TW476755B - 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor - Google Patents

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TW476755B
TW476755B TW087121577A TW87121577A TW476755B TW 476755 B TW476755 B TW 476755B TW 087121577 A TW087121577 A TW 087121577A TW 87121577 A TW87121577 A TW 87121577A TW 476755 B TW476755 B TW 476755B
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TW087121577A
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John R Carson
Richard J Carmosin
Louis J Fitzpatrick
Allen B Reitz
Michele C Jetter
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

五、發明説明 ΑΊ B7 本务明係關於δ-類鴆片受體作用劑/拮抗劑，更確定言 之，本發明係關於4-[芳基(六氫吼。定_4_基)]胺基苯甲醯胺類 ，其為δ__片受體作㈣並可作為止痛劑使用。 發明背景頒佈給Plobeck et al·之w〇9723466揭示下式化合物(大 體上：)：
r hrI R (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 裝·
、1T 其為μ-類鵠片拮抗劑。 ；· Fj' 部 中 •5)； if 消 fr Aii 卬 t. 頒佈給Dondio G.之WO%3662〇揭示下式摹漏物(最相 關地）：
本紙張尺度M H，則,:i^TcNS ) (210X 297公釐） 476755 Α7 Β7五、發明説明（> )其為δ-類鴉片作用劑/拮抗劑。 頒佈給Dondio G· et al.之W09710230揭示下式化合物( 最相關地）：
〇 R
R 其為δ-類鴻片、κ-類搗片及μ-類搗片受體作用劑/結抗劑。 頒佈給〇^哗尺.61吐之界〇9315062揭示下式化合物(大體上）：
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -裝-
、1T ••線 其為δ-類鸦片及μ-類搗片受體作用劑。 -4- 本紙张尺度述州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
"+/0/DD 五 、發明説明（ 。本發明之目的是提供δ·_片受體作用劑作為止痛劑 本發明之另_個目的是提供δ_ 劑作為具有減低副作用之止痛劑。禮、擇性作用 本么明之又-個目的是提供§_類鳩片受體作用敵枯抗 =為免疫抑制劑、抗發炎劑、供治療精神疾病之藥^ 供巧及酒精濫用之_、供治療胃炎及腹狀藥劑、心 血管藥劑、及供治療呼吸性疾病之藥劑。 本毛月之再個目的是提供δ_類鵃片受體選擇性作用 劑/拮抗劑作為具有減低副作用之免疫抑制劑、抗發炎劑、 供治療精神疾病之_、供藥物及贿濫狀藥劑、供治療胃炎及腹离之_、心血管_、及供治療呼吸性疾病 之藥劑。 本發明提供下列通式之&類鵪片受體作用劑/拮抗劑
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T R7 0-3 N ii f ；7：卜":]丨 L*d '· -\.'.ί|氏.、丨 [-'Λ·?：' .丨Ά 人； ••線
R8 N R4 0-2 本紙张尺度適川亇囤國家標準（CNS ) A4規格（ 21 〇 X 297公釐） 476755 A7 B7 五、發明讀,明（γ 部 中 •火 ]1 ：τ 消 fl 合 竹 卬 其中 Ar為苯基、1-萘基或2-萘基，各視需要經1至3個R7取代； R1及R2彼此獨立地選自包括氫、C〗_8烷基；苯基，視需要 經鹵基、Q-6烷基、Q_6烷氧基或三氟甲基單-、二·或三取 代；或苄基，視需要經i基、Cm烷基、Q_6烷氧基或三氟 甲基単-、二-或三取代；或者是R1及R2與其相連的N—起形 成一個環，其選自包括吡咯啶基、嗎福啉基、六氫吡啶基 及六亞甲基亞胺基，各該環視需要經1至4個甲基取代； R3、R4及R5彼此獨立地選自氫及Cm烷基； R6選自包括氮，烧基；C3-6環烧基Cl-3燒基；C3-6煉基， Cw烷氧基C】_3烷基；4-Ci_4烷基-4,5-二氫·5_酮基-1H-四唑-1-基Ci_4烧基，u基嗯-2-基Ci_4烧基，ΰ基嗯-3-基Ci_4烧基，咬 喃-2-基Ci_4烧基，咬喃-3-基Ci_4烧基；σ比洛-2-基Ci_4烧基， 吡咯-3-基C〗_4烷基；吡啶-2-基Q_4烷基；吡啶-3-基C〗_4烷基 ，11比°定-4_基(!!；1_4烧基；吼11 井基Ci_4烧基；^密°定_2_基Ci_4烧基 ;嘧啶-4-基Cw烷基；嘧啶-5-基Cw烷基；噻唑-2-基Cw烷 基，σ塞α坐-4-基C〗_4烧基；嗟嗤-5-基Ci_4烧基；今唆-^-基Ci_4 烷基；哼唑-4-基CM烷基；噚唑-5-基Cw烷基及苯基Cw烷 基，其中前述噻嗯基、呋喃基、吡咯基、噻唑基及哼唑基 視需要經非稠合的R7單·、二-或三取代；且前述吡啶基、 吡啡基、嘧啶基及苯基視需要經R7單-、二-或三取代； R7獨立地選自包括羥基、鹵基、Q_3烷基、Q_3烷氧基、 Ci-3酸基、C〗_3酿氧基、氣基、胺基、Ci_3酿基胺基、Ci_3烧 基胺基、二(Q_3烷基)胺基、Q_3烷硫基、Q_3烷基磺醯基、 -6 本紙张尺度適州屮國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 裝· 訂 A7 --------------….............—-------------------------— B7 五、發明説明（（） —'~ "一——' - 三氟甲基及三氟甲氧基，且兩個R7可一起形成-個選自包 ”至Ar相鄰碳軒之_(CH2)35及哪灿办之單祠合 部份；且 R獨立地選自包括鹵基、〜錄、Q虞氧基及三氣甲基 〇 作類鴉片受體作用劑，此化合物可作為止痛劑使 用’决疋於其作用劑/拮抗劑效應，此化合物也可作為免疫 抑制劑、，發炎劑、供治療精神疾病之藥劑、供藥物及酒 精&用之樂劑、供治療胃炎及腹篇之藥劑、心血管藥劑、 及供治療呼吸性疾病之藥劑使用。 發明之詳細說明 本發明化合物之核心結構可經由兩段式方法製備，此 方法，由用於得到不同的取代基之策略而必須修改，在第 一個策略中，起始物質因最終取代基之需求而經取代，且 取代基或其經保護之形式在反應其形下安定，核心結構可 Ik後經由兩段式方法製備，在第二個策略中，得到最後的 核心結構，且其中核心結構可在修改反應情形下安定，根 據需要修改取代基，變化可包括改變中間物上的取代基或 取代在完成的核心結構上的前驅物取代基。 