JPH07215863A - 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 - Google Patents
非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質Info
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- JPH07215863A JPH07215863A JP6314570A JP31457094A JPH07215863A JP H07215863 A JPH07215863 A JP H07215863A JP 6314570 A JP6314570 A JP 6314570A JP 31457094 A JP31457094 A JP 31457094A JP H07215863 A JPH07215863 A JP H07215863A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 過剰のタキキニンが関与する生理的障害を処
置する、もしくは予防するのに適した医薬組成物を提供
する。 【構成】 式Ｉ ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物を活性成分とす
る医薬組成物。
置する、もしくは予防するのに適した医薬組成物を提供
する。 【構成】 式Ｉ ［式中、Ｒ1とＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)−Ａr(Ａrは置
換されていることあるフェニル)であり、またＲ2はピロ
リジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリジノより成
る群から選択される］で示される化合物または製薬的に
許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物を活性成分とす
る医薬組成物。
Description
【０００１】タキキニンは、共通のアミド化カルボキシ
末端配列： Ｐhe−Ｘaa−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ2 を共有する一群のペプチドである［以下、配列番号１と
称する］。サブスタンスＰは、この群で単離された最初
のペプチドであったが、その精製と一次構造の決定は、
１９７０年代初期までなし得なかった。サブスタンスＰ
は以下のアミノ酸 配列： Ａrg−Ｐro−Ｌys−Ｐro−Ｇln−Ｇln−Ｐhe−Ｐhe−Ｇ
ly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ2 を有する［以下、配列番号２と称する］。
末端配列： Ｐhe−Ｘaa−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ2 を共有する一群のペプチドである［以下、配列番号１と
称する］。サブスタンスＰは、この群で単離された最初
のペプチドであったが、その精製と一次構造の決定は、
１９７０年代初期までなし得なかった。サブスタンスＰ
は以下のアミノ酸 配列： Ａrg−Ｐro−Ｌys−Ｐro−Ｇln−Ｇln−Ｐhe−Ｐhe−Ｇ
ly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ2 を有する［以下、配列番号２と称する］。
【０００２】１９８３年〜１９８４年の間に、幾つかの
グループが新たな２つの哺乳類タキキニンを単離したこ
とを報じたが、これらは現在ではニューロキニンＡ(サ
ブスタンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニ
ンαとしてもまた知られる)、並びにニューロキニンＢ
(ニューロメジンＫおよびニューロキニンβとしてもま
た知られる)と名付けられている［これらの発見を概観
するには、Ｊ.Ｅ.マッジオ(Ｍaggio)，ペプタイデス(Ｐ
eptides)，６(増刊３号)：２３７−２４３（１９８５）
を参照］。ニューロキニンＡは以下のアミノ酸配列： Ｈis−Ｌys−Ｔhr−Ａsp−Ｓer−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 を有する［以下、配列番号３と称する］。ニューロキニ
ンＢの構造は、 Ａsp−Ｍet−Ｈis−Ａsp−Ｐhe−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 というアミノ酸配列である［以下、配列番号４と称す
る］。
グループが新たな２つの哺乳類タキキニンを単離したこ
とを報じたが、これらは現在ではニューロキニンＡ(サ
ブスタンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニ
ンαとしてもまた知られる)、並びにニューロキニンＢ
(ニューロメジンＫおよびニューロキニンβとしてもま
た知られる)と名付けられている［これらの発見を概観
するには、Ｊ.Ｅ.マッジオ(Ｍaggio)，ペプタイデス(Ｐ
eptides)，６(増刊３号)：２３７−２４３（１９８５）
を参照］。ニューロキニンＡは以下のアミノ酸配列： Ｈis−Ｌys−Ｔhr−Ａsp−Ｓer−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 を有する［以下、配列番号３と称する］。ニューロキニ
ンＢの構造は、 Ａsp−Ｍet−Ｈis−Ａsp−Ｐhe−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 というアミノ酸配列である［以下、配列番号４と称す
る］。
【０００３】タキキニンは、中枢神経系と末梢神経系の
両方に広く分布しており、神経から放出され、多くの場
合、標的細胞膜上に発現される特異的受容体の活性化に
