 단백질 일혈을 억제하는데, 이는 통증 예방을 위해 편두통 시작 전에 상기 화합물을 투여하거나, 또는 통증 완화를 위해 편두통을 앓는 동안 상기 화합물을 투여할 수 있음을 제안한다.
통상적으로, 통증 완화를 위한 5-HT1F수용체의 효능제 능력 및 특이적인 본 발명 화합물의 능력은 만성 통증의 표준 모델에 대한 시험(칼비노(Calvino) 등, Behavioural Brain Research, 24, 11-29(1987); 콜파어트(Colpaert) 등, Pain, 28, 201-222(1987))으로 증명된다. 예를 들면, 쥐에 프로인트 완전 보조제(Freund's Complete Adjuvant) 또는 오일 중의 리포이달 아민(N,N-디옥틸데실-N', N-비스(2-히드록시에틸) 프로판디아민)과 같은 합성 보조제를 주입하면, 며칠 후 관절염과 유사한 증상이 나타난다(벤슬레이(Benslay) 및 벤델(Bendele), Agents Actions, 34(1-2), 254-6, (1991); 벤델(Bendele) 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 260(1), 300-5, (1992); 미콕(Meacock) 등, Ann. Rheum. Dis., 53(10), 653-8 (1994)). 상기 방식으로 처치된동물에서도 만성적인 부어오름 및 뒷발 통증으로 인해 자극 감수성이 증가하고 운동성이 감소하였다. 이상적인 진통제는, 정상 동물에서 증가 또는 감소를 유발하지 않지만, 관절염에 걸린 동물에서 정상 동물만큼 진찰 활성의 증가를 유발할 것이다. 모르핀 및 시탈로프람과 같은 진통성 화합물은 상기 동물에서 진찰 작용을 증가시켰다(라센(Larsen) 및 안트(Arnt), Acta Pharmacol. Toxicol.(Copenh), 57(5), 345-51 (1985)).
진통성 분석
약 225g의 수컷 루이스(Lewis) 쥐(할란-스프라그 돌리(Harlan-Sprague Dawley), Inc., Indianapolis, IN)를 음식 및 물에 임의로 접근하도록 하면서, 깨끗한 플라스틱 우리에서 사육하였다. 12시간은 불을 켜고, 12시간은 불을 끄는 것을 주기적으로 반복하면서 쥐를 키웠다.
다발성 관절염을 유발하기 위해, 상기 쥐 중 절반의 쥐 꼬리의 배면 기저부에 불완전 프로인트 보조제(Imcomplete Freund's Adjuvant) 0.1mL 중의 리포이달 아민을 쥐 한 마리당 7.5mg의 양으로 피하주사하였다. 리포이달 아민의 단일 주사만으로도 뒷발 염증이 유발되었고, 약 10일 후에는 증상이 명확해졌다. 나머지 절반의 쥐에 비히클을 주입하였다. 리포이달 아민 또는 비히클 주입 11일 후, 동물에 시험 화합물 또는 물 비히클을 경구투여 또는 피하주입으로 처치하였다. 처치 1시간 후, 각각의 동물을 새로운 환경인 활성화 모니터(옴미테크 일렉트로닉스 (Omnitech Electronics), Columbus, OH)에 놓았다. 활성화 모니터는 42×42 cm 면적의 ″개방 필드(open field)″를 갖고, 적외선 빔 및 광전지를 이용하여 진찰 작용을 정량화시킨다. 상기는 수평 활동을 측정하기 위해 바닥에 놓인 광센서 격자판을 이용하여 수행된다. 센서의 배열로부터 생성된 데이타는 컴퓨터가 분석한다. 진찰 작용은 처음 5분 동안 정량화된다. 본 연구에 사용된 측정 매개변수는 시험하는 5분 동안 이동한 전체 거리이다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물을 제제화하지 않고 직접 투여하는 것도 가능하지만, 보통 상기 화합물은 제약상 허용되는 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 상기 화합물은, 경구, 구강, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내 및 근육내 경로를 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 많은 화합물은 주사용 및 경구용 화합물로서 모두 효과적이다. 상기 화합물은 제약 업계에 잘 공지된 방법으로 제조되고, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다. 상기의 예는 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th ed. 1980]을 참조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물의 제조에 있어서, 활성 성분은 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 담체(캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태)에 둘러 쌓인다. 부형제가 희석제로 사용될 경우, 상기 부형제는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 배지로 기능하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 정제, 알약, 가루약, 로젠지형, 사셰(sachet), 카셰(cachet), 엘릭서제, 현탁제, 유제, 물약, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 배지에서), 연고제(예를 들면, 활성 화합물의 10% 중량 이하를 함유), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌약, 무균 주사 용액제 및 무균 포장 가루약의 형태일 수 있다.