圖示A—般性地描述本發明化合物之製備，圖示A之第 一個步驟是六氳吡啶_A1與胺A2之還原性烷基化，得到 N_芳基六氫吼啶胺A3，進行還原性烷基化是經由結合酮 A1、胺A2及適當的溶劑/還原劑組合，形成反應混合物， 本紙張尺度_悄财轉（丨0X297公 476755 A7 B7五、發明説明（厶） ' 必要時將其冷卻或加熱，合適的溶劑/還原劑組合包括1，2-二氣乙烷或乙腈/NaBH(OAc)3+酸觸媒、甲醇/NaBH3CN+酸 觸媒、甲醇或乙醇或異丙醇/NaB^、或醇系溶劑/h2+稀有 金屬觸媒，1，2-二氯乙烷或乙腈/NaBH(0Ac)3+酸觸媒組合 之用途進一步揭示在Abdel-Magid，A.F.，et al·，J· 〇rg. Chem Vol· 61，pp 3849-3862 (1996)，在圖示A之第二個步驟中， N-芳基-六氫吡啶胺A3與經溴基、碘基或三氟甲基續醯氧 基取代的苄醯胺A4在鈀觸媒、磷化氫配位體及驗存在下反 應’仔到(N-方基，N-六氫吼σ定_4·基)胺基午酿胺，較佳的|巴 觸媒包括PdCle膦配位體、為Pd2(dba)3+膦配位體之參(二 亞苄基丙酮)二!巴(0)、Pd(OAc)2+膦配位體及Pd(Ph3p)4⑼， 合適的膦配位體包括BINAP及三(鄰甲苯基膦)，合適的驗 包括NaOtBu及Cs2C〇3，第二個步驟之反應為芳基化，進一 步揭示在Buchwald，S.L。J. Org· Chem·，Vol. 61，p 1133 (1996)，圖示A的不同起始物質之製造為熟諳此藝者所知。— 圖示Aid (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 、11 fe^rcird 、-^ T- Ml·, ΛΜΙ
A1 A2 本紙张尺度通州中囤國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·線 476755 A7 B7 五、發明説明（7 R7〇-3 —Ar、 R1
'NH
+
N A3 K 0-2 X 二 Br、I，0S02CF3 A4 0-3 (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) •裝·
O R1 * / N V
.'九\」8 R8
0-2 m !寧·
、1T 部 中 才ί
Ar較宜為苯基。 R1及R2較宜彼此獨立地選自包括氫、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、苯基、對 氯苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對三氟甲基苯基、苄基 、對氯苄基、對氟苄基、對甲基苄基及對三氟甲基苄基， 或者是R1及R2較宜與其相連的N—起形成一個環，其選自 包括吡咯啶基及六氫吡啶基。 消 竹 印 -9- 本紙张尺度通州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 476755 A7 B7 五、發明説明（丨 部 中 -矢 率 U 消 fr 卬 R3、R4及R5較宜彼此獨立地選自氫、甲基、乙基、正 丙基、異丙基及第三丁基。 R6較宜選自包括氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基甲基、乙烯基、烯 丙基、甲氧基甲基、苄基、對氯苄基、對氟苄基、對甲基 +基、對三氟甲基苄基、對胺基+基、噻嗯-2-基CH2CH2_ 、嗟嗯-3-基CHKH2、吡啶·3_基CH2CH2_、吡啶_4-基 CHiCHr·、嗟唾-2-基a^CHr及苯基CH2CH2-，其可如同上 述經R7取代，R6之較佳具體實施例，當其含苯基或雜芳基 時，連接苯基或雜芳基與六氫吡啶基部份之基團至少有兩 個碳原子長，因此這連接部份可為乙基或丙基且經苯基或 雜芳基β取代，或γ取代之丙基。 R車乂且獨立地選自包括經基、氯、溴、氟、甲基、乙 ，、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、、甲 氧基、乙氧基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基、氰基胺其 _基、甲絲、Ν,Ν_二甲胺基、甲硫基、 基、二氟甲氧基及三氟甲基，且較宜其中兩個R7 一起形 選自包括伸丙基、伸丁基及-〇CH2〇_之部份。 7 R8較宜獨立地選自包括氯、溴、氟、甲基乙美 丙基、異丙基、第三丁基、f氧基、乙氧基^三氣甲土基正 本發明之較佳化合物具有下列結構·· 土 10- 本紙張尺度剌中國國家CNS ) A4規格（210X297公釐） 閲 讀 背 © 之 注 意 事 項填1 寫裝 本衣 頁 訂 t 476755 A7 B7 五、發明説明（f ) ^浐部屮 〇 R1Η:
3〇r4、 W f^\ 2 R7a.3~Γ I | 丨甲M i'u'.cry -r ·! F71p叫 PM.! leRe 其中R1、R2、R3、R6及R7彼此獨立地選自包括： 本紙張尺度適州t國函家標率（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁 -裝- 、1Τ -線 476755 部 ，火 n]i .1 11' 竹 卬 t A7 B7 五、發明説明（/0 ) 1 | 化合物 R7 R6 r| R2 sit胺 R3 ^ 1 I 編號 取代基 1¾ Μ] N d 1 1 I ίΐ 1 I P1 無 -CH2CH=CH2 -ch2ch3 -CH2CH3 4 Η_理丨 1 I P2 無 -ch2ch3 -ch2ch3 4 ί » !(·**> 一 ' Η卢少-’、 讀 先 1 1 P3 3-OH -CH2CH=CH2 -ch2ch3 -ch2ch3 4 Η 閱 讀 1 I P4 3-OH -ch2ch3 -ch2ch3 4 Η 背 ιέ 1 I P5 1 3-OH -CH3 -ch2ch3 -ch2ch3 4 Η ί 事 1 P6 3-OH -ch2ch3 -CH2CH3 -ch2ch3 4 Η 1 P7 項 3-OH -CH2CH2Ph -ch2ch3 -ch2ch3 4 Η 再| 填’ 寫 本 頁 •1 P8 3-OH -ch3 -nG3H7 -nC3H7 4 Η 裝 P9 3-OH -ch2ch? -nC3H7 -nC3H7 4 Η 1 P10 3-OH -CH2CH2Ph -nC3H7 -nC3H7 4 Η 1 P11 3-OH -CH·; •nCoi^ -Π〇4_Η9 4 Η 1 I P12 3-OH -CH2CH3 11C4H9 -Π〇4·Η9 4 Η 1 1 • P13 3-OH -CH2CH2Ph -π〇φΗ9 4 Η 1 訂 I P14 無. -CH, -nCjHg -Π(ΖφΗ9 4 Η P15 ' 無 -CH2CH3 -nCJH9 ~Π〇4.Η9 4 Η 1 I P16 Ml -CH2CH2Ph -nCuHg -QC4H9 4 Η 1 P17 3~F -CH； -nC*iH9 -〇〇4^9 4 Η 1 I P18 3-F -CH2CH3 -Π〇4Η9 -Π〇4·Η9 4 Η 1 線 ΡΓ9 3-F -CH2CH2Ph -nCaHg -Π〇4·Η9 4 Η P20 3-OCH, -CH·' -nCJi9 -nCaHg 4 Η 1 P21 3-OCH3 -CH2CH·' -Π〇4Ρί9 -Π〇4.