RU2188015C2 - Способ ингибирования нейропептида y - Google Patents

Способ ингибирования нейропептида y Download PDF

Info

Publication number
RU2188015C2
RU2188015C2 RU97108050/14A RU97108050A RU2188015C2 RU 2188015 C2 RU2188015 C2 RU 2188015C2 RU 97108050/14 A RU97108050/14 A RU 97108050/14A RU 97108050 A RU97108050 A RU 97108050A RU 2188015 C2 RU2188015 C2 RU 2188015C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
neuropeptide
receptor
receptors
peptide
compound
Prior art date
Application number
RU97108050/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97108050A (ru
Inventor
Роберт Фредерик мл. БРУНС
Дональд Ричард ГЕЛЕРТ
Джеймс Джеффри Хоуберт
Уильям Генри Уолкер ЛУНН
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU97108050A publication Critical patent/RU97108050A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2188015C2 publication Critical patent/RU2188015C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии. Для ингибирования рецепторов нейропептида Y, избыток которого вызывает различные физиологические расстройства, вводят эффективное количество соединения из группы 2-фенил-3-ароилбензтиофенов. Способ позволяет повысить эффективность ингибирования рецепторов нейропептида Y. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Нейропептид Y является пептидом, присутствующим в центральной и периферической нервных системах. Пептид существует совместно с норадреналином во многих нейронах и действует как нейротрансмиттер сам по себе или синергически вместе с ноадреналином. Волокна, содержащие нейропептид Y, окружают в большом количестве артерии в сердце, но найдены также вокруг артерий в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте и мочеполовых путях. Нейропептид Y присутствует также в головном мозге, оказывая влияние на кровяное давление, пищевое поведение и высвобождение различных гормонов. Изменения концентраций нейропептида Y в головном мозге причастны к этиологии психиатрических расстройств.
Нейропептид Y был открыт и выделен и определены его последовательности примерно десять лет тому назад, когда его выделили из свиного мозга с определением последовательности в ходе общего скрининга с целью обнаружения амидированных пептидов с концевыми карбоксигруппами, и был назван нейропептидом Y из-за его выделения из нервной ткани и присутствия тирозина в виде аминокислоты как с концевыми аминогруппами, так и с концевыми карбоксигруппами. Нейропептид Y является представителем семейства панкреатических пептидов и находится в одном гомологическом ряду с панкреатическим полипептидом и пептидом YY.
Нейропептид Y и другие представители этого семейства пептидов отличаются третичной структурой, состоящей из N-концевой полипропиленовой спирали и амфифильной α-спирали, соединенной с β-витком с образованием шпильковидной петли, которую иногда называют панкреатической полипептидной (РР) складкой. Спирали удерживаются вместе благодаря гидрофобным взаимодействиям. От шпильковидной петли выступает амидированная С-концевая часть.
После обнаружения нейропептида Y было установлено, что он является наиболее распространенным пептидом в центральной нервной системе, включая кору головного мозга, мозговой ствол, гиппокамп, гипоталамус, миндалевидное тело и таламус, а также присутствует в периферической нервной системе в симпатических нейронах и хромафинных клетках надпочечника.
Нейропептид Y, по-видимому, полностью удовлетворяет нейротрансмиттерным критериям, поскольку он хранится в симпатических гранулах, высвобождается при электрической стимуляции нерва и действует как специфические рецепторы. Очевидно, что нейропептид Y по праву является важным переносчиком, вероятно в мозге, где нейропептид Y, видимо, ингибирует активность аденилатциклазы и вызывает повышение внутриклеточных уровней кальция. Центральная инъекция нейропептида Y приводит к изменениям кровяного давления, увеличению питания, повышенному накоплению жира, повышенному содержанию сахара и инсулина в крови, снижению двигательной активности, пониженной температуре тела и каталепсии.
Нейропептид Y (а также его химические родственники) действует на зависимые от гуаниннуклеотидов рецепторы мембран, известные как G-протеинсвязанные рецепторы. Протеины G являются семейством мембранных протеинов, которые становятся активированными только после связывания гуанозин-трифосфата. Активированные протеины G в свою очередь активируют фермент-усилитель на внутренней поверхности мембраны, после чего фермент преобразует молекулы предшественника во вторые переносчики.
