JP2001527068A - δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類 - Google Patents
δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類Info
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Abstract
(57)【要約】
４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドは式（Ｉ）のδ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニストである。δ−オピオイドレセプターアゴニストとして、こうした化合物は鎮痛薬として有用である。それらのアゴニスト／アンタゴニスト効果に依存して、こうした化合物はまた有用な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質でもありうる。式（Ｉ）において、［Ａｒはそれぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルであり；Ｒ1−Ｒ8は出願中に記述される］。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はδ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニストに関する。よ
り具体的には、本発明は、鎮痛薬として有用なδ−オピオイドレセプターアゴニ
ストである４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドに関
する。 【０００２】 （発明の背景） プロベック（Ｐｌｏｂｅｃｋ Ｎ．）らへのＷＯ９７２３４６６は、μ−オピ
オイドアンタゴニストである、式： 【０００３】 【化７】 【０００４】 の化合物（近似するものとして）を開示する。 【０００５】 ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ Ｇ．）へのＷＯ９６３６６２０は、δ−オピオイ
ドアゴニスト／アンタゴニストである、式： 【０００６】 【化８】 【０００７】 の化合物（最も適切なものとして）を開示する。 【０００８】 ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ Ｇ．）らへのＷＯ９７１０２３０は、δ−オピオ
イド、κ−オピオイドおよびμ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニ
ストである、式： 【０００９】 【化９】 【００１０】 の化合物（最も適切なものとして）を開示する。 【００１１】 チャング（Ｃｈａｎｇ Ｋ．）らへのＷＯ９３１５０６２は、δ−オピオイド
およびμ−オピオイドレセプターアゴニストである、式： 【００１２】 【化１０】 【００１３】 の化合物（近似するものとして）を開示する。 【００１４】 鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターアゴニストを提供することが、本発明
の一目的である。 【００１５】 低下された副作用を有する鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターの選択的ア
ゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。 【００１６】 免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコー
ル濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用
物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてδ−オピオイドレセプ
ターアゴニスト／アンタゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。 【００１７】 低下された副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作
用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するた
めの作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質
として、δ−オピオイドレセプターの選択的アゴニスト／アンタゴニストを提供
することが、本発明の別の目的である。 【００１８】 （発明の要約） 本発明によれば、一般式： 【００１９】 【化１１】 【００２０】 上式中 Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１ −ナフチルもしくは２−ナフチルであり； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるフ
ェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで場合によっては一、二もしくは三置換されるベンジルより成る群から独立
に選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒
になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイ
ミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル
基で場合によっては置換されていてもよく； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され； Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アル ケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル；４−Ｃ1-4アルキル−４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−トレトラゾル−１−イルＣ1-4アルキル；チエン−２− イルＣ1-4アルキル；チエン−３−イルＣ1-4アルキル；フラン−２−イルＣ1-4 アルキル；フラン−３−イルＣ1-4アルキル；ピロル−２−イルＣ1-4アルキル；
ピロル−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリジン
−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピラジニルＣ1- 4 アルキル；ピリミジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−４−イルＣ1-4 アルキル；ピリミジン−５−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−２−イルＣ1-4アル
キル；チアゾル−４−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−５−イルＣ1-4アルキル；
オキサゾル−２−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−４−イルＣ1-4アルキル；オ
キサゾル−５−イルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキルより成る群から
選択され、ここで前述のチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルは非縮合のＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され、また、前 述のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルはＲ7で場合によっ ては一、二もしくは三置換され； Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ 1-3 アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ 、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択さ
れ、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5 −および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の縮合された部分
を一緒に形成することができ；そして Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより 成る群から独立に選択される、 のδ−オピオイドレセプターのアゴニスト／アンタゴニストが提供される。 【００２１】 δ−オピオイドレセプターアゴニストとして、こうした化合物は鎮痛薬として
有用である。それらのアゴニスト／アンタゴニスト効果に依存して、こうした化
合物はまた有用な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物
およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質
、心血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質でもありうる。 【００２２】 （発明の詳細な記述） 本発明の化合物の中心(core)構造は２段階の方法で製造され得る。本方法は、
多様な置換基を得るのに使用される戦略により必要とされるように修飾されなけ
ればならない。第一の戦略においては、出発原料は、最終置換基で所望のように
置換され、また、置換基もしくはそれらの保護された形態が反応条件に対し安定
である場合には、中心構造はその後２段階の方法により製造されうる。第二の戦
略において最終的な中心構造が得られ、そして、中心構造が改変する反応条件に
対し安定である場合は、置換基が所望のように改変される。変形は、中間体上の
置換基を改変すること、もしくは完成された中心構造上の前駆体置換基を置き換
えることを包含しうる。 【００２３】 スキームＡは全般として本発明の化合物の製造法を記述する。スキームＡの第
一段階は、Ｎ−アリールピペリジンアミンＡ３を製造するためのピペリドンＡ１
およびアミンＡ２の還元的アルキル化である。還元的アルキル化は、必要とされ
るように冷却もしくは加熱される反応混合物を形成するようなケトンＡ１、アミ
ンＡ２、および適切な溶媒／還元剤の組み合わせを組み合わせることにより実施
される。適する溶媒／還元剤の組み合わせは、１，２−ジクロロエタンもしくは
アセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒；メタノール／ＮａＢＨ3ＣＮ＋
酸触媒；メタノールもしくはエタノールもしくはイソプロパノール／ＮａＢＨ4 ；またはアルコール性溶媒／Ｈ2＋貴金属触媒を包含する。１，２−ジクロロエ タンもしくはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒の組み合わせの使 用が、アブデル・マジッド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．）ら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ３８４９−３８６２（１９９６）によりさ
らに記述される。スキームＡの第二の段階においては、Ｎ−アリールピペリジン
アミンＡ３が、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下にブロモ
、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシで置換されたベンズアミ
ドＡ４と反応されて（Ｎ−アリール、Ｎ−ピペリジン−４−イル）アミノベンズ
アミドを与える。好ましいパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2＋ホスフィン配位子、 Ｐｄ2（ｄｂａ）3＋ホスフィン配位子であるトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＋ホスフィン配位子およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ
）4（０）を包含する。適するホスフィン配位子はＢＩＮＡＰおよびトリ（ｏ− トルイルホスフィン）を包含する。適する塩基はＮａＯｔＢｕおよびＣｓ2ＣＯ3 を包含する。第二段階の反応はブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐ１１３３（１９９６）によりさらに
記述されるアリール化である。スキームＡについての多様な出発原料の製造は当
業者の熟練内に十分にある。 【００２４】 【化１２】 【００２５】 好ましいＡｒはフェニルである。 【００２６】 好ましいＲ1およびＲ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ
−フルオロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、
ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジルお
よびｐ−トリフルオロメチルベンジルより成る群から独立に選択されるか、また
は、あるいは、好ましいＲ1およびＲ2は、それらの結合するＮと一緒になってピ
ロリジニルおよびピペリジニルより成る群から選択される環を形成する。 【００２７】 好ましいＲ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピルおよびｔ−ブチルから独立に選択される。 【００２８】 好ましいＲ6は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ− ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、エテニル、アリル、
メトキシメチル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−
メチルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−アミノベンジル、チエ
ン−２−イルＣＨ2ＣＨ2−、チエン−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−３−イ
ルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−４−イルＣＨ2ＣＨ2−、チアゾル−２−イルＣＨ2 ＣＨ2−およびフェニルＣＨ2ＣＨ2−より成る群から選択され、そのいずれかが 上に教示されるとおりＲ7置換されうる。それがフェニルもしくはヘテロ芳香族 基を含有する場合にそのフェニルもしくはヘテロ芳香族基をピペリジニル部分に
連結する部分が最低２個の炭素原子長さであることがＲ6の好ましい一態様であ る。従って、この連結部分は、フェニルもしくはヘテロ芳香族基でβ置換される
エチルもしくはプロピル、またはγ置換されるプロピルでありうる。 【００２９】 好ましいＲ7は、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ
、エトキシ、ホルミル、アシル、アセトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミド、
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、トリ
フルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、ならびに、２個のＲ7が一緒にプ ロピレン、ブチレンおよび−ＯＣＨ2Ｏ−より成る群から選択される単一の部分 を形成する好ましい部分より成る群から独立に選択される。 【００３０】 好ましいＲ8は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよ
り成る群から独立に選択される。 【００３１】 本発明の好ましい化合物は、一般構造： 【００３２】 【化１３】 【００３３】 上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が： 【００３４】 【表８】 【００３５】 【表９】 【００３６】 【表１０】 【００３７】 【表１１】 【００３８】 【表１２】 【００３９】 より成る群から他に従属的に選択される、 を有する。 【００４０】 本発明の化合物は、鎮痛性に有効な用量の投与によりヒトのような温血動物で
軽度ないし中程度に重症の痛みを治療するのに使用されうる。投薬量範囲は、平
均の（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約１から３０００ｍｇまで、とりわけ
約１０ないし１０００ｍｇもしくは約２５ないし５００ｍｇの有効成分を１ない
し４回であることができるが、とは言え、本発明の個々の化合物の活性は治療さ
れている痛みにがそうであることができるように変動することができることが明
らかである。免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およ
びアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心
血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてのこれらの化
合物の使用に関して、治療上有効な用量は確立された動物モデルの使用により当
業者により決定され得る。こうした投薬量は、平均の（７０ｋｇ）ヒトについて
１日あたり約１から３０００ｍｇまでの有効成分１ないし４回の範囲にあること
がありそうであることができる。本発明の製薬学的組成物は、とりわけ製薬学的
に許容できる担体との混合状態で、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物を含
んで成る。 【００４１】 本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての１種もしくはそ
れ以上の本発明の化合物またはそれらの塩が、慣習的な製薬学的調合技術に従っ
て製薬学的担体と緊密に混合され、この担体は投与、例えば経口もしくは筋肉内
のような非経口に所望の製剤の形態に依存する広範な形態をとりうる。経口投薬
形態の当該組成物の製造においては通常の製薬学的媒体のいずれかが使用されう
る。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤に
関しては、適する担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、香味
剤、保存剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような
固体の経口製剤に関しては、適する担体および添加物はデンプン、糖類、希釈剤
、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与でのそれらの容易さ
のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この
場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤は標準的
技術により糖コーチングもしくは腸溶コーチングされうる。非経口製剤に関して
は、担体は通常滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助す
るような目的上もしくは保存のための他の成分が包含されうる。注入可能な懸濁
剤もまた製造されることができ、この場合は適切な液体担体、沈殿防止剤などが
使用されうる。本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯などあたりに、上述されたような有効用量を送達
させるのに必要な有効成分のある量を含有することができる。 【００４２】 上に言及される製薬学的に許容できる塩は、一般に、その中でピペリジニル環
の窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もし
くは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、サリチル酸もしくはサッカリン酸を包含する。 【００４３】 以下の実施例は具体的な説明として、そして制限としてでなく提供される。 実施例 手順Ａ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、Ｉ１
。４．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−プロピル−４−ピペリドン、３．４ｍＬ（
３０ｍｍｏｌ）のｍ−アニシジンおよび１．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の氷酢酸の
溶液を１２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で攪拌し、そして９．
４９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。こ
の溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し た。それを乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ｍ−アニシジンの過剰を、１００
℃／０．０５Ｔｏｒｒでクーゲルロア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）中で蒸留分離した
。３．５ｇ（４７％収率）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４
−ピペリジンアミンを固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ+＋Ｈ）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ｔ、１Ｈ）；６．１５−６
．３５（ｍ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；２．９（
ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）
；０．９（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏについての計算値：Ｃ、７２ ．５４；Ｈ、９．７４；Ｎ、１１．２８。分析値：Ｃ、７２．５５；Ｈ、９．５
１；Ｎ、１１．２１。 実施例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４
−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ１。２５ｍＬの無水ト
ルエン中の３．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１
−プロピル−４−ピペリジンアミン、３．６１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジエチル−４−ブロモベンズアミド、１２９ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）のト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）、２６３
ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１’−ビナフチル（＋ＢＩＮＡＰ）および１．８９ｇ（１９．
７ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドの溶液を、加圧容器(pressure vessel
)中でＡｒ下１１０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2 とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、そし て溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ 、９２：８：０．８を使用するバイオテージ フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆ
ｌａｓｈ）７５ユニット上でクロマトグラフィー分離した。３．２ｇ（５３％収
率）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジ
ン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを固形物として得た。フマル酸塩を２−Ｐ
ｒＯＨから製造した：融点１６８−１６９℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ+＋Ｈ ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｔ、１Ｈ）；７．
２（ｄ、２Ｈ）；６．８（ｄ、１Ｈ）；６．６（ｍ、４Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ
）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１
（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）
；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4Ｏ4についての計算値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、７．６５；Ｎ、７．７８。分析
値：Ｃ、６６．６９；Ｈ、７．７６；Ｎ、７．６８。 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−
４−イル）アミノ］ベンズアミドシュウ酸塩水和物［１．０：０．５：０．２５
］、Ｃ２。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．２４ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）
アミノ］ベンズアミド、Ｃ１の溶液をＡｒ下に−６０℃に冷却し、そして１７．
５８ｍＬ（１７．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中１．０ＭＢＢｒ3の溶液を一滴 ずつ添加した。温度を２５℃に上昇させ、そして混合物を１８時間攪拌した。そ
れを、ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＥｔＯＨとの間で分配した。有機 層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を蒸発させた。残渣を、１００ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ3溶液中で還流下に加熱した。溶液を冷却しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出 した。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮して１．１ｇ（９２％収率）のＮ
，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４
−イル）アミノ］ベンズアミドをガム状物として与えた。シュウ酸塩をＣＨ3Ｃ Ｎ中で製造した、融点１９６−１９７℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ+＋Ｈ）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２（ｍ、３Ｈ）；６．６（
ｍ、３Ｈ）；６．５（ｄ、１Ｈ）；６．４（ｓ、１Ｈ）；４．１（ｍ、１Ｈ）；
３．３（ｑ、４Ｈ）；３．２（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｍ、４Ｈ）；２．１（ｄ、
２Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素
