JP2001522887A - ５−ｈｔ１ｆアゴニスト - Google Patents

５−ｈｔ１ｆアゴニスト

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JP2001522887A
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alkylenyl
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サンドラ・アン・フィラ
ブライアン・マイケル・マシーズ
ジョン・メーナート・ショース
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の５-ＨＴ1Fアゴニストを提供し、式中、Ａ−Ｂ及びＲは、明細書中で定義される通りである。本発明はまた、本発明の化合物を用いた医薬製剤、及び、これらの化合物または組成物を用いて５-ＨＴ1F活性化に関する症状を処置する方法を含む。 【化１９】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 セロトニン(５-ＨＴ)は、少なくとも7つの受容体クラスにより媒介される多様
な生理活性を示し、そのうち最も異質なのは５-ＨＴ1のようである。これらの５
-ＨＴ1受容体サブタイプの1つである、５-ＨＴ1Fと呼ばれるサブタイプを発現す
るヒト遺伝子が、Kao及び共同研究者らにより単離された(Proc.Natl.Acad.Sci.U .S.A. ,90,408〜412(1993年))。この５-ＨＴ1F受容体は、現在まで開示されたど のセロトニン作動性の受容体とも異なる薬理学的プロフィールを示す。
【０００２】 Moskowitzは、現在のところまだ未知の痛みの引金となるものが、頭部組織内 の脈管構造を刺激する三叉神経節を刺激し、脈管構造上の軸索から血管に作用す
るニューロペプチドを放出させると提唱した。これら放出されたニューロペプチ
ドは一連の事象を活性化し、その結果が痛みである。この神経性の炎症は、５- ＨＴ1Dサブタイプと密接に関連していると考えられている、三叉神経の血管繊維
上にある５-ＨＴ受容体を含む機構でスマトリプタン及び麦角アルカロイドによ りブロックされる(Neurology,43(suppl.3),S16-S20(1993))。５-ＨＴ1F受容体の
アゴニストが、三叉神経節の刺激によるペプチドの管外遊出を阻害することが証
明された(Audia及びNissen、米国特許第5,521,196号)。
【０００３】 ５-ＨＴ1F受容体に対して親和性を示す化合物は、異常なセロトニン作動性の 神経伝達に関連した病気の処置への新しいアプローチの仕方を提供する。そのう
え、５-ＨＴ1F受容体サブタイプに選択的な化合物は、望ましくない副作用をよ り少ししか起こさず、そのような病気を処置するのに潜在的に有用である。
【０００４】 本発明は、式(Ｉ)：
【化７】 （式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸 基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
Ｒ3であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニ ル)、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素また
は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場 合によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルであり、Ａ−Ｂが−
Ｃ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシではない）
の５-置換-３-(ピペリジン-４-イル)-、及び、５-置換-３-(１,２,３,６-テトラ
ヒドロ-ピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、並びに、その医薬的に許
容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を提供する。
【０００５】 本発明はまた、医薬製剤であって、医薬的に許容され得る担体、希釈剤または
賦形剤と共に、式(Ｉ)の化合物を含む製剤を提供する。
【０００６】 本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関
連したいろいろな疾患の処置のために、５-ＨＴ1F受容体の活性を増加させる方 法である。これらの疾患には、鬱病、偏頭痛、神経性食欲昂進、月経前症候群若
しくは後期黄体期症候群、アルコール中毒、タバコの悪習、恐慌性障害、不安症
、総体的な痛み、慢性的な痛み、外傷後症候群、記憶喪失、老人性痴呆、社会恐
怖症、注意欠陥活動亢進疾患、分裂行動疾患、衝動抑制疾患、境界パーソナリテ
ィー疾患、強迫神経症疾患、慢性疲労症候群、早漏、勃起不全、神経性無食欲症
、睡眠に関する疾患、自閉症、無言症、アレルギー性鼻炎、トリコチロマニ、三
叉神経痛、歯痛、または、顎関節機能不全痛が含まれる。本発明の化合物はまた
、偏頭痛の予防的処置にも有用である。これらの方法の全てが、式(II)：
【化８】 (式中Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ 3 であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)
、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素または 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場合 によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルである） の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を用い
る。
【０００７】 式(II)の化合物の、全般的な、または、三叉神経節特異的刺激によるペプチド
の管外遊出の防止、及び、上述の疾患のいずれかの処置のための５-ＨＴ1F受容 体の活性化は、全ての本発明の態様である。
【０００８】 本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な方法及び合成中間体を提
供する。
【０００９】 上記の化学式において使用される一般化学用語は、通常の意味を有する。例え
ば、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル 、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、２-ペ
ンチ-イル-、３-ペンチル-、ネオペンチル、ヘキシル等の基を含む。「アルコキ
シ」という用語は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、 ｔｅｒｔ -ブトキシ等の基を含む。「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００１０】 「フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)」という用語は、ある場所でフェニル環に
より置換された1〜4個の炭素原子の分枝状または直鎖状のアルキル鎖を意味し、
ベンジル、フェネチル、フェンプロピル及びフェンブチル等の基を含む。
【００１１】 「ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)」という用語は、ある場所でヘテロ
環により置換された1〜4個の炭素原子の分枝状または直鎖状のアルキル鎖を意味
する。
【００１２】 「ヘテロ環」という用語は、炭素及び、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選
択される1〜3のヘテロ原子を含む安定な芳香族性及び非芳香族性の、五員環、並
びに、六員環を意味し、該環は、場合により1個のベンゼンが融合している。こ れらの環には、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリジニル-Ｎ-オキシド、ピロ
リル、Ｎ-メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が含まれる。ベンゼンが融合した環
には、イソキノリニル、イソキノリニル-Ｎ-オキシド、ベンゾキサゾリル、ベン
ズチアゾリル、キノリニル、キノリニル-Ｎ-オキシド、ベンゾフラニル、チオナ
フチニル、イオドリル等が含まれる。
【００１３】 本発明の化合物全てが５-ＨＴ1Fアゴニストとして有用であるが、ある種類の ものが好ましい。以下の段落で、そのような好ましい種類を記載する。 ａ)Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である； ｂ)Ａ−Ｂが−ＣＨ−ＣＨ2−である； ｃ)ＲがＣ1〜Ｃ6アルキルである； ｄ)Ｒがメチルである； ｅ)ＲがＨである； ｆ)Ｘがハロゲンである； ｇ)Ｘがクロロである； ｈ)Ｘが水酸基である； ｉ)ＸがＣ1〜Ｃ4アルコキシである； ｊ)Ｘが−ＮＨＲ1である； ｋ)Ｘが−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2である； ｌ)ＸがＣ(Ｏ)ＮＨＲ3である； ｍ)Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキルである； ｎ)Ｒ1がフェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキルエニル)である； ｏ)Ｒ1がヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキルエニル)である； ｐ)Ｒ2が水素である； ｑ)Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキルである； ｒ)Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキルである； ｓ)Ｒ3がフェニルである； ｔ)Ｒ3がハロゲンまたは水酸基による一置換フェニルである； ｕ)Ｒ3がハロフェニルである； ｖ)Ｒ3がヒドロキシフェニルである； ｗ)Ｒ3がヘテロ環である； ｘ)化合物は遊離塩基である； ｙ)化合物は塩である。
【００１４】 本発明の化合物は、その構造、並びに、その合成法及び分離法に依存して、医
薬的許容され得る溶媒和物として存在し得る。これらの溶媒和物には、水、メタ
ノール及びエタノールが含まれる。本発明の化合物の溶媒和物形は、本発明のさ
らなる態様を表す。
【００１５】 Ｘが水酸基である本発明の化合物は、ケト／エノール互変体の混合物として存
在し得る。本発明は、ケト形体、エノール形体、及び、そのあらゆる互変体の混
合物を企図する。
【００１６】 本発明の化合物は、哺乳動物のセロトニンの神経伝達の減少に関連した種々の
疾患を処置するために５-ＨＴ1F受容体の活性化を増加させる方法において有用 である。本発明の化合物の投与により処置される哺乳動物がヒトであることが好
ましい。
【００１７】 本発明の化合物はアミン類なので、それらは天然では塩基性であり、そのため
多数の無機及び有機酸のいずれとも反応して医薬的に許容され得る酸付加塩を形
成する。取扱い、及び、投与を容易にするため、遊離アミンを対応する医薬的に
許容され得る酸付加塩に変換することが好ましい。このような塩を形成するのに
一般的に採用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、及び、ｐ-トルエン-スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブ ロモ-フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有 機酸である。従って、このような医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン
-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル
塩、プロピオン酸フェニル塩、酪酸フェニル塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒド ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル
酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る塩は、塩酸と形成される塩である
。
【００１８】 以下の群は、本発明の範囲に含まれる式(Ｉ)及び(II)の化合物の実例である： ５-フルオロ-３-(１-ヘキシルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-ブロモ-３-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-ヨード-３-(１-フェニルエタ-２-イル)ピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ
]ピリジン； ５-エトキシ-３-(１-ペンチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-プロポキシ-３-(１-ブチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-イソプロポキシ-３-(１-イソブチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピ
リジン； ５-(Ｎ-[メチル]アミノ)-３-(１-イソプロピルピペリジン-４-イル)ピロロ[３, ２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[プロピル]アミノ)-３-(１-エチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ
]ピリジン； ５-(Ｎ-[イソプロピル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３, ２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[ブチル]アミノ)-３-(１-ベンジルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ
]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェネチル]アミノ)-３-(１-(１-フェニルエタ-２-イル)ピペリ-ジン- ４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェンプロピル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３
,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェンブチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３, ２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フリルメチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３, ２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[ピリジン-２-イルエチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[３-(ピリジン-４-イル-Ｎ-オキシド)プロパ-１-イル]アミノ)-３-(１- メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[４-(２-ピロリル)ブタ-１-イル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[３-フリルメチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[ ３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(オキサゾール-２-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(ピリミジン-４-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イ