Нейропептид Y, по-видимому, взаимодействует с семейством близко родственных рецепторов. Эти рецепторы обычно классифицируют на несколько подтипов на основе способности различных тканей и рецепторов связывать различные фрагменты нейропептида Y и близко родственного пептида YY. Рецептор подтипа Y1, видимо, является основным рецептором сосудистого нейропептида Y. Рецепторы подтипов Y2 могут также появляться постсинаптически на гладкой мышце кровеносного сосуда. Пока еще не выделенным рецептором подтипа Y3 является, по-видимому, нейропептид Y специфический, не связывающий нейропептид YY. Этот рецептор, вероятно, присутствует в тканях надпочечника, мозгового вещества, сердца и ствола мозга, а также в других местах. [В отношении обзора, касающегося нейропептида и рецепторов нейропептида, смотри, например, C. Wahlestedt and D. Reis, Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33: 309-352 (1993)].
Ввиду большого количества заболеваний, связанных с избытком нейропептида Y, создание антагонистов рецепторов нейропептида Y обеспечит возможность контролирования этих болезненных состояний. Наиболее ранними антагонистами таких рецепторов были производные пептидов. Как было доказано, эти антагонисты имеют ограниченную фармацевтическую полезность из-за их метаболической нестойкости.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается, по существу, класс мощных непептидных антагонистов рецепторов нейропептида Y. Благодаря их непептидной природе соединения по настоящему изобретению не имеют недостатков известных пептидных антагонистов рецепторов нейропептида Y в отношении метаболической нестойкости.
Настоящее изобретение охватывает способы лечения или предупреждения физиологического расстройства, связанного с избытком нейропептида Y, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества соединения формулы 1
Figure 00000001

где R1 и R3 независимо представляют водород, -СН3,
Figure 00000002
(C1-C6алкил) или
Figure 00000003
, где Аr представляет необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Настоящее изобретение касается открытия того, что выбранная группа 2-фенил-3-ароилбензотиофенов формулы 1 полезна для ингибирования физиологического расстройства, связанного с избытком нейропептида Y.
Терапевтическое и профилактическое лечения по настоящему изобретению осуществляют путем введения нуждающемуся в этом человеку дозы соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, эффективной для ингибирования физиологического расстройства, связанного с избытком нейропептида Y, или его симптомов.
Термин "ингибирование" имеет обычное принятое значение, включающее исключение возможности, предупреждение, ограничение и замедление, прекращение или обеспечение обратного хода болезни или вызванного ею симптома. Как таковой предлагаемый способ охватывает по потребности лечение как терапевтическое, так и профилактическое.
Предпочтительным соединением настоящего изобретения является ралоксифен, представляющий собой гидрохлорид (соль) соединения формулы 1, где R1 и R3 представляют водород и R2 представляет 1-пиперидинил.
Как правило, по крайней мере одно соединение формулы 1 смешивают с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и прессуют в таблетки или изготавливают в виде элексиров или растворов для удобного перорального введения или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения могут быть введены чрескожно или могут быть изготовлены в виде лекарственных форм отсроченного действия и тому подобное.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть получены в соответствии с разработанными технологическими процессами, такими как подробно описанные в патентах США 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены в данное описание в качестве ссылки. Обычно процесс начинают, взяв в качестве исходного соединения бензо [b] тиофен, имеющий 6-гидроксильную группу и группу 2-(4-гидроксифенил). Исходное соединение защищают, ацилируют и освобождают от защиты, получив в результате соединения формулы 1. Примеры получения таких соединений даны в указанных выше патентах США. Термин "необязательно замещенный фенил" охватывает фенил и фенил, замещенный один или два раза C1-C6 алкилом, С14 алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три(хлор или фтор)метилом.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, образуют фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли с самыми разнообразными органическими и неорганическими кислотами и основаниями и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли тоже являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для получения таких солей, включают хлороводородную, бромоводородную, иодоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобные кислоты. Могут быть также использованы соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно-и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкановые дикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, o-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают взаимодействием соединения формулы 1 с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в совместном растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает из раствора в осадок в пределах примерно от одного часа до 10 дней и может быть отделена путем фильтрования или путем отгонки растворителя обычным образом.