分析、Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2・０．５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ
、６８．０３；Ｈ、８．０１；Ｎ、９．１５；Ｈ2Ｏ、０．９８。分析値：Ｃ、 ６７．７３；Ｈ、７．７３；Ｎ、９．１１；Ｈ2Ｏ、０．４６。 実施例３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ３。手順Ａのプロトコルに従い、か
つ、ｍ−アニシジンの代わりにアニリンを使用して、Ｎ−フェニル−１−プロピ
ル−４−ピペリジンアミンを固形物として得た：融点７１−７２℃。ＭＳ ｍ／
ｚ＝２１７（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ ｔ、２Ｈ）；６．６５−６．５（ｍ、３Ｈ）；３．５（ｓ、１Ｈ）；３．２５（
ｍ、１Ｈ）；３．３（ｍ、１Ｈ）；２．９（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；
２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；０．９（ｔ、３Ｈ）。 【００４４】 その後、実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−
プロピル−４−ピペリジンアミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−
ピペリジンアミンを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピ
ルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩を生成物として得た
：融点１５２−１５４℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４５（ｔ、２Ｈ）；７．３（ｔ、１Ｈ）； ７．２（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、２Ｈ）；６．５５（ｄ、２Ｈ）；６．５（
ｓ、２Ｈ）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１（ｄ、２Ｈ）；
２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、
６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イ
ル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．４］、Ｃ４。実施例１の手順に
従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンア
ミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、およびＮ
，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−メチルベ
ンズアニリドを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピ
ペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．５］を生成物
として得た：融点１９０−１９１℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ+＋Ｈ）。３０ ０ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３５（ｔ、４Ｈ）；７．２−６
．９（ｍ、４Ｈ）；６．５５（ｔ、２Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｍ
、１Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ）；２．９（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｔ、２Ｈ）；２
．２（ｄ、２Ｈ）；１．６（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、２Ｈ）；１．１（ｍ、２
Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。 手順Ｂ 手順Ａのプロトコルに従い、かつ、ｍ−アニシジンの代わりに適切なアリール
アミン、およびＮ−プロピルピペリジンの代わりに必須のＮ−置換ピペリジンを
使用して、以下のＮ−アリール−１−置換−４−ピペリジンアミンＩ２〜Ｉ１０
を製造した： 【００４５】 【化１４】 【００４６】 上式中Ｒ6およびＲ7は、 【００４７】 【表１３】 【００４８】 より成る群から他に従属的に選択される。 実施例５ 実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル
−４−ピペリジンアミンの代わりに適切なＮ−アリール−４−ピペリジンアミン
、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに必須の４−ブロ
モベンズアミドを使用して、以下の化合物Ｃ５〜Ｃ４５を得た： 【００４９】 【化１５】 【００５０】 上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7−Ａｒは、 【００５１】 【表１４】 【００５２】 【表１５】 【００５３】 より成る群から他に従属的に選択される。 【００５４】 単離、方法Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．５を用い るＳｉＯ2でのクロマトグラフィー。 方法Ｂ：ＹＭＣ Ｊ’球体（ｓｐｈｅｒｅ）Ｈ８０（２０／８０ ＭｅＣＮ／０
．１％水性ＴＦＡないし９０／１０ ＭｅＣＮ／０．１％水性ＴＦＡ）での逆相
ＨＰＬＣ。 実施例６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−アセトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−
４−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩［１：１］、Ｃ４６。０．９６ｇ（２．
３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピ
ルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの溶液を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 中で攪拌し、そして０．１７ｍＬの塩化アセチルを添加した。混合物を２時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を２−ＰｒＯＨから再結晶して、０．７ｇ
（６２％収率）の表題化合物を白色結晶性固形物として与えた：融点２１８−２
１９℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｄ、２Ｈ）；７．２（ｍ、１Ｈ）；６．９（ｄ、２Ｈ） ；６．７（ｍ、２Ｈ）；４．１（ｔ、３Ｈ）；３．６（ｄ、２Ｈ）；３．４（ｍ
、４Ｈ）；２．８（ｍ、４Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；２
．１（ｄ、２Ｈ）；１．９（ｍ、２Ｈ）；１．２（ｔ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３
Ｈ）。元素分析、Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、６６．４５；
Ｈ、７．４５；Ｎ、８．６１。分析値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、７．８３；Ｎ、８
．３２。 生物学的試験 上の化合物のδ−およびμ−オピオイドレセプター結合を以下の手順に従って
測定し、そして以下の結果を得た。 １）δ−オピオイドレセプター結合についての高スループットスクリーニングア
ッセイ 材料：これは、放射リガンド［3Ｈ］ブレマゾシン（Ｓ．Ａ．＝２５．５Ｃｉ／ ｍｍｏｌ、デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）／ＮＥＮ、マサチューセッツ州ケンブリッ
ジ）に対するオピオイドδレセプターでの試験化合物の競争的結合を検出するた
めのレセプターを基礎とするスクリーニングである。レセプターは哺乳動物のＣ
ＨＯ細胞で発現されたクローン化されたヒトｃＤＮＡである。これらの細胞から
調製された膜をレセプター バイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
）、メリーランド州ボルティモアから購入する。反応緩衝液は以下、すなわちＨ
ＥＰＥＳ（最終５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ・６Ｈ2Ｏ（最終５ｍＭ）、ｏ−フェナン トロリン（２０ｍｇ／ｌ）、アプロチニン（１０ｍｇ／ｌ）、ペファブロック（
Ｐｅｆａｂｌｏｃ）ＳＣ（２５０ｍｇ／ｌ）、ロイペプチン（０．５ｍｇ／ｌ）
、ペプスタチンＡ（０．７ｍｇ／ｌ）、トリプシンインヒビター（２５ｍｇ／ｌ
）、キモスタチン（１０ｍｇ／ｌ）、ｐＨ＝７．２のように構成される。ナロキ
ソン（１０μＭ）を、非特異的結合を定義するのに使用する。当該アッセイはレ
セプターおよび結合されたリガンドを捕捉するのに濾過を使用する。 手順：レセプター（膜）調製物（２８μｇタンパク質）を、平衡が達せられるま
で（＞２時間）９６穴プレート中でオピオイドレセプター放射リガンド（［3Ｈ ］ブレマゾシン、２．４ｎＭ）とともにインキュベーションさせる。２３℃での
放射リガンドとのインキュベーション後、ウェルの内容物を、パッカード（Ｐａ
ｃｋａｒｄ）細胞収穫器(harvester)を使用して９６穴ワットマン（Ｗｈａｔｍ ａｎ）ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に濾過する。レセプターに結合された放射
リガンドもまたフィルター上にとどまる。フィルターを、０．５ｍＬの生理学的
生理的食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で３回すすいでいかなる結合されない放射リ
ガンドもフィルターから除去する。フィルターを乾燥し、そしてシンチレーショ
ン液をその後フィルターに添加し、これはフィルター上の放射活性の量に比例し
て光を発し、これをパッカード トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏ
ｕｎｔ）シンチレーション計数器を使用して測定する。 原理：放射リガンドとして同一のレセプターに結合する、インキュベーションに
包含される未知の薬物がレセプターについて競争することができ、そしてレセプ
ターに結合する放射リガンドの量を低下させることができる。これが、その特定
のインキュベーションからの減少されたシンチレーションシグナルとして検出さ
れる。未知のものがレセプターについてより良好に競争するほどレセプターに結
合された放射リガンドでの観察される減少がより大きくなり；従ってこのアッセ
イは阻害研究の形式にある。データを対照結合の阻害パーセントとして報告する
。 結果：以下の化合物を以下の結果とともに試験した。 【００５５】 【表１６】 【００５６】 ２）δ−およびμ−オピオイドレセプター結合についての人的組織スクリーニン
グアッセイ Ａ）ラット脳のδ−オピオイドレセプター結合アッセイ 手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チ
ャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングスト
ン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリス
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始し
かつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。
解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中
でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス
緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分
間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザ
ーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この
微粒子調製物をδ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのδ−選択的
ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＰＤＰＥとのインキュベーション後に、チューブ内 容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブラ
ンデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルター
を４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター
円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーシ
ョン液（ニュー イングランド ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中
で測定する。 分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験
化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合） のいずれかを算出する。 【００５７】 阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異