Η9 4 Η 1 1 P22 3-OCH·' -nC4H9 -nC4H9 -η〇4Η9 4 Η 1 I P23 3,4-〇CH20- -nC；,H7 -CH2CH} -ch2ch, 4 Η 1 1 P24 3,4-〇CH2〇- -nC,H7 -nC3H7 -nC3H7 4 . Η 1 P25 3,4-〇CH2〇- -nC.iH7 2-C,H7 2-C3H7 4 Η 1 1 P26 3,4-〇CH20- -nC,H7 -nC 4H9 -Π〇4ίί9 4 Η 1 I P27- 3-N(CH,)2 -nC>H7 -ch2ch·' -ch2ch3 4 Η 1 1 P28 3-N(CH,)2 -nC；,H7 -nC,H7 -nC3H7 4 Η 1 | -12- 1 1 1 1 >、紙張尺度述州屮國國家樣專（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 476755 屮 •λii )1 消 合ίΐϋ Α7 Β7 五、發明説明 (/Ο , 1 | Ρ29 3-N(CH,)2 -nC,H7 2-C；H7 2-C,H7 4 H 1 Ρ30 3-N(CH3)2 -nC；H7 -nC^H9 4 H 1 I Ρ31 4-F -nC_'H7 -ch2ch3 -ch,ch3 4 H 1 I Ρ32 4-F -nC?H7 -nC3H7 -nC3H7 4 H ，*V 1 1 Ρ33 4-F -nC3H7 2-C3H7 2-C3H7 4 H—— 讀 先 1 Ρ34 4-F -nC3H7 -πΟφΗί9 -nC^Hg 4 iv^ H卜 M'\ rj : 閱 讀 1 Ρ35 2-F -nC3H7 -ch2ch3 -ch2ch3 4 Hl·^ * t； ;* x : 1 ' ：；；^： 背 面 1 I Ρ36 2-F -nC3H7 -nC?H7 4 i :-¾ 之 注 1 1 Ρ37 2-F -nC3H7 2-C3H7 2-C3H7 4 HU] y Ί 意 事 1 Ρ38 2-F -nC,H7 -Π〇4ΐ~ί9 4 1 H ~ ------y 再4 Ρ39 3-CI, 4-OCH, -nC,H7 ' -ch2ch? -ch2ch3 4 H 寫 w\ 裝 1 Ρ40 3-a 4-OCH3 -nC,H7 -nC?H7 -nC3H7 4 H 本 頁 Ρ41 3-C1, 4-OCH3 -nC;H7 2-C3H7 2-C3H7 4 H 、W〆 1 Ρ42 3-a 4-OCH； -nC3H7 -nCaJPiQ 4 H 1 I Ρ43 3-CF3 -nC,H7 -CH2CH3 -ch2ch? 4 H 1 1 Ρ44 3-CF3 -nC_'H7 -nC?H7 -nC3H7 4 H 1 1 Ρ45 3-CF3 -nC3H7 2-C5H7 2-C3H7 4 H 訂 Ρ46 3-CF3 -nC3H7 -nC^Hp -nC4H9 4 H 1 1 Ρ47 3-OCH3.5-OCH；, -nC3H7 -ch2ch3 -CH2CH? 4 H 1 1 Ρ48 3-OCH,.5-OCH? -nC,HT -nC3H7 -nC3H7 4 H 1 1 Ρ49 3-OCH3.5-OCH, -nC3H7 2-C3H7 2-C3H7 4 H 1 Ρ50 3-OCH3.5-OCH, -nC；H7 . -nCai"^ -nCjHg 4 H • 線 I Ρ51 3-CH? ' -nC?H7 -CH2CH3 -CH2CH, 4 H Ρ52 3-CH, -nC?H7 -nC,H7 -nC^Hj 4 H 1 1 Ρ53 3-CH3 -nC?H7 2-C?H7 2-C3H7 4 H 1 Ρ54 3-CH3 -nC3H7 -η〇4Η9 4 H 1 I Ρ55 4-CH3 -nC,H7 -CH2CH, -ch2ch. 4 • H 1 I Ρ56 4-CH, -nC3H7 -nC,H7 -nC3H7 4· H 1 1 Ρ57 4-CH·' -nGH7 2-C>H7 2-C.H7 4 H 1 Ρ58 4-CH, -nC,H7 -nCaHg -nCiHg 4 H 1 I Ρ59 2-CH,, 3-CH； -nC'H7 -ch2ch3 -ch2ch^ 4 H 1 I Ρ60 2-CH,, 3-CH：, -nC.'H7 -nC,H7 -nC,H7 4 H 1 1 -13- 1 1 1 1 ‘本紙张尺度遥州+國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 476755 A7 部 中 il 消 竹 五、發明説明 Ρ61 Ρ62 Ρ63 Ρ64 Ρ65 Ρ66 Ρ67 Ρ68 Ρ69 Ρ70 Ρ71 Ρ72 Ρ73 Ρ74 Ρ75 Ρ76 Ρ77 Ρ78 Ρ79 Ρ80 Ρ81 Ρ82 Ρ83 Ρ84 ' Ρ85 Ρ86 Ρ87 Ρ88 Ρ89 Ρ90 (Λ) 2-CH^ 3-CH? 2- CH,, 3-CH, 3- OCF3 3-OCF3 3-OCF3 3-OCF3 3.SCH3 3-SCH3 3.SCH3 3.SCH3 I無 丨無 '無 無‘ 3-OCH3 3-0CH. 3-OCH3 3-OCH3 Μ 4 無 丨無 無’. 無 無 無 * 2,3- CH=CHCH=CH- * 2,3- CH=CHCH=CH- 3.4- (CH2)4- 3.4- (CH2)4- -nC3H7 -nC;H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -nC3H7 -CH2Ph -H -CH2CH=CH2 -nC；H7 -CH2Ph · -H . -CH2CH=CH2 <nC3H7 -CH2Ph -H -CH2CH=CH2 -nC3H7 -nC,H7 -nC,H7 -nC3H7 -nC；,H7 -nC3H7 -nC_'H7 -nC,H7 -nC;H7 2-C；H7 2-C3H7 4 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -nCiH? -π〇3Η7 4 2-C3H7 2-C3H7 4 -nC^Hg -nC4pl9 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -IIC3H7 -Π〇3Η7 4 2-C3H7 2-C3H7 4 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH? -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH? 4 -CH2CH? -CH2CH3 4 -CH2CH, -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH? 4 -CH2CH? -CH2CH, 4 -nC.-；H7 ~η〇3Η7 3 -CH2Ph -CH2CH? 3 -(CH2)5- ' 3 -CH2CH3 -CH2CH3 3 -nGH7 -nC3H7 4 -CH2CH, -CH2CH_' 4 -nCyHn -nC3H7 4