Основания, широко используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно пригодные для получения аддитивных солей, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют лучшие характеристики растворимости по сравнению с соединением, из которого их получают, и потому они больше подходят для изготовления лекарственных форм в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными в данной области техники способами. Например, соединения можно смешивать с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и изготавливать в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и тому подобное. Примерами наполнителей, разбавителей и носителей, подходящих для изготовления таких лекарственных форм, являются: наполнители и сухие разбавители, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связывающие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие вещества, такие как глицерин; разрыхляющие вещества, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; вещества для замедления процесса растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния и твердые полиэтиленгликоли.
Соединения могут быть приготовлены в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например внутримышечного, подкожного или внутривенного. Кроме того, соединения вполне пригодны для изготовления лекарственных форм отсроченного действия и тому подобное. Состав лекарственных форм может быть таким, чтобы он обеспечивал высвобождение активного компонента только или предпочтительно в конкретной части желудочно-кишечного тракта, возможно в течение некоторого периода времени. Могут быть изготовлены покрытия, оболочки и защитные матрицы, например, из полимерных веществ и восков.
Конкретная доза соединения формулы 1, необходимая для обеспечения ингибирования физиологического расстройства, связанного с избытком нейропептида Y, или его симптомов в соответствии с настоящим изобретением зависит от тяжести состояния, способа введения и других подобных факторов по усмотрению лечащего врача. Приемлемые эффективные суточные дозы обычно составляют от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в сутки и более предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 мг в сутки. Такие дозы вводят больному один-три раза в сутки или чаще в случае более эффективного лечения или предупреждения состояния или симптома(ов).
Обычно является предпочтительным вводить соединение формулы 1 в виде кислотно-аддитивной соли, как принято при введении лекарственных веществ, несущих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Для таких целей годятся следующие пероральные лекарственные формы.
ПРЕПАРАТЫ
В следующих ниже составах препаратов "Активный компонент" означает соединение формулы 1.
Состав 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы изготавливают, используя следующее:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, NF - 0-650
Крахмал в виде сыпучего порошка - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 0-15
Ингредиенты смешивают, пропускают сквозь сито 45 меш стандарта США и заключают в твердые желатиновые капсулы.
Примеры конкретных капсульных препаратов ралоксифена, которые были изготовлены, представлены ниже:
Состав 2: Капсула с ралоксифеном
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Крахмал в виде сыпучего порошка - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Состав 3: Капсула с ралоксифеном
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Крахмал в виде сыпучего порошка - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Состав 4: Капсула с ралоксифеном
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Крахмал в виде сыпучего порошка - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Состав 5: Капсула с ралоксифеном
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Крахмал в виде сыпучего порошка - 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 3,0
Составы представленных выше конкретных препаратов можно в разумных пределах изменять.
Препарат в форме таблеток изготавливают, используя следующие ингредиенты:
Состав 6: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
Активный компонент - 0,1-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая - 0-650
Диоксид кремния, тонкодисперсный - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки. Альтернативно таблетки, содержащие каждая 0,1-1000 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Состав 7: Таблетки
Компонент - Количество (мг/таблетку)
Активный компонент - 0,1-1000
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают сквозь сито 45 меш по стандарту США и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают с раствором поливинилпирролидина, после чего смесь пропускают сквозь сито 14 меш (стандарт США). Полученные при этом гранулы высушивают при 50-60oС и пропускают сквозь сито 18 меш. Затем к гранулам добавляют натрий-карбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, ранее пропущенные сквозь сито 60 (стандарт США), и после перемешивания полученную смесь прессуют на таблеточной машине для получения таблеток.
Суспензии, содержащие каждая 0,1-1000 мг активного ингредиента на 5 мл дозу, изготавливают следующим образом:
Состав 8: Суспензии
Компонент - Количество (мг/5 мл)
Активный компонент - 0,1-1000 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Корригент - По усмотрению
Красящее вещество - По усмотрению
Очищенная вода - До 5 мл
Активный ингредиент пропускают сквозь сито 45 меш (стандарт США) и, смешав с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получают однородную пасту. Раствор бензойной кислоты, корригент и красящее вещество разбавляют некоторым количеством воды и добавляют в пасту с перемешиванием. Затем для получения требуемого объема добавляют достаточное количество воды.