的ｄｐｍ）×１００ として算出する。 【００５８】 Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド （Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３
９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。 Ｂ）ラット脳μ−オピオイドレセプター結合アッセイ 手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チ
ャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングスト
ン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリス
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始し
かつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。
解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中
でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス
緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分
間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザ
ーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この
微粒子調製物をμ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのｍ−選択的
ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＡＭＧＯとのインキュベーション後に、チューブ内 容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブラ
ンデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルター
を４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター
円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーシ
ョン液（ニュー イングランド ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中
で測定する。 分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験
化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合） のいずれかを算出する。 【００５９】 阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異
的ｄｐｍ）×１００ として算出する。 【００６０】 Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド （Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３
９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。 結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル
）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、δ−オピオイドレセプターへの結
合で２５ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセプターへの結合で１５３ｎＭの Ｋiを表わした。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロ ピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ２は、δ−オ
ピオイドレセプターへの結合で０．８３ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセ プターへの結合で２，７６２ｎＭのＫiを表わした。 【００６１】 鎮痛剤としての本発明の化合物の活性は、下述されるようなマウス臭化アセチ
ルコリン誘発性収縮アッセイにより立証されうる。 Ｃ）マウス臭化アセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイ 手順：小さな改変を伴うＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅ
ｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８にコリエル（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らにより
記述されたようなマウスアセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイを使用して、式
（Ｉ）の化合物の鎮痛性の効力を評価した。試験薬物もしくは適切なベヒクルを
経口で（ｐ．ｏ．）投与し、そして３０分後に動物は５．５ｍｇ／ｋｇの臭化ア
セチルコリン（マテソン、コールマン アンド ベル（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏ
ｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ）、ニュージャージー州イーストラザフォード）
の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入を受領した。マウスをその後３匹の群でガラス鐘中に
入れ、そして腹部収縮応答（躯幹のねじれにより随伴されかつ後肢の伸展により
後に続かれる、腹壁に沿って尾側に進む収縮および伸長の波と定義される）の発
生について１０分の観察期間の間観察した。侵害刺激（無痛覚％に同等と見なさ
れる）に対するこの応答の阻害パーセントを以下、すなわち、応答の阻害％すな
わち無痛覚％が、応答する対照動物の数により割られた、対照動物の応答の数と
薬物処理された動物の応答の数との間の差異×１００に等しい、として算出した
。 結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル
）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、このアッセイで４．２μｍｏｌ／
ｋｇのＥＤ50を表わした。
り具体的には、本発明は、鎮痛薬として有用なδ−オピオイドレセプターアゴニ
ストである４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドに関
する。 【０００２】 （発明の背景） プロベック（Ｐｌｏｂｅｃｋ Ｎ．）らへのＷＯ９７２３４６６は、μ−オピ
オイドアンタゴニストである、式： 【０００３】 【化７】 【０００４】 の化合物（近似するものとして）を開示する。 【０００５】 ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ Ｇ．）へのＷＯ９６３６６２０は、δ−オピオイ
ドアゴニスト／アンタゴニストである、式： 【０００６】 【化８】 【０００７】 の化合物（最も適切なものとして）を開示する。 【０００８】 ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ Ｇ．）らへのＷＯ９７１０２３０は、δ−オピオ
イド、κ−オピオイドおよびμ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニ
ストである、式： 【０００９】 【化９】 【００１０】 の化合物（最も適切なものとして）を開示する。 【００１１】 チャング（Ｃｈａｎｇ Ｋ．）らへのＷＯ９３１５０６２は、δ−オピオイド
およびμ−オピオイドレセプターアゴニストである、式： 【００１２】 【化１０】 【００１３】 の化合物（近似するものとして）を開示する。 【００１４】 鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターアゴニストを提供することが、本発明
の一目的である。 【００１５】 低下された副作用を有する鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターの選択的ア
ゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。 【００１６】 免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコー
ル濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用
物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてδ−オピオイドレセプ
ターアゴニスト／アンタゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。 【００１７】 低下された副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作
用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するた
めの作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質
として、δ−オピオイドレセプターの選択的アゴニスト／アンタゴニストを提供
することが、本発明の別の目的である。 【００１８】 （発明の要約） 本発明によれば、一般式： 【００１９】 【化１１】 【００２０】 上式中 Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１ −ナフチルもしくは２−ナフチルであり； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるフ
ェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで場合によっては一、二もしくは三置換されるベンジルより成る群から独立
に選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒
になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイ
ミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル
基で場合によっては置換されていてもよく； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され； Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アル ケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル；４−Ｃ1-4アルキル−４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−トレトラゾル−１−イルＣ1-4アルキル；チエン−２− イルＣ1-4アルキル；チエン−３−イルＣ1-4アルキル；フラン−２−イルＣ1-4 アルキル；フラン−３−イルＣ1-4アルキル；ピロル−２−イルＣ1-4アルキル；
ピロル−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリジン
−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピラジニルＣ1- 4 アルキル；ピリミジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−４−イルＣ1-4 アルキル；ピリミジン−５−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−２−イルＣ1-4アル
キル；チアゾル−４−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−５−イルＣ1-4アルキル；
オキサゾル−２−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−４−イルＣ1-4アルキル；オ
キサゾル−５−イルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキルより成る群から
選択され、ここで前述のチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルは非縮合のＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され、また、前 述のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルはＲ7で場合によっ ては一、二もしくは三置換され； Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ 1-3 アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ 、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択さ
れ、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5 −および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の縮合された部分