제약 제제의 제조에서, 다른 성분과 혼합하기 전에 활성 화합물을 제분하여 적합한 크기의 입자로 만들 필요가 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 입자의 크기가 200 mesh 미만으로 제분한다. 활성 화합물이 실질적으로 가용성이면, 입자의 크기는 제분에 의해 제약 제제에 균일하게 배분되도록(예를 들면, 약 40mesh) 정상적으로 맞춘다.
적합한 부형제로는, 락토오스, 덱스트로오스, 설탕, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 고무 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 당밀 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제약 제제는 부가적으로, 윤활제(활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유), 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 방부제(메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트), 감미제 및 향미료를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에 투여된 후, 속성 방출, 지속 방출 또는 지연 방출 되도록 제제화될 수 있다.
상기 화합물은 각 투여 단위에 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100mg의 활성 성분, 더 일반적으로는 약 1.0 내지 약 30mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제제화된다. ″단위 투여 형태″라는 용어는 사람 환자 또는 다른 포유동물에 1 회 투여하기 적합한 물리적 개별 단위로, 각 단위는 적합한 제약상의 부형제와 결합되어 원하는 치료 효과를 산출하기 위해 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다.
활성 화합물은 통상 다양한 투여 범위에서 효과적이다. 예를 들면, 정상적인 하루 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 약 30mg의 범위이다. 성인을 치료할 때는, 하루에 kg 당 약 0.1 내지 약 15mg 범위의 단일 또는 분할 투여가 바람직하다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은, 치료 조건, 투여 경로, 실제 화합물 또는 투여 화합물, 연령, 체중, 개별 환자의 반응 및 환자 증상의 심각도를 고려한 적절한 환경에서 내과의사에 의해 결정될 것이고, 따라서 상기 투여량의 범위는 본 발명의 범위를 제한할 수 없다. 어떤 경우에는 상기 최소 투여량 이하의 투여량이 더 적합할 수도 있고, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 양을 투여하더라도, 더 적은 양으로 분할해서 투여하면 해로운 부작용이 생기지 않을 수도 있다.
제제 실시예 1
하기 성분을 포함하는 경성 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 양(mg/캡슐)
실시예 7의 화합물 30.0
녹말 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합한 후, 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 340mg의 양이 되었다.
제제 실시예 2
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분 양(mg/정제)
실시예 9의 화합물 25.0
미세결정 셀룰로오스 200.0
콜로이드성 실리콘 디옥시드 10.0
스테아르산 5.0
상기 화합물을 혼합 및 압축하여 중량 240mg의 정제를 제조하였다.
제제 실시예 3
활성 성분 25mg을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
성분 양
실시예 3의 화합물 25mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000mg이 될 때까지
활성 성분을 60번 mesh의 체(U.S.)를 통과시키고, 필요하면 최소한의 가열로 포화 지방산 글리세라이드에 먼저 용융시켰다. 이어서, 혼합물을 2.0g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시켰다.
제제 실시예 4
정맥주사용 제약 제제를 하기와 같이 제조하였다.
성분 양
실시예 13의 화합물 250.0mg
등장 식염수 1000mL
본 발명의 방법에 사용되는 다른 바람직한 제약 제제는 경피 전달 장치(″패치(patch)″)를 사용한다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물의 제어된 양을 연속적 또는 불연속적으로 주입시키는데 사용될 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예는, 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 5,023,252호(1991년 6월 11일 출원)를 참조할 수 있다. 상기 패치는 제약 제제를 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달시키는데 사용할 수 있다.
사실상, 제약 조성물을 직접 또는 간접적인 방법으로 뇌에 주입하는 것이 바람직하거나 또는 필수적이다. 직접 주입하는 기술은 통상 혈뇌장벽을 우회하도록 하기 위해 약물 전달 카테테르를 숙주의 심실 시스템에 주입하는 것을 포함한다. 생물학적 인자를 신체의 특정한 해부학적 부위에 전달하기 위한, 상기의 이식 가능한 전달 시스템은, 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 5,011,472호(1991년 4월 30일 출원)에 기재되어 있다.
더 바람직하다고 생각되는 간접적인 주입 기술은, 보통 약물의 잠재성을 제공하기 위해 친수성 약물을 지용성 약물 또는 프로드러그(prodrug)로 변환시키는 조성물의 제제화를 포함한다. 잠재성은 통상적으로, 약물에 존재하는 히드록시, 카보닐, 황산염 및 일차 아민기를 방해하여 약제가 더 지용성이고 혈뇌장벽을 통해 더 잘 수송되도록 함으로써 얻어진다. 달리는, 혈뇌장벽을 일시적으로 열 수 있는 고장액을 동맥내에 주입함으로써 친수성 약물의 전달을 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여를 위해 사용되는 제제화의 유형은, 사용되는 특정 화합물, 투여 경로 및 화합물로부터 요구되는 약물동력학적 유형 및 환자의 상태에 의해 결정된다.
제조 Ⅰ
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
피리딘 80mL 중에 5-히드록시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.9g(3.89mMol)을 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.71mL(10.13mMol)을 가하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨을 가하여 반응을 멈추게 하고 나서, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 혼합된 용매에 용해시키고, 상기 용액을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 20%의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 화합물 1.12g(79%)을 수득하였다.
용융점 = 171-174℃(dec.)
MS(m/e) : 364(M+1)
C14H16N3O3SF3-0.25H2O의 계산치 : 이론치: C=45.73, H=4.52, N=11.42
실측치: C=45.63, H=4.45, N=11.20
제조 Ⅱ
5-클로로피롤로[3,2-b]피리딘
6-히드록시-3-니토로-2-피콜린
농황산 3.5mL을 함유하는 물 50mL 중에 6-아미노-3-니트로-2-피콜린 3.0g(19.6mMol)의 현탁액을 용액이 되도록 가열하였다. 결과로 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 10℃ 이하로 유지시키는 속도로 격렬히 교반하면서 물 10mL에 아질산나트륨 2g(29.4mMol)이 용해된 용액을 가하였다. 4시간 후에 반응 혼합물을 여과하였다. 고체 성분을 물로 세척하고 감압하에서 농축시켜 연노란색 고체의 원하는 화합물 2.4g(80%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 153 (M+)
6-클로로-3-니트로-2-피콜린
6-히드록시-3-니트로-2-피콜린 2.42g, 십염화인 1.0g 및 옥시염화인 0.5mL의 혼합물을 110℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 나서, 오염화인 0.5g 및 옥시염화인 0.5mL을 추가로 가하였다. 1시간 동안 다시 가열하고, 반응 혼합물을 얼음 및 물의 현탁액에 부었다. 결과로 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 성분을 감압하에서 건조시켜 갈색 고체의 원하는 화합물 2.3g(85%)을 수득하였다.
2-(2-디메틸아미노에텐-1-일)-3니트로-6-클로로피리딘
디메틸포름아미드 40mL 중의 6-클로로-3-니트로-2-피콜린 5g(29mMol) 용액을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 5.83mL(44mMol)로 처리하고, 결과로 생성된 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, 트리에틸아민 2 방울을 가하고, 이어서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 1.9mL을 가한 후, 2시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
환원 및 폐환 반응
톨루엔과 아세트산이 5 대 3으로 혼합된 용매 중에, 2-(2-디메틸아미노에텐-1-일)-3-니트로-6-클로로피리딘 3.07g(13.5mMol), 철 6.5g(0.116 몰) 및 실리카겔 16.4g의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과시켰다. 수성 세척액이 염기성이 될 때까지, 수성 중아황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨으로 여액을 세척하고, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 잔류 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고형물에 0 내지 5%의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다.
MS(m/e) : 153 (M+)
제조 Ⅲ
5-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘
6-메톡시-3-니트로-2-피콜린
무수 메탄올 15mL에 나트륨 0.46g(20mMol)을 용해시켰다. 상기 용액에 6-클로로-3-니트로-2-피콜린 2.3g을 조금씩 가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고 나서, 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 빙수 100mL에 부었다. 상기 현탁액을 여과시키고, 고체 성분을 감압하의 30℃에서 18시간 동안 건조시킨 결과, 황갈색 고체의 원하는 화합물을 수득하였다.
2-(2-디메틸아미노에텐-2-일)-3-니트로-6-메톡시피리딘
디메톡시포름아미드 20mL에 6-메톡시-3-니트로-2-피콜린 2.0g(11.9mMol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 16mL(119mMol)의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 처리하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고체 성분을 감압하의 50℃에서 1시간 동안 건조시킨 결과, 붉은색 고체의 원하는 화합물을 수득하였다.
환원 및 폐환 반응
2-(2-디메틸아미노-에텐-2-일)-3-니트로-6-메톡시피리딘 및 탄소상 10% 팔라듐 0.30g의 혼합물을 초기 수소압 30p.s.i로 상온에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 무색 고체의 원하는 화합물 1.22g(74%)을 수득하였다.
제조 Ⅳ
5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
6-아미노-2-피콜린의 니트로화 반응
용융된 6-아미노-2-피콜린 110g(1.02몰)을, 미리 -15℃로 냉각시킨 농황산 500mL에 황산 용액의 온도를 20℃로 유지시키는 속도로 적가하였다. 이어서, 용액을 -6℃로 냉각시킨 후, 약 0℃로 미리 냉각된 황산 49mL 중의 90% 질산 49mL(1.16몰)을 약 30분에 걸쳐, 온도를 약 0℃로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 약 10℃로 1 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물의 온도를 약 10℃로 1시간 동안 유지시키고 나서, 약 20℃로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 얼음 8L에 부었다. 필요하면 얼음을 가하여 반응 혼합물의 온도를 약 24℃로 유지시키면서, 농수산화암모늄 1.5L를 가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9로 맞추었다. 결과로 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체 성분을 물로 수 회 세척하였다. 고체 성분을 진공상태의 70℃에서 3일간 건조시시킨 결과, 3-니트로-6-아미노-2-피콜린과 5-니트로-6-아미노-2-피콜린이 2 대 1로 섞인 혼합물을 수득하였다.
승화에 의한 니트로화 이성질체의 분리
니트로화 혼합물 20g을 진공상태의 125℃에서 6시간 동안 2회 승화시켰다. 밝은 노란색 분말로 승화된 5-니트로 이성질체를 버렸다. 승화기구의 바닥에 남아있는 3-니트로 이성질체를 수집하였다. 총 121g이 승화시켜 조 생성물인 3-니트로 이성질체 60.9g(75.5%)을 수득하였다. 조 생성물인 3-니트로 이성질체 58g을 에탄올과 물이 95 대 5인 고온 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 200mL로 희석하였다. 2시간 후, 여과에 의해 침전물을 수집하고, 물로 수 회 세척하였다. 고체 성분을 진공상태의 상온에서 건조시킨 결과, 3-니트로-6-아미노-2-피콜린 38g(58g의 조 생성물에 기초하여 65%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 153 (M+)
C6H7N3O2의 계산치 : 이론치: C=47.05, H=4.61, N=27.44
실측치: C=47.08, H=4.53, N=27.53
재결정화에 의한 니트로화 이성질체의 분리
니트로화 혼합물 20g 및 톨루엔 800mL의 혼합물을 환류 온도에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 95℃에서 여과시키고, 모액을 상온으로 냉각시켰다. 4시간 후에, 결정질 고체를 수집하고, 톨루엔 100mL로 세척한 후, 감압하에서 50℃로 16시간 동안 건조시킨 결과, 3-니트로-6-아미노-2-피콜린 13.7g(68%)을 수득하였다.
2-(2-디메틸아미노에텐-1-일)-5-니트로-6-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 Ⅳ)의 제조
디메틸포름아미드 260mL 중의 3-니트로-6-아미노-2-피콜린 60g(0.39몰) 혼합물을 94% 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 260mL(1.83몰)로 처리하고, 용액을 환류 온도에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압하에서 농축시키고, 잔류 고체 성분을 톨루엔으로 현탁시켰다. 감압하에서 톨루엔을 기화시켰다. 상기 과정을 5회 반복하였다. 최종 잔사를 메틸 tert-부틸 에테르 300mL로 현탁시키고 나서, 여과시켰다. 상기 고체 성분을 메틸 tert-부틸 에테르 300mL로 3회 세척하고, 검정색 고형물을 감압하에서 최종 건조시킨 결과, 원하는 화합물 90.6g(88%)를 수득하였다.
MS(m/e) : 263.1 (M+)
C12H17N5O2의 계산치 : 이론치: C=54.74, H=6.51, N=26.60
실측치: C=54.84, H=6.49, N=26.79
5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
에탄올 650mL 중의 중간체 Ⅳ 90g 및 탄소상 10% 팔라듐 6g 혼합물을 50 p.s.i.에서 45시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고체 성분을 메틸 tert-부틸 에테르와 에틸 아세테이트가 70 대 30으로 섞인 혼합물에 30분 동안 현탁시키고, 여과 후, 메틸 tert-부틸 에테르와 에틸 아세테이트가 70 대 30으로 섞인 혼합물 300mL로 3회 세척하였다. 상기 고체 성분을 제분하고, 메틸 tert-부틸 에테르와 에틸 아세테이트가 70 대 30으로 섞인 혼합물 200mL에 슬러리화하였다. 고체 성분을 여과시키고 감압하에서 건조시킨 결과, 노란 고체 화합물 54.5g(85%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 188.2 (M+)
1-메틸-4-피페리돈을 사용한 축합반응
메탄올 208mL 중의 5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘 19.2g (0.10몰) 용액을 수산화칼륨 20g(0.30몰)으로 처리한 후, 1-메틸-4-피페리돈 16.3mL(0.13mMol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하고 나서, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고체 성분을 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란이 9 대 1로 섞인 혼합물 250mL 및 메탄올 50mL로 처리하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 냉수 200mL을 가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란이 9 대 1로 섞인 혼합물로 잘 추출하였다. 모든 유기상을 혼합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 검정색 불순물을 제거하기 위해, 잔류 고체 성분을 냉수 475mL로 반복해서 현탁하였다. 잔류 고체 성분을 감압하에서 건조시킨 결과, 노란 분말의 화합물 17g(74%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 228.1 (M+)
C13H16N4의 계산치 : 이론치: C=68.39, H=7.06, N=24.54
실측치: C=68.13, H=7.06, N=24.38
제조 Ⅴ
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
메탄올 180mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 21g(89.9mMol) 및 미리 에탄올 30mL에 습윤시킨, 탄소상 10% 팔라듐 혼합물을 65 p.s.i.에서 3일 동안 수소화시켰다. 여과로 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고체 성분을 에틸 에세테이트 120mL에 현탁시키고, 여과 후, 에틸 아세테이트 30mL로 3 회 세척하였다. 잔류 고체 성분을 감압하에서 건조시킨 결과, 밝은 갈색의 고체 화합물 19g(92%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 230 (M+)
C13H18N4의 계산치 : 이론치: C=67.80, H=7.88, N=24.32
실측치: C=67.21, H=7.79, N=24.24
제조 Ⅵ
중간체 Ⅳ의 다른 단리법
디메틸포름아미드 172mL 중의 3-니트로-6-아미노-2-피콜린 38.8g(0.25몰) 용액을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 172mL로 처리하고, 혼합물을 약 97℃에서 42시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이소프로판올 650mL에 희석하였다. 반응 혼합물을 상온에 18시간 동안 방치하고 나서, 2시간 동안 교반하면서 3 내지 5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체 성분을 이소프로판올 75mL로 2회 세척한 후, 감압하의 45℃에서 16시간 동안 건조시킨 결과, 중간체 Ⅳ 58.9g(88%)을 수득하였다.
제조 Ⅶ
니트로화 이성질체로부터 중간체 Ⅳ의 합성
디메틸포름아미드 500mL에 3-니트로-6-아미노-2-피콜린과 5-니트로-6-아미노 -2-피콜린이 2 대 1로 섞인 혼합물 133g을 섞고, 이를 94% 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 500mL(3.5몰)로 처리한 후, 환류 온도에서 40시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 절반으로 나누고, 절반의 각 혼합물을 0℃에서 격렬히 교반중인 물 10L에 부었다. 10분 후에 혼합물을 여과시키고, 고체 성분을 물 1L에 현탁시킨 후, 물 1L로 3회 세척하였다. 고체 성분을 65℃의 진공상태에서 2.5일 동안 건조시킨 결과, 붉은색 고체 화합물 183g(81%)을 수득하였다.
제조 Ⅷ
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘의 다른 합성법
1-히드록시-5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘 디히드로클로라이드의 제조
무수 메탄올 234mL 중에 혼합된, 중간체 Ⅳ 23.4g(89mMol) 및 탄소상 10% 팔라듐 0.7g의 혼합물을 5.9N 에탄올성 염화수소 140mL로 처리하였다. 결과로 생성된 혼합물을 초기 수소압 30 p.s.i.에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 에탄올 585mL로 희석하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 에탄올 50mL로 세척하였다. 고체 성분을 메탄올 1.1L에 현탁하고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 고체 성분을 감압하에서 건조시킨 결과, 원하는 노란 고체 화합물(5% 5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘을 포함) 20.5g(83%)을 수득하였다.
1-히드록시-5-(디메틸아미노메틸이미조)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘의 제조
무수 에탄올 270mL 중의 1-히드록시-5-(디메틸아미노메틸이미노)피롤로[3,2-b]피리딘 13.5g(48.7mMol) 및 1-메틸-4-피페리돈 17.5g(155mMol) 혼합물을 균질화될 때까지 교반하였다. 상기 시점에서, 에탄올 중의 5.6N 디메틸아민 19.4mL (109mMol)을 가하고 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 노란 침전물을 여과하고, 에탄올 27mL로 2회 세척 후, 감압하의 45℃에서 건조시킨 결과, 원하는 노란 고체 화합물 13.4g(92%)을 수득하였다.
수소화 반응 및 수소화 분해
메탄올 20mL에 혼합된, 1-히드록시-5-(디메틸아미노메틸이미노)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 및 탄소상 10% 팔라듐 0.1g의 혼합물을 초기 수소압 50 p.s.i.에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시킨 결과, 원하는 화합물 0.21g(96%)을 수득하였다.
실시예 1
5-(N-[에틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
테트라히드로푸란 40mL 중의 5-(N-[아세틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.200g(0.74mMol) 및 수소화 알루미늄 리튬 0.125g (3.31mMol) 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이를 소듐 설페이트 데카하이드레이트로 처리하였다. 격렬히 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패트로 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 20%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.1g(54%)을 수득하였다.
용융점 = 132.5 - 133.9℃
MS(m/e) : 258(M+)
실시예 2
5-(N-[벤질]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
메탄올 10mL 중의 5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.25g(1.09mMol), 분자체 0.5g 및 벤즈알데히드 0.22mL(2.17mMol)의 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드 0.124g(3.27mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 다음 1N 수산화나트륨으로 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 나서, 수성 잔사를 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 섞인 혼합물로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척 후, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 10%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피을 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e) : 321(M+1)
실시예 3
5-(N-[티엔-2-일메틸]아미노)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
5-아미노-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.25g(1.09mMol) 및 티오펜-2-카르보알데히드 0.2mL(2.17mMol)을 가지고 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(m/e) : 327(M+1)
실시예 4
5-클로로-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
메탄올 50mL 중의 5-클로로피롤로-[3,2-b]피리딘 0.66g(4.3mMol) 용액을 나트륨 1.09g(47.6mMol)에 가하였다. 모든 나트륨이 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하고 나서, 1-메틸-4-피페리돈 1.6mL(13mMol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 7.5시간 동안 교반 후, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물의 pH가 약 8이 될 때까지 염산을 가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 섞인 혼합물에 용해시키고, 결과로 생성된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨을 사용하여 순차적으로 세척하였다. 잔류 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 10%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.30g(28%)을 수득하였다.
용융점 = 230℃(dec.)
MS(m/e) : 247(M+)
C13H14N3Cl의 계산치 : 이론치: C=63.03, H=5.70, N=16.96
실측치: C=63.20, H=5.90, N=16.82
실시예 5
5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
메탄올 5mL 중의 5-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘 0.20g(1.35mMol), 수산화칼륨 0.23g(4.05mMol) 및 4-피페리돈히드로클로라이드 모노하이드레이트 0.31g (2.03mMol) 용액을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 물 및 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 섞인 혼합물 사이에서 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 20 내지 40%의 메탄올 및 1%의 수산화암모늄을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 방사 크로마토그래피(2mm 실리카겔 판)를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제의 노란 고체 화합물 0.21g(68%)을 수득하였다. 분석 시료를 메탄올로부터 결정화하였다.
MS(m/e) : 229(M+)
C13H15N3O의 계산치 : 이론치: C=68.10, H=6.59, N=18.33
실측치: C=68.03, H=6.74, N=18.50
실시예 6
5-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
5-메톡시피롤로[3,2-b]피리딘 0.80g(5.4mMol) 및 1-메틸-4-피페리돈 1.2mL(10.1mMol)로, 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 상기 표제의 노란 고체 화합물 1.1g(84%)을 수득하였다. 분석 시료를 메탄올로부터 재결정화하였다.
용융점 = 202.9℃(sub.)
MS(m/e) : 243(M+)
C14H17N3O의 계산치 : 이론치: C=69.11, H=7.04, N=17.27
실측치: C=69.22, H=7.13, N=17.47
실시예 7
5-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
5-메톡시-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.50g(2.1mMol)으로, 제조 Ⅴ에 기재된 방법을 사용하여 상기 표제 화합물 0.294g(57%)을 수득하였다. 분석 시료를 수성 에탄올로부터 결정화하였다.
MS(m/e) : 245(M+)
C14H19N3O의 계산치 : 이론치: C=68.54, H=7.81, N=17.13
실측치: C=68.40, H=7.52, N=16.90
실시예 8
5-히드록시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘
브롬화수소 20mL 중의 5-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 1.00g(4.1mMol) 용액을 환류 온도에서 48시간 동안 가열하였다. 아세트산 중의 브롬화수소 5mL을 약 8시간 및 24시간에 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 1mL로 처리하였다. 결과로 생성된 혼합물을 메탄올에 현탁하고, 메탄올 중의 10% 아세트산으로 이미 활성화된 베리언 본드 일루트 에스씨엑스(등록상표)(VARIAN BOND ELUT SCXTM)(Varian, Harbor City, CA, U.S.A.) 이온 교환 컬럼을 통과시켰다. 컬럼을 3배 부피의 메탄올로 세척하고 나서, 암모니아를 포함하는 메탄올로 세척하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.892g(94%)을 수득하였다. 분석 시료에 10 내지 40%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피를 추가로 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올로부터 결정화하였다.
MS(m/e) : 231(M+)
C13H17N3O의 계산치 : 이론치: C=67.51, H=7.41, N=18.17
실측치: C=67.24, H=7.37, N=18.38
실시예 9
메틸 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트
디메틸포름아미드 15mL 중의 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.225g(0.62mMol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 0.035g (0.15mMol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 0.17g(0.31mMol), 트리에틸아민 0.17mL(1.2mMol) 및 메탄올 0.75mL(18.5mMol) 혼합물을 일산화탄소로 포화(반응 혼합물에 약 5분 동안 일산화탄소 거품을 일으킴)시켰다. 벌룬(balloon)으로 일산화탄소 압력을 유지시키면서 반응 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 희석하고 나서, 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 섞인 혼합물로 잘 추출하였다. 유기상을 수득하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 20%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.10g(59.3%)을 수득하였다.
용융점 = 199.7 - 201.0℃
MS(m/e) : 273(M+)
C15H19N3O2의 계산치 : 이론치: C=65.91, H=7.01, N=15.37
실측치: C=65.62, H=6.77, N=15.07
실시예 10
N-[에틸] 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드
아세토니트릴 40mL 중의, 5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.150g(0.41mMol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 0.023g(0.10 mMol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 0.12g(0.21mMol) 및 탄산칼륨 0.457g (3.30mMol) 혼합물을 0℃에서 일산화탄소로 포화시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 에틸아민 히드로클로라이드 0.202g(2.48mMol)을 가하고, 벌룬(balloon)으로 일산화탄소 압력을 유지시키면서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 72시간 후에 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 클로로포름과 이소프로판올이 3 대 1로 섞인 혼합물로 추출하였다. 유기상을 혼합하여, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사에 0 내지 20%의 메탄올을 포함하는 디클로로메탄으로 용출시키는 속성 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.10g(84%)을 수득하였다.
용융점 = 117 - 120℃
MS(m/e) : 286(M+)
C15H22N4O의 계산치 : 이론치: C=67.11, H=7.74, N=19.56
실측치: C=67.17, H=7.61, N=19.43
실시예 11
N-[페닐] 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.125g(0.34mMol) 및 아닐린 0.16mL(1.72mMol)으로, 상기 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여 상기 표제 화합물 0.065g(56%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 334(M+)
실시예 12
N-[2-히드록시페닐] 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.125g(0.34mMol) 및 2-히드록시아닐린 0.19mL(1.72mMol)으로, 상기 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여 상기 표제 화합물 0.093g(77%)을 수득하였다.
MS(m/e) : 351(M+1)
실시예 13
N-[4-플루오로페닐] 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르보아미드
5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘 0.15g(0.41mMol) 및 4-플루오로아닐린 0.12mL(1.24mMol)을 가지고 상기 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여, 상기 표제 화합물 0.058g(40%)을 수득하였다.
용융점 = 114 - 116℃
MS(m/e) : 353(M+1)
C20H21N4OF의 계산치 : 이론치: C=68.16, H=6.01, N=15.90
실측치: C=68.40, H=6.08, N=16.07
실시예 14
3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실산 디히드로클로라이드
1N 염산 30mL 중의 메틸 3-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트 0.125g(0.46mMol) 용액을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 결과, 상기 표제 화합물 0.10g(87%)을 수득하였다. MS(m/e) : 259(M+1)

Claims (11)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물.
    〈화학식 Ⅰ〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
    X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이며, A-B가 -C=CH-일 때, X는 히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알콕시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A-B가 -CH-CH2-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -C(O)NHR3인 화합물.
  4. 화학식 Ⅰ의 화합물, 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물 및 이와 혼합된 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제.
    〈화학식 Ⅰ〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
    X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이며, A-B가 -C=CH-이고, X는 히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알콕시가 아니다.
  5. 5-HT1F수용체의 활성화를 필요로하는 포유동물에 유효량의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 수용체를 활성화시키는 방법.
    〈화학식 Ⅱ〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
    X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이다.
  6. 제5항에 있어서, 5-HT1F에 의해 매개되는 질병이 편두통인 것인 방법.
  7. 편두통에 걸리기 쉬운 포유동물에 유효량의 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 제약상 허용되는 그의 산부가염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편두통을 예방하는 방법.
    〈화학식 Ⅱ〉
    상기 식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
    X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이다.
  8. 신경 단백질 일혈을 앓고 있는 포유동물에 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 및 제약상 허용되는 산부가염 및 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 예방 및 억제 방법.
    〈화학식 Ⅱ〉
    상기 화학식에서,
    A-B는 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고,
    R은 수소, C1-C6 알킬, 벤조일 또는 페닐에틸이며,
    X는 할로, 히드록시, C1-C4 알콕시, -NHR1, -C(O)OR2또는 C(O)NHR3(여기서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐(C1-C4 알킬레닐) 또는 헤테로아릴(C1-C4 알킬레닐)이고, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R3는 C1-C4 알킬, 헤테로고리 또는 임의로 할로 또는 히드록시에 의해 일치환되는 페닐임)이다.
  9. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 산부가염.
    〈화학식 Ⅲ〉
    상기 식에서, A-B가 -C=CH- 또는 -CH-CH2-이고, R은 H, C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐에틸이다.
  10. 제9항에 있어서, A-B가 -CH-CH2-인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
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