Соединения по настоящему изобретению связываются с рецепторами, специфическими для нейропептида Y, а также близко родственных пептидов. В отношении обзора рецепторов нейропептида Y смотри D.Gehlert, Life Sciences, 55:551-562 (1994). Рецепторы для нейропептида Y и пептида YY имеют значительное перекрытие, а панкреатический полипептид, по-видимому, имеет свой индивидуальный набор рецепторов. Многие (но не все) эффекты нейропептида Y можно воспроизвести, используя пептид YY.
Первоначально были предложены два подтипа рецепторов для нейропептида Y на основе сродства 13-36 фрагмента нейропептида при использовании препарата симпатической нервной системы. Хотя они являются наилучшими обнаруженными рецепторами для нейропептида Y, но имеется много доказательств, что существуют дополнительные подтипы рецепторов. Наилучшим из обнаруженных является рецептор Y-3, который восприимчив к нейропептиду Y, но не к пептиду YY. Недавно был описан другой рецептор, который связывается с пептидом YY с высоким сродством и нейропептидом Y с более низким сродством. Фармакология "пищевой" реакции на нейропептид Y, по-видимому, связана с действием рецептора Y-1, но был предложен и отдельный "пищевой рецептор". Рецептор Y-1 является единственным рецептором, успешно клонированным на сегодняшний день. Далее кратко изложена имеющаяся информация об известных подтипах рецепторов нейропептида Y и их возможной роли в физиологических процессах.
Y- 1 Рецептор
Y-1 Рецептор является наиболее характеризованным рецептором для нейропептида Y. Этот рецептор обычно считают постсинаптическим и он является медиатором многих известных действий нейропептида Y на периферии. Первоначально этот рецептор был описан как имеющий низкое сродство с С-концевыми фрагментами нейропептида Y, такими как 13-36 фрагмент, но он с одинаковым сродством взаимодействует с нейропептидом Y и пептидом YY, имеющими полную длину. С. Wahlestedt et al. , Regulatory Peptides, 13:307-318 (1986); C. Wahlestedt et al., Neuronal Messengers in Vascular Function, 231-241 (Nobin et al. , изд. 1987). Замещение аминокислоты в положении 34 пролином (Рrо34) дает в результате белок, специфический для Y-1 рецептора. Е.К. Potter et al. , European Journal of Pharmacology, 19315-19 (1991). Этот способ использовали для установления роли Y-1 рецептора в самых разнообразных функциях. Думается, что рецептор связывается с аденилатциклазой с проявлением ингибирующего действия в коре головного мозга, клетках гладких мышц кровеносных сосудов и SK-N-MS [cмотри B.J. McDermot et al.. Cardiovascular Research, 27: 893-905 (1993)]. Этому действию препятствует применение токсина коклюша, подтверждающего роль G-белоксвязанного рецептора. Y-1 Рецептор является медиатором мобилизации внутриклеточного кальция в клетках гладких мышц кровеносных сосудов свиньи и эритролейкозных клетках человека.
Клонированный человеческий Y-1 рецептор можно связать либо с гидролизом фосфотидилинозитола, либо с ингибированием аденилатциклазы в зависимости от типа клетки, в которой осуществляется экспрессия рецептора. Н. Herzog et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:5794-5798 (1992). Как было сообщено, Y-1 рецептор связан либо с системой вторых переносчиков при исследовании с использованием тканевых препаратов, либо с линиями клеток, естественно экспрессирующими рецептор. Упомянутый выше D. Gehlert, стр. 553. Таким образом, Y-1 рецептор нельзя отличить только на основе связи с единственным вторым переносчиком.
Y-2 Рецептор
Как и Y-1 рецептор, этот подтип рецептора был первоначально описан с использованием препаратов кровеносных сосудов. Фармакологически Y-2 рецептор отличается от Y-1 проявлением сродства по отношению к С-концевым фрагментам нейропептида Y. Рецептор чаще всего дифференцируют, используя нейропептид Y (13-36), хотя 3-36 фрагмент нейропептида Y и пептида YY обеспечивает улучшенные сродство и избирательность. Y.Dumont et al. Society for Neuroscience Abstracts, 19: 726 (1993). Подобно Y-1 рецептору, этот рецептор связывают с ингибированием аденилатциклазы, хотя в некоторых препаратах он может не быть восприимчивым к токсину коклюша. Как было обнаружено, Y-2 рецептор снижает внутриклеточные уровни кальция в синапсе путем избирательного ингибирования кальциевых каналов N-типа. Как и Y-1 рецептор, рецептор Y-2 может проявлять различное связывание с вторым переносчиком.