ル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(インドール-４-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イ
ル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(キノリン-６-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル
)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； Ｎ-[３-フリル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-
５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリジン-２-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピ
リジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリジン-４-イル-Ｎ-オキシド]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ
[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピロール-２-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピ
リジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピラゾール-３-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]
ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[オキサゾール-２-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２- ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリミジン-４-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]
ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[インドール-４-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]
ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[キノリン-６-イル]-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピ
リジン-５-カルボキシアミド； ５-フルオロ-３-(１-ヘキシル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピ ロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-ブロモ-３-(１-ベンジル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロ ロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-ヨード-３-(１-(１-フェニルエタ-２-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリ ジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-エトキシ-３-(１-ペンチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピ ロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-プロポキシ-３-(１-ブチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピ ロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-イソプロポキシ-３-(１-イソブチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[メチル]アミノ)-３-(１-イソプロピル-１,２,３,６-テトラヒドロピリ ジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[プロピル]アミノ)-３-(１-エチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-
４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[イソプロピル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリ ジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[ブチル]アミノ)-３-(１-ベンジル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-
４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェネチル]アミノ)-３-(１-(１-フェニルエタ-２-イル)-１,２,３,６-
テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェンプロピル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピ リジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フェンブチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリ ジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[フリルメチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリ ジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[ピリジン-２-イルエチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[３-(ピリジン-４-イル-Ｎ-オキシド)プロパ-１-イル]アミノ)-３-(１- メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン
； ５-(Ｎ-[４-(２-ピロリル)ブチ-１-イル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６- テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[３-フリルメチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピ
リジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(オキサゾール-２-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６- テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(ピリミジン-４-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テ トラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(インドール-２-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テ トラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； ５-(Ｎ-[(キノリン-６-イル)メチル]アミノ)-３-(１-メチル-１,２,３,６-テト ラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン； Ｎ-[３-フリル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピ
ロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリジン-２-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリジン-４-イル-Ｎ-オキシド]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロ
ピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピロール-２-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピラゾール-３-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン- ４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[オキサゾール-２-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン
-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[ピリミジン-４-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン- ４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[インドール-４-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン- ４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド； Ｎ-[キノリン-６-イル]-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-
イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド。
【００１９】 本発明の化合物は、合成反応式(Ｉ)に示される手順により製造される(式中、 Ｘ'は、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり；そして、Ｒは前述の通りで ある)。
【化９】
【００２０】 ５-置換-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを４-ピペリドンと共に、典型的にはメタ ノールまたはエタノールである低級アルカノール中で、適当な塩基の存在下で縮
合する。適当な塩基には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、及び、ナト
リウムメトキシド等のナトリウムアルコキシドを含む。反応は、本発明の対応す
る５-置換-３-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ] ピリジンを与えるよう、還流させて行う。生成物は、濾過または抽出作業により
単離し、そして、必要であれば、または、望ましければ再結晶化若しくはクロマ
トグラフィーにより精製し得る。
【００２１】 本発明の５-置換-３-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３
,２-ｂ]ピリジンは、そのままでも有用な５-ＨＴ1Fアゴニストであるが、本発明
の５-置換-３-(ピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを与えるよう水 素化し得る。典型的には、変換は、例えば、典型的にはメタノール若しくはエタ
ノールである低級アルコール、または、低級アルコール及びテトロヒドロフラン
混合物中の基質溶液を、典型的には炭素上の白金またはパラジウムである貴金属
触媒の存在下で水素化する、標準的な水素化条件により達成される。
【００２２】 ＸがＣ1〜Ｃ4アルコキシである本発明の化合物はまた、合成反応式(II)に示さ
れるように本発明の他の化合物を製造する中間体として有用である(式中、Ｒ2' はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そして、Ａ−Ｂ、Ｒ及びＲ3は前述の通りである)。
【化１０】
【００２３】 適当な５-アルコキシピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを、対応する５-ヒドロキシピ
ロロ[３,２-ｂ]ピリジンを製造するために、典型的には臭化水素酸である水性の
酸と共に加熱する。この５-ヒドロキシ誘導体を、対応する式(III)のトリフラー
トを製造するために、典型的にはピリジンである適当な溶媒中でトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物と共に処理する。式(III)のトリフラートは新規であり、 本発明のさらなる態様である。
【００２４】 式(III)のトリフラートは、ＸがＣ(Ｏ)ＮＨＲ3またはＣ(Ｏ)ＯＲ2である本発 明の化合物の、トリフラートを、適当なアミンまたはアルコールの存在下でパラ
ジウム触媒カルボニル化条件に付す製造法において有用である。トリフラート、
酢酸パラジウム(II)、１,１'-ビス(ジフェニルフォスフィン)フェロセン、トリ エチルアミン若しくは炭酸カリウム等のプロトンスカベンジャー、及び、適当な
アミン、または、アルコールの混合物を、典型的にはアセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミドである適当な溶媒中で一緒にする。混合物を一酸化炭素で飽和
し、反応が完了するまで加熱する。対応するアミドまたはエステルは、標準的な
抽出作業により典型的に単離され、そして結晶化またはクロマトグラフィーによ
り精製される。当業者であれば、Ｘが-Ｃ(Ｏ)ＯＨである本発明の化合物が、本 発明の適当なエステルを、酸または塩基により加水分解条件に付すことにより製
造されることを認識するであろう。
【００２５】 Ｘが-Ｃ(Ｏ)ＯＨである本発明の化合物は、貴重な５-ＨＴ1Fアゴニストである
と共に、Ｘが-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3である本発明の化合物の製造のための有用な中間体
である。これらの化合物は、式Ｒ3ＮＨ2のアミンを適当なカルボン酸またはカル
ボン酸誘導体と共に、標準的なアミド結合形成条件下で反応させることにより製
造される。
【００２６】 Ｘが-ＮＨＲ1である本発明の化合物は、対応する５-アミノピロル-ｏ[３,２- ｂ]ピリジンを、標準的的なアシル化／還元または還元的アルキル化条件により 機能化することにより製造される。簡単に言えば、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはジエチルエーテル等の適当な溶媒中の５-アミノピロロ[３,２-ｂ]ピ リジン溶液を、ほぼ環境温度から約0℃の温度で、適当なアシル化剤と、ピリジ ンまたはトリエチルアミン等の適当な塩基の存在下で反応させる。このアシル化