を一緒に形成することができ；そして Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより 成る群から独立に選択される、 のδ−オピオイドレセプターのアゴニスト／アンタゴニストが提供される。 【００２１】 δ−オピオイドレセプターアゴニストとして、こうした化合物は鎮痛薬として
有用である。それらのアゴニスト／アンタゴニスト効果に依存して、こうした化
合物はまた有用な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物
およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質
、心血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質でもありうる。 【００２２】 （発明の詳細な記述） 本発明の化合物の中心(core)構造は２段階の方法で製造され得る。本方法は、
多様な置換基を得るのに使用される戦略により必要とされるように修飾されなけ
ればならない。第一の戦略においては、出発原料は、最終置換基で所望のように
置換され、また、置換基もしくはそれらの保護された形態が反応条件に対し安定
である場合には、中心構造はその後２段階の方法により製造されうる。第二の戦
略において最終的な中心構造が得られ、そして、中心構造が改変する反応条件に
対し安定である場合は、置換基が所望のように改変される。変形は、中間体上の
置換基を改変すること、もしくは完成された中心構造上の前駆体置換基を置き換
えることを包含しうる。 【００２３】 スキームＡは全般として本発明の化合物の製造法を記述する。スキームＡの第
一段階は、Ｎ−アリールピペリジンアミンＡ３を製造するためのピペリドンＡ１
およびアミンＡ２の還元的アルキル化である。還元的アルキル化は、必要とされ
るように冷却もしくは加熱される反応混合物を形成するようなケトンＡ１、アミ
ンＡ２、および適切な溶媒／還元剤の組み合わせを組み合わせることにより実施
される。適する溶媒／還元剤の組み合わせは、１，２−ジクロロエタンもしくは
アセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒；メタノール／ＮａＢＨ3ＣＮ＋
酸触媒；メタノールもしくはエタノールもしくはイソプロパノール／ＮａＢＨ4 ；またはアルコール性溶媒／Ｈ2＋貴金属触媒を包含する。１，２−ジクロロエ タンもしくはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒の組み合わせの使 用が、アブデル・マジッド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．）ら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ３８４９−３８６２（１９９６）によりさ
らに記述される。スキームＡの第二の段階においては、Ｎ−アリールピペリジン
アミンＡ３が、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下にブロモ
、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシで置換されたベンズアミ
ドＡ４と反応されて（Ｎ−アリール、Ｎ−ピペリジン−４−イル）アミノベンズ
アミドを与える。好ましいパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2＋ホスフィン配位子、 Ｐｄ2（ｄｂａ）3＋ホスフィン配位子であるトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＋ホスフィン配位子およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ
）4（０）を包含する。適するホスフィン配位子はＢＩＮＡＰおよびトリ（ｏ− トルイルホスフィン）を包含する。適する塩基はＮａＯｔＢｕおよびＣｓ2ＣＯ3 を包含する。第二段階の反応はブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐ１１３３（１９９６）によりさらに
記述されるアリール化である。スキームＡについての多様な出発原料の製造は当
業者の熟練内に十分にある。 【００２４】 【化１２】 【００２５】 好ましいＡｒはフェニルである。 【００２６】 好ましいＲ1およびＲ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ
−フルオロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、
ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジルお
よびｐ−トリフルオロメチルベンジルより成る群から独立に選択されるか、また
は、あるいは、好ましいＲ1およびＲ2は、それらの結合するＮと一緒になってピ
ロリジニルおよびピペリジニルより成る群から選択される環を形成する。 【００２７】 好ましいＲ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピルおよびｔ−ブチルから独立に選択される。 【００２８】 好ましいＲ6は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ− ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、エテニル、アリル、
メトキシメチル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−
メチルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−アミノベンジル、チエ
ン−２−イルＣＨ2ＣＨ2−、チエン−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−３−イ
ルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−４−イルＣＨ2ＣＨ2−、チアゾル−２−イルＣＨ2 ＣＨ2−およびフェニルＣＨ2ＣＨ2−より成る群から選択され、そのいずれかが 上に教示されるとおりＲ7置換されうる。それがフェニルもしくはヘテロ芳香族 基を含有する場合にそのフェニルもしくはヘテロ芳香族基をピペリジニル部分に
連結する部分が最低２個の炭素原子長さであることがＲ6の好ましい一態様であ る。従って、この連結部分は、フェニルもしくはヘテロ芳香族基でβ置換される
エチルもしくはプロピル、またはγ置換されるプロピルでありうる。 【００２９】 好ましいＲ7は、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ
、エトキシ、ホルミル、アシル、アセトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミド、
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、トリ
フルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、ならびに、２個のＲ7が一緒にプ ロピレン、ブチレンおよび−ＯＣＨ2Ｏ−より成る群から選択される単一の部分 を形成する好ましい部分より成る群から独立に選択される。 【００３０】 好ましいＲ8は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよ
り成る群から独立に選択される。 【００３１】 本発明の好ましい化合物は、一般構造： 【００３２】 【化１３】 【００３３】 上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が： 【００３４】 【表８】 【００３５】 【表９】 【００３６】 【表１０】 【００３７】 【表１１】 【００３８】 【表１２】 【００３９】 より成る群から他に従属的に選択される、 を有する。 【００４０】 本発明の化合物は、鎮痛性に有効な用量の投与によりヒトのような温血動物で
軽度ないし中程度に重症の痛みを治療するのに使用されうる。投薬量範囲は、平
均の（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約１から３０００ｍｇまで、とりわけ
約１０ないし１０００ｍｇもしくは約２５ないし５００ｍｇの有効成分を１ない
し４回であることができるが、とは言え、本発明の個々の化合物の活性は治療さ
れている痛みにがそうであることができるように変動することができることが明
らかである。免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およ
びアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心
血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてのこれらの化
合物の使用に関して、治療上有効な用量は確立された動物モデルの使用により当
業者により決定され得る。こうした投薬量は、平均の（７０ｋｇ）ヒトについて
１日あたり約１から３０００ｍｇまでの有効成分１ないし４回の範囲にあること
がありそうであることができる。本発明の製薬学的組成物は、とりわけ製薬学的
に許容できる担体との混合状態で、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物を含
んで成る。 【００４１】 本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての１種もしくはそ
れ以上の本発明の化合物またはそれらの塩が、慣習的な製薬学的調合技術に従っ
て製薬学的担体と緊密に混合され、この担体は投与、例えば経口もしくは筋肉内
のような非経口に所望の製剤の形態に依存する広範な形態をとりうる。経口投薬
形態の当該組成物の製造においては通常の製薬学的媒体のいずれかが使用されう
る。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤に
関しては、適する担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、香味
剤、保存剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような
固体の経口製剤に関しては、適する担体および添加物はデンプン、糖類、希釈剤
、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与でのそれらの容易さ
のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この
場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤は標準的
技術により糖コーチングもしくは腸溶コーチングされうる。非経口製剤に関して
は、担体は通常滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助す
るような目的上もしくは保存のための他の成分が包含されうる。注入可能な懸濁
剤もまた製造されることができ、この場合は適切な液体担体、沈殿防止剤などが
使用されうる。本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯などあたりに、上述されたような有効用量を送達
させるのに必要な有効成分のある量を含有することができる。 【００４２】 上に言及される製薬学的に許容できる塩は、一般に、その中でピペリジニル環
の窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もし
くは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン
酸、サリチル酸もしくはサッカリン酸を包含する。 【００４３】 以下の実施例は具体的な説明として、そして制限としてでなく提供される。 実施例 手順Ａ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、Ｉ１
。４．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−プロピル−４−ピペリドン、３．４ｍＬ（
３０ｍｍｏｌ）のｍ−アニシジンおよび１．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の氷酢酸の
溶液を１２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で攪拌し、そして９．
４９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。こ
の溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄し た。それを乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ｍ−アニシジンの過剰を、１００
℃／０．０５Ｔｏｒｒでクーゲルロア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）中で蒸留分離した
。３．５ｇ（４７％収率）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４
−ピペリジンアミンを固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ+＋Ｈ）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ｔ、１Ｈ）；６．１５−６
．３５（ｍ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；２．９（
ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）
；０．９（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏについての計算値：Ｃ、７２ ．５４；Ｈ、９．７４；Ｎ、１１．２８。分析値：Ｃ、７２．５５；Ｈ、９．５
１；Ｎ、１１．２１。 実施例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４