Y-2 Рецепторы обнаружены в самых разных зонах головного мозга, включающих гиппокамп, substania nigralateralis, таламус, гипоталамус и ствол. На периферии Y-2 обнаружен в периферической нервной системе, такой как симпатическая, парасимпатическая, и сенсорных нейронах. Во всех этих тканях Y-2 рецепторы являются медиаторами уменьшения высвобождения нейротрансмиттеров.
Y-3 Рецептор
Этот рецептор является самым новым и наименее изученным из обнаруженных подтипов рецепторов нейропептида Y. Нейропептид Y - это вполне эффективный агонист в этом семействе рецепторов, в то время как пептид YY малоэффективен. Это фармакологическое свойство используют для определения этого рецептора. Рецептор, имеющий фармакологию, как у Y-3 рецептора, был идентифицирован в области САЗ гиппокампа с использованием электрофизиологических методов. Этот рецептор может усиливать возбудительную реакцию указанных нейронов на N-метил-D-аспартат (NMDA). F.P. Monnet et al., European Journal of Pharmacology, 182:207-208 (1990).
Наличие этого рецептора лучше всего устанавливается в стволе головного мозга крысы, в частности в ядре одиночного пути (nucleus tractus solitarius). Введение нейропептида Y в эту зону обеспечивает зависящее от дозы снижение кровяного давления и частоты сердечных сокращений. В эту зону головного мозга могут внести существенный вклад также и рецепторы Y-1 и Y-2. Нейропептид Y также ингибирует вызванное ацетилхолином высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечника, по-видимому, через Y-3 рецептор. С. Wahlestedt et al., Life Sciences, 50:PL7-PL14 (1992).
Рецептор, предпочитающий пептид YY
Был уже описан и четвертый рецептор, оказывающий умеренное предпочтение пептиду по сравнению с нейропептидом Y. Этот рецептор был первоначально выявлен в тонкой кишке крысы и описан как имеющий в 5-10 раз более высокое сродство по отношению к пептиду YY, чем к нейропептиду Y. M. Laburthe et al. , Endocrinology 118: 1910-1917 (1986). Затем этот рецептор был обнаружен в адипоците и линии клеток проксимальных почечных канальцев. Этот рецептор связан с возможностью ингибирующего действия с аденилатциклазой и восприимчив к коклюшному токсину.
В кишке этот рецептор осуществляет мощное ингибирование секреции жидкости и электролита. Рецептор локализован в клетках крипты, где, по-видимому, имеет место кишечная секреция хлорида. Рецептор, предпочитающий пептид YY в адипоцитах является медиатором уменьшения липолиза посредством циклического аденозинмонофосфат(цАМФ, сАМР)зависимого механизма.
"Пищевой рецептор"
Одним из наиболее рано обнаруженных основных эффектов нейропептида Y было значительное увеличение приема пищи, которое наблюдалось после введения пептида в гипоталамус крыс. Реакция была наибольшей при вливании пептида в околоводную область гипоталамуса. B. G. Stoneley, et al., Research, 604: 304-317 (1993). Фармакология этой реакции подобна таковой у Y-1 рецептора, но фрагмент 2-36 нейропептида Y был значительно более мощным, чем нейропептид Y. Кроме того, интрацеребровентрикулярный нейропептид Y (2-36) в полной мере стимулирует питание, но не снижает температуру тела, как это делает нейропептид Y полной длины. F.B. Jolicour et al. Brain Research Bulletin, 26:309-311(1991).
Биологическую активность соединений по настоящему изобретению оценивали путем первоначального скрининга, при котором быстро и точно измеряли связывание испытуемого соединения с известными клеточными рецепторами нейропептида Y. Испытания, пригодные для оценки антагонистов рецепторов нейропептида Y, хорошо известны в данной области медицины. Смотри, например, патент США 5284839, выданный 8 февраля 1994 г., который включен в данное описание в качестве ссылки. Смотри также M.W. Walker et al. Jornal Neurosciences, 8: 2438-2446 (1998).