された生成物を、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な溶媒中
に、ほぼ環境温度から約0℃の温度で溶解し、ジボランまたは水素化アルミニウ ムリチウム等の適当な水素化物還元剤と処理する。反応物を1〜24時間攪拌し、 硫酸ナトリウムの水溶液と処理する。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で濾過物
を濃縮し、所望の生成物を得る。
【００２７】 代りの方法として、トルエン、ベンゼンまたはシクロヘキサン等の水のアゼオ
トロープ除去に適した溶媒中の５-アミノピロロ[３,２-ｂ]-ピリジン溶液を、適
当なアルデヒドまたはケトンと、0.1〜10％のｐ-トルエンスル-ホン酸等のプロ トン源の存在下で還流しながら反応させる。反応が終了した後、減圧下で揮発性
物質を除去し、そして、残留物をメタノールまたはエタノール等のアルカノール
中に再溶解する。この溶液を水素化条件に付すか、または、ホウ化水素ナトリウ
ム、若しくは、好ましくはシアンホウ素化ナトリウム等の適当な水素還元剤と、
塩化水素等の無水酸の存在下で処理する。生成物を通常の抽出作業により単離す
る。
【００２８】 本発明の化合物の製造に必要な、必須５-置換ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンは、 合成反応式(III)に記載のように製造し得る(式中、Ｘ''はハロゲンまたはＣ1〜 Ｃ4アロキシである)。
【化１１】
【００２９】 ２-メチル-３-ニトロ-６-置換ピリジンは、対応するイミノエナミンを製造す るために、ジメチルホルムアミド中のジメチルホルムアミド ジメチルアセター ル、または、トルエン中のトリス(ジメチルアミノ)メタンのどちらか一方と、高
められた温度下で反応させることができる。Ｘ''がＣ1〜Ｃ4アルコキシの場合、
典型的にはエタノールである低級アルカノール、または、低級アルカノールとテ
トラヒドロフランの混合物中のイミノエナミンは、ラネーニッケルまたは、典型
的には炭素上のプラチナ若しくはパラジウムのどちらかである貴金属触媒で水素
化し、適当な５-(Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを得る。Ｘ'' がハロゲンの場合、所望の５-ハロピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを得るため、イミ ノエナミンを金属鉄とトルエン／-酢酸中で反応させる。５-置換ピロロ[３,２- ｂ]ピリジンは、必要であれば、または、それが望ましければ、本発明の化合物 を製造において使用する前に、再結晶化またはクロマトグラフィーにより精製し
てもよい。
【００３０】 対応する５-置換-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを製造するのに必要とされる６- 置換３-ニトロ-２-ピコリンは市販されており、また、当業者に周知の方法によ り製造し得る。
【００３１】 Ｘが-ＮＨＲ1である本発明の化合物の製造において必要な、必須５-置換-ピロ
ロ[３,２-ｂ]ピリジンは、合成反応式(IV)に記載のように製造され得る。
【化１２】
【００３２】 ニトロ化は、前もって0℃に冷却された、等容量の濃硫酸に溶解した90％の硝 酸の1当量を、-6℃で、5容量(硝酸溶液の容量に対して)の濃硫酸中の６-アミノ-
２-ピコリン(６-アミノ-２-メチルピリジン)溶液に添加することにより実行され
る。硝酸溶液は、反応混合物の温度が約−2℃に保たれるように添加される。反 応混合物を約0℃で1時間攪拌し、その後、約1時間かけて約10℃に温める。反応 混合物の温度を約10℃で1時間保ち、その後、1時間かけて約20℃に温める。反応
混合物を約20℃で2時間保つ。その後、反応混合物を氷上に流し入れ、必要に応 じ氷を添加し温度を約20℃に維持しながら、典型的には水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムまたは水酸化アンモニウムである適当な水酸化塩基を添加することに
より塩基性(ｐＨは約9)にする。３-ニトロ-：５-ニトロ-６-アミノ-２-ピコリン
の2：1の混合物を得るよう、得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、乾燥する
。
【００３３】 不用の５-ニトロ-６-アミノ-２-ピコリン異性体は、水蒸気蒸留、昇華、また は、好ましくはトルエンである適当な溶媒からの分別結晶により除去され得る。
所望の３-ニトロ-６-アミノ-２-ピコリンを、その後、典型的にはジメチルホル ムアミドである適当な溶媒中で、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールま たはトリス(ジメチルアミノ)-メタンと反応させる。反応が終了したら、反応混 合物を水またはイソプロパノールのどちらかで処理し、所望の中間体(IV)を沈澱
させ、濾過により単離する。他の方法として、前述のニトロ化異性体の混合物を
、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール、または、トリス(ジメチルアミノ
)メタンと直接反応させることによっても、中間体(IV)を製造し得る。得られた 反応混合物の水による処理により、中間体(IV)が沈澱し、それは濾過により単離
することができる。
【００３４】 その後、中間体(IV)は、典型的にはエタノールである低級アルカノール中で、
典型的には炭素上の10％パラジウムであるパラジウム触媒の存在下で水素化され
得る。一旦、水素化が終了したら、反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮
する。所望の５-(ジメチルアミノメチルイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンは、 必要であれば、または、それが望ましければ、回収したままで後の反応に用いて
もよく、または、スラリー洗浄若しくはシリカゲルクロマトグラフィーによりま
ず精製することにより用い得る。５-(ジメチルアミノエチルイミノ)ピロロ[３, ２-ｂ]ピリジンを、合成反応式(Ｉ)に記載の反応条件に付すことにより、本発明
の対応する化合物を製造するのに必要な５-アミノピロロ-[３,２-ｂ]ピリジンが
得られる。
【００３５】 他の方法として、Ｘが-ＮＨＲ1である本発明の化合物を合成反応式(Ｖ)に記載
の製法により製造し得る。
【化１３】
【００３６】 中間体(IV)を、塩化水素を含むメタノール中で、典型的には炭素上の10％パラ
ジウムであるパラジウム触媒の存在下で水素化する。得られた１-ヒドロキシ-５
-(ジメチルアミノメタンイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン ジハイドロクロライ
ドを、反応混合物を濾過することにより単離し、再結晶化により、さらに精製、
触媒を除去し得る。ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンの５-位のアミジン官能基を酸性 条件下または、中性水素化条件下のエタノール中でアミジン基質を加熱すること
により除き、対応するアミンを得る。５-位のアミジン官能基を、合成反応式(Ｉ
)に記載の条件下で適当な４-ピペリドンとの反応の前または後のどちらかにおい
て除去し、必須の５-アミノピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを得る。いつアミジン官 能基が除去されるかにかかわらず、１-ヒドロキシ置換基は、典型的には炭素上 の10％パラジウムであるパラジウム触媒により、典型的にはメタノールである低
級アルカノール中での水素化により除去される。
【００３７】 本発明の化合物の５-ＨＴ1F受容体サブタイプに結合する能力を、実質的に米 国特許第5,521,196号に記載されるように測定した。
【００３８】 膜調製： 100％コンフルエントに育てられたトランスフェクトしたＬｔｋ-細
胞から膜を調製した。細胞を2回リン酸緩衝化塩水で洗浄し、培養皿から5ｍＬの
氷冷リン酸緩衝化塩水中に切り取り、200×ｇ、4℃で5分間遠心した。ペレット を2.5ｍＬの氷冷Ｔｒｉｓ緩衝液(20ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ＝7.4(23℃で) 、5ｍＭ ＥＤＴＡ)に再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ細胞粉砕機でホモジェナイズし た。大きい断片をペレット化するため溶解物を200×ｇ、4℃で5分間遠心し、ペ レットを捨てた。上清を集め、40,000×ｇ、4℃で20分間遠心した。この遠心に より生じたペレットを1回、氷冷Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液で洗浄し、そして、50ｍＭ
Ｔｒｉｓ ＨＣｌ及び0.5ｍＭ ＥＤＴＡ(23℃で、ｐＨ=7.4)を含む最終緩衝液中 に再懸濁した。膜調製物を氷上に置き、2時間以内に放射リガンド結合分析に用 いた。タンパク質濃度は、Bradfordの方法により測定した(Anal.Biochem.,72,24
8-254(1976))。
【００３９】 放射リガンド結合： [3Ｈ-５-ＨＴ]結合は、Herric-Davis及びTiteler(J.Neu rochem. ,50,1624-1631(1988))により報告された５-ＨＴ1D分析条件からリガンド
のマスキングを省略した、わずかな変形を用いて行った。放射リガンド結合研究
は、37℃で、総容量250μＬの緩衝液(50ｍＭ Ｔｒｉｓ、10ｍＭ ＭｇＣｌ2、0.2
ｍＭ ＥＤＴＡ、10μＭパルギリン、0.1％アスコルビン酸、37℃でｐＨ＝7.4)中
で、96ウェル マイクロタイタープレート中で行った。飽和度研究は、0.5ｎＭ〜
100ｎＭの範囲の12の異なる濃度で[3Ｈ]５-ＨＴを用いて行った。置換研究は4.5
〜5.5ｎＭの[3Ｈ]５-ＨＴを用いて行った。競合試験における薬剤の結合プロフ ィールは、化合物の6〜12種類の濃度を用いて行った。平衡結合条件を決定した 最初の研究に基づいて、飽和度及び置換研究の両方においてインキュベーション
の時間は30分であった。非特異的結合は、10μＭの５-ＨＴの存在下で明らかに した。結合は、50μＬの膜ホモジェネート(10〜20μｇ)の添加により開始した。
４８Ｒ Ｃｅｌｌ Ｂｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ(Gaithersburg,MD)を用い
た、予め湿らせた(0.5％ポリエチレンイミン)フィルターで素早く濾過すること により反応を終了した。その後、フィルターを5秒間、氷冷緩衝液(50ｍＭ Ｔｒ ｉｓ ＨＣｌ,4℃でｐＨ=7.4)で洗浄し、乾燥、そして2.5ｍＬのＲｅａｄｉ-Ｓａ
ｆｅ(Beckman,Fullerton,CA)を含むバイアルへ入れ、Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ ５０
００ＴＡ液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。[3Ｈ] ５-ＨＴの測定の有効性は平均45〜50％の間であった。結合データをコンピュー ターを用いた非線形回帰分析(Accufit and Accucomp,Lunden Software,Chagrin
Falls,OH)により分析した。ＩＣ50値はCheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol . ,22,3099-3108(1973))を用いてＫi値に変換した。全ての試験を3連で行った。
【００４０】 本発明の典型的な化合物は、上述の方法により測定され５-ＨＴ1F受容体に対 して親和性を有することが判った。
【００４１】 R.L.Weinshankらにより、ＷＯ９３／１４２０１号において報告されたように 、５-ＨＴ1F受容体は、５-ＨＴ1F受容体でトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３
細胞におけるフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生を阻害するセロトニン及びセロト
ニン性薬剤の能力により測定されるよう、Ｇ-タンパク質に機能的に結合してい る。Ｇ-タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化はまた、Ｇタンパク質 のαサブユニットからのＧＤＰの放出、及び、その後のＧＴＰの結合につながる
。安定な類似体である[35Ｓ]ＧＴＰγＳは、この受容体活性化の指標である。
【００４２】膜調製 マウスＬＭ(ｔｋ−)細胞を安定に、ヒト５-ＨＴ1F受容体でトランスフェクト し、懸濁液中で育てたものを遠心により回収し、50ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7
.4)中に、2×108細胞の標本として再懸濁し、分析の日まで−70℃で凍結した。 分析の日、細胞の1標本を解凍し、35ｍＬの50ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)中
に再懸濁し、39,800×ｇ、4℃で10分間遠心した。得られたペレットを50ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)中に再懸濁し、37℃で10分間インキュベートし、39,800
×ｇ、4℃で10分間遠心した。ペレットを再懸濁し、もう1度遠心し、最終ペレッ
トを4ｍＭ ＭｇＣｌ2、160ｍＭ ＮａＣｌ、0.267ｍＭ ＥＧＴＡ、67ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)中に、200μＬの標本がおよそ15〜25μｇのタンパク質を含 むように再懸濁した。
【００４３】[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合 全てのインキュベーションは、総量800μＬの3連で行われた。6対数ユニット に及ぶ水中の薬剤希釈溶液200μＬを、3ｍＭ ＭｇＣｌ2、120ｍＭ ＮａＣｌ、0.
2ｍＭ ＥＧＴＡ、10μＭ ＧＤＰ及び0.1ｎＭ[35Ｓ]ＧＴＰγＳを含む400μＬの Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)に添加した。200μＬの膜ホモジェネートを添加し、 それからチューブを37℃で30分間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫
機(model MB-48R,Brandel,Gaithersburg,MD)を用い、その後、水または20ｍＭ Ｎａ4Ｐ2Ｏ7で湿らし、4ｍＬの氷冷50ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)と予め冷 却しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで真空濾過することによりイ ンキュベーションを終了した。その後、フィルターを4ｍＬの氷冷50ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ-ＨＣｌ(ｐＨ7.4)で素早く洗浄した。フィルター上に捕獲された、放射活性を
ＬＳ６０００ＩＣ(Beckman Instruments,Fullerton,CA)を用いた液体シンチレー
ション分光計により測定した。10μＭのＧＴＰγＳは、非特異的結合を示した。
タンパク質はBradford(Anal.Biochem.,72,248-254(1976))の方法により測定した
。
【００４４】統計分析 試験化合物の効力値は、10μＭ ５-ＨＴに対する結合パーセントとして示され
た。非線形回帰分析を、DeLeanら(Mol.Pharmacol.,21,5-16(1982))が記述する四
因子論理方程式を用いた濃度応答曲線について行った。分散量の分析に続いて、
Tukey-Kramer Honestly Significant Difference試験(JMP；SAS Institute Inc.