応じて種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンはま
た、多くの非神経組織でも産生される。
両方に広く分布しており、神経から放出され、多くの場
合、標的細胞膜上に発現される特異的受容体の活性化に
応じて種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンはま
た、多くの非神経組織でも産生される。
【０００４】哺乳類タキキニンであるサブスタンスＰ、
ニューロキニンＡ、およびニューロキニンＢは、各々Ｎ
Ｋ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３と称される、３つの
主要受容体サブタイプを介して作用する。これらの受容
体は、種々の臓器に存在する。
ニューロキニンＡ、およびニューロキニンＢは、各々Ｎ
Ｋ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３と称される、３つの
主要受容体サブタイプを介して作用する。これらの受容
体は、種々の臓器に存在する。
【０００５】サブスタンスＰは特に、片頭痛や関節炎に
伴う痛みを含めた、痛覚の神経伝達に関与していると考
えられている。これらのペプチドはまた、炎症性腸疾患
といったような胃腸管の障害および疾患にも関係があ
る。タキキニンはまた、以下に論じるように、他の多く
の疾患における役割を担うものとして関係がある。
伴う痛みを含めた、痛覚の神経伝達に関与していると考
えられている。これらのペプチドはまた、炎症性腸疾患
といったような胃腸管の障害および疾患にも関係があ
る。タキキニンはまた、以下に論じるように、他の多く
の疾患における役割を担うものとして関係がある。
【０００６】過剰のタキキニンまたはタキキニン受容体
の不適当な刺激が関与する莫大な数の臨床的疾患から考
えて、タキキニン受容体拮抗物質の開発は、これらの臨
床的病態を抑制するのに役立つ。一番最初に開発された
タキキニン受容体拮抗物質は、ペプチド誘導体であっ
た。これらの拮抗物質は代謝的に不安定であるため、医
薬的有用性は限定されていることが証明されている。
の不適当な刺激が関与する莫大な数の臨床的疾患から考
えて、タキキニン受容体拮抗物質の開発は、これらの臨
床的病態を抑制するのに役立つ。一番最初に開発された
タキキニン受容体拮抗物質は、ペプチド誘導体であっ
た。これらの拮抗物質は代謝的に不安定であるため、医
薬的有用性は限定されていることが証明されている。
【０００７】実質的には、本発明は、一群の強力な非ペ
プチドタキキニン受容体拮抗物質を提供する。それらの
非ペプチド性により、本発明の化合物は、代謝不安定性
の面において、ペプチドを基本構造とするタキキニン受
容体拮抗物質で知られているような欠点に煩わされな
い。
プチドタキキニン受容体拮抗物質を提供する。それらの
非ペプチド性により、本発明の化合物は、代謝不安定性
の面において、ペプチドを基本構造とするタキキニン受
容体拮抗物質で知られているような欠点に煩わされな
い。
【０００８】本発明は、過剰のタキキニンが関与する生
理的障害を抑制する方法であって、式Ｉ
理的障害を抑制する方法であって、式Ｉ
【化３】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
もしくは溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要と
する哺乳動物に投与することより成る方法を包含する。
本発明はまた、該方法で使用する医薬組成物に関する。
もしくは溶媒和物の有効量を、そのような抑制を必要と
する哺乳動物に投与することより成る方法を包含する。
本発明はまた、該方法で使用する医薬組成物に関する。
【０００９】本発明は、選択されたベンゾチオフェン
群、つまり式Ｉで示される群が、タキキニン受容体拮抗
物質として有用であるという発見に関する。本発明は、
過剰のタキキニンが関与する生理的障害を抑制するのに
有効である、式Ｉで示される化合物または製薬的に許容
し得るそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与量を、必
要とする哺乳動物またはヒトに投与することにより行わ
れる使用を包含する。「抑制」という語は、その一般的
に容認された意味を包含し、これには、本明細書中に記
載した障害をうけやすい哺乳動物またはヒトへ予防的に
投与し、また実在する障害を食い止めるおよび／または
処置することが包含される。このように、本発明の方法
は、治療的投与および予防的投与の両方を包含する。
群、つまり式Ｉで示される群が、タキキニン受容体拮抗
物質として有用であるという発見に関する。本発明は、
過剰のタキキニンが関与する生理的障害を抑制するのに
有効である、式Ｉで示される化合物または製薬的に許容
し得るそれらの塩もしくは溶媒和物のある投与量を、必
要とする哺乳動物またはヒトに投与することにより行わ
れる使用を包含する。「抑制」という語は、その一般的
に容認された意味を包含し、これには、本明細書中に記
載した障害をうけやすい哺乳動物またはヒトへ予防的に
投与し、また実在する障害を食い止めるおよび／または
処置することが包含される。このように、本発明の方法
は、治療的投与および予防的投与の両方を包含する。
【００１０】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【００１１】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている類似の手順に従って製造することができる
［これらは全て引用によって本明細書中に包含され
る］。通例、その製法は、６−ヒドロキシル基と２−
(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフ
ェンから開始される。その出発化合物を保護し、アルキ
ル化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合物とな
る。そのような化合物の製造例は、上述の米国特許、お
よび本出願の実施例に記載されている。「置換されてい
ることあるフェニル」には、フェニル、およびＣ1〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)
メチルで一または二置換されているフェニルが包含され
る。
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている類似の手順に従って製造することができる
［これらは全て引用によって本明細書中に包含され
る］。通例、その製法は、６−ヒドロキシル基と２−
(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフ
ェンから開始される。その出発化合物を保護し、アルキ
ル化して、脱保護すると、式Ｉで示される化合物とな
る。そのような化合物の製造例は、上述の米国特許、お
よび本出願の実施例に記載されている。「置換されてい
ることあるフェニル」には、フェニル、およびＣ1〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)
メチルで一または二置換されているフェニルが包含され
る。
【００１２】本発明には、以下の化合物、
【化４】 すなわちラロキシフェンが包含される。
【００１３】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１４】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１５】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族およ
び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにヒドロキシア
ルキルアミンが包含される。付加塩を製造する際に特に
有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルア
ミンおよびエタノールアミンが包含される。
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族およ
び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、並びにヒドロキシア
ルキルアミンが包含される。付加塩を製造する際に特に
有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルア
ミンおよびエタノールアミンが包含される。
【００１６】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１７】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭
酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといっ
たような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といった
ような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモ
ノステアレートといったような界面活性剤、カオリンお
よびベントナイトといったような吸着担体、並びにタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および
増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンといったような結合剤、グリセロールとい
ったような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭
酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといっ
たような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といった
ような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモ
ノステアレートといったような界面活性剤、カオリンお
よびベントナイトといったような吸着担体、並びにタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００１８】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００１９】本発明の式Ｉで示される化合物の個々の用
量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によっ
て異なり、これらは担当医師により決定されるであろ
う。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０００mg
／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日であ
る。そのような用量を毎日１〜約３回、要すればそれ以
上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。
量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によっ
て異なり、これらは担当医師により決定されるであろ
う。通例、一日の許容有効量は約０.１〜約１０００mg
／日、さらに一般的には約５０〜約２００mg／日であ
る。そのような用量を毎日１〜約３回、要すればそれ以
上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。
【００２０】ピペリジノ環といったような塩基性基を有
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。そのような目的のためには、以下の投与剤
形を利用できる。
する医薬品を投与する際はいつもそうであるように、通
常、式Ｉで示される化合物は酸付加塩形態で投与するの
が好ましい。そのような目的のためには、以下の投与剤
形を利用できる。
【００２１】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。
れる化合物を意味する。
【００２２】〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
る。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２３】製造した本化合物であるラロキシフェンの
カプセル製剤の具体例を以下に示す。
カプセル製剤の具体例を以下に示す。
【００２４】 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２５】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２６】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２７】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０
【００２８】上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化
に応じて変更することができる。
に応じて変更することができる。
【００２９】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００３０】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００３１】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００３２】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３３】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００３４】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３５】本発明の化合物の生物学的活性は、既知の
ＮＫ−１受容体部位に対する試験化合物の結合を迅速か
つ正確に測定する初期スクリーニングアッセイを利用し
て評価する。タキキニン受容体拮抗物質を評価するのに
有用なアッセイは、当業界にて周知である［例えば、
Ｊ.ジュキック(Ｊukic)ら，ライフ・サイエンシーズ(Ｌ
ife Ｓciences)，４９：１４６３−１４６９（１９９
１）；Ｎ.クチャールシィーク(Ｋucharczyk)ら，ジャー
ナル・オブ・メディショナル・ケミストリー(Ｊournal
of Ｍedicinal Ｃhemistry)，３６：１６５４−１６６
１（１９９３）；Ｎ.ルーイッシー(Ｒouissi)ら，バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ(Ｂiochemical and Ｂiophysical
Ｒesearch Ｃommunications)，１７６：８９４−９０１
（１９９１）を参照］。
ＮＫ−１受容体部位に対する試験化合物の結合を迅速か
つ正確に測定する初期スクリーニングアッセイを利用し
て評価する。タキキニン受容体拮抗物質を評価するのに
有用なアッセイは、当業界にて周知である［例えば、
Ｊ.ジュキック(Ｊukic)ら，ライフ・サイエンシーズ(Ｌ
ife Ｓciences)，４９：１４６３−１４６９（１９９
１）；Ｎ.クチャールシィーク(Ｋucharczyk)ら，ジャー
ナル・オブ・メディショナル・ケミストリー(Ｊournal
of Ｍedicinal Ｃhemistry)，３６：１６５４−１６６
１（１９９３）；Ｎ.ルーイッシー(Ｒouissi)ら，バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ(Ｂiochemical and Ｂiophysical
Ｒesearch Ｃommunications)，１７６：８９４−９０１
（１９９１）を参照］。
【００３６】ＮＫ−１受容体結合アッセイ 放射線受容体結合アッセイは、既に公表されているプロ
トコル［Ｄ.Ｇ.ペイアン(Ｐayan)ら，ジャーナル・オブ
・イムノロジー(Ｊournal of Ｉmmunology)，１３３：
３２６０−３２６５（１９８４）］の誘導方法を用いて
行う。このアッセイでは、高濃度の競合物質の存在下、
ＩＭ９細胞(１×１０6細胞／チューブ：このチューブは
１０％のウシ胎児血清を添加したＰＲＭＩ１６４０培地
を含む)を２０pＭ 125Ｉ標識化サブスタンスＰと共に４
℃で４５分間インキュベートする。
トコル［Ｄ.Ｇ.ペイアン(Ｐayan)ら，ジャーナル・オブ
・イムノロジー(Ｊournal of Ｉmmunology)，１３３：
３２６０−３２６５（１９８４）］の誘導方法を用いて
行う。このアッセイでは、高濃度の競合物質の存在下、
ＩＭ９細胞(１×１０6細胞／チューブ：このチューブは
１０％のウシ胎児血清を添加したＰＲＭＩ１６４０培地
を含む)を２０pＭ 125Ｉ標識化サブスタンスＰと共に４
℃で４５分間インキュベートする。
【００３７】ＩＭ９細胞系は、十分に特性化されており
容易に入手できるヒト細胞系である［例えば、アナルズ
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエ
ンス(Ａnnals of the Ｎew Ｙork Ａcademy of Ｓcienc
e)，１９０：２２１−２３４（１９７２）；ネイチャー
(Ｎature)(ロンドン)，２５１：４４３−４４４（１９
７４）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Ｐroceedings of t
he Ｎational Ａcademy of Ｓciences)(米国)，７１：
８４−８８（１９７４）］。この細胞は、５０μg／ml
の硫酸ゲンタマイシンと１０％のウシ胎児血清を添加し
たＰＲＭＩ１６４０中で慣例的に培養する。
容易に入手できるヒト細胞系である［例えば、アナルズ
・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエ
ンス(Ａnnals of the Ｎew Ｙork Ａcademy of Ｓcienc
e)，１９０：２２１−２３４（１９７２）；ネイチャー
(Ｎature)(ロンドン)，２５１：４４３−４４４（１９
７４）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンシーズ(Ｐroceedings of t
he Ｎational Ａcademy of Ｓciences)(米国)，７１：
８４−８８（１９７４）］。この細胞は、５０μg／ml
の硫酸ゲンタマイシンと１０％のウシ胎児血清を添加し
たＰＲＭＩ１６４０中で慣例的に培養する。
【００３８】あらかじめ０.１％のポリエチレンイミン
中に２０分間浸しておいたフィルターを使用するガラス
ファイバーフィルター採取システム(glass fiber filte
r harvesting system)を通して濾過することにより、反
応を終結する。２０nＭの標識していないリガンドの存
在下、標識したサブスタンスＰの特異的結合を測定す
る。
中に２０分間浸しておいたフィルターを使用するガラス
ファイバーフィルター採取システム(glass fiber filte
r harvesting system)を通して濾過することにより、反
応を終結する。２０nＭの標識していないリガンドの存
在下、標識したサブスタンスＰの特異的結合を測定す
る。
【００３９】ＮＫ−２受容体結合アッセイ ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞、すなわちヒトＮＫ−２受容
体で形質転換した１細胞につきその受容体を約４００,
０００個発現するＣＨＯ誘導細胞系を、１０％ウシ胎児
血清を添加した最小必須培地(α改変)を含む７５cm2の
フラスコまたは回転瓶中で増殖させる。ヒトＮＫ−２受
容体の遺伝子配列は、Ｎ.Ｐ.ジェラルド(Ｇerard)らの
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
［(Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry)，２６５：２
０４５５−２０４６２（１９９０）］に記載されてい
る。
体で形質転換した１細胞につきその受容体を約４００,
０００個発現するＣＨＯ誘導細胞系を、１０％ウシ胎児
血清を添加した最小必須培地(α改変)を含む７５cm2の
フラスコまたは回転瓶中で増殖させる。ヒトＮＫ−２受
容体の遺伝子配列は、Ｎ.Ｐ.ジェラルド(Ｇerard)らの
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
［(Ｊournal of Ｂiological Ｃhemistry)，２６５：２
０４５５−２０４６２（１９９０）］に記載されてい
る。
【００４０】膜を製造するためには、回転瓶を各々、カ
ルシウムやマグネシウムを含んでいないダルベッコのリ
ン酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlで洗浄した後、酵素を含ん
でいない細胞解離溶液［ＰＢＳを基礎とする、スペシャ
ルティー・メディア社(Ｓpecialty Ｍedia,Ｉnc.)製］
１０mlを添加することにより、３０個の全面成長回転瓶
瓶培養細胞を解離する。さらに１５分後、解離した細胞
を集めて臨床用遠心分離機に入れ、１,０００ＲＰＭで
１０分間遠心分離する。テクマール(Ｔekmar：商標)の
ホモジナイザーを用い、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.
４)３００ml中に細胞ペレットを１０〜１５秒間で均質
化した後、ベックマン(Ｂeckman) ＪＡ−１４(商標)の
ローターを用い、１２,０００ＲＰＭ(２０,０００×ｇ)
で３０分間遠心分離することにより膜を製造する。その
ペレットを上記手順で一回洗浄し、最終的に得られるペ
レットを５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)１００〜１
２０ml、および−７０℃で凍結保存しておいたアリコー
ト４ml中に再び懸濁する。この製造物のプロテイン濃度
は２mg／mlである。
ルシウムやマグネシウムを含んでいないダルベッコのリ
ン酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlで洗浄した後、酵素を含ん
でいない細胞解離溶液［ＰＢＳを基礎とする、スペシャ
ルティー・メディア社(Ｓpecialty Ｍedia,Ｉnc.)製］
１０mlを添加することにより、３０個の全面成長回転瓶
瓶培養細胞を解離する。さらに１５分後、解離した細胞
を集めて臨床用遠心分離機に入れ、１,０００ＲＰＭで
１０分間遠心分離する。テクマール(Ｔekmar：商標)の
ホモジナイザーを用い、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.
４)３００ml中に細胞ペレットを１０〜１５秒間で均質
化した後、ベックマン(Ｂeckman) ＪＡ−１４(商標)の
ローターを用い、１２,０００ＲＰＭ(２０,０００×ｇ)
で３０分間遠心分離することにより膜を製造する。その
ペレットを上記手順で一回洗浄し、最終的に得られるペ
レットを５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)１００〜１
２０ml、および−７０℃で凍結保存しておいたアリコー
ト４ml中に再び懸濁する。この製造物のプロテイン濃度
は２mg／mlである。
【００４１】受容体結合アッセイを行うためには、ＣＨ
Ｏ−ｈＮＫ−２Ｒの膜製造に関する一つのアリコート４
mlを、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)、３mＭの塩化
マンガン、０.０２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)お
よび４μg／mlのキモスタチンを含むアッセイ用緩衝液
４０ml中に懸濁する。１試料につき２００μl量(タンパ
ク４０μg)のホモジネートを使用する。放射性リガンド
は、［125Ｉ］ヨードヒスチジル−ニューロキニンＡ
［ニュー・イングランド・ニュークリアー(Ｎew Ｅngla
nd Ｎuclear，ＮＥＸ−２５２)］(２２００Ｃi／mmol)
である。アッセイ用緩衝液中、１００μlにつき２０nＣ
iの割合でリガンドを調製すると、アッセイで最終的に
得られる濃度は２０pＭである。非特異的結合は、１μ
Ｍのエレドイシンを用いて測定する。０.１〜１０００n
Ｍまで、１０段階濃度のエレドイシンを標準濃度−応答
曲線に使用する。
Ｏ−ｈＮＫ−２Ｒの膜製造に関する一つのアリコート４
mlを、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)、３mＭの塩化
マンガン、０.０２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)お
よび４μg／mlのキモスタチンを含むアッセイ用緩衝液
４０ml中に懸濁する。１試料につき２００μl量(タンパ
ク４０μg)のホモジネートを使用する。放射性リガンド
は、［125Ｉ］ヨードヒスチジル−ニューロキニンＡ
［ニュー・イングランド・ニュークリアー(Ｎew Ｅngla
nd Ｎuclear，ＮＥＸ−２５２)］(２２００Ｃi／mmol)
である。アッセイ用緩衝液中、１００μlにつき２０nＣ
iの割合でリガンドを調製すると、アッセイで最終的に
得られる濃度は２０pＭである。非特異的結合は、１μ
Ｍのエレドイシンを用いて測定する。０.１〜１０００n
Ｍまで、１０段階濃度のエレドイシンを標準濃度−応答
曲線に使用する。
【００４２】インキュベーションを行うには、全ての試
料および標準品をスクリーニング用のジメチルスルホキ
シド(ＤＭＳＯ)１０μl(一回量)、もしくはＩＣ50測定
用のＤＭＳＯ５μlに添加する。インキュベーションを
行うための添加オーダーは、アッセイ用緩衝液１９０ま
たは１９５μl、ホモジネート２００μl、試料を含むＤ
ＭＳＯ１０または５μl、放射性リガンド１００μlであ
る。試料を室温で１時間インキュベートした後、０.５
％のＢＳＡを含んでいる５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.
７)中にあらかじめ２時間浸しておいたＧＦ／Ｂフィル
ターを通して、４８穴のブランデル細胞採取機(Ｂrande
l cell harvester)で濾過する。フィルターを５０mＭの
冷トリス緩衝液(pＨ７.７)約３mlで３回洗浄する。次い
で、１２×７５mmのポリスチレンチューブにフィルター
環をあけ、γ−カウンターで計数する。
料および標準品をスクリーニング用のジメチルスルホキ
シド(ＤＭＳＯ)１０μl(一回量)、もしくはＩＣ50測定
用のＤＭＳＯ５μlに添加する。インキュベーションを
行うための添加オーダーは、アッセイ用緩衝液１９０ま
たは１９５μl、ホモジネート２００μl、試料を含むＤ
ＭＳＯ１０または５μl、放射性リガンド１００μlであ
る。試料を室温で１時間インキュベートした後、０.５
％のＢＳＡを含んでいる５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.
７)中にあらかじめ２時間浸しておいたＧＦ／Ｂフィル
ターを通して、４８穴のブランデル細胞採取機(Ｂrande
l cell harvester)で濾過する。フィルターを５０mＭの
冷トリス緩衝液(pＨ７.７)約３mlで３回洗浄する。次い
で、１２×７５mmのポリスチレンチューブにフィルター
環をあけ、γ−カウンターで計数する。
【００４３】少なくとも一つの上記アッセイにおける活
性により、本明細書中に記載した化合物の有用性が示さ
れる。
性により、本明細書中に記載した化合物の有用性が示さ
れる。
【００４４】式Ｉで示される化合物は、有効なタキキニ
ン受容体拮抗物質であるので、これらの化合物は、過剰
のタキキニンが原因となり得る、広範囲にわたる種々の
臨床的病態を処置する際に重要な化合物である。従っ
て、本発明は、過剰のタキキニンが関与する生理的障害
を処置する、もしくは予防する方法であって、式Ｉで示
される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩、溶
媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、該処置を必要
とする哺乳動物に投与することより成る方法を提供す
る。本発明はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供
する。「過剰のタキキニンが関与する生理的障害」とい
う語には、実際局部に存在するタキキニン量には関係な
く、タキキニン受容体の不適当な刺激が関与する障害が
包含される。
ン受容体拮抗物質であるので、これらの化合物は、過剰
のタキキニンが原因となり得る、広範囲にわたる種々の
臨床的病態を処置する際に重要な化合物である。従っ
て、本発明は、過剰のタキキニンが関与する生理的障害
を処置する、もしくは予防する方法であって、式Ｉで示
される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩、溶
媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、該処置を必要
とする哺乳動物に投与することより成る方法を提供す
る。本発明はまた、該方法に使用する医薬組成物を提供
する。「過剰のタキキニンが関与する生理的障害」とい
う語には、実際局部に存在するタキキニン量には関係な
く、タキキニン受容体の不適当な刺激が関与する障害が
包含される。
【００４５】これらの生理的障害には、不安、うつ病、
精神病、および精神分裂病といったような中枢神経系障
害、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー
病、エイズ(ＡＩＤＳ)関連痴呆、およびダウン症候群を
包含する痴呆といったような神経変性障害、多発性硬化
症および筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患並
びに末梢神経障害、糖尿病および化学療法により誘発さ
れる神経障害、並びに疱疹後神経病および他の神経病と
いったような他の神経病理学的障害、成人呼吸障害症候
群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバ
ーカフ(drivercough)、および喘息といったような急性
および慢性の閉塞性気道疾患、炎症性腸疾患といったよ
うな炎症性疾患、湿疹および鼻炎といったようなアレル
ギー、毒ヅタといったような過敏症障害、結膜炎、春季
カタル等といったような眼疾患、乾癬、接触皮膚炎、ア
トピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎と
いったような皮膚疾患、アルコール中毒症といったよう
な嗜癖障害、ストレスが関係する身体障害、肩手症候群
といったような交感神経反射性異常行動、気分変調障
害、移植組織の拒絶反応といったような免疫学的有害反
応、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏腸症候群とい
ったような臓器神経細胞調節が関与する胃腸障害または
疾患、膀胱排尿筋反射亢進および失禁といったような膀
胱機能障害、アンギナ、片頭痛、およびレイノー病とい
ったような血管拡張および血管痙攣疾患が原因で起こる
血流障害、また例えば、前述の幾つかの病態、特に片頭
痛における痛みの伝播が原因となる、もしくは関与する
痛みまたは痛覚が包含され得る。例えば、式Ｉで示され
る化合物は、不安、精神病、および精神分裂病といった
ような中枢神経系障害、アルツハイマー病およびダウン
症候群といったような神経変性障害、気管支痙攣および
喘息といったような呼吸性疾患、動脈炎、炎症性腸疾患
といったような炎症性疾患、移植組織の拒絶反応といっ
たような有害な免疫学的障害、潰瘍性大腸炎、クローン
病および過敏腸症候群といったような臓器神経細胞調節
が関与する胃腸障害および疾患、失禁、血管拡張が原因
で起こる血流障害、また例えば、前述の幾つかの病態、
または片頭痛における痛みの伝播が原因となる、もしく
は関与する痛みまたは痛覚を処置する際に使用するのが
適当であろう。
精神病、および精神分裂病といったような中枢神経系障
害、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー
病、エイズ(ＡＩＤＳ)関連痴呆、およびダウン症候群を
包含する痴呆といったような神経変性障害、多発性硬化
症および筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患並
びに末梢神経障害、糖尿病および化学療法により誘発さ
れる神経障害、並びに疱疹後神経病および他の神経病と
いったような他の神経病理学的障害、成人呼吸障害症候
群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバ
ーカフ(drivercough)、および喘息といったような急性
および慢性の閉塞性気道疾患、炎症性腸疾患といったよ
うな炎症性疾患、湿疹および鼻炎といったようなアレル
ギー、毒ヅタといったような過敏症障害、結膜炎、春季
カタル等といったような眼疾患、乾癬、接触皮膚炎、ア
トピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎と
いったような皮膚疾患、アルコール中毒症といったよう
な嗜癖障害、ストレスが関係する身体障害、肩手症候群
といったような交感神経反射性異常行動、気分変調障
害、移植組織の拒絶反応といったような免疫学的有害反
応、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏腸症候群とい
ったような臓器神経細胞調節が関与する胃腸障害または
疾患、膀胱排尿筋反射亢進および失禁といったような膀
胱機能障害、アンギナ、片頭痛、およびレイノー病とい
ったような血管拡張および血管痙攣疾患が原因で起こる
血流障害、また例えば、前述の幾つかの病態、特に片頭
痛における痛みの伝播が原因となる、もしくは関与する
痛みまたは痛覚が包含され得る。例えば、式Ｉで示され
る化合物は、不安、精神病、および精神分裂病といった
ような中枢神経系障害、アルツハイマー病およびダウン
症候群といったような神経変性障害、気管支痙攣および
喘息といったような呼吸性疾患、動脈炎、炎症性腸疾患
といったような炎症性疾患、移植組織の拒絶反応といっ
たような有害な免疫学的障害、潰瘍性大腸炎、クローン
病および過敏腸症候群といったような臓器神経細胞調節
が関与する胃腸障害および疾患、失禁、血管拡張が原因
で起こる血流障害、また例えば、前述の幾つかの病態、
または片頭痛における痛みの伝播が原因となる、もしく
は関与する痛みまたは痛覚を処置する際に使用するのが
適当であろう。
【００４６】例えば、ＮＫ−１拮抗物質は、痛み、特に
神経障害痛、術後痛、および片頭痛といったような慢性
痛、関節痛に伴う痛み、癌関連痛、慢性下部背痛、群発
頭痛、ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯
痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、外科手術
痛、骨損傷痛、分娩時および出産時の痛み、火傷によっ
て起こる痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、並びに膀胱
炎を含む尿生殖路が関係する痛みを処置する際、特に最
も好ましい。
神経障害痛、術後痛、および片頭痛といったような慢性
痛、関節痛に伴う痛み、癌関連痛、慢性下部背痛、群発
頭痛、ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯
痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、外科手術
痛、骨損傷痛、分娩時および出産時の痛み、火傷によっ
て起こる痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、並びに膀胱
炎を含む尿生殖路が関係する痛みを処置する際、特に最
も好ましい。
【００４７】痛みの他に、ＮＫ−１拮抗物質は、尿失
禁、過敏腸症候群といったような胃腸管運動性障害、気
管支痙攣、気管支肺炎、および成人呼吸障害症候群とい
ったような急性および慢性の閉塞性気道疾患、関節炎、
炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、神経性炎
症、アレルギー、鼻炎、咳、じんま疹、結膜炎、刺激誘
発性縮瞳といったような炎症性病態、移植組織拒絶反
応、サイトカイニン化学療法等によって起こる血漿の血
管外遊出、脊髄外傷、発作、脳卒中(虚血)、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索
硬化症、精神分裂病、不安、およびうつ病を処置する、
また予防する際、特に好ましい。
禁、過敏腸症候群といったような胃腸管運動性障害、気
管支痙攣、気管支肺炎、および成人呼吸障害症候群とい
ったような急性および慢性の閉塞性気道疾患、関節炎、
炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、神経性炎
症、アレルギー、鼻炎、咳、じんま疹、結膜炎、刺激誘
発性縮瞳といったような炎症性病態、移植組織拒絶反
応、サイトカイニン化学療法等によって起こる血漿の血
管外遊出、脊髄外傷、発作、脳卒中(虚血)、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索
硬化症、精神分裂病、不安、およびうつ病を処置する、
また予防する際、特に好ましい。
【００４８】ＮＫ−２拮抗物質は、尿失禁、気管支痙
攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏腸症候群といった
ような胃腸管運動性障害、および痛みを処置する際、特
に好ましい。
攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏腸症候群といった
ような胃腸管運動性障害、および痛みを処置する際、特
に好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＦ ＡＣＪ 31/55 ＡＡＨ ＡＡＮ ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 333/56 (72)発明者 ウィリアム・ヘンリー・ウォーカー・ラン アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・エイティー ス・ストリート1141番
Claims (4)
- 【請求項１】 過剰のタキキニンが関与する生理的障害
を処置する、もしくは予防するのに適した医薬組成物で
あって、式： 【化１】 で示される化合物または製薬的に許容し得るそれらの塩
もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成
物。 - 【請求項２】 該化合物がそれらの塩酸塩である、請求
項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 予防的投与に適している、請求項１に記
載の医薬組成物。 - 【請求項４】 該化合物が 【化２】 またはその塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成
物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030924 |