Испытание на связывание с нейропептидом Y
Проверяли способность соединений настоящего изобретения связываться с нейропептидом Y методом, описанным у М.W. Walker et al., см. выше. В этом испытании использовали клеточную линию SK-N-MC. Эта клеточная линия была получена из лечебного учреждения Sloane-Kettering, Меmorial Hospital, Нью-Йорк. Эти клетки культивировали в колбах Т-150, используя минимальные незаменимые питательные среды Дульбекко (DMEM) с добавлением 5%-ной плодной сыворотки теленка. Клетки вручную извлекали из колб путем выскабливания, таблетировали и хранили при -70oС.
Таблетки вновь суспендировали, используя стеклянный гомогенизатор, в 25 мМ буфера НЕРЕS (рН 7,4), содержавшего 2,5 мМ хлорида кальция, 1 мМ хлорида магния и 2 мг/л бацитрацина. Инкубацию осуществляли в конечном объеме 200 мкл, содержащем 0,1 нМ 1251-пептида YY (2200 Ci/ммоль) и 0,2-0,4 мг белка, в течение примерно двух часов при комнатной температуре.
Неспецифическое связывание определяли в виде величины радиоактивности, оставшейся связанной с тканью после инкубации в присутствии 1 мкМ нейропептида Y. В нескольких экспериментах в инкубационную смесь включали различные концентрации соединений.
Инкубацию заканчивали быстрым фильтрованием через стекловолоконные фильтры, предварительно пропитанные 0,3%-ным полиэтиленимином, использовав устройство для сбора культивированных клеток с 96 ячейками. Фильтры промывали 5 мл 50 мМ Трис (рН 7,4) при 4oС и быстро высушивали при 60oС. Затем обрабатывали фильтры наплавляемыми сцинтилляционными листами и считали радиоактивность, оставшуюся на фильтрах. Результаты анализировали, использовав различные комплекты программного обеспечения. Концентрацию белков измеряли с помощью стандартных реактивов для белкового анализа, использовав в качестве стандартов бычий сывороточный альбумин (см.таблицу).
Так как соединения формулы 1 являются эффективными антагонистами рецепторов нейропептида Y, то эти соединения полезны для лечения самых разных клинических состояний, которые характеризуются наличием избытка нейропептида Y. Поэтому, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения или предупреждения физиологического расстройства, связанного с избытком нейропептида Y, включающий в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой (ого) соли, сольвата или пролекарства. Термин "физиологическое расстройство, связанное с избытком нейропептида " охватывает те расстройства, которые связаны с несоответствующей стимуляцией рецепторов нейропептида Y независимо от действительного количества нейропептида Y, присутствующего в месте действия.
Эти физиологические расстройства могут включать:
расстройства или заболевания сердца, кровеносных сосудов или почечной системы, такие как вазоспазм, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия сердца, повышенное кровяное давление, стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная остановка сердца, аритмия, заболевание периферических кровеносных сосудов и анормальные почечные состояния, такие как нарушенный ток жидкости, анормальный массоперенос или почечная недостаточность;
состояния, связанные с повышенной активностью симпатических нервов, например, во время или после хирургической операции на коронарных сосудах и манипуляций и хирургической операции в желудочно-кишечном тракте,
болезни головного мозга и заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инфаркт головного мозга, нейродегенерация, эпилепсия, удар и состояния, связанные с ударом, церебральный вазоспазм и кровоизлияние, депрессия, тревога, шизофрения и слабоумие;
состояния, связанные с болью или восприятием повреждающих воздействий нервными центрами;
заболевания, связанные с аномальной моторикой желудочно-кишечного тракта и аномальным выделением, такими как различные формы илеуса, недержание мочи и болезнь Крона;
аномальное питье и расстройства приема пищи, такие как ожирение, анорексия, булемия, и метаболические расстройства;
заболевания, связанные с сексуальной дисфункцией, и репродуктивные расстройства;
состояния или расстройства, связанные с воспалением;
респираторные заболевания, такие как астма и состояния, связанные с астмой, и сужение просвета бронхов;
заболевания, связанные с анормальным выделением гормонов, таких как лютеинизирующий гормон, гормон роста, инсулин и пролактин.

Claims (3)

1. Способ ингибирования нейропептида Y, включающий введение эффективного количества соединения формулы 1
Figure 00000004

где R1 и R2 независимо представляют водород, СН3,
Figure 00000005
(C16 алкил) или
Figure 00000006

где Аr представляет необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой его хлористоводородную соль.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой
Figure 00000007

или его хлористоводородную соль.