,Cary,NC)をｐＥＣ50値、及び、Ｅmax値について行った。
【００４５】 本発明の典型化合物を[35Ｓ]ＧＴＰγＳ分析で試験し、５-ＨＴ1F受容体のア ゴニするであることを突きとめた。
【００４６】 偏頭痛に伴う痛み、及び、関連する疾患が、５-ＨＴ1Fアゴニストの投与によ る５-ＨＴ1F受容体の活性化により阻害されるという発見により、薬理活性の種 々の試験からのデータの分析を必要とした。５-ＨＴ1F受容体サブタイプが、偏 頭痛の痛みを起こさせる神経性髄膜管外遊出を仲介する能力があることを確認す
るため、まず標準的な手順を用いて化合物群のセロトニン受容体への結合親和性
を測定した。例えば、化合物の５-ＨＴ1F受容体サブタイプに結合する能力を上 述のように行った。比較目的で、５-ＨＴ1D、５-ＨＴ1B及び５-ＨＴ1E受容体に 対する化合物の結合親和性も、５-ＨＴ1F受容体クローンに代えて異なるクロー ン化された受容体が用いられた以外は、上述のようにして測定した。近頃、５- ＨＴ1D及び５-ＨＴ1B受容体は新たに命名されており、これらは、元々は５-ＨＴ 1D α 及び５-ＨＴ1D βとそれぞれ呼ばれていた。(Hartigら、Trends in Pharmace utical Science ,17,103-105(1996))。同じパネルを、それらのアゴニストまたは
アンタゴニスト特性を決定するためにｃＡＭＰ分析で試験した。最終的に、これ
らの化合物の神経性タンパク質の管外遊出を阻害する能力を、偏頭痛の痛みの機
能的分析により測定した。
【００４７】 この研究で使用される化合物のパネルは、分析されたセロトニン受容体に対し
て広い範囲の親和性を示すことが示された化合物の独特な構造的種類の典型であ
る。さらに、パネル化合物はまた、神経性タンパク質の管外遊出分析で広い有効
範囲を持つことが示された。本研究のために選択された化合物のパネルを以下に
記載する。
【００４８】 化合物Ｉ ３-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-メチル-１Ｈ-インドール-５- メタンスフォンアミド ブタン-１,４-ジオエート(１：１) (コハク酸スマトリプタン)
【化１４】 コハク酸スマトリプタンはＩｍｉｔｒｅｘ(登録商標)として市販されており、
また、米国特許第5,037,845号(1991年8月6日発行)の記載に従って製造し得る。 該特許文献の全内容は本明細書の一部を構成する。
【００４９】 化合物II ５-フルオロ-３-(１-(２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル) エチル)-４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール 塩酸塩
【化１５】
【００５０】 化合物III ５-ヒドロキシ-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール シュウ酸塩
【化１６】
【００５１】 化合物IV ８-クロロ-２-ジエチルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン 塩酸塩
【化１７】
【００５２】 化合物Ｖ ６-ヒドロキシ-３-ジメチルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロカルバゾール
【化１８】 化合物II〜Ｖの製造法は、米国特許第5,521,196号(1996年5月28日発行)に記載
されており、その全内容は、本明細書の一部を構成する。
【００５３】結合分析 化合物の種々のセロトニン受容体に対する結合親和性を、５-ＨＴ1F受容体に クローンに代えて異なるクローン化された受容体が用いられた以外は、本質的に
上述のように測定した。これらの結合実験の結果を表１にまとめる。
【表１】 セロトニン(５-ＨＴ3)受容体サブタイプに対する結合(ＫiｎＭ)
【００５４】ｃＡＭＰ形成 R.L.Weinshankらにより、ＷＯ９３／１４２０１号で報告されたように、セロ トニン及びセロトニン性薬剤の５-ＨＴ1F受容体でトランスフェクトされたＮＩ Ｈ３Ｔ３細胞中のフォルスコリンにより誘導されるｃＡＭＰ産生により測定され
るよう、５ＨＴ1F受容体は、機能的にＧタンパク質に結合されている。標準的な
手法を用いてアデニルシクラーゼ活性を測定した。セロトニンにより最大効果が
達成される。Ｅmaxは、試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを 求めることにより決定した。(N.Adhamら、上述；R.L.Weinshankら、Proceedings of the National Academy of Sciences(USA) ,89,3630-3634(1992))、及び該文 献中に記載の参考文献)。
【００５５】ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞(一点競合試験からの推定Ｂmax＝488 ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質)をＤＭＥＭ、5ｍＭテオフィリン、10ｍＭ ＨＥＰＥ Ｓ(４-[２-ヒドロキシエチル]-１-ピペラジンエタンスルホン酸)及び10μＭパル
ギリン中、37℃、5％ ＣＯ2で20分間インキュベートした。薬剤用量効果曲線を 、6つの異なる濃度の薬剤の添加に続いてすぐフォルスコリン(10μＭ)を添加す ることにより導いた。その後、細胞をさらに10分間、37℃、5％ ＣＯ2でインキ ュベートした。培地を吸引し、反応を100ｍＭ ＨＣｌを添加して止めた。競争的
拮抗を明らかにするため、固定した用量のメチオテピン(0.32μＭ)を用いて、並
行して５-ＨＴの用量応答曲線を測定した。プレートを4℃で15分間貯蔵し、それ
から、細胞性デブリスをペレット化するために、500×ｇで5分間遠心し、その後
上清を等分し−20℃で、放射免疫分析によりｃＡＭＰ形成の評価(ｃＡＭＰ放射 免疫分析キット；Advanced Magnetics,Canbridge,MA)を行うまで貯蔵した。放射
活性は、データ換算ソフトウェアを備えた、Ｐａｃｋａｒｄ ＣＯＢＲＡ Ａｕｔ
ｏ Ｇａｍｍａカウンターを用いて計量した。
【００５６】 パネル中の全化合物を上述のｃＡＭＰ形成分析で試験し、全てが５-ＨＴ1F受 容体のアゴニストであることを発見した。
【００５７】タンパク質管外遊出 Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラット(225〜325ｇ)、または、Ｃ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからのモルモット(225〜32
5ｇ)をペントバルビタールナトリウムで腹膜内麻酔し(各々、65ｍｇ／ｋｇまた は45ｍｇ／ｋｇ)、インサイザーバーをラットでは−3.5ｍｍ、モルモットでは−
4.0ｍｍに調節した定位枠(David Kopf Instruments)に置いた。中線矢状方向頭 皮切開の後、頭蓋骨を貫いて2組の左右相称の穴を開けた(ラットで6ｍｍ後方、 横から2.0及び4.0ｍｍ；モルモットで4ｍｍ後方、横から3.2及び5.2ｍｍ、全て の座標はブレグマに基づく)。ステンレス鋼の刺激電極対(Rhodes Medical Syste
m,Inc.)を両大脳半球の穴を通して、硬膜から9ｍｍ(ラット)または10.5ｍｍ(モ ルモット)の深さに下した。
【００５８】 大腿深静脈を露出し、試験化合物を1用量、静脈注射した(1ｍＬ／ｋｇ)。およ
そ7分後、50ｍｇ／ｋｇ用量の蛍光色素であるエヴァンスブルーをまた、静脈注 射した。エヴァンスブルーは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質
の管外遊出のマーカーとして機能した。正確に試験化合物の注射10分後、左の三
叉神経節が、Ｍｏｄｅｌ２７３ ポテンシオスタット／ガルヴァノスタット(EG&G
Princeton Applied Research)で1.0ｍＡ(5Ｈｚ、4ミリ秒持続)の電流強度で3分
間刺激された。
【００５９】 刺激15分後、動物を殺し、20ｍＬの塩水で放血させた。頭蓋骨の頂部を硬膜の
回収を容易にするために除いた。両大脳半球から膜試料を取り、水で洗浄し、顕
微鏡のスライドに平らに広げた。一旦乾燥させ、組織を70％グリセロール／水溶
液で覆った。
【００６０】 格子モノクロメーター及び分光光度計を備えた蛍光顕微鏡(Zeiss)を、各試料 中のエヴァンスブルー染料の量を計るために用いた。およそ535ｎｍの励起波長 を使用し、600ｎｍにおける発光強度を測定した。顕微鏡は電動ステージを備え 、そしてまた、パソコンと接続した。これにより、ステージの各硬膜試料の25点
(500μｍ工程)での蛍光測定のためのコンピューターにより制御された動きが容 易になった。測定の平均偏差及び標準偏差はコンピューターにより決定された。
【００６１】 三叉神経節の電気刺激により誘導された管外遊出は同側性であった(即ち、三 叉神経節を刺激した側の硬膜の側でのみ起こる)。これにより、他の(刺激してい
ない)硬膜の半分をコントロールとして使用することができた。刺激された側に おける硬膜中での管外遊出の量の、刺激されていない側の硬膜に対する比を計算
した。塩水のコントロールにより、ラットでおよそ2.0、モルモットでおよそ1.8
の比が得られた。対照的に、刺激された側の硬膜中の管外遊出を効果的に防ぐ化
合物は、およそ1.0の比を有するであろう。用量応答曲線を作り、管外遊出を50 ％(ＩＤ50)阻害する用量を概算した。このデータを表２に示す。
【表２】 タンパク質管外遊出の阻害(ＩＤ50 ｍＭｏｌ／ｋｇ)
【００６２】 種々のセロトニン受容体の結合と、神経性タンパク質の管外遊出の阻害の関係
を決定するために、各５-ＨＴ1D、５-ＨＴ1B、５-ＨＴ1E及び５-ＨＴ1F受容体に
対する全化合物の結合親和性を、タンパク質管外遊出モデルにおけるそれらのＩ
Ｄ50に対してプロットした。各データのセットに対して線形回帰分析を行い、相
関係数Ｒ2を計算した。この分析の結果を表３にまとめる。
【表３】 特異的５-ＨＴ1サブタイプ結合親和性とタンパク質管外遊出の阻害 の相関計数(Ｒ2)
【００６３】 理想的な線形関係では1.0の相関係数が得られるはずで、2つの変数の間で因果
関係が示唆される。実験的に求められた神経性タンパク質の管外遊出の阻害と５
-ＨＴ1F結合親和性の間の相関係数は0.94である。５-ＨＴ1F受容体に対する結合
親和性のタンパク質管外遊出モデルにおけるＩＤ50の、このほぼ理想的な依存関
係により、三叉神経節の刺激の結果であるタンパク質の管外遊出が５-ＨＴ1F受 容体によって阻害されることが、明らかに示される。
【００６４】 スマトリプタンは低いバイオアベイラビリティー、及び、比較的短い活性の持
続時間を示す。多数のセロトニン受容体サブタイプに対するその親和性は、特に
血管収縮である望ましくない副作用を引き起こすので、その偏頭痛の処置におけ
る使用が大いに制限される。しかしながら、本発明の化合物は、これらに限定さ
れるわけではないが、経口、口内、静脈注射、皮下、鼻腔内、眼内、経皮、直腸
及び吸入等の幾つかの経路を介して、高いバイオアベイラビリティーを有する。
それらは開始が早く、活性の長い持続時間を示し、典型的には治療レベルを維持
するのに1日に1用量しか必要としない。本発明の化合物は、５-ＨＴ1F受容体の 強いアゴニストであるので、治療レベルを維持するのに非常に少ない用量しか必
要としない。さらに、本発明の化合物の５-ＨＴ1F受容体に対する高い特異性の ため、血管収縮による合併症は避けられる。本発明の化合物はさらに、三叉神経
節の刺激前、若しくは、刺激後に投与されればタンパク質の管外遊出を阻害し、
痛みを防ぐため偏頭痛が起こる前、または、痛みを緩和するため偏頭痛が起こっ
ている間に投与し得る。
【００６５】 一般に、５-ＨＴ1F受容体のアゴニスト及び、特に本発明の化合物の能力は、 慢性痛の標準モデルにおける試験で示されている(Calvinoら、Behavioural Brai n Research ,24,11-29(1987)；Colpaert、Pain,28,201-222(1987))。例えば、関 節炎に類似した状態を、フロイントの完全アジュバントまたは油中の類脂質アミ
ン(Ｎ,Ｎ-ジオクチルデシル-Ｎ',Ｎ-ビス(２-ヒドロキシエチル)プロパンジアミ
ン)を1度注射した後のラットにおいて作ることができる(Benslay及びBendele、A gents Actions ,34(1-2),254-6(1991)；Bendeleら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,260(
1),300-5(1992)；Meacockら、Ann.Rheum.Dis.,53(10),653-8(1994))。この方法 で処理された動物では、慢性的に膨張した痛む後肢が発達し、その結果、刺激反
応性が増し、運動が減る。理想的な鎮痛薬は、通常の動物における探検活動を増
加または減少させることなく、関節炎の動物の探検活動を増加させる。例えばモ
ルヒネ及びシタロプラムのような鎮痛化合物は、これらの動物で探検行動を改善
することが示された(Larsen及びArnt、Acta Pharmacol.Toxicol.(Copenh),57(5)
,345-51(1985))。
【００６６】鎮痛分析 重量約225グラムの雄のＬｅｗｉｓラット(Harlan-Sprague Dawley,Inc.,India
napolis,IN)を、食事と水を自由に取れる状態の透明なプラスチックケージに入 れた。ラットを12時間の光照射と12時間の暗周期においた。
【００６７】 多発関節炎を生じさせるため、半数のラットに、不完全フロインドアジュバン
ド0.1ｍｌ中の類脂質アミンを7.5ｍｇ／ラット、尾の付け根の背側に皮下注射し
た。この1回の類脂質アミン注射により、約10日で明らかにわかるようになる後 肢炎症が起こる。残りの半数のラットにビヒクル注射をする。類脂質アミンまた
はビヒクル注射の11日後、動物に経口または皮下で、試験化合物若しくは水ビヒ
クルの一方を処置する。処置1時間後に、個々の動物を新しい環境を構成する活 動モニター(Omnitech Electronics,Columbus,OH)に入れる。活動モニターには、
42×42ｃｍの「オープンフィールド」領域があり、そして、赤外光線及び光電セ
ルを用いて、探検行動を定量する。これは、水平行動を測定するための床平面に
設けられた感光装置の格子を用いることによって達成される。コンピューターが
センサーアレイからのデータを分析する。探検行動は室内の最初の5分間定量す る。本調査で使用される測定パラメーターは、5分間の試験期間の間に移動した 総距離である。
【００６８】 本発明の方法において使用される化合物を直接、一切調剤することなく投与す
ることも可能であるが、化合物は通常、医薬的許容され得る賦形剤及び少なくと
も1つの活性成分の形で投与される。これらの組成物は、経口、口内、直腸、鼻 空内、経皮、皮下、静脈及び筋肉内を含む種々の経路により投与され得る。本発
明の方法において使用される化合物の多くは、注射可能な、及び、経口用組成物
の両方として有効である。このような組成物は、医薬技術において周知の方法で
製造され、そして少なくとも1つの活性化合物を含む。『REMINGTON'S PHARMACEU
TICAL SCIENCES(16th ed.1980)』参照。
【００６９】 本発明において使用される組成物を作るのに活性成分は通常、賦形剤と混合さ
れ、賦形剤により希釈、または、カプセル、小袋、紙若しくは他の容器等の形体
であり得る担体中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは活性成
分のビヒクル、担体または媒質として機能する固体、半固体若しくは液体材料で
あり得る。よって、組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体としてま たは液体媒質中)、例えば10％重量までの活性化合物を含む軟膏、軟及び硬ゼラ チンカプセル、坐剤、殺菌した注射可能な溶液、並びに、殺菌包装した粉末の形
体であり得る。
【００７０】 製剤を調製するのに、他の成分と一緒にする前に適当な粒子の大きさとするた
めに活性化合物を粉砕することが必要かもしれない。活性化合物が実質的に不溶
性であれば、それは通常200メッシュ未満の粒子の大きさに粉砕される。活性化 合物が実質的に水溶性であれば、粒子の大きさは粉砕により製剤内で実質的に均
一に分布するよう、即ち約40メッシュに調整される。
【００７１】 適当な賦形剤の例には、ラクトース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、
マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガ
カントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、水、シロップ、及び、メチルセルロースが含まれる。製剤は
付加的に次のものを含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の
潤滑剤；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル等の
保存剤；甘味剤；並びに調味剤。本発明の組成物は、公知の方法を用いることに
より活性成分の患者への投与後の速い、継続した、または遅延性の放出を行うよ
う製剤し得る。
【００７２】 組成物は、好ましくは単位用量形に製剤され、各用量は約0.001〜約100ｍｇ、
より一般的には約1.0〜約30ｍｇの活性成分を含む。「単位用量形」という用語 は、ヒトまたは他の哺乳動物に適当な単位用量として物理的に分離した単位で、
各単位は所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の活性
材料を適当な医薬的賦形剤と共に含む。
【００７３】 活性化合物は、通常、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、1日当り の用量は通常、約0.0001〜約30ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。成人の処置におい
て、約0.1〜約15ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を、1回または分けた用量とすることが特
に好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量が、処置を受ける者の
状態、選ばれた投与経路、実際に投与する化合物若しくは化合物群、年齢、体重
、個々の患者の反応、並びに、患者の症状の重篤さ等を含む関連する状況を考慮
して医師により決定されるものであることが理解され、従って、上述の用量範囲
は如何なる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ある
場合によっては、前述の範囲の下限よりも低い用量レベルが妥当なこともあるし
、また別の事例においては、より多い用量を、1日のうちにその大用量を予めよ り少ない用量に分配することによって、何の危険な副作用を生じさせることなく
採用し得るかもしれない。
【００７４】 製剤例 １ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する： 成分 量(ｍｇ／カプセル） 実施例７の化合物 30.0 澱粉 305.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 上述の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに340ｍｇの量で詰める。
【００７５】 製剤例 ２ 以下の成分を含む錠剤を製造する： 成分 量(ｍｇ／錠剤） 実施例９の化合物 25.0 セルロース、微結晶 200.0 コロイド状二酸化ケイ素 10.0 ステアリン酸 5.0 成分を混和し、重量各240ｍｇの錠剤に圧縮する。
【００７６】 製剤例 ３ 各25ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のよう作る： 成分 量 実施例３の化合物 25ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドで総量 2,000ｍｇ 活性成分をNo.60メッシュのU.S.篩にかけ、必要最小限の熱をかけて予め融か した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物をほぼ2.0ｇ容量の坐剤鋳型に流 し込み、冷却する。
【００７７】 製剤例 ４ 以下のように静脈用製剤を製造し得る： 成分 量 実施例１３の化合物 250.0ｍｇ 等張塩水 1000ｍｌ
【００７８】 本発明の方法において用いられるその他の好ましい製剤は、経皮的運搬手段( 「パッチ」)を採用する。このような経皮パッチは本発明の化合物の調整された 量の持続的、または、不連続の注入を行うために用い得る。医薬剤の運搬のため
の経皮パッチの構成及び使用法は周知である。米国特許第5,023,252号(1991年6 月11日発行)参照。該特許は本明細書の一部を構成する。このようなパッチは、 医薬剤の持続的、間歇的、または、要求あり次第の運搬用に構成し得る。
【００７９】 しばしば、直接若しくは間接的に医薬組成物を脳に導入することが望ましい、
または、必要であることがある。直接的な技術は通常、血脳関門をバイパスする
ために宿主の脳室系へ薬剤運搬カテーテルを挿入することを含む。体の特異的な
解剖学的構造上の領域に生物学的因子を運搬するのに用いられる移殖可能な運搬
系の1つが、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。該 特許は本明細書の一部を構成する。
【００８０】 通常好まれる間接的な技術は、一般に、親水性の薬剤を脂溶性薬剤またはプロ
ドラッグに変換することにより薬剤の遅効性を提供するよう組成物を製剤するこ
とを含む。遅効性にすることは、通常、薬剤をより脂溶性に、そして、血脳関門
を通して運搬されやすくするよう薬剤上の水酸基、カルボニル基、硫酸基、及び
、第一級アミン基をブロックすることにより達成される。他の方法として、親水
性薬剤の運搬は、一時的に血脳関門を開くことができる高張液の動脈への注入に
より高めることができる。
【００８１】 本発明の方法において用いられる化合物の投与に採用される製剤の型は、用い
られる特的の化合物、投与経路及び化合物(群)から望まれる薬物動態学的プロフ
ィールの型、並びに、患者の状態によって決められる。
【００８２】 製造例 １ ５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 80ｍＬピリジン中の0.90ｇｍ(3.89ｍＭｏｌ)５-ヒドロキシ-３-(１-メチルピ ペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン溶液を0℃に冷却した。その後、こ
の溶液に1.71ｍＬ(10.13ｍＭｏｌ)トリフルオロメタンスルホン無水物を添加し 、反応混合物を徐々に室温に温めた。4時間後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリ ウム水を添加して反応を止め、減圧下で濃縮した。残留物を3：1のクロロホルム
：イソプロパノールに溶解し、この溶液を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、0〜20％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。 生成物を含む画分を一緒にし、そして減圧下で濃縮し、1.12ｇｍ(79％)の標題化
合物を得た。 融点＝171〜174℃(低下) MS(m/e): 364(M+1) Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3ＳＦ3-0.25Ｈ2Ｏについての計算：理論値：Ｃ,45.73；Ｈ,4.52; Ｎ,11.42。実測値：Ｃ、45.63；Ｈ,4.45；Ｎ,11.20。
【００８３】 製造例 ２ ５-クロロピロロ[３,２-ｂ]ピリジン６-ヒドロキシ-３-ニトロ-２-ピコリン 3.5ｍＬの濃硫酸を含む50ｍＬ水中の3.0ｇｍ(19.6ｍＭｏｌ)６-アミノ-３-ニ トロ-２-ピコリンの懸濁液を、溶液になるよう加熱した。得られた溶液を0℃に 冷却し、10ｍＬ水中の2.0ｇｍ(29.4ｍＭｏｌ)亜硝酸ナトリウム水を、反応混合 物を10℃以下に保つ速度で強く攪拌しながら添加した。4時間後、反応混合物を 濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、2.4ｇｍ(80％)の所望の化合物 を薄黄色固体として得た。 MS(m/e): 153(M+)
【００８４】６-クロロ-３-ニトロ-２-ピコリン 2.42ｇｍ(15.7ｍＭｏｌ)６-ヒドロキシ-３-ニトロ-２-ピコリン、1.0ｇｍ五塩
化リン、及び、0.5ｍＬオキシ塩化リンの混合物を、110℃で2.5時間加熱した。 反応混合物を室温まで冷却し、その後、0.5ｇｍの五塩化リン及び0.5ｍＬのオキ
シ塩化リンを追加で添加した。1時間加熱を再開し、それから反応混合物を100ｍ
Ｌの氷／水スラリーに流し入れた。得られたスラリーを濾過し、固体を真空乾燥
し、2.3ｇｍ(85％)の所望の化合物を茶色の固体として得た。
【００８５】２-(２-ジメチルアミノエテン-１-イル)-３-ニトロ-６-クロロピリジン 40ｍＬジメチルホルムアミド中の5ｍｇ(29ｍＭｏｌ)６-クロロ-３-ニトロ-２-
ピコリン溶液を、5.83ｍＬ(44ｍＭｏｌ)ジメチルホルムアミド ジメチルアセタ ールで処理し、得られた混合物を100℃で1.5時間加熱した。この時点で、2滴の トリエチルアミンに続いて1.9ｍＬジメチルホルムアミド ジメチルアセタールを
添加し、さらに2時間加熱を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し所望の化合物 を得た。
【００８６】還元／閉環 170ｍＬの5：3のトルエン：酢酸中の、3.07ｇｍ(13.5ｍＭｏｌ)２−(２-ジメ チルアミノエテン-１-イル)-３-ニトロ-６-クロロピリジン、6.5ｇｍ(0.116モル
)鉄、及び、16.4ｇｍシリカゲル混合物を110℃で1時間加熱した。反応混合物を セライトのパッドで濾過した。濾過物を、重亜硫酸ナトリウム水、飽和重炭酸ナ
トリウム水で洗浄水が塩基性のままになるまで、そして、飽和塩化ナトリウム水
で順番に洗浄した。残った有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残余固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜5％のメタノールを含
むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、
標題化合物を得た。 MS(m/e): 153(M+)
【００８７】 製造例 ３ ５-メトキシピロロ[３,２-ｂ]ピリジン６-メトキシ-３-ニトロ- ２-ピコリン 0.46ｇｍ(20ｍＭｏｌ)ナトリウムを15ｍＬの無水メタノールに溶解した。この
溶液に2.3ｇｍ６-クロロ-３-ニトロ-２-ピコリンを分けて添加した。得られた混
合物を室温で18時間攪拌し、その後1時間還流させた。反応混合物を100ｍＬの氷
水に激しく攪拌しながら流し入れた。懸濁液を濾過し、固体を減圧下、30℃で18
時間乾燥し、2.04ｇｍ(91％)の所望化合物を黄褐色固体として得た。
【００８８】２-(２-ジメチルアミノエテン-２-イル)-３-ニトロ-６-メトキシピリジン 20ｍＬジメチルホルムアミド中の、2.0ｇｍ(11.9ｍＭｏｌ)６-メトキシ-３-ニ
トロ-２-ピコリン及び16ｍＬ(119ｍＭｏｌ)ジメチルホルムアミド ジメチルアセ
タールの混合物を100℃で7時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残余
物をトルエンで処理し、減圧下で濃縮した。残余固体を50℃で減圧下で1時間乾 燥し、2.70ｇｍ(100％)の所望化合物を赤色固体として得た。
【００８９】還元／閉環 2.5ｇｍ(11.2ｍＭｏｌ)２-(２-ジメチルアミノ-エテン-２-イル)-３-ニトロ- ６-メトキシピリジン及び0.30ｇｍの炭素上の10％パラジウムを室温で18時間、3
0p.s.i.の初期水素圧で水素化した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃 縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出
した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、1.22ｇｍ(74％)の標題化
合物を無色の固体として得た。
【００９０】 製造例 ４ ５-アミノ-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン６-アミノ-２-ピコリンのニトロ化 110ｇｍ(1.02モル)の融解した６-アミノ-２-ピコリンを、硫酸溶液の温度を20
℃未満に保つ速度で予め−15℃に冷却しておいた500ｍＬの濃硫酸に滴下した。 その後、溶液を約−6℃に冷却し、予め約0℃に冷却した49ｍＬ硫酸中の49ｍＬの
90％硝酸(1.16モル)溶液を、温度を約0℃に維持しながら約30分かけて滴下した 。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、それから1時間かけて約10℃に温めた。反応 混合物の温度を約10℃に1時間維持し、それから1時間かけて約20℃に温めた。反
応混合物を約20℃に2時間維持した。反応混合物を激しく攪拌しながら8Ｌの氷に
流し入れた。それから、必要に応じて氷を添加することにより反応混合物の温度
を24℃に保ちながら、反応混合物に1.5Ｌの濃水酸化アンモニウムを添加してｐ Ｈ〜９に調整した。得られたスラリーを濾過し、固体を数回水で洗浄した。固体
を70℃で3日かけて真空乾燥し、135.4ｇｍ(87％)の３-ニトロ-：５-ニトロ-６- アミノ-２-ピコリンの2：1混合物を得た。
【００９１】昇華によるニトロ化異性体の分離 20ｇｍロットのニトロ化混合物を2回、それぞれ真空下、125℃で6時間昇華さ せた。５-ニトロ異性体は鮮黄色粉末として昇華し、捨てられた。昇華装置の底 に残った３-ニトロ異性体を回収した。総量121ｇｍが昇華され、60.9ｇｍ(75.5 ％)の粗３-ニトロ異性体が得られた。58ｇｍの粗３-ニトロ異性体を、200ｍＬの
熱い95：5のエタノール：水にスラリー化した。混合物を室温に冷却し、200ｍＬ
の水で希釈した。2時間後、沈澱物を濾過により集め、水で数回洗浄した。固体 を室温で真空乾燥し、38ｇｍ(粗58ｇｍの65％)の３-ニトロ-６-アミノ-２-ピコ リンを得た。 MS(m/e): 153(M+) Ｃ6Ｈ7Ｎ3Ｏ2についての計算：理論値：Ｃ,47.05；Ｈ,4.61；Ｎ,27.44。実測値 ：Ｃ,47.08；Ｈ,4.53；Ｎ,27.53。
【００９２】再結晶化によるニトロ化異性体の分離 20ｇｍのニトロ化混合物及び800ｍＬトルエンの混合物を、還流しながら15分 間加熱した。混合物を95℃で濾過し、母液を室温まで冷ました。4時間後、結晶 化固体を回収し、100ｍＬトルエンで洗浄し、それから、減圧下、50℃で16時間 乾燥し、13.7ｇｍ(68％)の３-ニトロ-６-アミノ-２-ピコリンを得た。
【００９３】２-(２-ジメチルアミノエテン-１-イル)-５-ニトロ-６-(ジメチルアミノメチル イミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン(中間体(IV))の製造法 260ｍＬジメチルホルムアミド中の60ｇｍ(0.39モル)３-ニトロ-６-アミノ-２-
ピコリンの混合物を、260ｍＬ(1.83モル)94％ジメチルホルムアミド ジメチルア
セタールで処理し、溶液を48時間還流しながら加熱した。反応物を減圧下で濃縮
し、残余固体をトルエンでスラリー化した。トルエンを減圧下で蒸発させた。こ
の手順を5回繰り返した。最終残余物を300ｍＬメチル ｔｅｒｔ-ブチルエーテル
でスラリー化し、その後、濾過した。この固体を300ｍＬメチルｔｅｒｔ-ブチル
エーテルで3度洗浄し、黒色の固体を最終的に減圧下で乾燥し、90.6ｇｍ(88％) の所望化合物を得た。 MS(m/e): 263.1(M+) Ｃ12Ｈ17Ｎ5Ｏ2についての計算：理論値：Ｃ,54.74；Ｈ,6.51；Ｎ,26.60。実測 値：Ｃ,54.84；Ｈ,6.49；Ｎ,26.79。
【００９４】５-(ジメチルアミノメチルイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンの製造法 650ｍＬエタノール中の、90ｇｍ(0.34モル)の中間体(IV)及び６ｇｍの炭素上 の10％パラジウムの混合物を50p.s.i.で45時間水素化した。反応混合物を濾過し
、それから減圧下で濃縮した。残余固体を、70：30のメチル ｔｅｒｔ-ブチルエ
ーテル：酢酸エチルと30分間スラリー化し、濾過し、300ｍＬの70：30のメチル ｔｅｒｔ -ブチルエーテル：酢酸エチルで3回洗浄した。固体を粉末化し、その後
、200ｍＬの70：30のメチル ｔｅｒｔ-ブチルエーテル：酢酸エチルとスラリー 化した。固体を濾過し、減圧下で乾燥し、54.5ｇｍ(85％)の標題化合物を黄色固
体として得た。 MS(m/e): 188.2(M+)
【００９５】１-メチル-４-ピペリドンとの縮合 208ｍＬのメタノール中の19.2ｇｍ(0.10モル)の５-(ジメチルアミノメチルイ ミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン溶液を、20ｇｍ(0.30モル)水酸化カリウムに続 いて、16.3ｍＬ(0.13ｍＭｏｌ)１-メチル-４-ピペリドンで処理した。反応混合 物を還流しながら24時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残余固体を250ｍ Ｌの9：1の酢酸エチル：テトラヒドロフラン及び50ｍＬのメタノールで処理した
。溶液を0℃に冷却し、それらか200ｍＬの冷水を添加した。層を分離し、それか
ら水層を9：1の酢酸エチル：テトラヒドロフランで十分に抽出した。全ての有機
相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。黒色の不純物を
除去するため、残った固体を475ｍＬの冷水で何度もスラリー化した。残った固 体を減圧下で乾燥し、17ｇｍ(74％)の標題化合物を黄色の粉末として得た。 MS(m/e): 228.1(M+) Ｃ13Ｈ16Ｎ4についての計算：理論値：Ｃ,68.39；Ｈ,7.06；Ｎ,24.54。実測値：
Ｃ,68.13；Ｈ,7.06；Ｎ,24.38。
【００９６】 製造例 ５ ５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 180ｍＬメタノール中の、21ｇｍ(89.9ｍＭｏｌ)５-アミノ-３-(１-メチル-１,
２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン及び30ｍＬ
のエタノールで予め湿らせた炭素上の10％パラジウムの混合物を65p.s.i.で3日 間水素化した。触媒は濾過により除き、濾過物は減圧下で濃縮した。残余固体を
120ｍＬの酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、そして30ｍＬ酢酸エチルで3回洗
浄した。残った固体を減圧下で乾燥し、19ｇｍ(92％)の標題化合物を薄茶色の固
体として得た。 MS(m/e): 230(M+) Ｃ13Ｈ18Ｎ4についての計算：理論値：Ｃ,67.80；Ｈ,7.88；Ｎ,24.32。実測値：
Ｃ,67.21；Ｈ,7.79；Ｎ,24.24。
【００９７】 製造例 ６ 中間体(IV)の別の分離法 172ｍＬジメチルホルムアミド中の38.8ｇｍ(0.25モル)３-ニトロ-６-アミノ- ２-ピコリン溶液を、172ｍＬジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理 し、混合物を約97℃で42時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、65
0ｍＬのイソプロパノールで希釈した。反応混合物を室温で18時間放置し、その 後、攪拌しながら3〜5℃に冷却し2時間置いた。スラリーを濾過し、固体を75ｍ Ｌのイソプロパノールで2回洗浄し、減圧下、45℃で16時間乾燥し、58.9ｇｍ(88
％)の中間体(IV)を得た。
【００９８】 製造例 ７ ニトロ化異性体の混合物からの中間体(IV)の合成 500ｍLジメチルホルムアミド中の133ｇｍ(0.86モル)の３-ニトロ：５-ニトロ-
６-アミノ-２-ピコリンの2：1混合物の混合物を、500ｍＬ(3.5モル)94％ジメチ ルホルムアミド ジメチルアセタールで処理し、還流しながら40時間加熱した。 室温に冷却した後、反応混合物を半分に分け、各半分を激しく攪拌しながら10Ｌ
の水に0℃で流し入れた。10分後、混合物を濾過し、固体を3回、1Ｌの水でスラ リー化／洗浄した。固体を65℃で2.5日間真空乾燥し、183ｇｍ(81％)の標題化合
物を赤色の固体として得た。
【００９９】 製造例 ８ ５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン の別の合成法１-ヒドロキシ-５-(ジメチルアミノメチイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン二塩 化塩 234ｍＬ無水メタノール中の23.4ｇｍ(89ｍＭｏｌ)中間体(IV)及び0.7ｇｍの炭
素上の10％パラジウムの混合物を、140ｍＬの5.9Ｎエタノール性塩化水素で処理
した。得られた混合物を30p.s.i.の初期水素圧下で1.5時間水素化した。反応混 合物を585ｍLエタノールで希釈し、室温で1時間攪拌した。沈澱物を濾過し、50 ｍＬのエタノールで洗浄した。固体を1.1Ｌメタノールに加え、濾過し、その後 、減圧下で濃縮した。残余固体を減圧下で乾燥し、20.5ｇｍ(83％)の所望化合物
(5％の５-(ジメチルアミノメチルイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンを含む)を黄
色固体として得た。
【０１００】１-ヒドロキシ-５-(ジメチルアミノメチルイミノ)-３-(１-メチル -１,２,３,６- テトラヒドロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンの製造法 270ｍＬ無水エタノール中の13.5ｇｍ(48.7ｍＭｏｌ)１-ヒドロキシ-５-(ジメ チルアミノメチルイミノ)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン及び17.5ｇｍ(155ｍＭｏｌ)
１-メチル-４-ピペリドンの混合物を均一になるまで攪拌した。この時点で、エ タノール中の19.4ｍＬ(109ｍＭｏｌ)5.6Ｎジメチルアミンを添加し、反応混合物
を室温で4時間攪拌した。黄色の沈澱物を濾過し、27ｍＬエタノールで2回洗浄し
、そして減圧下、45℃で乾燥し、13.4ｇｍ(92％)の所望化合物を黄色の固体とし
て得た。
【０１０１】水素化／水素化分解 20ｍＬメタノール中の0.28ｇｍ(0.94ｍＭｏｌ)１-ヒドロキシ-５-(ジメチルア
ミノメチルイミノ)-３-(１-メチル-―１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イ
ル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン及び0.10ｇｍの炭素上の10％パラジウムの混合物 を、50p.s.i.の初期水素圧下で18時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾過物
を減圧下で濃縮し、0.21ｇｍ(96％)の標題化合物を得た。
【０１０２】 実施例 １ ５-(Ｎ-[エチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ [３,２-ｂ]ピリジン 40ｍＬテトラヒドロフラン中の0.200ｇｍ(0.74ｍＭｏｌ)５-(Ｎ-[アセチル]ア
ミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン及び0.125 ｇｍ(3.31ｍＭｏｌ)水素化アルミニウムリチウムの混合物を、75℃で18時間加熱
した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、硫酸ナトリウム10水和物で処理した 。激しく攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾過物を減圧下
で濃縮した。残余物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜20 ％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし
、減圧下で濃縮し、0.10ｇｍ(54％)の標題化合物を得た。 融点＝132.5〜133.9℃。 MS(m/e): 258(M+)
【０１０３】 実施例 ２ ５-(Ｎ-[ベンジル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ [３,２-ｂ]ピリジン 10ｍＬメタノール中の、0.25ｇｍ(1.09ｍＭｏｌ)５-アミノ-３-(１-メチルピ ペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、0.5ｇｍモレキュラーシーブ、及
び、0.22ｍＬ(2.17ｍＭｏｌ)ベンズアルデヒドの混合物を40℃で5時間攪拌した 。反応混合物を室温まで冷却し、その後、0.124ｇｍ(3.27ｍＭｏｌ)水素化ホウ 素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、1Ｎ水酸 化ナトリウムで反応混合物の反応を止めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、その
後水性残余物を3：1のクロロホルム：イソプロパノールで十分に抽出した。有機
相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮した。残余物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0 〜10％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒に
し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。 MS(m/e): 321(M+1)
【０１０４】 実施例 ３ ５-(Ｎ-[チエン-２-イルメチル]アミノ)-３-(１-メチルピペリジン -４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 0.25ｇｍ(1.09ｍＭｏｌ)５-アミノ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ
[３,２-ｂ]ピリジン及び0.20ｍＬ(2.17ｍＭｏｌ)チオフェン-２-カルボキシアル
デヒドから始め、標題化合物を本質的に実施例２に記載の方法で得た。 MS(m/e): 327(M+1)
【０１０５】 実施例 ４ ５-クロロ-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン -４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 50ｍＬメタノール中の0.66ｇｍ(4.3ｍＭｏｌ)５-クロロピロロ-[３,２-ｂ]ピ リジン溶液に、1.09ｇｍ(47.6ｍＭｏｌ)ナトリウムを添加した。反応混合物を全
てのナトリウムが溶解するまで攪拌し、その後、1.6ｍＬ(13ｍＭｏｌ)１-メチル
-４-ピペリドンを添加した。反応混合物を還流しながら7.5時間攪拌し、0℃に冷
却した。この混合物に、溶液のｐＨが約8となるまで塩酸を添加した。反応混合 物を減圧下で油状に濃縮した。この油状物を3：1のクロロホルム：イソプロパノ
ールに溶解し、得られた溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウ
ム水で順番に洗浄した。残った有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮した。残余物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜10％メ タノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し
、0.30ｇｍ(28％)の標題化合物を得た。 融点＝230℃(低下) MS(m/e): 247(M+) Ｃ13Ｈ14Ｎ3Ｃｌについての計算：理論値：Ｃ,63.03；Ｈ,5.70；Ｎ,16.96。実測
値：Ｃ,63.20；Ｈ,5.90；Ｎ,16.82。
【０１０６】 実施例 ５ ５-メトキシ-３-(１,２,３,６-テトラヒドロピリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 0.20ｇｍ(1.35ｍＭｏｌ)の５-メトキシピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン、0.23ｍｇ
(4.05ｍＭｏｌ)水酸化カリウム、及び、0.31ｇｍ(2.03ｍＭｏｌ)４-ピペリドン 塩化塩一水和物、5ｍＬエタノールの溶液を還流しながら18時間加熱した。反応 混合物を減圧下で濃縮し、水と3：1のクロロホルム：イソプロパノールの間に残
余物を分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物を放射クロマトグラフィー(2ｍｍシリカゲル
プレート)に付し、20〜40％のメタノール及び1％の水酸化アンモニウムを含むジ
クロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、0.21
ｇｍ(68％)の標題化合物を黄色の固体として得た。分析用の試料をメタノールか
ら結晶化した。 MS(m/e): 229(M+) Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏについての計算：理論値：Ｃ,68.10；Ｈ,6.59；Ｎ,18.33。実測値
：Ｃ,68.03；Ｈ,6.74；Ｎ,18.50。
【０１０７】 実施例 ６ ５-メトキシ-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン -４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 0.80ｇｍ(5.4ｍＭｏｌ)の５-メトキシピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、及び、1.2 ｍＬ(10.1ｍＭｏｌ)１-メチル-４-ピペリドンから始め、1.1ｇｍ(84％)の標題化
合物を本質的に実施例５に記載の方法で得た。分析試料をメタノールから再結晶
させた。 融点＝202.9℃(低下) MS(m/e): 243(M+) Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏについての計算：理論値：Ｃ,69.11；Ｈ,7.04；Ｎ,17.27。実測値
：Ｃ,69.22；Ｈ,7.13；Ｎ,17.47。
【０１０８】 実施例 ７ ５-メトキシ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 0.50ｇｍ(2.1ｍＭｏｌ)５-メトキシ-３-(１-メチル-１,２,３,６-テトラヒド ロピリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジンから始め、0.294ｇｍ(57％)の標
題化合物を本質的に製造例５に記載の方法で得た。分析試料をメタノールから再
結晶させた。 MS(m/e): 245(M+) Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏについての計算：理論値：Ｃ,68.54；Ｈ,7.81；Ｎ,17.13。実測値
：Ｃ,68.40；Ｈ,7.52；Ｎ,16.90。
【０１０９】 実施例 ８ ５-ヒドロキシ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン 20ｍＬ臭化水素(酢酸中30％)中の1.00ｇｍ(4.1ｍＭｏｌ)５-メトキシ-３-(１-
メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン溶液を、還流しながら48 時間加熱した。さらに酢酸中の臭化水素を、約8及び24時間目に5ｍＬずつ添加し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物を1ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水で 処理した。得られた混合物をメタノールに加え、メタノール中の10％酢酸で予め
活性化しておいたＶＡＲＩＡＮ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ ＳＣＸ(登録商標)(Varian,H
arbor City,CA,U.S.A)イオン交換カラムにかけた。カラムを3容量のメタノール で洗浄し、このメタノールは捨て、その後、アンモニアを含むメタノールで洗浄
した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、0.892ｇｍ(94％)の標題 化合物を得た。分析試料をさらに、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、10〜40％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画
分を一緒にし、減圧下で濃縮した。残余物をメタノールから結晶化した。 MS(m/e): 231(M+) Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏについての計算：理論値：Ｃ,67.51；Ｈ,7.41；Ｎ,18.17。実測値
：Ｃ,67.24；Ｈ,7.37；Ｎ,18.38。
【０１１０】 実施例 ９ メチル３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン -５-カルボキシレート 15ｍＬジメチルホルムアミド中の、0.225ｇｍ(0.62ｍＭｏｌ)５-トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]-
ピリジン、0.035ｇｍ(0.15ｍＭｏｌ)酢酸パラジウム(II)、0.17ｇｍ(0.31ｍＭｏ
ｌ)１,１-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、0.17ｍＬ(1.2ｍＭｏｌ)トリ
エチルアミン、及び、0.75ｍＬ(18.5ｍＭｏｌ)メタノールの混合物を、一酸化炭
素を反応混合物に約5分間吹き込むことにより一酸化炭素で飽和した。反応混合 物を、バルーンで保った一酸化炭素雰囲気下、60℃で24時間加熱した。反応混合
物を飽和塩化ナトリウム水で希釈し、それから、3：1のクロロホルム：イソプロ
パノールで十分に抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮した。残余物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0 〜20％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒
にし、減圧下で濃縮し、0.10ｇｍ(59.3％)の標題化合物を得た。 融点＝199.7〜201.0℃ MS(m/e): 273(M+) Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2についての計算：理論値：Ｃ,65.91；Ｈ,7.01；Ｎ,15.37。実測 値：Ｃ,65.62；Ｈ,6.77；Ｎ,15.07。
【０１１１】 実施例１０ Ｎ-[エチル]３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン -５-カルボキシアミド 40ｍＬアセトニトリル中の、0.150ｇｍ(0.41ｍＭｏｌ)５-トリフルオロメタン
スルホニルオキシ-３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジ ン、0.023ｇｍ(0.10ｍＭｏｌ)酢酸パラジウム(II)、0.12ｇｍ(0.21ｍＭｏｌ)１,
１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、及び、0.457ｇｍ(3.30ｍＭｏｌ) 炭酸カリウムの混合物を0℃で、一酸化炭素で飽和させた。この混合物に、0.202
ｇｍ(2.48ｍＭｏｌ)塩酸エチルアミンを添加し、バルーンで保った一酸化炭素雰
囲気下、65℃で加熱した。72時間後、反応混合物を水で希釈し、その後、1回の 酢酸エチル抽出に続いて、3：1のクロロホルム：イソプロパノールで抽出した。
有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、0〜20％のメタノールを含むジ クロロメタンで溶出した。生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮し、0.10
ｇｍ(84％)の標題化合物を得た。 融点＝117〜120℃ MS(m/e): 286(M+) Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏについての計算：理論値：Ｃ,67.11；Ｈ,7.74；Ｎ,19.56。実測値
：Ｃ,67.17；Ｈ,7.61；Ｎ,19.43。
【０１１２】 実施例１１ Ｎ-[フェニル]３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ] ピリジン-５-カルボキシアミド 0.125ｇｍ(0.34ｍＭｏｌ)５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(１-メ
チルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、及び、0.16ｍＬ(1.72ｍＭ
ｏｌ)アニリンから始め、0.065ｇｍ(56％)の標題化合物を本質的に実施例１０に
記載の方法で得た。 MS(m/e): 334(M+)
【０１１３】 実施例１２ Ｎ-[２-ヒドロキシフェニル]３-(１-メチルピペリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド 0.125ｇｍ(0.34ｍＭｏｌ)５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(１-メ
チルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、及び、0.19ｍＬ(1.72ｍＭ
ｏｌ)２-ヒドロキシアニリンから始め、0.093ｇｍ(77％)の標題化合物を本質的 に実施例１０に記載の方法で得た。 MS(m/e): 351(M+1)
【０１１４】 実施例１３ Ｎ-[４-フルオロフェニル]３-(１-メチルピペリジン-４-イル) ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシアミド 0.15ｇｍ(0.41ｍＭｏｌ)５-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-(１-メ チルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン、及び、0.12ｍＬ(1.24ｍＭ
ｏｌ)４-フルオロアニリンから始め、0.058ｇｍ(40％)の標題化合物を本質的に 実施例１０に記載の方法で得た。 融点＝114〜116℃ MS(m/e): 353(M+1) Ｃ20Ｈ21Ｎ4ＯＦについての計算：理論値：Ｃ,68.16；Ｈ,6.01；Ｎ,15.90。実測
値：Ｃ,68.40；Ｈ,6.08；Ｎ,16.07。
【０１１５】 実施例１４ ３-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン -５-カルボン酸二塩化塩 30ｍＬの１Ｎ塩酸中の0.125ｇｍ(0.46ｍＭｏｌ)メチル３-(１-メチルピペリジ
ン-４-イル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-５-カルボキシレート溶液を、還流しな がら18時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、0.10ｇｍ(87％)の標題化合
物を得た。 MS(m/e): 259(M+1)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 27/16 27/16 37/08 37/08 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ， ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ブライアン・マイケル・マシーズ アメリカ合衆国46214インディアナ州イン ディアナポリス、アイドルウッド・コー ト・サウス6919番 (72)発明者 ジョン・メーナート・ショース アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 DD02 EE02 HH08 JJ02 JJ03 JJ05 JJ07 LL01 PP12 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA34 ZA81 ZC39

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 （式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸 基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
    Ｒ3であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニ ル)、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素また
    は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場 合によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルであり、Ａ−Ｂが−
    Ｃ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシではない）
    の化合物及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ａ−Ｂが−ＣＨ−ＣＨ2−である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 医薬製剤であって、医薬的に許容され得る担体、希釈剤また
    は賦形剤と共に、式(Ｉ)： 【化２】 （式中、Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸 基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
    Ｒ3であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニ ル)、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素また
    は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場 合によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルであり、Ａ−Ｂが−
    Ｃ＝ＣＨ−のとき、Ｘは水酸基、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシではない）
    の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を含む
    製剤。
  5. 【請求項５】 哺乳動物において５-ＨＴ1F受容体を活性化する方法であっ て、活性化を必要とする哺乳動物に、式(II)： 【化３】 (式中Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ 3 であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)
    、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素または 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場合 によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルである） の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を有効
    量投与することを含む方法。
  6. 【請求項６】 ５-ＨＴ1Fに媒介される疾患が偏頭痛である、請求項５に記 載の方法。
  7. 【請求項７】 哺乳動物において偏頭痛を予防する方法であって、偏頭痛の
    疑いのある哺乳動物に、式(II)： 【化４】 (式中Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ 3 であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)
    、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素または 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場合 によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルである） の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を有効
    量投与することを含む方法。
  8. 【請求項８】 ニューロンタンパク質の管外遊出を防止または阻害する方法
    であって、投与を必要とする哺乳動物に、式(II)： 【化５】 (式中Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルであり；Ｘはハロゲン、水酸基 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＮＨＲ1−、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、または、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ 3 であり、ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)
    、または、ヘテロアリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキレニル)であり；Ｒ2は、水素または 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、複素環、または、場合 によりハロゲン若しくは水酸基で単一置換されたフェニルである） の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩、並びに、溶媒和物を有効
    量投与することを含む方法。
  9. 【請求項９】 式(III)： 【化６】 (式中Ａ−Ｂは、−Ｃ＝ＣＨ−または−ＣＨ−ＣＨ2−であり；Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜 Ｃ6アルキル、ベンジル、またはフェニルエチルである） の化合物、及び、その医薬的に許容され得る酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ａ−Ｂが、−ＣＨ−ＣＨ2−である請求項９に記載の化合 物。
  11. 【請求項１１】 Ｒがメチルである請求項１０に記載の化合物。
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