H H H H H H H H H H ci-Me ci-Me ci-Me ci-Me ci-Me ci-Me ci-Me ci-Me tr-Me tr-Me tr-Me tr-Me H H H H H H H H (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T •線 14- 本紙張尺度iiU]中國國家掠牟（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 476755 % A7 B7 五、發明説明（/3) 部 中 ik a il _τ 消 竹 印 Ρ91 3,4-CH2( Ρ92 3,4-CH2< Ρ93 1益， Ρ94 m-F Ρ95 m-sCH3 Ρ96 無 Ρ97 m-oCH3 Ρ98 m-OH Ρ99 .無 Ρ100 o-F Ρ101 〇-CH, Ρ102 無、 Ρ103 p-OH · Ρ104 p-F Ρ105 無 Ρ106 m-sCH; Ρ107 γπ-oCFt -CH2CH3 -CH2CH3 4 -n〇3H7 -nCiH? 4 /0Me -CH2CH3 -CH2CH3 4 -〇Me /0Me -CH2CH3 -CH2CH3 4 -OMe /0Me -CH3 /r-〇Me -CH2CH3 4 Η Η Η Η eΜ 1- P、 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -〇、 -nC,H7 -nC3H7 4 -O -CH3 -CH2CH? 4 -o -CH2CH3 -CH2CH3 4 -nCiH? -π〇3Η7 4 -CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -CH2CH3 -nC3H7 4 -nC.'H7 -nC^Hv 4 -CH2CH3 -CH2CH3 4 -nCjH? -nC}H7 4 •CH.' -nC^H? 4 -15- 本紙張尺度適州十國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） Η Η Η Η Η (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -策· eΜ eΜ Ϊ!『·^.5Τ1 Η Η Η eΜ eΜ ι 476755 飞 A7 B7 五、發明説明（ P108 無 -CH2CH? -CH2CH? 4 H 1¾ ：^·, Ρ1Ό9 m-CH3 -CH3 -CH2CH3 4 H ;'n \ ;、A ： , 'i „ '·； P110 2, 3-oCH? CF? -CH3 -nC3H7 4 H k、： 部 中 •A 4 消 f： η 卬 *Ar=萘基方便起見以r7表示 經由用藥有效止痛劑量，本發明化合物可用於治療溫 血動物例如人類之溫和至中強度之疼痛，雖然明顯地本發 明個別化合物之活性不同且治療的疼痛也不同，一般人(7〇 公斤)劑量範圍從約丨至犯㈨毫克，尤其是約1〇至1〇〇〇毫克 或約25至500亳克的活性成份每天丨至4次，關於這些化合 物=為免疫抑制劑、抗發炎劑、供治療精神疾病之藥劑、 供，物及酒精濫用之藥劑、供治療胃炎及腹瀉之藥劑、心 血官藥劑、及供治療呼吸性疾病之藥劑使用時，熟諳此藝 者經由使職立的動賴可以決定有效的醫療劑量 此劑量通常落在對一般人(7〇公斤)從約毫克活性成 份每天1至4:切制，本發日狀醫藥組絲含上述定義之 式(I)化合物，尤其是與藥學上可被接受之載劑混合。 夕為了製備本發明之醫藥組成物，作為活性成份之一或 =本發日视合物綠麵鋪學細根據胃知 枯 術密切地混合，該細可有多猶彡式且由所需用激 形式決定，例細服或如肌_織不轉道方^在製= 訂 -16 本纸张尺度適川t國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 476755 A7 B7 五、發明説明（ 口服劑1形式之組成物時，可以使用一般的藥劑介質，據 此，對於液體口服製劑，例如懸浮液、酏劑及溶液，合適 的載劑及添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、 防腐劑、色素等，對於固體口服製劑，例如粉劑、膠囊劑 及片劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑 、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等，片劑及膠囊劑因 為用藥之方便性，代表最合適的口服劑量單位形式，在此 情形下明顯地是使用固態製藥載劑，如果需要時，可用標 準技術將片劑糖衣化或包上腸溶衣，對於不經腸道用藥 載劑通常包括無菌的水、雖然也可包括例如供幫助溶解或 供防腐目的之其他成份，也可製成注射用的懸浮液，在此 情形下可以使用適當的液體載劑、懸浮劑等，本文之醫藥 組成物在每個劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注=劑 、茶匙量等，將含可輸送上述有效劑量所需之活性成份^ 〇 藥學上可被接受之脑係指上述通t其巾在六氯 基環之氮被無機或有機酸質子化之形式，代表性之有 無機酸包括氫氣酸、氫演酸、氫魏、過氯酸、硫酸: 酸、填酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥_、馬來萨 、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、笨甲酸、扁欠 甲石黃酸、經基乙石黃酸、苯石黃酸、草酸、巴莫酸、2匈酸 、對甲苯磧酸、環己胺基項酸、水揚酸或糖二酸/… 提供下列實例作為說明而不是作為限制。 -17- 本紙張尺度通州中囤國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐 (讀先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁j -装 -訂 I線 476755 A7 _____— .............— ___________ B7 五、發明説明（/4 ) ~'
實例 步驟A 乂(3-甲氧基苯基)-1-丙基-4-六氫吡啶胺，11將45毫 升(30毫莫耳)N-丙基_4_六氫吡啶酮、3 4毫升⑼毫莫耳)間 茴香胺及1.7毫升(30毫莫耳)冰醋酸之溶液在12〇毫升丨，2-二 氯乙烧(DCE)中攪拌並加入9.49克(45毫莫耳)三乙醯氧基氫 硼化納，使溶液在25°C下攪拌3小時，用NaHC03溶液及鹽 水清洗;谷液，將其乾：t呆並將溶劑蒸發，在1〇〇^/〇 〇5Τ〇ΓΓ 下，在Kugelrohr中將過量的間茴香胺蒸餾去除，得到35克 (4 7 %產夏)N-(3 -甲氧基苯基)_ 1 _丙基_4_六氫σ比α定胺之固體 ,MS m/z-249 (Ivf+H), 300 MHz lU NMR (CDC13) δ 7.1 (t5 1H)，6.15-6.35 (m，3H)，3.75 (s5 3H)，3.25 (m，1HX 2.9 (m，2H)， 2.3 (m5 2H)，2.15 (m，4H)，1·5 (m，4H)，0.9 (t，3H)，C15H24N20 元素分析：C，72.54; H，9·74; N，11.28,實驗值:C，72.55; H， 9·51;Ν，11.21。 實例1 N，N-二乙基_4_ [3-甲氧基苯基(l-丙基六氫ο比咬基） 胺基]苄醯胺富馬酸酯丨1:1】，C1·將3.5克(14.1毫莫耳)N-(3-曱氧基苯基)-1-丙基-4-六氫吼唆胺、3.61克(14.1亳莫耳） N，N-二乙基-4-溴苄醯胺、129毫克(0.141毫莫耳)參(二亞苄 基丙酮)二鈀(0) (Pd2dba3)、263 毫克(0.423 毫莫耳）(R)-(+)_ 2,2’-雙(二苯膦基聯萘(+BINAP)及1.89克(19.7毫莫耳） 第三丁醇鈉在25毫升無水曱苯之溶液在110°C及氬氣下之 壓力容器中加熱16小時，使混合物冷卻並分佈在CH2C12及 -18- 本紙张尺度適州中國國家摞率（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁)
476755 A7 B7 部 屮 _τ 消 f: 卬 五、發明説明（/ 7) H2〇中，用鹽水清洗有機層，乾燥(k2C03)並將溶劑蒸發， 在Biotage Flash 75裝置上用CH2a2:MeOH:NH4〇H 92:8:0.8 作為溶離液層析殘留物，得到3.2克(53 %產量）N，N-二乙基 _4-[3·甲氧基苯基(1-丙基六氫吡啶_4_基)胺基]苄醯胺之固體 ，從2-Pr〇H製備富馬酸酯，熔點168-169°C，MSm/z=424 (]VT+H)，300 MHz NMR (DMSO-d6) δ 7.3 (UH)，7·2 (d5 2H)，6.8 (d，1H)，6.6 (m，4H)，6·5 (s，2H)，4.0 (m，1HX 3.75 (s， 3H)，3.3 (q，4H)，3.1 (d，2H)，2.4 (m，4H)，1.9 (d5 2H)，1.4 (m， 4H)，1.1 (ζ 6H)，0.8 (t5 3H)，C26H37N3OrC4H4〇4元素分析:C， 66.77; H，7.65; N，7.78,實驗值:C，66.69; H，7.76; N，7.68。 實例2 N，N_二乙基_4_丨3_經基苯基(l-丙基六氫σ比咬_4_基)胺 基]节醯胺乙二酸酯水合物[1·〇··〇·5··〇·25】，C2·將1,24克 (2.93宅莫耳）>^-一乙基_4-[3-甲氧基苯基(1-丙基六氫吼。定 _4_基)胺基]苄醯胺C1在5毫升CH2C12之溶液在氬氣下冷卻至 -60°C，逐滴加入17.58毫升(17.58毫莫耳)1.〇莫耳濃度BBr3 在之溶液，使溫度上升至25°C並將混合物攪拌18小 日夺，使其分佈在NaHC03溶液及在CH2C12中的25%Et〇H， 將有機層乾燥(NajO4)並將溶劑蒸發，將殘留物在丨00毫升 飽和的NaHCCb溶液中迴流加熱，使溶液冷卻並用CH2Cl2 萃取，將溶液乾燥(Na2S04)並濃縮後得到1.1克(92%產量） N，N_二乙基-4_[3_羥基苯基(1 丙基六氫吡啶冬基)胺基]苄醯 胺之膠體，在CHsCN中製備乙二酸酯，熔點i96-197°C， MS m/z=410 (IVf+H), 3〇〇 MHz ]H NMR (DMS0-d6) δ 7.2 -19- 本紙張尺度i〇]中囤國家椋率（CNS ) A4規格（210X297公釐) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 476755 一-——一 五、 A7 —一 B7 一--〜“…叫一 -_ __________ ^ 發明説明（ΛΡ) (m，3H)，6.6 (m，3H)，6.5 (d，1H)，6.4 (s，1H)，4.1 (m5 1HX 3.3 (q，4H)，3·2 (m，2H)，2.6 (m5 4H)，2.1 (d，2H)，1.5 (m，4H)，1·1 (t, 6H)，0.8 (t，3H)，C25H35N3〇2.0.5C2H2〇4.0.25H2〇元素分析: C，68.03; H，8·01; N，9.15; H20, 0.98,實驗值:C，67.73; H， 7.73; N，9.11;H20, 0.46。 實例3 N，N_二乙基_4·[苯基(1_丙基六氫吡啶-4-基)胺基】苄醯 胺θ馬酸醋[1:1】，C3·根據步驟Α並用苯胺代替間窗香胺， 得到N_苯基-1-丙基-4-六氳吡啶胺之固體，熔點71-72°C， MS m/z=217 (Nf+H)，300 MHz 4 NMR (CDC13) δ 7·1 (t， 2H)，6.65-6,5 (m5 3H)，3.5 (s5 1H)，3·25 (m5 1H)，3.3 (m，1H)， 2.9 (m，2H)，2.3 (m，2H)，2.15 (m5 4H)，1.5 (m5 4H)，0.9 (t5 3H) 〇 然後，根據實例1之步驟並使用N-苯基小丙基-4-六氫 0比0定胺代替N-(3-甲氧基苯基)-1-丙基_4_六氫σ比咬胺，得到 Ν，Ν-二乙基冰[苯基(1-丙基六氫吡。定冰基)胺基]苄醯胺富 馬酸酯之產物，熔點 152-154°C，MSm/zeQqiVf+H)， 300 MHz ]H NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (t5 2H)? 7.3 (t? ffl)? 7.2 (d，2HX 7.05 (d，2H)，6.55 (d，2H)，6.5 (s，2HX 4.0 (m，m)5 3.3 (q5 4HX 3·1 (d5 2H)，2.4 (m5 4H)，1.9 (d52H)，1.4 (m5 4H)，U (t，6H)，0.8 (t，3H)。 實例4 N-甲基-N-苯基_3-[苯基(1-丙基六氫n比咬_4·基)胺基】 苄醯胺富馬酸酯[1:1.4】，C4·根據實例1之步驟並使用苯 -20- 本紙张尺度適州屮阀國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁) .裝·
、1T 476755 A7 B7 五、發明説明（θ ) 基-1-丙基-4-六氫吡啶胺代替N-(3-甲氧基苯基)小丙基_4_六 氫吡啶胺，並用3-溴-N-甲基苯醯替苯胺代替二乙基-4-溴苄醯胺，得到Ν，Ν·二乙基冬[苯基(μ丙基六氩吡啶_4_基) 胺基]苄醯胺富馬酸g旨[1:1.5]之產物，熔點19(M91ac，Ms m/z=428 (IVT+H), 300 MHz ]H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (t5 4H)，7.2-6.9 (m，4H)，6.55 (t5 2H)，6.5 (s5 2H)，3.85 (m5 1H)， 3.3 (s，3H)，2.9 (d，2H)，2.4 (t5 2H)，2.2 (d5 2H)，1.6 (d5 2H)， 1.4 (m5 2H)，1.1 (m，2H)，0.8 (t, 3H)。步驟B 根據步驟A並使用適當的芳基胺代替間菌香胺，並使 用所需的N-取代之六氫吡啶代替N-丙基六氫吡啶，製備下 列N-芳基-1-經取代之-4·六氫吡啶胺12-110 : ^Ar ^ fR7〇_, …·
'NH
'NT 1¾ -¾ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝
、1T 部 中 il 準 义:J h 消 f: 卬 其中R6及R7從屬地選自包括: 化合物編號 R'Ar R6 MS m/z (ΜΤ+Η) 11 3-CH30-Ph 1-丙基 249 12 3-Cl-Ph 1-丙基 253 13 2-CHsO-Ph 1-丙基 249 14 1-萘基 1-丙基 269 -21 - 本紙張尺度逍州中阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 476755 A7 B7 五、發明説明（ 15 Ph 甲基 191 16 3-CH3〇-Ph 甲基 221 17 3-F-Ph 甲基 209 18 Ph 乙基 205 19 3-F-Ph 乙基 223 110 Ph 苄基 267 實例5 根據實例1之步驟並使用適當的N-芳基-4-六氫吡啶胺 代替N-(3-甲氧基苯基)-1-丙基-4-六氮吼°定胺，並使用戶斤需 的4-溴苄醯胺代替N，N-二乙基-4-溴苄醯胺，得到下列C5-C45化合物： 〇y r R7
•hT 代1 1
其中R1、R2、R6及R7-Ar從屬地選自包括: 化合物 編號 R7-Ar R6 Ri R2 MS 分離 C5 3-Cl-Ph 1-丙基 乙基 乙基 428 A C6 3-Cl-Ph 1-丙基 -(CH2)4- 426 A -22 本紙张尺度適州中围國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 裝·
、1T 476755 A7 B7 五、發明説明（v) C7 2-CH30-Ph 1-丙基 乙基 乙基 424 A C8 1-萘基 1-丙基 乙基 乙基 416 A C9 1-萘基 1-丙基 _(CH2)4_ 456 A CIO Ph 甲基 乙基 乙基 366 B Cll Ph 甲基 1-丙基 1-丙基 394 B C12 Ph 甲基 甲基 乙基 352 B C13 Ph 甲基 2-丙基 2-丙基 394 B C14 Ph 甲基 -(CH2)2-0-(CH2)2- 380 B C15 Ph 甲基 _(CH2)5- 378 B C16 Ph 甲基 -(CH2)4· 364 B C17 3-CHsO-Ph 甲基 乙基 乙基 396 B C18 3-CH30-Ph 甲基 1-丙基 1-丙基 424 B C19 3-CHsO-Ph 甲基 甲基 乙基 382 B C20 3-CH30-Ph 甲基 2-丙基 2-丙基 424 B C21 3-CH30-Ph 甲基 -(ch2)2-o_(ch2)2_ 410 B C22 3-CHsO-Ph 甲基 -(CH2)5- 408 B C23 3-CH30-Ph 甲基 -(CH2)4- 394 B C24 3-F-Ph 甲基 乙基 乙基 384 B C25 3-F-Ph 甲基 1-丙基 1 -丙基 412 B C26 3-F-Ph 甲基 甲基 乙基 370 B ㈣ 浐 C27 3-F-Ph 甲基 2-丙基 2-丙基 412 B 中 A C28 3-F-Ph 甲基 -(CH2)2-0-(CH2)2- 398 B il 埤 _τ 消 C29 3-F-Ph 甲基 -(CH2)5- 396 B C30 3-F-Ph 甲基 -(CH2)4- 382 B > il -23- 本紙张尺度述州中囤國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
、1T 476755 A7 B7
fc^/vi -Τ7^Γ Ί CT 五、發明説明（ >工） 1 1 C31 Ph 乙基 乙基 乙基 380 B 1 1 C32 Ph 乙基 1_丙基^ 1-丙基 408 B 1 1 C33 Ph 乙基 甲基 乙基 366 B 讀 1 I C34 Ph 乙基 2-丙基 2-丙基 408 B 閲 讀 背 面 1 1 C35 Ph 乙基 -(CH2)2-0-(CH2)2- 394 B 1 I C36 Ph 乙基 _(CH2)5· 392 B 之 注 意 事 項 1 1 C37 Ph 乙基 -(ch2)4- 378 B 1 I C38 3-F-Ph 乙基 乙基 乙基 398 B 再（ 填1 m 裝 I C39 3-F-Ph 乙基 1-丙基^ 1-丙基> 426 B 寫 本 1ί C40 3-F-Ph 乙基 甲基 乙基 384 B y\ 誉 1 I C41 3-F-Ph 乙基 2-丙基 2-丙基 426 B 1 I C42 3-F-Ph 乙基 _(ch2)2-〇-(ch2)2- 412 B 1 I C43 3-F-Ph 乙基 (CH2)5_ 410 B 1 訂 C44 3-F-Ph 乙基 -(CH2)4- 396 B 1 I C45 Ph 苄基 乙基 乙基 442 A 1 1 分離方法A :在Si02上用CH2Cl2/MeOH/NH4〇H95/5/0.5層 1 I 析。 1 • 方法B :在YMC J’球H80上逆相HPLC (20/80 MeCN/ 線 I 0· 1 %TFA水溶液至90/10 MeCN/0.1 %TFA水溶液） 1 1 1 實例6 1 1 Ν，Ν·二乙基-4_丨3-乙醯氧基苯基(1-丙基六氩吡啶-4-基） 胺基]苄醯胺鹽酸鹽丨1:1]，C46·在0.9克(2.3毫莫耳)N，N-二 乙基-4-[3-經基苯基(1-丙基六鼠^比。定-4-基)胺基]卞酿胺於20 1 1 1 1 1 1 -24- 1 1 1 1 1 本紙張尺度適州中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 476755 A7 Β7 五、發明説明（ ） 部 中 .火 h _τ 消 竹 卬 毫升¢:¾¾之溶液中加入〇17毫升乙醯基氯，將混合物攪 拌2小時，將溶劑蒸發並使殘留物從2_Pr〇H再結晶，得到 0.7克(62%產量）標題化合物之白色結晶態固體，熔點218-219〇C, MSm/z=452(lvr+H), 300 MHz ^ NMR (DMSO-d6) δ 7.3 (d，2H)，7·2 (m5 ΙΗχ 6.9 (d5 2H)，6.7 (m，2H)，4.1 (t， 3H)，3.6 (d，2H)，3.4 (m，4H)，2.8 (m，4H)，2.4 (m5 2H), 2·2 (s5 3H)，2.1 (d，2H)，1.9 (m，2H)，1.2 (t，6H)，1.0 (t，3H)， C27H37N303.HC1 元素分析·· c，66.45; H，7.45; N，8.61，實驗值: C，66.07; H，7.83; N，8.32。 生物測試 根據下列步驟測定δ-&μ_類鴉片受體與上述化合物之 結合，並得到下列結果。 1) δ-類鴉片受體結合之高產率篩選測試法 社赴：這是一個以受體為基質之篩選供測定測試化合物在 類鴉片δ受體對放射性配位體[Η3]二甲唑辛(SA.=25.5居禮/ 宅莫耳，Dupont/NEN，Cambridge，Massachusetts)之競爭性 結合，此受體為在哺乳動物的CHO細胞釋出之無性生殖的 人類cDNA，從這些細胞製備之細胞膜是購自Recept〇r Biology，Baltimore，MD，反應緩衝液含下列物質：HEPES( 最終50毫莫耳濃度)、MgCl^I^OC最終5毫莫耳濃度)、鄰 二氮雜菲(20毫克/升)、抑胰肽酶(1〇毫克/升)、Pefabl〇cSC (250¾克/升)、允狀素(0.5宅克/升)、胃蛋白酶抑制素(〇 7毫 克/升)、胰蛋白酶抑制劑(25毫克/升)、抑糜朊酶素(1〇毫克/ 25- 本紙張尺度適州中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁j .裝_
、1T _線 476755 A7 B7 五、發明説明（W) 升)，ρΗ=7·2,使用1〇微莫耳濃度納絡酮定義非專一性的結 合，此測試法使用過濾法捕集受體及連結之配位體。 皇塾：使受體(細胞膜)製劑(28微克蛋白質)與類鹆片受體放 射性配位體([Η3]二甲唑辛，2.4毫微莫耳濃度)在96槽培養 皿中培養至達到平衡(>2小時)，與配位體在23下培養後 ，使用Packard細胞採集器將槽内含物過濾至96槽篇_@ GF/C濾紙盤上，連結至受體之放射性配位體也留在濾紙上 ，用〇·5毫升生理食鹽水(0.9% NaCl)將濾紙清洗三次，從濾 紙除去任何未連結的放射性配位體，將濾紙乾燥，然後將 閃爍計數液添加至濾紙，其發光與濾紙上的放射活性量成 正比並用Packard Topcount閃爍計數器測定。 星理：與放射性配位體同樣連結至相同受體之在培養中的 未知藥劑將競爭受體且降低放射性配位體與受體連結的量 ，這可由特定培養中閃爍訊號下降偵測，未知物對受體之 競爭愈佳，放射性配位體與受體連結所觀察到的下降愈大 ，因此這種測試法是一種抑制性研究，數據以對照組結合 之抑制百分比表示。 結果：測試下3 β化合物並得到 下列結果。 化合物編號 @25微莫耳濃 度之抑制％ 化合物編號 @25微莫耳濃 度之抑制％ C1 97 C11 101 C3 94 C12 —---- 95 C4 41 C13 ------ 100 C5 102 C14 —------- 93 〜--- 26- 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------mp (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-
、1T 476755 Μ B7 五、發明説明（>f) C6 101 C15 68 C7 100 C16 81 C8 69 C17 98 C9 103 C18 100 C10 100 C19 95 C20 98 C34 100 C21 70 C35 64 C22 89 C36 92 C23 91 C37 88 C24 97 C38 98 C25 100 C39 101 C26 96 C40 97 C27 97 C41 88 C28 77 C42 64 C29 85 C43 89 C30 85 C44 87 C31 100 C45 99 C32 100 C46 100 C33 98 2) δ-&μ_類鴉片受體結合之手動組織篩選測試法 Α)大田鼠腦δ-類鵠片受體結合測試法 堂興•將雄性Wistar大田鼠(150-250克，VAF，Charles River， Kingston，NY)經由頸部脫位殺死，取出其腦並立即放入冰 1T (ti先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 裝·
、1T _線_ s 率 Ji j 消 fc 竹 印 f 27 中國國家標车（（％)八4規格（21〇乂 297公董） 476755 A7 B7 五、發明説明（w) 冷的TnsHa緩衝液(50毫莫耳濃度，pH7.4)，經由冠狀斷 面從小阜的背面開始並垂直通過中間腦橋連接處將前腦與 剩餘的分離，解剖後，在Teflon-玻璃均勻器中將前腦在 Tris緩衝液中均勻化，將均勻液濃度稀釋至每1〇〇毫升Tris 緩衝液含1克的前腦組織並在39,〇〇〇xg離心1〇分鐘，將丸 粒再度懸浮在相同體積之Tris緩衝液並從勻器施 加數次短暫的脈動，使用此微粒製劑供&類鴉片結合測試 ，與δ-選擇性肽配位體阳3]〇1^)1^在25。(：：下培養後，將試 管内含物經由Brandel細胞收集器上之Whatman GF/B濾紙 過濾、，用4毫升10亳莫耳濃度HEPES (pH 7.4)清洗試管及濾 紙三次，使用Formula 989閃爍計數液(New England Nuclear， Boston，ΜΑ)在閃爍計數器中測定與濾指環相關之放射性。 佥姓：使用此數據計算與對照組結合比較之抑制當評定 只有單一濃度之測試化合物)或Ki值(當測試一個範圍之濃 度）。 抑制％計算如下：1_(測試化合物如心非專一性dpm)/(總 dpm-非專一性dpm)* 100 使用 LIGAND (Munson, P.J.及Rodbard，D·，Anal. Biochem. l〇7: 220-239, 1980)數據分析程式計算幻值。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B)大田鼠腦μ-類鴉片受體結合測試法 趣：將雄性W1Star大田鼠(150-250克，VAF，Charles River, Kingston，NY)經由頸部脫位殺死，取出其腦並立即放入冰 冷的TnsHCl緩衝液(50毫莫耳濃度，pH74)，經由冠狀斷 面從小阜的背面開始並垂直通過中間腦橋連接處將前腦與 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） A7 B7 五、發明説明（>7) 繼的腦分離，解剖後，在TeflGn_玻璃均勻器中將前_ Tns緩衝液中均勻化，將均勻液濃度稀釋至每1〇〇毫升Tns 緩衝液含1克的前腦組織並在39,〇〇〇xg離心1〇分鐘，將丸 粒再度懸浮在相同體積之Tns緩衝液並從p〇lytr〇n均勾器施 加數-人短暫的脈動，使用此微粒製劑供十類鸦片結合測試 ，與μ-运擇性狀配位體[H3]DAMGO在25°C下培養後，將試 管内含物經由Brandel細胞收集器上之濾紙 過濾，用4毫升10毫莫耳濃度hepes (pH7 4)清洗試管及濾 紙三次，使用Formula 989閃爍計數液(NewNuclear， Boston，ΜΑ)在閃爍計數器中測定與濾指環相關之放射性/ 金姓··使用此數據計算與對照組結合比較之抑制當評定 只有單一濃度之測試化合物)或Ki值(當測試一個範圍之濃 度）。 抑制％計算如下：1-(測試化合物dpm-非專一性dpm)/(總 dpm-非專一性dpm)* 100 使用 LIGAND (Munson, P.J.及Rodbard，D.，Anal· Biochem· 107·· 220-239, 1980)數據分析程式計算Ki值。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鼓悬· N，N_二乙基[苯基(1-丙基六氫吡咬冰基)胺基]午 酿胺富馬酸酯C4在結合至δ-類鴉片受體顯示之Ki為25毫微 莫耳濃度且在結合至μ-類鴉片受體之Ki為153毫微莫耳濃度 ，N，N-二乙基_4_[3_羥基苯基(μ丙基六氳吡啶斗基)胺基]苄 醯胺富馬酸酯C2在結合至δ-類鸦片受體顯示之Ki為0.83毫 微莫耳濃度且在結合至μ·類鴉片受體之Ki為2,762毫微莫耳 濃度。 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 476755 五、發明説明（β) 本發明化合物作為止痛劑之活性可經由下列敘述之小 白鼠溴化乙醯基膽鹼引發的收縮測試法說明： c)小白鼠溴化乙醯基膽驗引發的腹部收縮測試法 步驟·使用小幅修改由Collier et al.在Brit. J. Pharmacol Chem· Ther*·，32:295-310,1968揭示之小白I臭化乙醯基膽 驗引發的腹部收縮測試法評定式(I)化合物之止痛功效，經 由口服(ρ.ο·)用藥測試藥劑或適當的媒劑，且經3〇分鐘後將 動物經由腹膜(i.p·)注射5.5亳克/公斤溴化乙酿基膽驗 (Matheson, Coleman and Bell，East Rutherford，NJ)，然後將 小白鼠三隻一組放在玻璃罩中，並在10分鐘之觀察期間内 觀察腹部收縮回應之發生(定義為一種收縮波並沿著腹壁延 伸通過尾部，伴隨著軀幹扭曲且隨後伸張後足)，此回應對 感受傷害的刺激之抑制百分比(等於止痛％)計算如下：; 應抑制％也就是止痛％等於對照組動物回應數與藥劑處理 的動物回應數之差乘以100並除以對照組動物回應數。 瘦愚· N，N-二乙基冰[苯基(1-丙基六氫。比。定冰基)胺基]千 醯胺富馬酸S旨C4在此測試中顯現的ED%為4.2微莫耳/公斤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΛΑ規格（210X 297公簸）

Claims (1)

  1. l一種連結至δ·類鴉片受體之下式化合物： 專利申請案第87121577號 ROC Patent Appln. No.87121577 ;修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ j Amended Claims in Chinese - Encl.(T) (民國90年2月/3日送呈） (Submitted on February/^ , 2001) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
    R5* 訂 其中 Ar為苯基，其視需要經1至3個R7取代； R1及R2彼此獨立地為Cw烷基； R3、R4及R5彼此獨立.地選自氫及烧基； 烷基； ’ R7獨立地選自包括羥基及CN3烷氧基之基團；且 R8獨立地選自包括氫及Cw烷基之基團。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列通式結構 -31 - L:\menu\87529.doc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產，局f工消費合作社印製 476755 8888 ABCD 六、申請專利範圍
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1、R2、R3、R6及R7彼此獨立地選自包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R7 R6 R1 R2 醯胺 取代基 R3 P5 3-OH -ch3 -CH2CH3 -CH2CH3 4 Η P6 3-OH -ch2ch3 -ch2ch3 -ch2ch3 4 Η P8 3-OH -ch3 -I1C3H7 -11C3H7 4 Η P9 3-OH -CH2CH3 -I1C3H7 -nC3H7 4 Η P11 3-OH -ch3 -11C4H9 -11C4H9 4 Η， P12 3-OH -ch2ch3 -I1C4H9 -11C4H9 4 Η P14 無 -ch3 -11C4H9 -11C4H9 4 Η P15 無 -ch2ch3 -11C4H9 -11C4H9 4 Η P20 3-OCH3 -ch3 -Π〇4ίΪ9 -11C4H9 4 Η -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476755 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 P21 3-OCH3 -ch2ch3 -11C4H9 -I1C4H9 4 H P22 3-OCHs -I1C4H9 -nC4H9 -11C4H9 4 H P47 3-OCH3 > 5-OCH3 -nC3H7 -CH2CH3 -ch2ch3 4 H P48 3-OCH3 ' 5-OCH3 -11C3H7 -nC3H7 -nC3H7 4 H P49 3-OCHs ' 5-OCH3 -11C3H7 2-C3H7 2-C3H7 4 H P50 3-OCH3 ' 5-OCH3 -nC3H7 -11C4H9 -11C4H9 4 H P74 無 -nC3H7 -ch2ch3 -ch2ch3 4 ci-Me P78 3-OCH3 -11C3H7 -CH2CH3 -CH2CH3 4 ci-Me P82 無 -11C3H7 -ch2ch3 -ch2ch3 4 tr-Me P83 無 -11C3H7 -ch2ch3 -CH2CH3 4 H P84 無 -11C3H7 -11C3H7 ^ -I1C3H7 3 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列通式結構： 〇 /Rl N
    其中R1、R2、R6及R7-Ar彼此獨立地選自包括： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476755 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 R7-Ar R6 R1 R2 C1 3-CH30-Ph 1 -丙基 乙基 乙基 C2 3-HO-Ph 1 _丙基 乙基 乙基 C3 Ph 1-丙基 乙基 乙基 C4 Ph 1-丙基 甲基 Ph ^ C7 2-CH30-Ph 1 -丙 乙基 乙基 C10 Ph 甲基· 乙基 乙基 C11 Ph 甲基 1-丙基 1-丙基 C12 Ph 甲基 曱基 乙基 C13 Ph 曱基 2-丙基 2-丙基 C17 3-CH30-Ph 甲基 乙基 乙基 C18 3-CH30-Ph 甲基 1-丙基 1-丙基 C19 3-CH30-Ph 曱基 曱基 乙基 C20 3-CH30-Ph 曱基 2-丙基 2-丙基 C31 Ph 乙基 乙基 乙基 C32 Ph 乙基 1-丙基 1-丙基 C33 Ph 乙基 曱基 乙基 C34 Ph 乙基 2-丙基 2-丙基 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為有效的止痛劑。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為有效的免疫抑制劑、 抗發炎劑、供治療精神疾病之藥劑、供藥物及酒精濫用之藥 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · :線_ / A8 B8 C8 D8 、申請專利範 飆 療月炎及腹寫之藥劑、心血管藥劑、及供治 性疾病之藥劑。 々及 哺乳動物疼痛之醫藥組合物，包括有效量之根據申 明專利乾圍第丨項之化合物。 T 往物醫療之醫藥組成物，包括有效量之根據申 ^利範圍幻項之化合物，其可有效作為免疫抑糊、抗合 九背、供治療精神疾病之藥劑、供藥物及酒精濫用之荜劑、 供轉胃炎及腹瀉之藥劑、心血管藥劑、或供治療‘性疾 病之藥劑。 8· 一種下式化合物之製法： ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ^7〇-3 Αγ I 〇· R1
    R8 0-2 I . --線. R 、R4 R6 其步驟包括將下式化合物： 經濟部智慧財產局Μ·工消費合作社印製 R7〇3 —A「、 kNH
    -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476755 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 攀 在鈀觸媒、磷化氫配位體及鹼存在下，與下式化合物反應 R丨 N
    X = Br、乙〇S〇]CF 3 其中 Ar為苯基，其視需要經1至3個R7取代； R1及R2彼此獨立地為烷基； R3、R4及R5彼此獨立地選自氩基 116為(^.8烷基； R7獨立地選自包括羥基及(^-3烷氧基；且 R8獨立地選自包括氫及Q-6烷基。 --------------裳--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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