RU97108050/14A 1994-10-20 1995-10-19 Способ ингибирования нейропептида y RU2188015C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/326,675 US6562862B1 (en) 1994-10-20 1994-10-20 Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US08/326,675 1994-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97108050A RU97108050A (ru) 1999-05-10
RU2188015C2 true RU2188015C2 (ru) 2002-08-27

Family

ID=23273204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97108050/14A RU2188015C2 (ru) 1994-10-20 1995-10-19 Способ ингибирования нейропептида y

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6562862B1 (ru)
EP (1) EP0785785A4 (ru)
JP (1) JPH10507757A (ru)
KR (1) KR970706818A (ru)
CN (1) CN1091598C (ru)
AU (1) AU689664B2 (ru)
CA (1) CA2200990A1 (ru)
CZ (1) CZ287411B6 (ru)
FI (1) FI971635A0 (ru)
HU (1) HUT76852A (ru)
IL (1) IL115663A (ru)
MY (1) MY132056A (ru)
NO (1) NO971520L (ru)
NZ (1) NZ295575A (ru)
RU (1) RU2188015C2 (ru)
TW (1) TW410156B (ru)
UA (1) UA46744C2 (ru)
WO (1) WO1996012490A1 (ru)
ZA (1) ZA958800B (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5989920A (en) 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
EP0759441A3 (en) * 1995-06-30 1999-06-30 Eli Lilly And Company Methods of treating neuropeptide Y-associated conditions
US5972624A (en) * 1996-01-24 1999-10-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Method of identifying ligands which bind recombinant galanin receptor (GALR2)
AU730137B2 (en) 1996-01-24 2001-03-01 H. Lundbeck A/S DNA encoding galanin GALR2 receptors and uses thereof
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
CZ235598A3 (cs) * 1996-01-29 1999-03-17 Eli Lilly And Company Derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro přípravu farmaceutického prostředku ke zvyšování působnosti svěračů
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
US6329197B2 (en) 1996-10-09 2001-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US5900418A (en) * 1997-02-10 1999-05-04 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for treatment of obesity
JP2000510164A (ja) * 1997-02-14 2000-08-08 バイエル・コーポレーシヨン 選択的神経ペプチドy受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
AU6267198A (en) * 1997-02-14 1998-09-08 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
JP4228398B2 (ja) * 1997-04-23 2009-02-25 萬有製薬株式会社 神経ペプチドy受容体拮抗剤
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
DE69830409T2 (de) 1997-08-05 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton 4-aminopyrrole[3,2-d]pyrimidine als neuropeptid rezeptor antagonisten
ATE234098T1 (de) * 1997-08-05 2003-03-15 Pfizer Prod Inc 4-aminopyrrole (3,2-d) pyrimidinen als antagonisten des neuropeptide y receptors
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
AU9105598A (en) * 1997-08-21 1999-03-08 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting fibrous inflammatory disease and riedel's thyroiditis
AU9106198A (en) * 1997-08-21 1999-03-08 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting temporomandibular disorders
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US20050107327A1 (en) * 1997-12-19 2005-05-19 Hormos Medical Corporation Method for reducing overproduction of neuropeptide Y in an individual
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
GB2344050A (en) * 1998-11-26 2000-05-31 Ferring Bv Agents useful in the treatment of reproductive disorders.