−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ１。２５ｍＬの無水ト
ルエン中の３．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１
−プロピル−４−ピペリジンアミン、３．６１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジエチル−４−ブロモベンズアミド、１２９ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）のト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）、２６３
ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）−１，１’−ビナフチル（＋ＢＩＮＡＰ）および１．８９ｇ（１９．
７ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドの溶液を、加圧容器(pressure vessel
)中でＡｒ下１１０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2 とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、そし て溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ 、９２：８：０．８を使用するバイオテージ フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆ
ｌａｓｈ）７５ユニット上でクロマトグラフィー分離した。３．２ｇ（５３％収
率）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジ
ン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを固形物として得た。フマル酸塩を２−Ｐ
ｒＯＨから製造した：融点１６８−１６９℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ+＋Ｈ ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｔ、１Ｈ）；７．
２（ｄ、２Ｈ）；６．８（ｄ、１Ｈ）；６．６（ｍ、４Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ
）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１
（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）
；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4Ｏ4についての計算値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、７．６５；Ｎ、７．７８。分析
値：Ｃ、６６．６９；Ｈ、７．７６；Ｎ、７．６８。 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−
４−イル）アミノ］ベンズアミドシュウ酸塩水和物［１．０：０．５：０．２５
］、Ｃ２。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．２４ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）
アミノ］ベンズアミド、Ｃ１の溶液をＡｒ下に−６０℃に冷却し、そして１７．
５８ｍＬ（１７．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中１．０ＭＢＢｒ3の溶液を一滴 ずつ添加した。温度を２５℃に上昇させ、そして混合物を１８時間攪拌した。そ
れを、ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＥｔＯＨとの間で分配した。有機 層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を蒸発させた。残渣を、１００ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ3溶液中で還流下に加熱した。溶液を冷却しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出 した。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮して１．１ｇ（９２％収率）のＮ
，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４
−イル）アミノ］ベンズアミドをガム状物として与えた。シュウ酸塩をＣＨ3Ｃ Ｎ中で製造した、融点１９６−１９７℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ+＋Ｈ）。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２（ｍ、３Ｈ）；６．６（
ｍ、３Ｈ）；６．５（ｄ、１Ｈ）；６．４（ｓ、１Ｈ）；４．１（ｍ、１Ｈ）；
３．３（ｑ、４Ｈ）；３．２（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｍ、４Ｈ）；２．１（ｄ、
２Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素
分析、Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2・０．５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ
、６８．０３；Ｈ、８．０１；Ｎ、９．１５；Ｈ2Ｏ、０．９８。分析値：Ｃ、 ６７．７３；Ｈ、７．７３；Ｎ、９．１１；Ｈ2Ｏ、０．４６。 実施例３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミ
ノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ３。手順Ａのプロトコルに従い、か
つ、ｍ−アニシジンの代わりにアニリンを使用して、Ｎ−フェニル−１−プロピ
ル−４−ピペリジンアミンを固形物として得た：融点７１−７２℃。ＭＳ ｍ／
ｚ＝２１７（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ ｔ、２Ｈ）；６．６５−６．５（ｍ、３Ｈ）；３．５（ｓ、１Ｈ）；３．２５（
ｍ、１Ｈ）；３．３（ｍ、１Ｈ）；２．９（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；
２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；０．９（ｔ、３Ｈ）。 【００４４】 その後、実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−
プロピル−４−ピペリジンアミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−
ピペリジンアミンを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピ
ルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩を生成物として得た
：融点１５２−１５４℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４５（ｔ、２Ｈ）；７．３（ｔ、１Ｈ）； ７．２（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、２Ｈ）；６．５５（ｄ、２Ｈ）；６．５（
ｓ、２Ｈ）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１（ｄ、２Ｈ）；
２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、
６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イ
ル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．４］、Ｃ４。実施例１の手順に
従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンア
ミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、およびＮ
，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−メチルベ
ンズアニリドを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピ
ペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．５］を生成物
として得た：融点１９０−１９１℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ+＋Ｈ）。３０ ０ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３５（ｔ、４Ｈ）；７．２−６
．９（ｍ、４Ｈ）；６．５５（ｔ、２Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｍ
、１Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ）；２．９（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｔ、２Ｈ）；２
．２（ｄ、２Ｈ）；１．６（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、２Ｈ）；１．１（ｍ、２
Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。 手順Ｂ 手順Ａのプロトコルに従い、かつ、ｍ−アニシジンの代わりに適切なアリール
アミン、およびＮ−プロピルピペリジンの代わりに必須のＮ−置換ピペリジンを
使用して、以下のＮ−アリール−１−置換−４−ピペリジンアミンＩ２〜Ｉ１０
を製造した： 【００４５】 【化１４】 【００４６】 上式中Ｒ6およびＲ7は、 【００４７】 【表１３】 【００４８】 より成る群から他に従属的に選択される。 実施例５ 実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル
−４−ピペリジンアミンの代わりに適切なＮ−アリール−４−ピペリジンアミン
、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに必須の４−ブロ
モベンズアミドを使用して、以下の化合物Ｃ５〜Ｃ４５を得た： 【００４９】 【化１５】 【００５０】 上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7−Ａｒは、 【００５１】 【表１４】 【００５２】 【表１５】 【００５３】 より成る群から他に従属的に選択される。 【００５４】 単離、方法Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．５を用い るＳｉＯ2でのクロマトグラフィー。 方法Ｂ：ＹＭＣ Ｊ’球体（ｓｐｈｅｒｅ）Ｈ８０（２０／８０ ＭｅＣＮ／０
．１％水性ＴＦＡないし９０／１０ ＭｅＣＮ／０．１％水性ＴＦＡ）での逆相
ＨＰＬＣ。 実施例６ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−アセトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−
４−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩［１：１］、Ｃ４６。０．９６ｇ（２．
３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピ
ルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの溶液を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 中で攪拌し、そして０．１７ｍＬの塩化アセチルを添加した。混合物を２時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を２−ＰｒＯＨから再結晶して、０．７ｇ
（６２％収率）の表題化合物を白色結晶性固形物として与えた：融点２１８−２
１９℃。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｄ、２Ｈ）；７．２（ｍ、１Ｈ）；６．９（ｄ、２Ｈ） ；６．７（ｍ、２Ｈ）；４．１（ｔ、３Ｈ）；３．６（ｄ、２Ｈ）；３．４（ｍ
、４Ｈ）；２．８（ｍ、４Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；２
．１（ｄ、２Ｈ）；１．９（ｍ、２Ｈ）；１．２（ｔ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３
Ｈ）。元素分析、Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、６６．４５；
Ｈ、７．４５；Ｎ、８．６１。分析値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、７．８３；Ｎ、８
．３２。 生物学的試験 上の化合物のδ−およびμ−オピオイドレセプター結合を以下の手順に従って
測定し、そして以下の結果を得た。 １）δ−オピオイドレセプター結合についての高スループットスクリーニングア
ッセイ 材料：これは、放射リガンド［3Ｈ］ブレマゾシン（Ｓ．Ａ．＝２５．５Ｃｉ／ ｍｍｏｌ、デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）／ＮＥＮ、マサチューセッツ州ケンブリッ
ジ）に対するオピオイドδレセプターでの試験化合物の競争的結合を検出するた
めのレセプターを基礎とするスクリーニングである。レセプターは哺乳動物のＣ
ＨＯ細胞で発現されたクローン化されたヒトｃＤＮＡである。これらの細胞から
調製された膜をレセプター バイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
）、メリーランド州ボルティモアから購入する。反応緩衝液は以下、すなわちＨ
ＥＰＥＳ（最終５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ・６Ｈ2Ｏ（最終５ｍＭ）、ｏ−フェナン トロリン（２０ｍｇ／ｌ）、アプロチニン（１０ｍｇ／ｌ）、ペファブロック（
Ｐｅｆａｂｌｏｃ）ＳＣ（２５０ｍｇ／ｌ）、ロイペプチン（０．５ｍｇ／ｌ）
、ペプスタチンＡ（０．７ｍｇ／ｌ）、トリプシンインヒビター（２５ｍｇ／ｌ
）、キモスタチン（１０ｍｇ／ｌ）、ｐＨ＝７．２のように構成される。ナロキ
ソン（１０μＭ）を、非特異的結合を定義するのに使用する。当該アッセイはレ
セプターおよび結合されたリガンドを捕捉するのに濾過を使用する。 手順：レセプター（膜）調製物（２８μｇタンパク質）を、平衡が達せられるま
で（＞２時間）９６穴プレート中でオピオイドレセプター放射リガンド（［3Ｈ ］ブレマゾシン、２．４ｎＭ）とともにインキュベーションさせる。２３℃での
放射リガンドとのインキュベーション後、ウェルの内容物を、パッカード（Ｐａ
ｃｋａｒｄ）細胞収穫器(harvester)を使用して９６穴ワットマン（Ｗｈａｔｍ ａｎ）ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に濾過する。レセプターに結合された放射
リガンドもまたフィルター上にとどまる。フィルターを、０．５ｍＬの生理学的
生理的食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で３回すすいでいかなる結合されない放射リ
ガンドもフィルターから除去する。フィルターを乾燥し、そしてシンチレーショ
ン液をその後フィルターに添加し、これはフィルター上の放射活性の量に比例し
て光を発し、これをパッカード トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏ
ｕｎｔ）シンチレーション計数器を使用して測定する。 原理：放射リガンドとして同一のレセプターに結合する、インキュベーションに
包含される未知の薬物がレセプターについて競争することができ、そしてレセプ
ターに結合する放射リガンドの量を低下させることができる。これが、その特定
のインキュベーションからの減少されたシンチレーションシグナルとして検出さ
れる。未知のものがレセプターについてより良好に競争するほどレセプターに結
合された放射リガンドでの観察される減少がより大きくなり；従ってこのアッセ
イは阻害研究の形式にある。データを対照結合の阻害パーセントとして報告する
。 結果：以下の化合物を以下の結果とともに試験した。 【００５５】 【表１６】 【００５６】 ２）δ−およびμ−オピオイドレセプター結合についての人的組織スクリーニン
グアッセイ Ａ）ラット脳のδ−オピオイドレセプター結合アッセイ 手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チ
ャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングスト
ン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリス
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始し
かつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。
解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中
でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス
緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分
間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザ
ーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この
微粒子調製物をδ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのδ−選択的
ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＰＤＰＥとのインキュベーション後に、チューブ内 容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブラ
ンデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルター
を４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター
円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーシ
ョン液（ニュー イングランド ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中
で測定する。 分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験
化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合） のいずれかを算出する。 【００５７】 阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異
的ｄｐｍ）×１００ として算出する。 【００５８】 Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド （Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３
９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。 Ｂ）ラット脳μ−オピオイドレセプター結合アッセイ 手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チ
ャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングスト
ン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリス
ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始し
かつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。
解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中
でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス
緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分
間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザ
ーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この
微粒子調製物をμ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのｍ−選択的
ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＡＭＧＯとのインキュベーション後に、チューブ内 容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブラ
ンデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルター
を４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター
円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーシ
ョン液（ニュー イングランド ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ
ｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中
で測定する。 分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験
化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合） のいずれかを算出する。 【００５９】 阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異
的ｄｐｍ）×１００ として算出する。 【００６０】 Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド （Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３
９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。 結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル
）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、δ−オピオイドレセプターへの結
合で２５ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセプターへの結合で１５３ｎＭの Ｋiを表わした。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロ ピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ２は、δ−オ
ピオイドレセプターへの結合で０．８３ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセ プターへの結合で２，７６２ｎＭのＫiを表わした。 【００６１】 鎮痛剤としての本発明の化合物の活性は、下述されるようなマウス臭化アセチ
ルコリン誘発性収縮アッセイにより立証されうる。 Ｃ）マウス臭化アセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイ 手順：小さな改変を伴うＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅ
ｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８にコリエル（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らにより
記述されたようなマウスアセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイを使用して、式
（Ｉ）の化合物の鎮痛性の効力を評価した。試験薬物もしくは適切なベヒクルを
経口で（ｐ．ｏ．）投与し、そして３０分後に動物は５．５ｍｇ／ｋｇの臭化ア
セチルコリン（マテソン、コールマン アンド ベル（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏ
ｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ）、ニュージャージー州イーストラザフォード）
の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入を受領した。マウスをその後３匹の群でガラス鐘中に
入れ、そして腹部収縮応答（躯幹のねじれにより随伴されかつ後肢の伸展により
後に続かれる、腹壁に沿って尾側に進む収縮および伸長の波と定義される）の発
生について１０分の観察期間の間観察した。侵害刺激（無痛覚％に同等と見なさ
れる）に対するこの応答の阻害パーセントを以下、すなわち、応答の阻害％すな
わち無痛覚％が、応答する対照動物の数により割られた、対照動物の応答の数と
薬物処理された動物の応答の数との間の差異×１００に等しい、として算出した
。 結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル
）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、このアッセイで４．２μｍｏｌ／
ｋｇのＥＤ50を表わした。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
1/12 1/12
9/00 9/00
11/00 11/00
25/04 25/04
25/18 25/18
25/30 25/30
29/00 29/00
37/06 37/06
Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06
405/06 405/06
405/12 405/12
409/06 409/06
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，
ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ
Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ
，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，
ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ
Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 カーモシン，リチヤード・ジエイ
アメリカ合衆国ペンシルベニア州18851ク
エーカータウン・ウツドビユードライブ
122
(72)発明者 フイツパトリク，ルイス・ジエイ
アメリカ合衆国ペンシルベニア州18964ス
ーダートン・ヘザーフイールドドライブ
204
(72)発明者 ライツ，アレン・ビー
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ
ンスデイル・グリーンブライアーロード
109
(72)発明者 ジエツター，マイケル・シー
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403ノ
リスタウン・ブランブリングレイン3036
Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC02 DD01 EE01
FF30
4C063 AA01 BB03 CC12 CC29 CC52
CC62 CC75 CC81 CC92 DD04
DD10
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21
BC31 BC42 BC48 BC69 BC73
BC82 GA02 GA04 GA08 GA09
GA10 GA12 MA01 MA04 NA14
ZA08 ZA18 ZA36 ZA59 ZA66
ZB08 ZB11 ZC42
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式： 【化１】 上式中 Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１ −ナフチルもしくは２−ナフチルであり； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるフ
ェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで場合によっては一、二もしくは三置換されるベンジルより成る群から独立
に選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒
になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイ
ミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル
基で場合によっては置換されていてもよく； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され； Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アル ケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル；４−Ｃ1-4アルキル−４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−トレトラゾル−１−イルＣ1-4アルキル；チエン−２− イルＣ1-4アルキル；チエン−３−イルＣ1-4アルキル；フラン−２−イルＣ1-4 アルキル；フラン−３−イルＣ1-4アルキル；ピロル−２−イルＣ1-4アルキル；
ピロル−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリジン
−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピラジニルＣ1- 4 アルキル；ピリミジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−４−イルＣ1-4 アルキル；ピリミジン−５−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−２−イルＣ1-4アル
キル；チアゾル−４−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−５−イルＣ1-4アルキル；
オキサゾル−２−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−４−イルＣ1-4アルキル；オ
キサゾル−５−イルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキルより成る群から
選択され、ここで前述のチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルは非縮合のＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され、また、前 述のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルはＲ7で場合によっ ては一、二もしくは三置換され； Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ 1-3 アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ 、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択さ
れ、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5 −および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の部分を一緒に形
成することができ；そして Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより 成る群から独立に選択される の、δ−オピオイドレセプターに結合する化合物。 【請求項２】 Ａｒがフェニルである、請求項１の化合物。 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベ
ンジルおよびｐ−トリフルオロメチルベンジルより成る群から独立に選択される
か、または代わりに、Ｒ1およびＲ2が、それらの結合するＮと一緒になってピロ
リジニルおよびピペリジニルより成る群から選択される環を形成する、請求項１
の化合物。 【請求項４】 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルから独立に選択される、請求項１の化合物。 【請求項５】 Ｒ6が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、エテニル、
アリル、メトキシメチル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−アミノベンジ
ル、チエン−２−イルＣＨ2ＣＨ2−、チエン−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン
−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−４−イルＣＨ2ＣＨ2−、チアゾル−２−イ
ルＣＨ2ＣＨ2−およびフェニルＣＨ2ＣＨ2−より成る群から選択される、請求項
１の化合物。 【請求項６】 Ｒ7が、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
メトキシ、エトキシ、ホルミル、アシル、アセトキシ、シアノ、アミノ、メチル
アミド、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニ
ル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、ならびに、２個のＲ7が 一緒にプロピレン、ブチレンおよび−ＯＣＨ2Ｏ−より成る群から選択される単 一の部分を形成する好ましい部分より成る群から独立に選択される、請求項１の
化合物。 【請求項７】 Ｒ8が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ− プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロ
メチルより成る群から独立に選択される、請求項１の化合物。 【請求項８】 一般構造式： 【化２】上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が： 【表１】 【表２】【表３】【表４】【表５】より成る群から他に従属的に選択される、 を有する請求項１の化合物。 【請求項８】 一般構造式： 【化３】 上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7−Ａｒが： 【表６】 【表７】より成る群から他に従属的に選択される、 を有する請求項１の化合物。 【請求項１１】 有効な鎮痛薬である、請求項１の化合物。 【請求項１２】 有効な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用
物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するため
の作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質で
ある、請求項１の化合物。 【請求項１３】 有効量の請求項１の化合物を投与することを含んで成る、
哺乳動物における痛みの治療方法。 【請求項１４】 免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、
薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用
物質、心血管系作用物質、もしくは呼吸器疾患の治療のための作用物質として有
効である請求項１の化合物を、それが必要な哺乳動物に有効量で投与することを
含んで成る、こうした哺乳動物の治療的治療方法。 【請求項１５】 式： 【化４】 の化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下で、式： 【化５】 上式中、 Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１ −ナフチルもしくは２−ナフチルであり； Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ シもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるフ
ェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで場合によっては一、二もしくは三置換されるベンジルより成る群から独立
に選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒
になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイ
ミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル
基で場合によっては置換されていてもよく； Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され； Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アル ケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル；４−Ｃ1-4アルキル−４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−トレトラゾル−１−イルＣ1-4アルキル；チエン−２− イルＣ1-4アルキル；チエン−３−イルＣ1-4アルキル；フラン−２−イルＣ1-4 アルキル；フラン−３−イルＣ1-4アルキル；ピロル−２−イルＣ1-4アルキル；
ピロル−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリジン
−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピラジニルＣ1- 4 アルキル；ピリミジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−４−イルＣ1-4 アルキル；ピリミジン−５−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−２−イルＣ1-4アル
キル；チアゾル−４−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−５−イルＣ1-4アルキル；
オキサゾル−２−イルＣ1-4アルキル オキサゾル−４−イルＣ1-4アルキル；オ
キサゾル−５−イルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキルより成る群から
選択され、ここで前述のチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリルおよびオキ
サゾリルは非縮合のＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され、また、前 述のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルはＲ7で場合によっ ては一、二もしくは三置換され； Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ 1-3 アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ 、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル 、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択さ
れ、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5 −および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の部分を一緒に形
成することができ；そして Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより 成る群から独立に選択される、 の化合物を用いてアリール化する段階を含んで成る、式： 【化６】 の化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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