EP1027891B1 (en) * 1999-01-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. Neuropeptide y antagonists
AU2512800A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Eli Lilly And Company Alpha1-adrenergic receptor antagonists
DE19905961A1 (de) * 1999-02-12 2000-08-17 Stefan Neubauer Verwendung von Östrogenen zur Behandlung der Herzinsuffizienz
AU3511500A (en) * 1999-03-05 2000-09-21 Trustees Of University Technology Corporation, The Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide-induced clinical conditions
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
US6506762B1 (en) 1999-09-30 2003-01-14 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
WO2001053477A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
US6511984B2 (en) 2000-03-30 2003-01-28 Pfizer Inc. Neuropeptide Y antagonists
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
AU2001273144A1 (en) 2000-07-06 2002-01-21 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions
IL145876A0 (en) * 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
JP2005516001A (ja) 2001-12-05 2005-06-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 交感神経活動状態の調節による骨形成の制御のための方法及び組成物
US6958347B2 (en) * 2002-12-18 2005-10-25 Pfizer Inc. Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
US6949564B2 (en) * 2002-12-18 2005-09-27 Pfizer Inc. NPY-5 antagonists
JP2004224756A (ja) * 2003-01-24 2004-08-12 Sumika Fine Chemicals Co Ltd 2,6−ジハロゲノ−8−置換−プリン化合物およびその製造方法
US20040220242A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
ES2228268B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
US8642079B2 (en) * 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
AU2005237274B2 (en) * 2004-05-04 2011-02-17 Hormos Medical Ltd Novel oral formulations of ospemifene
WO2006050999A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
AU2006235200A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Regenertech Pty Limited Use of Neuropeptide Y (NPY) and agonists and antagonists thereof for tissue regeneration
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5363344B2 (ja) * 2007-02-14 2013-12-11 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
US7504530B2 (en) * 2007-02-14 2009-03-17 Hormos Medical Ltd. Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
WO2009071601A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Obe Therapy Biotechnology Boropeptide inhibitors of enteropeptidase and their uses in treatment of obesity, overweight and/or diseases associated with an abnormal fat metabolism
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
EP3360870A1 (en) * 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4891357A (en) * 1985-02-11 1990-01-02 University Of Florida Methods and compositions for stimulation of appetite
US5075321A (en) 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
JPH07502268A (ja) 1991-11-27 1995-03-09 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 化学化合物、それらの製法および使用
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
DE4311870C2 (de) 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
US5445941A (en) 1993-06-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Method for screening anti-osteoporosis agents
ES2105525T3 (es) 1993-06-24 1997-10-16 Lilly Co Eli 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos.
TW303299B (ru) 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5457113A (en) 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5578613A (en) 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5574047A (en) 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5441965A (en) 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
JPH07196494A (ja) 1993-12-21 1995-08-01 Eli Lilly & Co 強迫性障害および消費性障害を抑制するための医薬組成物
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5476862A (en) 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression

Also Published As

Publication number Publication date
MX9702853A (es) 1997-07-31
MY132056A (en) 2007-09-28
IL115663A (en) 1999-08-17
CZ115997A3 (en) 1997-10-15
TW410156B (en) 2000-11-01
HUT76852A (en) 1997-12-29
IL115663A0 (en) 1996-01-19
WO1996012490A1 (en) 1996-05-02
US5576337A (en) 1996-11-19
CN1160998A (zh) 1997-10-01
US6562862B1 (en) 2003-05-13
US5504094A (en) 1996-04-02
CN1091598C (zh) 2002-10-02
ZA958800B (en) 1997-04-18
EP0785785A1 (en) 1997-07-30
NO971520D0 (no) 1997-04-03
FI971635A (fi) 1997-04-17
US5567715A (en) 1996-10-22
US5567714A (en) 1996-10-22
CA2200990A1 (en) 1996-05-02
JPH10507757A (ja) 1998-07-28
NO971520L (no) 1997-04-03
CZ287411B6 (en) 2000-11-15
EP0785785A4 (en) 1998-11-11
AU689664B2 (en) 1998-04-02
AU3895595A (en) 1996-05-15
NZ295575A (en) 2000-06-23
KR970706818A (ko) 1997-12-01
FI971635A0 (fi) 1997-04-17
UA46744C2 (uk) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2188015C2 (ru) Способ ингибирования нейропептида y
KR920008703B1 (ko) 사람의 정신질환 치료용 제약학적 조성물
KR100328731B1 (ko) 구토와중추신경계질환을치료하는데이용할수있는광학적으로순수한(+)노르시사프라이드
JPH07215863A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
EP0895781A2 (en) Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins
RU2057120C1 (ru) N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью
US5663192A (en) Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
JPH09315962A (ja) テストステロンを増加させる方法
EA004539B1 (ru) Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
RU2138261C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
JPH07223948A (ja) ターナー症候群を抑制するための医薬組成物
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
IE911383A1 (en) Treatment
HRP20010075A2 (en) Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
MXPA97002853A (en) Methods to inhibit conditions associated with the neuropeptid
RU2361581C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
JPH07215866A (ja) 男性不妊症を抑制する方法
RU2176503C2 (ru) Способы снижения уровней кальция в сыворотке
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására